Изучение генетики человека

В настоящее время принято различать следующие уровни половой дифференцировки:

1. Хромосомное определение пола -- 46, XX или 46, ХУ.

2. Определение пола на уровне гонад (яичники, или семенники).

3. Фенотипическое определение пола (мужчина или женщина, формирование вторичных половых признаков

4. Психологическое определение пола.

5. Социальное становление пола.

Анализ нарушений числа и структуры половых хромосом позволил понять не только хромосомный механизм определения пола, но и получить информацию о гонадном и фенотипическом уровнях становления.

Было показано, что инициация роста и созревание тестикул, их дифференцировка и сперматогенез связаны с эухроматиновым районом У-хромосомы (Эйчвальд и Силмсер, 1955), контролирующим трансплантационный антиген (Н-У антиген). Миграция первичных клеток зародышевого пути в гонады не зависит от пола. В норме направление развития определяется наличием У-хромосомы (мужской пол) или ее отсутствием (женский пол). Это развитие зависит от Н-У антигена. В настоящее время существует гипотеза, подтвержденная экспериментальными данными (Ohno, 1976), о том, что Н-У рецепторы имеются на поверхности клеток гонад обоих типов. Совместная инкубация с Н-У антигеном индуцирует семенники, но если активность Н-У антигена подавлена, то индуцируются яичники. Предполагается, что Н-У антиген кодируется не У-хромосомой, как думали ранее, а структурным аутосомным геном, находящимся под контролем У-хромосомы. У всех организмов, не имеющих У-хромосомы, этот структурный аутосомный ген не активируется. Экспрессия этого гена индуцируется факторами, которые в норме определяются У-хромосомой. Следовательно, возможны мутации, при которых будет синтезироваться Н-У антиген, даже в случаях, когда клетки лишены У-хромосомы. Наблюдения показали, что для превращения зачатка в семенники необходима определенная минимальная концентрация Н-У антигенов.

Развитие вторичных половых признаков обусловлено дифференцировкой гонад. Человек по своей природе бисексуален. Половые органы формируются из мюллеровых и вольфовых каналов. У женщин мюллеровы протоки развиваются в фаллопиевы трубы и матку, а вольфовы -- атрофируются. У мужчин вольфовы каналы развиваются в семенные протоки и семенные пузырьки. Под влиянием хорионического гонадотропина матери в эмбриональных семенниках клетки Лейдига синтезируют стероидные гормоны (тестостерон). В клетках Сертоли синтезируется гормон, называемый мюллеровым ингибирующим фактором (MIF). Эти гормоны действуют на зачатки внешних и внутренних половых органов. Нормальные особи мужского пола развиваются только в случае, если все элементы «срабатывают» в определенное время в заданном месте (рис. 10.1).

Незначительные отклонения в работе на различных уровнях становления вторичных половых признаков приводят к неполному развитию мужского фенотипа в организме с мужским генотипом (мужской псевдогермафродитизм).

При полном отсутствии всех элементов становления мужского пола формируются женские половые признаки, следовательно, становление женских половых признаков не нуждается в специальных регуляторных механизмах и является «конститутивным». В связи с этим Джост писал: «Становление мужского организма -- это длительное, нелегкое и рискованное предприятие, своего рода борьба против имманентного стремления к женственности».

Описано не менее 19 различных дефектов генов как сцепленных с Х-хромосомой, так и аутосомно-рецессивных, приводящих к нарушению дифференцировки внешних и внутренних половых признаков: нарушения синтеза андрогенов и хорионического гонадотропина, отсутствие рецепторов на клетках Лейдига, дефекты ферментов, участвующих в синтезе тестостерона, нечувствительность клеток вольфовых протоков или мочеполового синуса к тестостерону и т.д. (Фогель и Мотульски, 1990).

10.2 Соотношение полов

Различают первичное соотношение полов, точнее соотношение эмбрионов и вторичное -- соотношение мальчиков и девочек среди новорожденных.

Оказалось, что первичное соотношение полов асимметрично: эмбрионов мужского пола в 1,5 раза больше, чем эмбрионов женского пола (А.Балахонов, 1990). Вторичное соотношение полов, например, среди белого населения США, примерно -- 1,06 (В.Мак-Кьюсик, 1967), аналогичные данные имеются и по другим странам, в том числе и в нашей стране. Почему на момент зачатия У-сперматозоиды имеют большие преимущества перед Х-сперматозоидами? Чем вызвано уменьшение этого соотношения в период между зачатием и рождением? Что подтверждает диагностика пола плода при самоабортах?

В последнее время накопился большой материал об индивидуальных, возрастных, видовых и, главное, половых различиях реактивности организмов. Средняя продолжительность жизни женщин на 10--11, а в Европе и Америке на 7--10 лет выше, чем мужчин. Разрыв этот в последние годы продолжает увеличиваться. На сегодняшний день эти факты интерпретируют следующим образом. Мальчиков на момент зачатия значительно больше, так как Х-сперматозоиды значительно тяжелее, чем У-сперматозоиды (Х-хромосома значительно больше по размерам и относится к группе крупных хромосом, а У-хромосома -- самая малая в кариотипе), в связи с чем У-сперматозоид, имея меньшую массу, имеет большую скорость передвижения и скорее достигнет цели, чем Х-сперматозоид.

Низкая жизнеспособность мужских эмбрионов и в последующем -- особей мужского пола объясняется другой гипотезой, связанной с уровнем метаболических процессов в организме, формирующем быстрый тип старения (короткожительство) и медленный тип старения (долгожительство). Мужской пол физически сильнее женского, но генетически

слабее, что связано, возможно, с разной биологической значимостью полов. Считают (статистические исследования ВОЗ в 10 странах Западной Европы), что тип старения связан с Х-хромосомами: долгожительство -- доминантно, а короткожительство -- рецессивно. У мужчин только одна Х-хромосома, значит, если она может обеспечивать альтернативно с равной вероятностью доминантность и рецессивность, то генетическая вероятность долгожительства -- 0,5 и короткожительства -- 0,5. У женщин пара Х-хромосом, здесь вступают в силу законы Менделя (см.выше), значит, соотношение в популяции доминантных и рецессивных фенотипов будет 3:1, то есть среди женщин вероятность встречаемости долгожителей -- 0,75 и короткожителей -- 0,25.

· Кроме этой гипотезы существуют и другие:

· более активный образ жизни у мужчин приводит к быстрому изнашиванию организма;

· высокая устойчивость женского пола связывается с дополнительным биоритмом -- эстрагени-тальными ритмами жизнедеятельности (связанными с колебаниями уровня половых гормонов в период половозрелости); в связи с этим рекомендуют мужчинам создавать искусственные ритмы, например, подвергаться периодическим нагрузкам -- физическим (бег, прыжки и т.д.) и даже нервным.

10.3 Наследование признаков, сцепленных с полом

Известно, что Х-хромосомы генетически активны, как любая из аутосом. У-хромосомы -- генетически инертны, у человека лишь некоторые гены, не являющиеся жизненно важными, локализуются в ней (гипертрихоз -- волосатые уши, некоторые формы аллергий, диспепсии), такие признаки передаются только от отца к сыну. Такой тип наследования по мужской линии называют голандрический (рис.10.2).



Законы передачи признаков, сцепленных с X-хромосомами, были впервые изучены Т.Морганом на дрозофилах. Кариотип самца дрозофилы несет пару различных хромосом, получивших название половых (ХУ), а самки -- пару одинаковых половых хромосом -- XX. Самки образуют только один тип гамет -- X, а самцы два типа гамет Х- и У. Ген, определяющий белый цвет глаз, находится у дрозофил в Х-хромосоме (рецессивный аллель), доминантный -- формирует красные глаза. При скрещивании мух с белыми глазами (white) -- «w» и мух с обычными темно-красными глазами -- W+ были обнаружены различия результатов реципрокных скрещиваний.

Два скрещивания, которые характеризуются взаимно противоположным сочетанием анализируемого признака и пола, называются реципрокными скрещиваниями:

При скрещивании красноглазой самки и белоглазого самца (гомогаметный пол доминантен) в F, все мухи были красноглазые, а в F2 происходило расщепление 3 красноглазых : 1 белоглазой. Значит, если гомогаметный пол доминантен, то соблюдаются все законы Менделя: единообразие первого поколения и расщепление во втором поколении по фенотипу 3:1. При реципрокном скрещивании, когда гомогаметный пол был рецессивен (белоглазая самка и красноглазый самец), в первом поколении наблюдались иные результаты: все самки в F, были красноглазыми, а все самцы -- белоглазыми. Такое наследование получило название крисс-кросс (или крест-накрест) наследования: сыновья наследуют фенотипический признак матери, а дочери -- признак отца. Полученные результаты Морган объяснил тем, что ген «w» находит+ся в Х-хромосоме, а У-хромосома генетически инертна или, по крайней мере, не содержит гена «w».

Этот тип наследования получил название наследования, сцепленного с полом. Таким образом, ген «w» сцеплен с полом, т.е. находится в Х-хромосоме. Установленные Т.Морганом законы справедливы и для человека.

Проиллюстрируем законы наследования признаков, сцепленных с полом, установленные Морганом, на следующем примере. В брак вступают женщина-дальтоник (рецессивный признак) и мужчина с нормальным цветовосприятием (рис.10.3). Изучая цитологическую схему данного брака, видим, что сыновья единственную Х-хромосому получают от матери, следовательно, будут иметь ее фенотип по данному признаку (дальтоники). Дочери получают одну Х-хромосому от матери (несущую рецессивный аллель дальтонизма), а другую Х-хромосому от отца (несущую доминантный аллель цветовосприятия) и будут иметь нормальное зрение. Следовательно, фенотипический признак отца перешел к дочерям, а от матерей -- к сыновьям (крисс-кросс наследование).

В случае, если мать имеет нормальное зрение, а отец дальтоник, все дети будут иметь нормальное цветовосприятие (рис. 10.4а), а если дочь с нормальным цветовосприятием, но носитель гена дальтонизма, выйдет замуж за здорового мужчину, то возможное соотношение фенотипов у детей будет 3 ; 1 (рис. 10.46).

Сотрудник Т.Моргана КБриджес обратил внимание на редкие отклонения от схемы крисс-кросс наследования. Бриджес предположил, что такие отклонения в наследовании могут быть связаны с нарушением расхождения хромосом в мейозе. Он исследовал хромосомы таких исключительных мух и убедился, что белоглазые самки имеют У-хромосому наряду с двумя XX, а красноглазые самцы -- одну Х-хромосому. Тем самым было впервые доказано, что определенный ген w находится в конкретной хромосоме -- X.

В F, от скрещивания красноглазой самки и белоглазого самца изредка встречались мухи, у которых один глаз белый, а другой красный. При более внимательном рассмотрении оказывается, что эти мухи симметрично представлены женской и мужской половинками тела. Таких мух называют билатеральными гинандроморфами. При этом белый глаз находится на мужской половине. Эти особивозникают в результате потери одной Х-хромосомы при первом дроблении зиготы, которая должна дать начало самке. Потери хромосом могут происходить и на более поздних стадиях развития. Тогда появляются организмы-мзаики, у которых в разных пропорциях представлены участки тела, состоящие из клеток с неодинаковым числом хромосом.

Бриджес в 1922 г. показал, что пол у дрозофилы определяется не числом Х-хромосом, а зависит от соотношения половых Х-хромосом и наборов ауто-сом (А). Такое соотношение было названо половым индексом. Если это соотношение равно : 2Х:2А=1, то из зиготы развивается самка, если оно равно 1Х:2А=0,5, то -- самец. При этом У-хромосома в определении пола роли не играет. При промежуточном соотношении развиваются (2Х:ЗА=0,67) ин-терсексы, мухи, имеющие промежуточный фенотип.

У части животных (пчел, муравьев и ос) существует особый тип определения пола, названный гапло-диплоидным. У этих особей нет половых хромосом. Самки развиваются из оплодотворенных яиц и диплоидны, а самцы -- из неоплодот-воренных яиц и гаплоидны. При сперматогенезе число хромосом не редуцируется.

Человек является исключением из этого правила (см. раздел 10.1).

10.4 Наследование, ограниченное и контролируемое полом

Гены, имеющиеся в кариотипе обоих полов, но проявляющиеся преимущественно лишь у одного пола, называются ограниченные полом. Эти гены могут быть не сцеплены с половыми хромосомами и локализованы в любой аутосомной хромосоме.

Вот пример строгой ограниченности полом. Если S и s представляют собой два аллеля, выражение которых ограничено полом, то три генотипа SS; Ss; ss оказываются неразличимыми у одного пола, но дают два или три различных фенотипа у другого пола в зависимости от того, сходна ли гетерози-гота с одной из гомозигот или отличается от обеих. Различные анатомические и физиологические черты, присущие женскому полу, такие, например, как ширина таза или возраст начала менструации, контролируются генами, получаемыми от обоих родителей. Такие сугубо мужские черты, как характер роста волос на лице или количество и распределение волосяного покрова на теле также контролируются генами, общими для обоих полов. Здесь следует подчеркнуть, что ограниченность полом -- не то же самое, что сцепление с полом. Последний термин касается локализации генов в половых хромосомах; первый термин -- проявления генов только у одного из двух полов. генетика дезоксирибонуклеиновый наследственный онтогенез

Ограниченное полом наследование представляет собой крайний пример контролируемости полом. Если генотип проявляется у обоих полов, но по-разному, принято говорить о проявлении гена, контролируемого (зависимого) полом, или модифицируемого полом.

Контролируемая полом доминантность, по-видимому, лежит в основе характера облысения. Изучение этой черты представляет существенные трудности в связи с тем, что фенотип облысения различно проявляется. Облысение может быть слабым или полным, лысина может локализоваться по-разному, проявляться в раннем или пожилом возрасте, иногда облысение связано с нарушением функции щитовидной железы или последствиями инфекционных болезней. У большинства -- наследственная этиология. Признак может проявляться у обоих полов, но чаще и выраженнее проявляется у мужчин.

Основоположником изучения признаков, контролируемых полом, является Бернштейн, который проанализировал наследование певческих голосов у взрослых европейцев. Его вывод -- шесть различных певческих голосов (бас, баритон, тенор, сопрано, меццо-сопрано и альт) контролируются одной парой аллелей. Более поздние исследования показали, что тип голоса контролируется половой конституцией, начиная с периода полового созревания находится под влиянием половых гормонов.

10.5 Дополнение. Возможно ли предопределить пол у человека

В прошлом веке индейцы племени хавасупаи обладали удивительной способностью влиять на пол своих будущих детей. Сходный эффект неслучайного распределения полов известен у филиппинцев, индейцев Венесуэлы, аборигенов Австралии. Они не испытывали влияния цивилизации и практически не пользовались контрацепцией. Во Франции и Англии сразу после каждой из двух мировых войн наблюдалось странное возрастание числа мальчиков из числа новорожденных, отцы которых были солдатами. Отмечено, что профессия родителей или их заболевания могут влиять на пол детей. Например, среди детей водолазов, анестезиологов, пилотов и священников чаще встречаются девочки. Как и у мужчин, больных лимфо-мой Ходжкинса. У женщин с гепатитом А илишизофренией чаще рождаются дочери, чем сыновья. Существуют несколько гипотез, объясняющих, как происходит предопределение пола у человека.

Гипотеза Мартина: среди сперматозоидов выделяют «зайцев» -- У-сперматозоиды и «черепах» -- Х-сперматозоиды. У-сперматозоиды активнее, чем Х-сперматозоиды, но быстрее погибают. Если яйцеклетка готова к оплодотворению, то первыми ее оплодотворяют У-сперматозоиды, а если нет, то вероятность оплодотворения Х-сперматозоидом возрастает, т.к. У-сперматозоиды быстро погибают. У молодоженов, часто занимающихся сексом, У-сперматозоиды постоянно присутствуют в половых путях женщины и оплодотворяют яйцеклетку. Спустя несколько лет ситуация меняется (когда секс становится эпизодическим) и яйцеклетки оплодотворяются более долгоживущими Х-сперматозоидами. Поэтому первые дети после свадьбы -- обычно мальчики, а более поздние -- девочки. Аналогично в ситуациях в семьях вернувшихся с фронта солдат.

Другая гипотеза была предложена Джеймсом (Лондонский университетский колледж), утверждавшим, что закономерности распределения полов обусловлены гормональными изменениями в организме родителей. Он считает, что повышение уровня тестостерона и эстерогенов у обоих родителей увеличивает вероятность рождения мальчиков, а возрастание уровня гонадотропина -- девочек. Предложения основаны на клинических наблюдениях: лечение бесплодия гонадотропинами у женщин приводило к рождению дочерей, а у мужчин -- сыновей. Джеймс, как и Марти, считает, что при быстром оплодотворении чаще рождаются мальчики, но связывает с соотношением половых гормонов в момент зачатия. В первой половине менструального цикла до момента готовности яйцеклетки к оплодотворению уровень тестостерона и эстрогенов высок, что приводит к рождению мальчиков. Далее по циклу возрастает уровень гонадот-ропинов, которые обуславливают зачатие девочек.

Доминирование в поведении и агрессивность связывают с высоким уровнем тестостерона в крови. Предварительные данные говорят о положительной зависимости между высоким социальным статусом женщины и рождением у нее сыновей, хотя исследования по выявлению влияния уровня тестостерона на пол будущего ребенка не проводились.

Третья гипотеза выдвинута Триверсом и Вил-лардом (Гарвард). Они предположили, что соотношение полов у млекопитающих объясняется адаптивными механизмами (особенно у полигамных, проявляющих заботу о потомстве). Если самка ослабленная, то пол скорее всего будет женским (будущая самка, даже не очень сильная, сможет найти себе супруга). Если же у матери прекрасное физическое здоровье, то, скорее всего, это будет самец (сильный самец сможет иметь много детенышей, а слабый у полигамных видов часто не имеет потомства).-Гипотеза была подтверждена при изучении паукообразных обезьян. В применении к человеческому обществу эта гипотеза позволяет найти определенную взаимосвязь между социальным статусом человека и полом его детей.

Мюллер (Германия) собрал данные о статистически достоверном преобладании сыновей среди детей, рожденных в семьях с высоким социальным статусом. Обратная тенденция наблюдается среди людей низкого социального положения.

Лоррен и Столковский (Франция) предложили метод, с помощью которого можно планировать пол будущего ребенка. Его суть в особом режиме питания, при котором в течение 6 недель, предшествующих зачатию, необходимо отдавать предпочтение определенным пищевым продуктам. Им была обследована экспериментальная группа женщин, из которых 87% родили ребенка запланированного пола. Оказалось, что женщины, которые хотят иметь сыновей, должны употреблять острые продукты с повышенным содержанием солей (натрия и калия). Женщины, желающие иметь дочерей, должны есть больше молочных продуктов, богатых кальцием и магнием. Женщины обязаны придерживаться установленного рациона. Те, кто уже имеет несколько дочерей, но хотят сына, должны выдержать рацион в течение 3-4 месяцев. Пока не ясно, каким образом рацион влияет на пол эмбриона.

Возможно, в будущем человечество сумеет влиять на баланс своего потомства.

10.6 Задание

1. Мужчина-гемофилик женится на здоровой женщине. У них рождаются здоровые дети, вступающие в брак с лицами, не страдающими гемофилией. Обнаружится ли у внуков гемофилия, если да, то с какой вероятностью возможно появление больных внуков и внучек?

2. У человека в У-хромосоме локализован ген, определяющий развитие перепонок между вторым и третьим пальцами ног. Определите, какие будут дети и внуки в браке мужчины, имеющего этот признак, и здоровой женщины.

3. Ангидрозная эктодермальная дисплазия

(отсутствие эмали на зубах) передается как рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой признак. В браке здоровой женщины и мужчины, больного ангид-розной эктодермальной дисплазией, рождаются больная девочка и здоровый сын. Определите вероятность рождения следующего ребенка здоровым.

4. Одна из форм гемералопии (куриная слепота) наследуется как рецессивный, сцепленный с X-хромосомой признак. У здоровых родителей рождается сын с гемералопией. Оцените вероятность рождения в этой семье здоровых дочерей и сыновей.

5. В семье, где отец имел гипертрихоз (сцеплен с У-хромосомой), а мать полидактилию (аутосом-но-доминантный признак), родилась нормальная в отношении двух признаков дочь. Какова вероятность того, что следующий ребенок будет без аномалий, каков пол возможен у этого ребенка?

6. В браке здоровых родителей родился сын-альбинос (аутосомно-рецессионный признак), страдающий гемофилией. Определите вероятные генотипы родителей, а также оцените вероятность рождения второго сына здоровым?

7. Женщина, страдающая катарактой (доми-нантно-аутосомная форма), с нормальной свертываемостью крови выходит замуж за гемофилика, имеющего нормальное зрение. У них родился сын-гемофилик. Каков прогноз в отношении здоровья детей в этой семье?

8. Талассемия -- неполностью доминантный аутосомный признак (гомозиготы почти всегда погибают). Дальтонизм -- рецессивен, сцеплен с X-хромосомой. Дигетерозиготная женщина вступает в брак с мужчиной, страдающим легкой формой талассемии, но с нормальным зрением. Какова вероятность рождения полностью здоровых детей в этой семье?

9. Гипертрихоз сцеплен с У-хромосомой, а ихтиоз сцеплен с Х-хромосомой. В семье, где мать здорова по двум признакам, а мужчина -- обладатель гипертрихоза, родился мальчик с признаком ихтиоза. Определите вероятность рождения здоровых детей.

10. В брак вступают родители с нормальной свертываемостью крови, имеющие II и III группы крови. У них рождается сын-гемофилик, имеющий I группу крови. Укажите генотипы родителей и генотипы детей, возможных в этой семье.

11. В предложенной табл. 10.2 по вертикали указаны генотипы и фенотипы женщин, а по горизонтали указаны только фенотипы мужчин. Таблица предполагает равновероятность возможных сочетаний генотипов мужчин и женщин. Все возможные потомки мужчины (от предполагаемых браков с перечисленными женщинами) указаны в столбце под его фенотипом. Необходимо определить генотип каждого из мужчин, анализируя приведенные соотношения фенотипов детей. Студенту необходимо выбрать правильный ответ возможного потомства для каждой из возможных пар и проставить цифры ответов (соответствующих номеру строки, где они стоят) в месте пересечения фенотипов родителей. Например, в браке голубоглазых родителей-дальтоников все возможные дети будут голубоглазыми дальтониками (правильный ответ надо искать во втором столбце -- под фенотипом мужчины, он расположен в третьей строке сверху, цифру 3 надо проставить в эталоне для ответа на пересечении указанных фенотипов родителей).

Глава 11. Наследственность и среда

Изменчивость -- способность организмов приобретать новые или утрачивать прежние признаки или свойства. Изменчивость обеспечивает способность организма адаптироваться и существовать в различных жизненных формах, порождая колоссальное многообразие живого.

Индивидуальную изменчивость легко обнаружить у организмов любых видов, стоит лишь подвергнуть их тщательному обследованию. В человеческих популяциях наблюдается изменчивость по характерным чертам лица, цвету и форме волос, пигментации кожи, телосложению, росту, весу, группам крови и т.д. На современном этапе к основным видам изменчивости относят генотипическую (передаваемую по наследству) и фенотипическую (не наследственную) изменчивость.

Физическое и психическое состояние человека, его умственное здоровье зависят от взаимодействия на протяжении всей его жизни особенностей, унаследованных человеком, и факторов внешней среды. Ни наследственность, ни среда не являются неизменными. Нет, не было и не будет двух совершенно одинаковых наборов генов (за исключением пары однояйцевых близнецов), и не найдется и двух одинаковых людей, проживших жизнь в одинаковых условиях. Цель науки состоит в том, что-бы определить условия среды, в которой любой генотип будет развиваться нормально. Достижение этой цели затруднено, так как не может существовать условий среды, одинаково оптимальных для всех типов наследственности.

11.1 Онтогенетическая изменчивость

Разновидностью фенотипической изменчивости является онтогенетическая изменчивость, которая связана с определенной схемой развития организма в процессе онтогенеза, при этом генотип не претерпевает изменений, а фенотип меняется в соответствии с каждым этапом развития, благодаря морфогенезу и дифференцировке клеток. Морфогенез -- это возникновение новых структур на каждом этапе развития, определяемое генетическим аппаратом клеток, может осуществляться благодаря контактным и дистантным межклеточным взаимодействиям, которые контролируют этот процесс. В случае нарушений морфогенеза возникают тератомы (уродства), в том числе и новообразования (см.раздел 6.4). Поскольку эти механизмы связаны с «включением» и «выключением» генов, изменчивость этого рода называется -- «па-рагеномная», «эпигенетическая», «эпигенотипичес-кая» или «эпигеномная».

Порядок изменений нарушаться не может (выпасть или перескочить), т.к. схема развития определена геномом. Например, один и тот же человек в разные периоды своей жизни выглядит по-разному.

Фенотипическое проявление любого признака обусловлено, в конечном счете, результатом взаимодействия генов и средовых факторов. Существуют две формы изменчивости: дискретная и непрерывная. При дискретной изменчивости четко выражены фенотипы, а промежуточные формы отсутствуют (например, группы крови у человека, резус-фактор).

Признаки, для которых характерна дискретная изменчивость, обычно контролируются одним или двумя генами, и внешние условия мало влияют на их фенотипическую экспрессию. Ее иногда называют качественной изменчивостью, поскольку она ограничена четко выраженными признаками, в отличие от количественной непрерывной изменчивости. У человека примерами непрерывной изменчивости могут быть линейные размеры тела, вес, колебания кровяного давления, рН крови и т.д. Признаки, для которых характерна непрерывная изменчивость, обусловлены, как правило, совместным взаимодействием многих генов и факторов среды.

Генотип детерминирует любой фенотипический признак, но степень выраженности (экспрессия) этого гена зависит от средовых факторов. Непрерывную фенотипическую изменчивость можно определить как «кумулятивный эффект» варьирующих факторов среды, воздействующих на вариабельный генотип. Что касается таких человеческих качеств, как интеллект, поведение, темперамент, они зависят как от наследственных, так и средовых факторов. Именно эти различия создают фенотипическую индивидуальность у людей. Согласно современным концепциям, именно взаимодействия генетической и средовой изменчивости являются ведущими в формировании фенотипического разнообразия психологических и психофизиологических особенностей человека. Эта область исследований является пограничной между генетикой и психологией и в настоящее время обозначается как психогенетика. Исследование закономерностей генотип-средового взаимодействия и психологических закономерностей является предметом изучения психогенетики.

11.2 Модификационная изменчивость

Модификационная изменчивость отражает изменение фенотипа под действием средовых условий, не затрагивающих генотип, но определяемых им.

Интенсивность модификационных изменений пропорциональна степени, силе и продолжительности действия на организм фактора, ее вызывающего.

Модифицирующие условия среды воздействуют на организм в чувствительные (критические) периоды развития, изменяя их течение. Отрезок времени, в течение которого можно вызвать модификацию определенного признака, называют модификационным периодом. На многие признаки можно влиять в течение длительного периода, а для других характерен определенный короткий чувствительный отрезок онтогенеза. Масштабы модификационной изменяемости ограничиваются обусловленной генетически нормой реакции. В некоторые периоды развития модификации могут вообще не образовываться. По способности развивать модификации признаки можно разделить на относительно стабильные к среде и лабильные. Различают флуктуирующую и альтернативную модификации, причем в последнем случае речь идет о сдвигах по качественным признакам без переходов (см.раздел 11.3).

Фенотип индивидуума зависит в целом от генотипа и факторов внешней среды, в которой он существует. Даже в тех случаях, когда различия между признаками являются чисто генетическими, то для выявления этих признаков необходимы определенные условия внешней среды, и наоборот, различия, обусловленные исключительно факторами среды, касаются признаков, определяемых генетически. Например, у жителей высокогорья уровень гемоглобина и эритроцитов в крови значительно выше (на 30%), чем у жителей равнин. Однако способность к изменению числа эритроцитов в зависимости от парциального давления кислорода обусловлена генетически. В большинстве случаев различия между индивидуумами определяются двумя группами факторов -- генетическими и средовыми. Различия в росте обусловлены генетически, но они подвержены также и влиянию внешней среды. Рост существенно зависит от питания, климатических условий и т.д. В таких случаях приходится анализировать то, что Добжанский назвал «нормой реакции» организма, определив ее как «полный спектр, весь репертуар различных путей развития, которые могут выявиться у носителей данного генотипа в любой среде». Наследственная основа модификаций связана с генотипически обусловленной нормой реакции.

Норма реакции -- пределы, в которых возможно варьирование (изменение) проявления признака данного генотипа. Иначе говоря, организм наследует не признак, как таковой, а способность формировать определенный фенотип в конкретных условиях среды.

Для характеристики модификаций пользуются статистическими показателями: среднее арифметическое, коэффициент вариации, дисперсия, а также используют графическое построение вариационной кривой для характеристики варьирующего признака. Модификационная (вариационная) кривая -- кривая, параметры которой характеризуют количественный признак и его вариацию. Закономерность этой кривой заключена в том, что чем меньше отдельные значения отклоняются от средней, тем чаще они встречаются, и наоборот.

Модификационный размах-- широта модифи-кационных изменений признака или организма, характеризующаяся по крайним отклонениям от среднего проявления признака.

Мерой, характеризующей роль факторов наследственности и среды в определении фенотипической вариабельности, является наследуемость. Наследуемость (Н) -- обозначает ту часть общей фенотипической изменчивости, которая обусловлена генетическими различиями (Lush, 1943). В применении к человеку анализ взаимодействия генетических факторов и факторов внешней среды проводить, как это делают в популяциях животных и растений, невозможно. Наиболее адекватным является близнецовый метод, который позволяет оценить относительную роль каждой группы факторов в возникновении различий между индивидуумами (см.раздел 13.3).

11.3 Фенокопии и морфозы

Характер изменений, вызываемых двумя группами факторов, часто бывает сходным: фактор внешней среды и аномальные гены вызывают порой сходные эффекты. Например, у женщин, перенесших краснуху на ранних стадиях беременности,

часто родятся глухонемые дети или дети с врожденной катарактой. Фенотипы этих отклонений не отличимы от соответствующих генетических аномалий. Такие изменения относят к фенокопиям.

Фенокопия -- изменение признака под влиянием внешних факторов в процессе его развития, зависящего от определенного генотипа, ведущего к копированию признаков, характерных для другого генотипа или его отдельных элементов. Такие изменения вызваны факторами внешней среды, однако их фенотип напоминает (копирует) проявление наследственных синдромов. Возникшие фе-нотипические модификации не наследуются (генотип не изменяется). Фенотипическая идентичность эффекта мутаций и фенокопии не всегда указывает на прямую связь между действием внешних условий и данной мутацией, т.к. развитие признака идет через ряд связанных между собой звеньев. Конечный фенотипический эффект может не зависеть от того, какое из звеньев цепи было выключено или изменено. Установлено, что возникновение фенокопии связано с влиянием внешних условий на определенную ограниченную стадию развития (воздействия до или после прохождения такой чувствительной фазы не приводят к развитию фенокопии). Более того, один и тот же агент в зависимости от того, на какую фазу он действует, может копировать разные мутации, или же одна стадия реагирует на один агент, другая на другой. Для вызывания одной и той же фенокопии могут быть использованы разные агенты, что указывает на отсутствие связи между результатом изменения и воздействующим фактором. Относительно легко воспроизводятся сложнейшие генетические нарушения развития, тогда как копировать признаки значительно труднее.

Это указывает на то, что легче изменить вторичные реакции, чем повлиять непосредственно на действие гена.

Примером проявления фенокопий могут служить заболевания, приводящие к кретинизму, которые могут обусловливаться наследственными и сре-довыми (в частности, отсутствием йода в рационе ребенка, независимо от его генотипа) факторами.

В подавляющем большинстве случаев модификации представляют собой полезные для организмов приспособления, т.к. являются основой механизмов адаптации, но в ряде случаев они не имеют приспособительного значения, представляя собой аномалии и уродства. Такие модификации называются морфозами.

Морфозы -- это изменения фенотипа вследствие реакции организма на факторы внешней среды, которым особи в нормальных условиях жизни подвергаются редко или вообще не подвергаются: обычно организм к таким воздействиям не адаптируется. Типичные морфозы связаны с воздействием различных химических веществ (хемоморфозы) или радиацией (радиоморфозы). Модификации, в отличие от морфозов, являются адаптивными реакциями на внешние воздействия. Модификации не нарушают нормальной жизнедеятельности организма и отношений организма со средой.

11.4 Экспрессивность, пенетрантность

Термины «пенетрантность» и «экспрессивность» были предложены Тимофеевым-Ресовским в 1927 г.

Пенетрантность характеризуется частотой или

вероятностью проявления аллеля определенного гена и определяется процентом особей популяции, у которых он фенотипически проявился. Различают полную (проявление признака у всех особей) и неполную (у части) пенетрантность. Количественно пенетрантность выражается долей особей в процентах, у которых данный аллель проявляется. Так, например, пенетрантность врожденного вывиха бедра у человека составляет 25%, это указывает на то, что лишь у 1/4 генотипов, несущих определенный ген, проявляется его фенотипический эффект.

В основе неполной пенетрантности лежит взаимодействие генетических и средовых причин. Знание пенетрантности определенных аллелей необходимо в медико-генетическом консультировании для определения возможного генотипа «здоровых» людей, в роду которых встречались наследственные болезни. К случаям неполной пенетрантности можно отнести проявления генов, контролирующих ограниченные полом и зависимые от пола признаки (см. раздел 10.4).

Экспрессивность (англ. expressivity) -- степень фенотипического проявления гена, как мера силы его действия, определяемая по степени развития признака. Экспрессивность у обоих полов может быть одинаковой или различной, постоянной или варьирующей, если выраженность признака при одинаковом генотипе колеблется от особи к особи. При отсутствии изменчивости признака, контролируемого данным аллелем, говорят о постоянной экспрессивности (однозначная норма реакции). Например, аллели групп крови АВО у человека практически имеют постоянную экспрессивность. Другой вид экспрессивности -- изменчивая или вариабельная. В основе лежат различные причины:

влияние условий внешней среды (модификации), генотипической среды (при взаимодействии генов).

Степень экспрессивности оценивается количественно с помощью статистических показателей. В случаях крайних вариантов изменения экспрессивности (полное отсутствие признака) используют дополнительную характеристику -- пенетрантность. Хорея Гентингтона может служить примером неполной пенетрантности и варьирующей экспрессивности проявления доминантного гена. Возраст первого появления хореи Гентингтона разнообразен (табл. 11.1). Известно, что у некоторых носителей она так и не проявится (неполная пенетрантность), кроме того, этот ген имеет варьирующую экспрессивность, так как носители заболевают в различном возрасте.

11.5 Лабораторная работа

Статистическое изучение изменчивости количественных признаков

Цель занятия: изучить основные закономерности модификационной изменчивости организма (см.раздел 11.2), овладеть некоторыми методами их статистического анализа.

Предлагается оценить вариабельность нижеследующих антропометрических показателей в группе. Для этого необходимо провести замеры и предварительный расчет индексов каждого студента.

1. Кормический индекс.

Для определения индекса измеряемый садится на горизонтальную поверхность и измеряется от макушки до плоскости сиденья. Измерение проводится при помощи антропометра, спина должна быть максимально выпрямлена. Далее определяется рост стоя. Кормический индекс рассчитывается по формуле:

2. Определение длины руки.

Общая длина руки измеряется от латеральной точки акромиального отростка лопатки до кончика третьего пальца. При измерении рука с ладонью, повернутой внутрь, вытягивается вдоль тела, чтобы локоть, кисть и пальцы были максимально разогнуты в суставах.

3. Антропометрия головы.

Шведский анатом Ретциус более 100 лет назад предложил рассчитывать головной индекс как показатель формы головы. Калипером измеряется максимальная длина от глабеллы (костного вздутия между надбровными дугами) до описток-раниума (наиболее удаленной точки затылка). Максимальная ширина, измеряемая под прямым углом к сагитальной плоскости, обычно определяется в области теменных бугров. Головной индекс рассчитывается по формуле

Весь диапазон изменений головного индекса делят на три группы: долихоцефалы (ниже 75%), мезоцефалы (75-80 %) и брахицефалы (выше 80%). Однако головы с одинаковым индексом могут существенно отличаться по своей форме в целом.

4. С помощью ростомера измерить рост студентов данной группы.

5. Определить массу тела тех же студентов.

Провести измерения по двум из пяти предложенных антропометрических показателей. Все данные записать в таблицы (табл.11.2, 11.3).

Распределить полученные результаты по классам с интервалом 3,0 см. Вычислить среднюю арифметическую (х, у) каждого вариационного ряда, квадрат отклонений от средней арифметической (х -- х)2, среднее квадратичное отклонение (б -- сигма), коэффициент вариации (V), коэффициент корреляции (г) и ошибку средней арифметической (т).

Среднее квадратичное отклонение дает возможность при сравнении данного признака с другими в значительно большей степени судить о размахе изменчивости (т.е. о норме реакции), при сравнении изменчивости различных признаков (рост, масса тела и др.) необходимо вычислить и коэффициент вариации

Среднее квадратичное отклонение дает возможность при сравнении данного признака с другими в значительно большей степени судить о размахе изменчивости (т.е. о норме реакции), при сравнении изменчивости различных признаков (рост, масса тела и др.) необходимо вычислить и коэффициент вариации

Истинная средняя величина выражается значением

Для определения наличия или отсутствия зависимости одного количественного признака от другого (например, роста и массы тела) вычисляют коэффициент корреляции

Корреляция бывает положительная (+1) и отрицательная (--1), о положительной корреляции говорят, когда коэффициент г > 0,5, т.е. применимо к нашему случаю можно сказать, что с увеличением роста увеличивается длина стопы у человека.

Глава 12. Генотипическая изменчивость

Генотипическая изменчивость -- изменения, произошедшие в структуре генотипа и передаваемые по наследству. К этому типу изменчивости относят комбинативную и мутационную изменчивости, которые увеличивают внутривидовое разнообразие в природе.

12.1 Комбинативная изменчивость

Комбинативная изменчивость возникла с появлением полового размножения, она связана с различными вариантами перекомбинации родительских задатков и является источником бесконечного разнообразия сочетаемых признаков. Дети, рожденные в разное время у одной родительской пары, похожи, но всегда отличаются рядом признаков.

Комбинативная изменчивость обуславливается вероятностным участием гамет в оплодотворении, имеющих различные перекомбинации хромосом родителей. При этом минимальное число возможных сортов гамет у мужчин и женщин определяется как 223 (без учета кроссинговера).

Большой вклад в комбинативную изменчивость вносит кроссинговер, приводящий к образованиюновых групп сцепления благодаря рекомбинации аллелей. При этом возможное число генотипов (g)

12.2 Мутационная изменчивость

Мутационная изменчивость связана с процессом образования мутаций. Мутации -- это внезапные скачкообразные стойкие изменения в структуре генотипа. Мутационная теория была создана Гуго де Фризом в 1901 -- 1903 гг. Основные положения ее справедливы и по сей день: мутации -- дискретные изменения наследственности, в природе спонтанны, мутации передаются по наследству, встречаются достаточно редко, могут быть вредными, полезными и нейтральными и т.д.

Классификации мутаций

В зависимости от того, какой признак положен в основу, на сегодняшний день существует несколько систем классификации мутаций:

1. По способу возникновения различают спонтанные и индуцированные мутации. Спонтанные мутации происходят в природе крайне редко с частотой 1 -- 100 на миллион экземпляров данного гена. В настоящее время очевидно, что спонтанный мутационный процесс зависит как от внутренних, так и от внешних факторов, которые называют мутационным давлением среды.

Индуцированные мутации возникают при воздействии человека на объекты мутагенами -- факторами, вызывающими мутации. Мутагены бывают трех категорий:

физические (радиация, электромагнитное излучение, давление, температура и т.д.);

химические (цитостатики, спирты, фенолы, циклические ароматические соединения, иприт);

биологические (бактерии и вирусы).

Организмы, у которых произошла мутация, называются мутантами.

2. По отношению к зачатковому пути -- соматические и генеративные мутации. Генеративные мутации возникают в репродуктивных тканях и поэтому не всегда выявляются. Для того чтобы выявилась генеративная мутация, необходимо, чтобы мутантная гамета участвовала в оплодотворении, причем аллель другой гаметы не должен быть доминантен в случае, если мутация рецессивна.

3. По адаптивному значению выделяют положительные, отрицательные и нейтральные мутации. Эта классификация связана с оценкой жизнеспособности образовавшегося мутанта.

4. По изменению генотипа мутации бывают генные, хромосомные, геномные.

5. По локализации в клетке -- ядерные и цитоплазматические.

Генные мутации

Генные (точковые) мутации затрагивают, как правило, один или несколько нуклеотидов, при этом один нуклеотид (или нуклеотидная последовательность) может превратиться в другой, может выпасть, продублироваться, а группа нуклеотидов может развернуться на 180 градусов.

Например, широко известен ген человека, ответственный за серповидно-клеточную анемию

Не хватает стр 196-167

делеции -- или нехватка, утрачен внутренний участок хромосомы, теломера не затронута(см. рис. 12.1);

инверсии -- повороты участка хромосомы на 180 градусов. Инвертированный участок может включать (перецентрическая инверсия) или не включать центромеру (парацентрическая инверсия).

Межхромосомные перестройки -- транслокации, при которых участок хромосомы перемещается (транслоцируется) на другое место негомологичной хромосомы, попадая при этом в другую группу сцепления.

Выделяют несколько типов транслокаций:

реципрокные -- взаимный обмен участками негомологичных хромосом;

нереципрокные (транспозиции) -- участок хромосомы изменяет свое положение или включается в другую хромосому без взаимного обмена;

дицентрические (полицентрические) -- слияние . двух (или более) фрагментов негомологичных хромосом, несущих участки с центромерами;

центрические (робертсоновские) -- происходят при слияниии двух центромер негомологичных акроцентрических хромосом, с образованием одной мета- или субметацентрической хромосомы.



Хромосомные мутации могут обладать стенотипическим проявлением. Наиболее известными примерами служат синдром «кошачьего крика» (плач ребенка напоминает мяуканье кошки, но это аномалия не только голосового аппарата, но и нарушение центральной нервной системы), синдактилия (сросшиеся пальцы) и т.д. Синдром «кошачьего крика» возникает при гетерозиготности (гомозиготные делении обычно летальны) по делеции в коротком плече пятой хромосомы (рис. 12.5).

Обычно носители данной делеции погибают в младенчестве или в раннем детстве. Гетерозиготные делеции в других хромосомах человека -- 4, 13, 18 также приводят к тяжелым соматическим и умственным расстройствам.

Инверсии меняют последовательность сцепления генов. При перицентрических инверсиях может измениться и конфигурация хромосом, в случае, если инвертированный участок асимметричен относительно центромеры. Например, у человека 17 хромосома отличается от такой же хромосомы шимпанзе одной перицентрической инверсией, при этом у человека эта хромосома акроцентрична, тогда как у шимпанзе -- метацентрик.

На рис. 12.6 и 12.7 изображены генетические последствия кроссинговера парацентрической и перицентрической гетерозиготных инверсий.

Видно, что из четырех хромосом, образовавшихся в процессе мейоза, в случае парацентрической инверсии у одной хромосомы отсутствует центромера, другая хромосома содержит две центромеры, две хромосомы остаются нормальными -- их кроссинговер не затронул. В случае перицентри-ческой инверсии две хромосомы также остаются незатронутыми, в третьей -- некоторые гены утрачены, а в четвертой -- дуплицированы. Гетерозиготные по инверсиям организмы часто бывают стерильны, т.к. часть образующихся гамет не способна к образованию жизнеспособных зигот.

Чаще хромосомные мутации приводят к патологическим нарушениям в организме, но рядом авторов была показана и ведущая роль хромосомных перестроек в процессе эволюции. Например, у человека 23 пары хромосом, а у крупных человекообразных обезьян -- 24. Предполагают, что в процессе эволюции произошла, по крайней мере, одна робертсоновская перестройка (два плеча второй хромосомы человека соответствуют 12 и 13 хромосомам шимпанзе и 13 и 14 хромосомам гориллы и орангутанга), хромосомы 4, 5, 12 и 17 человека и шимпанзе отличаются перицентрическими инверсиями.

Для обозначения хромосомных перестроек была разработана специальная номенклатура (табл. 12.1).

Все символы перестроек помещают перед обозначением измененных хромосом, а перестроенные хромосомы заключают в скобки, например:

46, XX, del (Xq) -- женский кариотип с 46 хромосомами и делецией длинного плеча Х-хромосомы;

46, ХУ, г (18) -- мужской организм с 46 хромосомами и кольцевой восемнадцатой хромосомой;

45, XX, rob (15; 21) -- женский кариотип с 45 хромосомами и робертсоновской транслокацией между 15 и 21 хромосомами;

46, ХУ, t (2; 5) (q21; q31) -- транслокация произошла между сегментами 21 и 31 длинных плеч хромосом 2 и 5, соответственно.

Геномные мутации

Геномные мутации связаны с нарушением числа хромосом в кариотипе и могут быть двух видов: полиплоидными и анеуплоидными.

Полиплоидия -- изменение хромосом в кариотипе, кратное гаплоидному набору (среди животных встречается крайне редко). Когда в некоторых клетках человека насчитывается по 69 хромосом, говорят о триплоидии, по 92 -- о тетраплоидии. Триплоидия -- одна из наиболее частых спонтанных аномалий набора хромосом в эмбриогенезе человека. Примерно 20% нарушений хромосом у зародышей приходится на триплоидию, однако у человека большинство триплоидных зародышей погибает в начале второго месяца внутриутробного развития. Доживают до 6-7 мес. эмбриогенеза около 1%. Синдром триплоидии (69, XXY) был впервые обнаружен у человека в 60-х годах. К настоящему времени опубликовано около 60 случаев триплоидии у детей, максимальная продолжительность жизни которых составляет 7 дней. Триплоидия имеет не только многочисленные пороки развития: пороки головного мозга, сердца, желудочно-кишечного тракта и др.органов, но и приводит к утрате жизнеспособности.

Тетраплоидия встречается крайне редко. Из всех зародышей с хромосомными нарушениями обнаруживается лишь 5--6%, сопровождающихся серьезными пороками развития, такие зародыши редко вступают в плодный период, погибая обычно в течение первых двух месяцев эмбриогенеза. В специальной литературе описано 5 случаев рождения детей с тетраплоидией, которые вскорости погибли.

Эндомитоз -- удвоение хромосом с последующим делением центромер, но без расхождения хромосом. У человека может наблюдаться в соматических тканях после воздействия мутагенов (рис. 12.8).

Гетероплоидия, или анеуплоидия -- изменение числа хромосом в кариотипе некратно гаплоидному набору. В результате гетероплоидии возникают особи с аномальным числом хромосом: моносомики (2п--1) и полисомики (трисомики, тетрасомики и т.д.), когда одна из хромосом может быть повторена трижды и более раз (2п + 1, 2...). Данные по частоте встречаемости геномных мутаций у человека приведены в табл. 12.2.

Полные трисомии описаны у человека по большому числу хромосом: 8, 9, 13, 14, 18, 21, X и У. Однако среди аутосомных трисомии только трисомии по 21 и 22 хромосоме обладают жизнеспособностью, другие аутосомные трисомии приводят к гибели в первые дни после рождения. Полисомии по Х-хромосомам могут доходить до пяти с сохранением жизнеспособности индивида.

...