Изучение генетики человека

Известный американский генетик Г.Меллер опубликовал книгу «Из ночи», в которой предлагал улучшить род человека путем установления контроля над размножением с последующим отбором потомства. Методом, осуществляющим эту программу, является массовое осеменение женщин спермой отдельных выдающихся мужчин. Меллер неоднократно говорил о том, что будущие родите-ли не должны полагаться только на собственные зародышевые клетки, а должны свободно выбирать между зародышевыми клетками многих индивидов. Его продолжателем был Роберт Грэм, возглавивший программу «Отец -- почтой», которую вдова Меллера не поддержала, заявив, что ее муж задумывал это иначе. Меллер говорил о том, что будущие родители не должны полагаться на собственные зародышевые клетки, а должны свободно выбирать между зародышевыми клетками многих индивидуумов, отбирая будущий фенотип своих детей. Окончательное решение должно быть прерогативой только заинтересованной пары родителей. Доноров надо было выбирать по дару ума, достоинств характера и нрава, физическому здоровью и т.д., причем использовать сперму донора можно было только после того, как пройдет не менее 20 лет после его смерти, т.к. только через такое время можно оценить реальные достоинства доноров. Он предложил вести каталоги, содержащие данные физических и психологических характеристик доноров. Такой подход был назван гаметический выбор. Следует отметить, что во всех современных репродуктивных центрах используют каталоги и другие идеи с некоторыми модификациями, о которых говорил Меллер (см. главу 15).

После 2-й мировой войны складывается новое направление -- неоевгеника. Но проблемы остались: как определить, какие признаки желательны для человечества, а какие -- нет? Желательные признаки проблематичны, так как человек должен быть добрым, гуманным, деликатным, уметь сострадать, быть духовным и т.д. (наследование таких признаков еще более проблематично, чем талантливость, красота, музыкальность, математический склад ума и т.д.). Нежелательные -- слепота, глухота, слабоумие, психические заболевания, алкоголизм, преступность и др. социальные отклонения. Программ для позитивной неоевгеники нет, так как нет ясной цели, нет методов и, самое главное, нет знаний о природе наследования таких признаков. Генетику аномалий мы знаем лучше. Поэтому можно ограничить и предотвратить передачу нежелательных генов (негативная ветвь неоевгеники, например, препятствие воспроизводству умственно отсталых). Во многих государствах Европы и Америки принят закон о стерилизации, но по доброй воле и согласию пораженного или его опекунов.

Иногда принимают законы, запрещающие браки между больными, например, в Швеции в 1957 г. были запрещены браки эпилептиков. Браки между родственниками лиц, страдавших амав-ротической идиотией (рецессивная патология -- нарушение химического состава нейронов мозга, приводящего к слепоте, умственной дегенерации и смерти в раннем возрасте), повышают шанс появления заболевания у детей. В Европе в 15% на 130 случаев заболевания амавротической идиотией родителями были двоюродные братья и сестры, а в 16% случаев у родителей была меньшая степень родства. Иногда при разрушении барьеров изоляции, существующих между эндогамными (изолированными) общинами, в которых наблюдались различные патологии, прослеживается временный евгенический эффект. В Дании статистика по диабету показывает, что лиц, страдающих диабетом, к 1946 г. стало в три раза больше, чем в 1927 г. (раньше необходимое лечение отсутствовало и больные умирали молодыми и бездетными). Многих волнует вопрос, не приведет ли такая ситуация к генетическому вырождению человечества, так как аналогичная ситуация наблюдается практически по всем болезням? Человечество увеличивает свой генетический груз, накопление дефектов людей приводит их к невозможности вести полноценную жизнь. Обостряется этот вопрос и в связи с демографическими проблемами. В 1955 г. Дэвис заявил: «Поскольку достигнут контроль над разведением животных, следующий логический шаг -- подобный контроль над человеком». Такие заявления антигуманны и ведут к фашизму.

Н.П. Дубинин высказывает свое мнение так: «Разве есть на Земле что-либо более прекрасное, чем дети человека? Неужели стандартизация людей, на каком бы уровне она ни производилась, достойна человека?» Трудно не согласиться с этим, ведь с точки зрения генетики, ни одна биологическая раса, национальность, группа людей, несмотря на определенные различия между ними, не имеют каких-либо преимуществ друг перед другом. Поэтому генетика отвергает евгенические вмешательства в наследственность человека с целью улучшения его природы.

Ледерберг предложил новый термин «евфеника», целью которой является получение желательного фенотипа путем воздействия на контролируемые генами процессы. Здесь перспективны два направления: регуляция размеров мозга и способностей, другое -- преодоление иммунологических барьеров при восстановительной хирургии (трансплантация). Современное медико-генетическое консультирование.является частным случаем евгенического направления.

Проблема бесплодия в супружеских парах в настоящее время актуальна. Около 20% молодых супружеских пар не имеют детей. Большинство случаев бесплодия связано с заболеваниями или дефектами органов размножения обоих супругов. В 1950 г. в нашей стране был создан первый институт, где использовали искусственное оплодотворение женщин, мужья которых не продуцировали жизнеспособную сперму. Впервые в 1974 г. итальянским ученым удалось оплодотворить женщину «в пробирке» и затем имплантировать в матку матери, в последующем родился нормальный ребенок. На сегодняшний день во всех странах мира проводят ежегодно несколько тысяч подобных операций. Центры репродукции человека существуют практически во всех областных городах России, в том числе и г.Ростове-на-Дону при НИИ акушерства и педиатрии.

Глава 15. Медико-генетическое консультирование (мгк)

Основной целью медико-генетического консультирования является предупреждение рождения ребенка с тяжелыми наследственными заболеваниями, а также консультирование по проблемам планирования семьи.

По данным Всемирной организации здравоохранения, в 1990 г. из 10 новорожденных 9 родились с различной степенью генетических патологий и только 1 ребенок из 10 родился «абсолютно» здоровым. И даже если в первое время проявление патологий незаметно, они дадут себя знать подверженностью аллергиям, частыми простудами, сколиозом, астмой или неврозами. А позднее, уже став взрослыми, эти бывшие физиологически незрелые дети будут первыми кандидатами на атеросклероз, диабет, ишемическую болезнь или рак.

Первый кабинет по МГК был организован в 1941 г. Дж.Нил в Мичиганском университете (США). В нашей стране в 1932 г. под руководством профессора С.Г. Левита был создан медико-генетический институт, в котором исследовали генетическую природу различных наследственных болезней. Первые медико-генетические кабинеты в России были организованы в Москве и Ленинграде в 1967 г., а с 1970 г. такие кабинеты были организованы при всех республиканских, краевых и областных больницах. В мае 1973 г. кабинет МГК был открыт в Ростове-на-Дону.

15.1 Этапы консультирования

Первый этап консультирования начинается с изучения анамнеза болезни, составления генеалогической карты (см.раздел 13.1) и уточнения клинического диагноза, с помощью проведения цитогенетических и биохимических исследований. В некоторых случаях проводят дополнительное обследование родителей, включающее, как правило, дерматоглифическое, цитогенетические исследования (оценка кариотипа родителей: забор периферической крови или соскоб слизистой рта и последующий скрининг хромосом, оценка кариотипа плода с использованием амниоцентеза).

Второй этап консультирования -- если диагноз уточнен, врач-генетик прогнозирует вероятность рождения больного ребенка. В табл. 15.1: приведены основные варианты генетических задач по оценке риска наследственных болезней. При анализе родословной возможны следующие ситуации, требующие различного подхода:

Моногенно наследуемая патология, при которой повторность болезни среди родственников позволяет выяснить тип наследования в данной семье. В этих случаях вычисляют теоретический риск рождения больного ребенка.

Полигенно наследуемая патология. Болезнь встречается в различных поколениях у пробанда, но методы теоретического расчета неприменимы, и

риск устанавливается на основе эмпирических данных. Такие полигенные болезни, как шизофрения, эпилепсия и др., встречаются часто, о них накоплен достаточный фактический материал, на основе которого рассчитан эмпирический риск, созданы специальные таблицы, где данные риска рассчитаны в зависимости от состояния здоровья родителей уже родившихся детей и других родственников и т.д..

Хромосомные болезни. При аномалиях половых хромосом повторные случаи любой из них в семье исключительно редки. При синдромах XXY и XXX обнаруживается связь с возрастом матери. Наиболее неблагоприятным будет прогноз при транслокациях в тех случаях, когда в гаметах одного из родителей имеется сбалансированная хромосомная мутация (см.раздел 12.2.3). Риск рождения ребенка с синдромом Дауна (трисомия по 21-й хромосоме) увеличивается, если возраст матери превышает 35 лет (табл. 15.3). Больные с синдромом Дауна обычно невысокого роста, отличаются слабоумием и многочисленными физическими пороками.

При обнаружении мозаицизма у кого-либо из родителей пробанда риск для сибсов определяется по формуле:

X -- доля аномального клеточного клона; К -- коэффициент элиминации несбалансированных зигот в эмбриогенезе. Например, при синдроме Дауна К = 0,5.

Случаи единичной патологии, когда анализ родословной не дает указаний на семейный характер болезни. Возможными причинами таких патологий могут быть:

генные или хромосомные мутации, возникшие в одной из гамет родителей или на ранних стадиях развития плода;

выщепление редкого рецессивного гена вследствие гетерозиготности обоих родителей;

сбалансированная транслокация в генотипе одного из родителей;

инфекционные болезни у женщины в период беременности (см.раздел 6.4).

Третий этап -- официальное заключение с рекомендациями, в т.ч. о степени риска по потомству. Генетический риск оценивают двумя путями: теоретические расчеты, основанные на законах генетики, и на основании эмпирических данных.

Степень риска выражается в процентах. В настоящее время считается, что если этот процент составляет 0-10% -- это низкий риск, от 11 до 20% -- средний и более 21% -- высокий.

Четвертый этап -- совет врача-генетика. Н.П.Бочков (1978) рекомендует проводить заключительный этап через 3-6 месяцев после установления диагноза. Заключение врача-генетика должно быть объективным, так как необоснованный благоприятный совет может обернуться тяжелой психологической травмой после рождения больного ребенка.

15.2 Пренатальная диагностика

Пренатальная диагностика плода имеет исключительно важное значение при медико-генетическом консультировании, поскольку позволяет прогнозировать здоровье будущего ребенка в семьях с «отягощенной» наследственностью в I-11 триместре беременности, т.е. когда в случае обнаружения патологии возможно абортирование плода.

Наибольшее значение из всех методов прена-тальной диагностики имеет амниоцентез. Амнио-центез -- это метод пренатальной диагностики врожденных заболеваний. Его используют при сроках беременности в 15-17 недель в связи с тем, что в это время в амниотической жидкости наблюдается достаточное число живых клеток плода. С помощью хирургического шприца берется проба амниотической жидкости (рис. 15.2).

Для определения пола плода достаточно получить 2-5 мл околоплодной жидкости. После центрифугирования осадок наносят отдельными каплями на предметные стекла, высушивают и окрашивают для определения Х- и Y-хроматина. Определение пола важно при заболеваниях, сцепленных с Х-хромосомой.

Для определения кариотипа плода необходимо получить 15-20 мл околоплодных вод. Клетки плода из полученной жидкости выращивают в культуральной среде в течение 2 недель. Затем по специальной методике приготавливают пластинки с метафазными хромосомами и проводят цитоге-нетический анализ клеток плода. Если при амнио-цеитезе выявляются серьезные нарушения, такую беременность рекомендуют прекратить. Анализ амниотической жидкости особенно важен при беременностях, сопряженных с высоким риском (особенно в случаях, когда оба родителя -- носители одного и того же рецессивного гена). Амниоцентез

необходим, если возраст матери превышает 35 лет, когда сильно возрастает вероятность патологий, связанных с нерасхождением хромосом в мейозе.

Существуют и другие методы пренатальной диагностики. Ультразвуковое исследование (УЗИ) основано на способности ультразвуковой волны отражаться от поверхности раздела двух сред, отличающихся разной плотностью, что позволяет получить их изображение на экране. Фетоскопия -- метод визуального наблюдения плода в полости матки через эластичный зонд, оснащенный оптической системой.

15.3 Планирование семьи

Термином «планирование семьи» называются «...те виды деятельности, которые имеют целью помочь отдельным людям или супружеским парам достичь определенных результатов: избежать нежелательной беременности; произвести на свет желанных детей; регулировать интервал между беременностями; контролировать выбор времени деторождения в зависимости от возраста родителей и определять

количество детей в семье».

ВОЗ (1970)

За последние десятилетия исследования в области медицинской генетики выявили еще одно необходимое условие для здоровья детей-- планирование семьи. Большинство женщин, которые рожают детей слишком рано, слишком поздно или с небольшим промежутком между родами, рискуют своим здоровьем и здоровьем потомства. Развитие организма женщины протекает так, что она становится фертильной за несколько лет до наступления самого безопасного периода для родов и сохраняет фертильность еще 10-15 лет после окончания этого периода. С биологической точки зрения, наиболее благоприятным возрастом женщин для рождения ребенка считается 20 лет. Период максимальной безопасности длится около 10 лет. Только 10-15% родов падает на возраст до 20 лет. Многие из этих женщин слишком молоды для идеального материнства, как по биологическим, так и по социальным причинам. Они не достигли еще полного физического развития, рискуют родить слабого ребенка, психологические травмы во время беременности серьезнее. После 30 лет возрастает опасность осложнений после родов, возможность рождения недоношенного ребенка или ребенка с недостаточным весом, повышается смертность таких детей. У пожилых матерей чаще появляются дети с врожденными и наследственными пороками. Наиболее показательна в этом отношении частота синдрома Дауна. Вероятность рождения ребенка с синдромом Дауна отчетливо повышается с возрастом матери. Механизм возникновения патологии в данном случае связан с увеличением вероятности нерасхождения хромосом (47, +21) в мейозе при оогенезе.

Консультирование по проблемам планирования семьи помогает пациентам выбрать и правильно пользоваться различными способами контрацепции.

Роль МГК в настоящее время особенно актуальна в связи с глобальным экологическим кризисом, когда мы живем в среде с повышенной мутагенной активностью, употребляем в пищу не всег-

да чистые продукты, дышим, как правило, загрязненным воздухом. Более двух тысяч наследственно обусловленных патологий существует в настоящее время. Под угрозой самое большое богатство -- генофонд, хранящий все многообразие наследства, доставшееся от предшествующих поколений, который должен обеспечить потомков наследственностью, необходимой для нормальной жизни в будущем.

В связи с этим важнейшими задачами на современном этапе являются борьба против возникновения и накопления отрицательных мутаций, снижающих жизнеспособность людей, устранение мутагенов, поиски антимутагенов и главное -- всестороннее изучение генетического действия факторов цивилизации и среды на человека.

15.4 Дополнение. Дерматоглифика как метод лабораторно-клинической диагностики

Дерматоглифика позволяет диагностировать многие наследственные болезни, среди которых все хромосомные синдромы, большинство пороков развития, многие болезни обмена веществ. И хотя недостаточно разработаны генетические аспекты дерматоглифики, при хромосомных болезнях и врожденных пороках развития дерматоглифика позволяет проводить дифференциальную диагностику с фенокопиями и уточнять клинический диагноз. Кроме того, она позволяет дифференцировать различные нозологические формы. Так было показано, что «взрослая» и «детская» формы диабета представляют собой разные заболевания. Недавно обнаружено, что в ряде случаев изменения дерматоглифики однотипны у пробанда и родителей. Следовательно, можно выявить носительство му-тантных генов по их фенотипическому (дерматог-лифическому) проявлению у здоровых индивидуумов. Дерматоглифический подход относится к экспресс-методам, так как получение и расшифровка занимает не более 20 мин. Этот метод широко используется в работе МГК при диагностике целого ряда патологий. Выявляемость некоторых синдромов при МГК имеет высокую степень достоверности -- 90-98%:

трисомия-13 (синдром Патау), при пальмос-копии (анализ ладонных узоров) наблюдаются дис-тальные осевые трирадиусы (угол -- atd = 180°), радиальные петли на 4-м и 5-м пальцах рук, увеличение удельного веса дуг в узорах пальцев рук и ног, окончание главной линии А у радиального края ладони, наличие дополнительных узоров на гипотенаре, дуговые или Т-образные узоры на поле большого пальца стопы;

трисомия-18 (с. Эдвадрса) -- дуги не менее, чем на 6 пальцах, а в 80% случаев -- на всех пальцах рук и ног. На пятом пальце, а иногда и на всех пальцах отсутствует дистальная сгибательная складка, на поле большого пальца стопы -- дуговой узор;

трисомия-21 (с. Дауна) -- дистальное смещение осевого трирадиуса (L atd = 8Г), ульнар-ная петля на втором пальце и радиальная на четвертом и пятом пальцах, увеличение удельного веса ульнарных петель на пальцах, отсутствие дисталь-ной сгибательной складки на мизинце, учащение

узоров на гипотенаре, снижение общего гребневого счета TRC, непрерывистость папиллярных линий; синдром «кошачьего крика» (46,--5р) -- увеличение удельного веса завитков и дуг, уменьшение радиальных петель, наличие промежуточно-, го осевого трирадиуса, горизонтальное направление папиллярных линий, уменьшение общего числа гребневого счета TRC;

синдром Клайнфельтера (46, XXY) -- наиболее часты увеличение удельного веса дуг, снижение гребневого счета, проксимальное смещение осевого трирадиуса, повышение частоты узора на гипотенаре;

синдром Шерешевского -- Тернера (45, ХО) -- отмечаются увеличение удельного веса завитков и уменьшение удельного веса дуг, учащение узора на гипотенаре, вертикальная направленность линий ладоней, снижение частоты узоров на тенаре;

трисомия X (47, XXX) -- характеризуется увеличением удельного веса завитков и дуг, снижением общего гребневого счета TRC.

Изменения дерматоглифики обнаружены при множественных врожденных пороках развития: пороках развития ЦНС, сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта и др.

Олигофрения -- имеются четкие половые различия в дерматоглифах: у мужчин -- увеличение частоты радикальных петель при уменьшении встречаемых завитков, увеличение TRC; у женщин -- уменьшение частоты на гипотенаре и второй межпальцевой подушечки, уменьшение TRC.

Шизофрения -- отмечается снижение частоты завитков, увеличение дисплазии папиллярных линий, расщелины губы и неба, наличие дистального осевого трирадиуса, мелкобороздчатость.

Пороки сердца -- при различных типах пороков -- повышение удельного веса ульнарных петель, снижение числа дуг и завитков. Дистальное положение осевого трирадиуса, специфика узоров на стопах и ладонях.

Глава 16. Проблемы рака

В 1773 г. Лионская академия объявила конкурс на тему «Что такое рак?» Более 200 лет назад писали, что «...рак -- это такое заболевание, которое так же трудно определить, как и вылечить», но и в наши дни эта проблема остается актуальной.

1960 г. -- создано Международное агентство по изучению рака (МАИР). Основной целью МАИР является обобщение научной информации, получаемой в различных лабораториях мира в области онкологии (науки о раке). Согласно данным МАИР, 80-90% случаев рака вызываются веществами, находящимися в- окружающей человека среде.

По данным ВОЗ (Всемирной Организации Здравоохранения), рак является второй из наиболее распространенных причин смертности в мире после сердечно-сосудистых патологий.

Рак -- это заболевание, связанное с развитием в организме человека злокачественной опухоли. У человека встречаются и доброкачественные опухоли, клетки которой растут, оставаясь в пределах той ткани, где они локализуются. Такие опухоли легко удаляются, не осложняя здоровья человека. Наиболее важные отличия злокачественной опухоли от доброкачественной -- это инвазия и метастазирование. В процессе инвазии опухолевые клетки прорастают в нормальные ткани, нарушают их функционирование и питание, что приводит в конечном итоге к гибели нормальных клеток. Метастазирование -- способность злокачественной опухоли образовывать опухолевые узлы в отдаленных частях организма. На определенном этапе развития злокачественных опухолей клетки приобретают способность к амебовидному движению и начинают вторгаться через кровеносную и лимфатическую системы в окружающие ткани и распространяются по всему организму (этап метастазирова-ния). Отличительной чертой злокачественной опухоли является не столько ускоренный рост определенных клеток, сколько нарушение механизмов контроля, не допускающих вторжения клеток в другие ткани и распространения их по организму.

Обычно деление здоровых клеток любой ткани контролируется механизмами, заставляющими работать клетку в запрограммированном генотипом режиме и не позволяющими им вторгаться в другие ткани организма. В какой-то момент обычная клетка начинает делиться безудержно, приобретая «бессмертие».

Раковые клетки отличаются от нормальных тремя главными свойствами: 1) быстро делятся; 2) сцеплены друг с другом не так прочно, как нормальные; 3) они дедифференцируются и не дифференцируются при последующих делениях и напоминают слабо дифференцированные клетки зародыша. Раковые опухоли в зависимости от локализации в тканях принято разделять на три типа:

карциномы (возникают на внутренних оболочках полостных органов и коже);

лейкозы (возникают в кроветворных органах -- костном мозге, лимфатических узлах, селезенке);

саркомы (нарушения клеток соединительной и костной ткани).

В 1964 году Дарлингтон попытался обосновать теорию рака соматическими мутациями.

Наиболее интересной из разнообразных теорий рака была вирусно-генетическая, предложенная Зилбером в 1968 году. Основные положения этой теории сформулированы в 1975 г. Л.Зилбером, И.Ирлиным и Ф.Киселевым и сводились к следующему: возникновение опухолей вызывается вирусами; механизм вирусного канцерогенеза не является инфекционным, хотя природа онковирусов не отличается от вирусов, вызывающих инфекционные заболевания; вирус является носителем фактора, вызывающего наследственные изменения в клетках; эти изменения нарушают взаимоотношения между клетками и вызывают неконтролируемый рост клеток, приводящий к образованию опухоли. Говоря современным языком, авторы предположили, что ДНК онкогенного вируса при попадании в здоровую клетку встраивается в клеточную ДНК и изменяет ее. В таком виде рекомбинирован-ная ДНК передается следующим клеточным поколениям. Но эта Теория не согласовывалась с тем фактом, что у многих онкогенных вирусов генетическим материалом является РНК, а не ДНК.

В 1976 г. Темин и Балтимор обнаружили фермент, названный ревертазой (обратная транскриптаза), который катализирует синтез ДНК (кДНК) по вирусной РНК. В дальнейшем кДНК. при попадании в клетку и вызывает злокачественное перерождение клетки. Это был триумф вирусно-генети-ческой теории. Оставалось идентифицировать онковирусы человека. Но вирусы рака человека так и не удалось обнаружить. Наряду с этим оказалось, что некоторые формы рака имеют не вирусное происхождение. Было показано, что многие химические вещества (канцерогены) способны индуцировать раковую опухоль. Оказалось, что многие мутагены являются сильными канцерогенами.

Мутационная теория рака была сформулирована в 1974 году Бернетом: опухоль берет начало от одной исходной соматической клетки; изменения вызываются химическими агентами и вирусами, взаимодействующими с ДНК; мутации могут накапливаться, что приводит клетки к неограниченному размножению; накопление мутаций увеличивается с возрастом человека.

В 1975 году Брюс Эймс предложил проверять вещества на мутагенность. Он проверил гипотезу об идентичности понятий «канцерогены» и «мутагены». В 90 случаях из 100 канцерогены оказались сильными мутагенами, но только 13% соединений, не обладающих канцерогенной активностью, оказались мутагенами. Следовательно, события, приводящие в итоге к онкологическим заболеваниям, начинаются с изменений, происходящих в ДНК клеток.

К 1978 году формируется генная теория рака, которая преодолела недостатки вирусной и мутационной теорий.

В начале 70-х годов Дж.Майкл Бишоп и Гарольд Вармус предположили, что онкогены являются обычными компонентами нормальных клеток. В то время многие исследователи считали, что онкогены попадают в организм с вирусами, но Бишоп и Вармус (1976) обнаружили, что онкогены из хромосомной ДНК клетки-хозяина могут включаться в ретровирусный геном (РНК-содержащие вирусы). В' норме эти протоонкогены становятся онкогенами и могут вызывать у человека рак как в случае ретровирусной трансформации, так и в результате воздействия канцерогенов. За это открытие Бишоп и Вармус получили Нобелевскую премию в 1989 г.

В 1979 г. Роберт Вайнберг провел серию экспериментов по генетической трансформации, результаты которых показали, что в ДНК человека есть участки -- онкогены, активизация которых способствует развитию болезни.

У здорового человека онкогены находятся в неактивном состоянии. Вайнберг и его коллеги обнаружили, что протоонкоген (предшественник онкогена) и онкоген отличаются в структурной части белка одним нуклеотидом. В белке, производимом одним из онкогенов, на 12-м месте стоит валин, а у протоонкогена -- глицин.

К началу 90-х годов было описано около 30 онкогенов: среди них более 20 клеточных онкогенов (с-onc) и еще более 10 проонкогенов несут различные опухолевые вирусы. На рис. 16.1 показана локализация проонкогенов в клетке, а на рис. 16.2 локализация идентифицированных онкогенов в хромосомах человека. В табл. 16.1 описаны патологии, индуцируемые данными онкогенами.

Основными принципами генной теории рака в настоящее время можно считать следующие: рак -- индуцированное заболевание; ДНК протоонкогенов является мишенью для канцерогенных факторов (мутагенов физической, химической и биологической природы); механизм превращения прото-онкогена в онкоген связан с появлением точковых мутаций в протоонкогене, внутригенных перестройках или с включением в протоонкоген транс-позонов (подвижных элементов ДНК) с последующей амплификацией (образование дополнительных копий) онкогенов; сопутствующие изменения функционирования многих генов являются вторичными факторами канцерогенеза, приводящими к нарушениям сбалансированности нормальной генотипической среды; скрытый период развития опухоли протекает до тех пор, пока действия вторичных факторов канцерогенеза не достигнут критического уровня.

Выделены активные онкогены некоторых опухолей человека, экстрагированная ДНК которых переносит способность к неопластическому (злокачественному) росту клеток в культуре ткани. Оказалось, что выделенные из различных опухолей человека онкогены часто оказывались одинаковыми. Предполагается вероятным, что небольшая группа онкогенов участвует в возникновении многих форм рака. На рис.16.3 показана схема возможного общего механизма возникновения спонтанных и индуцированных опухолей.

Число соматических клеток в организме отдельного человека в среднем равно 11-14 миллиардам. В процессе онтогенеза ДНК постоянно подвергается действию различных факторов, повреждающих структуру ДНК. Относительная стабильность генетического материала связана не со свойством ее консервативности, а с наличием во всех клетках живого организма систем репарации, устраняющих возникающие повреждения ДНК.

С возрастом у человека вероятность нарушения работы систем репарации ДНК более вероятна. Этим и объясняется факт большей частоты встречаемости онкозаболеваний среди лиц пожилого возраста. Подробнее о системах защиты ДНК см.: Льюин Б. Гены. 1987. Гл.34; Алекперов. Антимутагены. 1984.

Многие цитологи предполагают, что разрушение структуры клетки связано с теломерами -- специализированными сегментами на концах хромосом. Теломеры стабилизируют концы хромосом и предохраняют их от слипания и разрушения. Когда во время клеточного цикла удваивается ДНК, то всегда теряется несколько субъединиц на одном из концов хромосом. С каждым митозом длина теломер уменьшается. Существует гипотеза, согласно которой клетки теряют свою способность делиться, когда длина теломеры достигает критической.

Высказывается мнение о мультифакторном наследовании некоторых онкологических заболеваний (карцинома молочной железы, желудка и др.), так как они часто встречаются в отдельных семьях. Однако одни только генетические факторы не могут объяснить предрасположенности к онкологическим заболеваниям, нельзя отрицать и роль среды (например, рак легких связан с курением, хотя не все курильщики заболевают). Вероятно, в конечном итоге появление опухолей обусловлено взаимодействием множества генетических механизмов и факторов среды.

Аберрация хромосомная-- перестройка структуры хромосомы, связанная с любой формой изменения.

Акаталазия -- снижение или отсутствие ката-лазы в крови и\ тканях, приводящее к появлению язв на деснах и выпадению зубов. Тип наследования аутосомно-рецессивный.

Акроцентрическая хромосома -- хромосома, у которой центромера находится вблизи одного из концов, при этом одно плечо хромосомы длинное, другое -- короткое.

Алопеция -- стойкое или временное, полное или частичное выпадение волос.

Альбинизм -- депигментация кожи, волос, глаз. Отсутствие окраски характерно для всех расовых групп и не меняется с возрастом.

Аллель -- одно из возможных состояний гена, каждое из которых характеризуется уникальной последовательностью нуклеотидов.

Аллели множественные -- серия различных аллелей одного гена, возникших мутационным путем и отличающихся друг от друга по своему проявлению, но принадлежащих одному и тому же локусу.

Аминокислоты -- мономеры белков.

Амбидекстры -- лица, одинаково успешно владеющие обеими руками.

Амниоцентез -- метод пренатальной диагностики генетических аномалий.

Амплификация -- образование дополнительных копий гена.

Анализирующее скрещивание -- скрещивание гетерозиготы с рецессивной гомозиготой (особь-анализатор), позволяет определить число сортов гамет, образующихся у гибрида.

Анафаза -- одна из стадий митоза или мейо-за, во время которой хромосомы расходятся к противоположным полюсам клетки.

Анеуплоидия -- явление, при котором клетки имеют несбалансированный набор хромосом.

Антиген -- чужеродная белковая молекула, индуцирующая синтез антитела.

Антикодон -- последовательность нуклеоти-дов в молекуле тРНК, которые комплементарны трем нуклеотидам кодонов в молекуле мРНК-

Антитело -- белок, синтезируемый иммунной системой человека, связывающийся специфически с антигеном.

Арахнодактилия -- необычно длинные и тонкие пальцы.

Аутосомы -- все хромосомы, кроме половых; в соматических клетках каждая аутосома представлена дважды.

Бессмысленный кодон -- один из триплетов (УАГ, УАА, УГА), вызывающих терминацию синтеза белка.

Бивалент -- две конъюгированные гомологичные хромосомы, каждая из которых удвоена. Наблюдаются во время профазы-I мейоза.

Бластоциста -- стадия эмбриогенеза млекопитающих, состоящая из 64 клеток, двуслойная (внешний слой называется трофобластом). Способна имплантироваться в стенку матки.

Брахидактилия -- укорочение фаланг пальцев (короткопалость). Тип наследования аутосом-но-доминантный.

Брахицефалия -- увеличение поперечного размера головы при относительном уменьшении продольного размера.

Ведущая цепь -- нить ДНК, синтезирующаяся в направлении 5' --» 3' непрерывно.

Возвратное скрещивание -- скрещивание потомка с одним из родителей.

Вырожденность генетического кода -- одной аминокислоте соответствуют несколько кодонов. Замена третьего основания кодона не всегда приводит к замене аминокислоты.

Гамета -- половая клетка, содержащая гаплоидный набор хромосом.

Гаплоидный набор хромосом (п) -- это такой набор хромосом, в котором каждая хромосома уникальна, т.е. представлена один раз.

Гемералопия (куриная слепота) -- неспособность видеть при ночном и сумеречном освещении. Тип наследования -- чаще рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой, реже -- рецессивный или доминантный аутосомный.

Гемофилия -- снижение свертываемости крови, имеется несколько форм. Тип наследования -- наиболее распространенный -- рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой.

Ген -- участок ДНК, кодирующий синтез одной из видов РНК. В его состав входят участки: промотор, палиндром, смысловая часть, состоящая из экзонов и интронов, а также участок тер-минации.

Геном -- совокупность генов в гаплоидной клетке.

Генотип -- совокупность ядерных генов организма.

Ген-модификатор -- при взаимодействии с другими генами изменяет их фенотипическое проявление.

Гены-мутаторы -- гены, способные в различной степени (до 10 раз) повышать частоту мутирования других, но не всех генов; играют ведущую роль в возникновении мутаций.

Генофонд -- совокупность аллелей, встречающихся у особей данной популяции.

Гермафродит -- выделяют «истинных» гермафродитов, у которых присутствуют ткани яичника и семенника, и «ложных», у которых имеются гонады одного пола при наличии внутренних и внешних признаков другого пола.

Гетероеаметный пол -- особи этого пола образуют разные по составу половых хромосом гаметы.

Гетерозигота -- особь, содержащая доминантный и рецессивный аллели в соответствующем локусе гомологичных хромосом.

Гетерохроматин -- генетически неактивные участки хромосом, постоянно находящиеся в конденсированном состоянии.

Гинандроморфы -- индивиды, у которых моза-ичность по хромосомному набору не приводит к четко выраженной половой мозаике (из-за смешения половых гормонов).

Гипертрихоз -- наличие волос на ушной раковине у мужчин, проявляется к 17 годам. Голандри-ческий тип наследования (сцеплен с Y-хромосомой).

Гираза (топоизомераза-П) -- фермент, вносящий отрицательные супервитки в ДНК.

Гистоны -- основные белки, образующие с ДНК комплексы в хромосоме.

Гомогаметный пол -- особи этого пола образуют одинаковые по составу половых хромосом гаметы.

Гомозигота -- особь, несущая одинаковые аллели в данном локусе гомологичных хромосом.

Группа сцепления -- совокупность всех генов, локализованных в хромосоме.

гяРНК -- гетерогенная ядерная РНК, первичный продукт гена, формирующийся в ядре эука-риот.

Дактилоскопия -- изучение кожного рисунка пальцев.

Дальтонизм -- цветовая слепота, тип наследования -- сцепленный с полом, рецессивный.

Делеция -- потеря хромосомой участка ДНК.

Деменция -- (дословно «прекращение разума») одна из форм приобретенного слабоумия. Стойкое, малообратимое снижение уровня интеллекта.

Дерматоглифика -- раздел морфологии, изучающий папиллярные линии и узоры и позволяющий на основе отпечатков узоров ладоней, пальцев, а также стоп диагностировать некоторые наследственные заболевания для того, чтобы решать вопрос о критериях аномалий.

Дефишенси -- концевые нехватки, утрачена теломера.

ДНК -- дезоксирибонуклеиновая кислота -- биологическая макромолекула, носитель генетической информации.

ДНК-полимеразы -- ферменты, участвующие в синтезе ДНК.

Доминирование -- один из аллелей, принадлежащих одному локусу, отчетливо подавляет проявление другого, рецессивного аллеля.

Евгеника -- область биологии, пропагандирующая возможность улучшения человека генетическими методами.

Зигота -- диплоидная клетка, образующаяся в результате слияния яйцеклетки и сперматозоида.

Изоляты -- небольшие группы, обособленные в отношении размножения, входящие в состав популяции.

Иммунитет -- устойчивость (резистентность, сопротивляемость, невосприимчивость) организма к различным факторам, позволяющая сохранить собственную целостность и биологическую индивидуальность.

Инверсия -- мутация, при которой меняется на 180° последовательность генов на каком-либо участке хромосом (хромосомная), или последовательность нуклеотидов внутри гена (генная).

Инвертированные повторы -- две копии одинаковой последовательности нуклеотидов в составе одной молекулы ДНК, находящиеся в противоположной ориентации. Инвертированные повторы образуют палиндром.

Ингибитор -- см. Эпистаз.

Интерсексы -- раздельнополые особи с промежуточным проявлением признаков пола.

Интерфаза -- фаза клеточного цикла между делениями клетки, подразделяемая на пресинте-тический (G1), синтетический (S) и постсинтетический (G2) периоды.

Интрон -- участок транскрибируемой ДНК, удаляемый при сплайсинге и не участвующий в кодировании полипептидной цепи.

Ихтиоз -- чешуйчатость, трещины на коже, сопровождаемые нарушением кожного дыхания. Существует несколько форм: аутосомные доминантная и рецессивная, а также сцепленная с Х-хро-мосомой.

Кариотип -- совокупность хромосом организма (диплоидный набор), определяемая величиной, формой и числом хромосом.

кДНК -- одноцепочечная ДНК, синтезированная путем обратной транскрипции с мРНК при участии ревертазы.

Кластеры -- группы различных генов, находящиеся в определенных участках или локусах хромосом, объединенных общими функциями, например, кластеры генов гистоновых белков.

Клеточный цикл -- четко установленная последовательность событий в клетке при вариативности их времени протекания.

Клинодактилия -- латеральное или медиальное искривление пальца.

Код генетический -- единая система записи наследственной информации в ДНК.

Кодон (триплет) -- последовательность трех нуклеотидов в молекуле ДНК (или мРНК), кодирующая одну из аминокислот в молекуле белка или определяющая «знаки пунктуации» при считывании информации.

Кодоминирование -- проявление у гетерозиготных особей признаков обоих аллелей.

Компаунд -- генотип, состоящий из двух разных аллелей одного локуса, встречается в случае множественного аллелизма.

Комплементарность -- последовательность соответствующих оснований в противоположных цепях ДНК (А-Т, Г-Ц).

Конъюгация -- сближение и объединение в бивалент (тетраду) двух гомологичных хромосом, каждая из которых удвоена, происходящее в профазу-I мейоза.

Кроссинговер -- обмен идентичными участками (и аллелями генов) между гомологичными хромосомами при их конъюгации.

Локус -- место положения гена в хромосоме.

Макроцефалия -- чрезмерно большая голова.

Мейоз -- процесс деления клетки, приводящий к уменьшению числа хромосом в дочерних клетках вдвое (п).

Метафаза -- стадия митоза и мейоза, при которой хромосомы выстраиваются на экваторе веретена, образуя метафазную пластинку.

Микроцефалия -- уменьшенные размеры черепа.

Митоз -- тип деления клетки, при котором дочерние ядра несут такое же число хромосом, что и родительская клетка.

Мозаицизм-- явление, связанное с присутствием у многоклеточного организма клеток, имеющих разный генотип.

Мозаик -- организм, образованный из единичной оплодотворенной яйцеклетки, у которого при дальнейшем развитии наблюдается мозаицизм (см. Мозаицизм).

мРНК -- матрица для синтеза белка у эука-риот, образуется в ядре в результате процессинга и сплайсинга и переходит в цитоплазму, где информация транслируется.

Модификация -- фенотипические ненаследственные изменения, возникающие под действием различных факторов среды.

Модификация РНК -- образование особой последовательности, называемой кэп-структурой, с 5'-конца м-РНК. При модификации З'-конца к нему присоединяется последовательность poli(A) длиной 150-200 нуклеотидов.

Монголоидный разрез глаз -- опущены внутренние углы глазных щелей.

Моносомик -- клетка, ткань, организм, в хромосомном наборе которого отсутствует одна из хромосом.

Мутаген -- фактор, вызывающий мутацию.

Мутации -- изменения в структуре генетического материала данного организма.

Негомологичные хромосомы -- хромосомы, содержащие несходные гены (разные группы сцепления) и не конъюгирующие при мейозе.

Нонсенс-мутация -- изменение в ДНК, приводящее к замене смыслового кодона (соответствующего какой-либо аминокислоте) на бессмысленный (терминирующий).

Неоплазма -- опухолевая ткань.

Непрерывная изменчивость -- такой вид изменчивости, при котором особи не распадаются на четко ограниченные фенотипические классы; характерен для количественных признаков.

Нерасхождение хромосом -- наблюдается при мейозе, в результате обе гомологичные хромосомы или сестринские хроматиды отходят к одному полюсу деления, образуя анеуплоидные клетки.

Норма реакции -- специфический способ реагирования на воздействия окружающей среды, определяемый природой генотипа.

Нуклеотид -- мономер ДНК или РНК, в состав которого входят азотистые основания, углевод и остаток фосфорной кислоты.

Нуклеосома -- участок хромосомы, состоящий из двухцепочечной ДНК (около 200 пар оснований), навитой на белковую сердцевину (кор, состоящий из молекул белков-гистонов).

Нуллисомик-- анеуплоид, в кариотипе которого отсутствует пара гомологичных хромосом.

Обратные мутации -- изменения мутантно-го гена, приводящие к восстановлению исходного аллеля.

Онкоген -- ген, вызывающий злокачественный рост (рак).

Онтогенез -- индивидуальное развитие организма.

Оогенез -- процесс дифференцировки клеток, приводящий к образованию женских гамет (яйцеклеток).

Оогоний -- примордиальная зародышевая клетка, дающая при митозе начало ооцитам.

Ооцит -- диплоидная клетка, из которой в результате мейоза формируются яйцеклетка (п) и полярные тельца (п).

Оплодотворение -- слияние гамет (яйцеклетки и сперматозоида) с образованием зиготы (2п), из которой развивается многоклеточный организм.

Органогенез -- фаза онтогенеза, во время которой из зародышевых листков обособляются и дифференцируются эмбриональные органы.

Палиндром -- последовательность ДНК, которая остается неизменной, если на одной из цепей ДНК ее читать слева направо, а на другой справа налево, состоит из прилежащих друг к другу инвертированных повторов (см. Инвертированные повторы).

Пальмоскопия -- изучение особенностей узоров ладоней.

Панмиксия -- свободное, случайное скрещивание особей с различными генотипами _в популяции.

Пенетрантность -- частота или вероятность проявления аллеля определенного гена у разных особей родственной группы организмов. Пенетрант-ность определяется по проценту особей популяции из числа несущих данный ген, у которых он фенотипически проявился.

Плантоскопия -- изучение особенностей узоров на стопах ног.

Плейотропия -- явление одновременного влияния одного наследственного фактора на несколько или значительное число признаков (полифения).

Полимерия -- наличие различных генов, оказывающих сходное воздействие на развитие одного и того же признака.

Полиморфизм -- одновременное присутствие в популяции нескольких форм гена или признака.

Полиморфизм ДНК -- способность двойной спирали принимать различные конформации.

Полипептид -- последовательность аминокислотных остатков, ковалентно связанных пептидной связью.

Полиплоидия -- это явление, приводящее к изменению числа хромосом в клетках организма, кратное гаплоидному.

Полисома -- комплекс молекул мРНК с несколькими расположенными на ней активными рибосомами, каждая из которых синтезирует молекулу белка.

Половые хромосомы -- хромосомы, различающиеся у двух полов, обычно обозначаются как X и Y.

Половой хроматин -- окрашивающееся тельце (инактивированная Х-хромосома) в клеточном ядре, число которых всегда на единицу меньше, чем число Х-хромосом.

Полуконсервативная репликация -- осуществляется за счет разобщения нитей двухцепочечной молекулы ДНК и последующего использования каждой из них в качестве матрицы для синтеза комплементарной цепи.

Популяция -- совокупность особей определенного вида, в течение достаточно длительного времени (большого числа поколений) населяющих определенный ареал, внутри которого практически осуществляется та или иная степень панмиксии и нет заметных изоляционных барьеров, которая отделена от соседних, таких же совокупностей данного вида, той или иной степенью давления тех или иных форм изоляции.

Праймер -- фрагмент РНК (РНК-затравка), с которого начинается синтез ДНК.

Пробанд -- лицо, по отношению к которому строится родословная.

Проверил -- преждевременное старение организма.

Промотор -- участок молекулы ДНК, несущий около 40 пар оснований, ответственный за связывание РНК-полимеразы, которая инициирует транскрипцию.

Проонкоген -- предшественник онкогена.

Рамка считывания -- один из трех возможных способов считывания нуклеотидной последовательности в виде последовательного ряда триплетов.

Раса -- группа людей, обладающих общими свойствами и признаками, обусловленными генетической конституцией, свободноскрещивающихся и дающих плодовитое потомство.

Расщепление-- появление в потомстве отличающихся друг от друга особей (разных фенотипичес-ких и генотипических классов).

Репарация -- восстановление поврежденной структуры ДНК.

Рекомбинация -- перегруппировка генов при образовании гамет у гибридов, а также перегруппировка задатков родителей. Эти явления приводят к новым сочетаниям признаков у потомства.

Репликация ДНК -- процесс, при котором информация, закодированная в последовательности оснований молекул родительской ДНК, передается с максимальной точностью дочерней ДНК.

Репликативная вилка (репликон) -- часть молекулы ДНК, в которой осуществляется синтез новой ДНК в одноцепочечной форме.

Рестриктазы -- ферменты, высокоспецифичные к определенным последовательностям оснований, расщепляющие молекулу ДНК.

Рецессивный ген -- ген, проявление которого подавляется другими аллелями данного гена.

Реципрокное скрещивание -- система скрещиваний в обоих направлениях (прямое и обратное).

Рибосома -- органоид цитоплазмы, состоящий из большой и малой субчастиц, на которой происходит синтез полипептида.

РНК -- рибонуклеиновые кислоты -- одно-цепочечные полимерные молекулы нуклеиновых кислот, участвующие в процессах биосинтеза белка и выполняющие разные функции (см. мРНК, тРНК, рРНК, гяРНК).

рРНК -- молекулы рРНК образуют в комплексе с белками рибосому, в которой происходит синтез белка.

Сайт -- участок молекулы нуклеиновой кислоты.

Секвенирование -- определение нуклеотидной последовательности ДНК с помощью ферментов рестриктаз.

Сибсы -- братья и сестры разной степени родства.

Синдром генетический -- генетически контролируемый комплекс многих, совместно возникающих признаков, часто связывают с плейотропным проявлением одного гена.

Соматотип -- тип телосложения человека.

Спейсерная ДНК -- располагается между генами, не всегда транскрибируется.

Сплайсинг -- постранскрипционная модификация гяРНК, сопровождающаяся вырезанием нитронов и объединением экзонов в зрелую молекулу мРНК.

Стерильность -- неспособность организма образовывать гаметы в достаточном количестве. Если они не образуются вообще или все аномальные, то говорят о полной стерильности.

Суперспирализация -- образование дополнительных спиралей в структуре ДНК.

Сцепление -- связь между генами, исключающая возможность их независимого наследования, обусловлена локализацией генов в одной и той же хромосоме.

Талассемия -- заболевание человека, вызванное отсутствием глобина в его эритроцитах. Наследование аутосомное с неполным доминированием.

Тандемные последовательности -- множественные копии одинаковых последовательностей, расположенных одна за другой, ориентированных в одном направлении.

Тератология -- наука, изучающая уродства и аномалии развития.

Тератогены -- вещества, вызывающие врожденные пороки развития.

Тератомы -- в широком смысле то же, что и уродства, но в настоящее время так принято называть лишь опухолевидные врожденные пороки развития. Тератомы бывают доброкачественные и злокачественные.

Терминация -- завершение процесса.

Терминатор -- последовательность ДНК, ответственная за прекращение транскрипции.

Топоизомераза -- см. Гираза.

Транзиция -- мутация, в результате которой происходит замена пиримидина на другой пиримидин, или пурина на другой пурин.

Трансверсия -- мутация, в результате которой пурин заменяется на пиримидин или, наоборот, пиримидин на пурин.

Трансляция -- процесс декодирования информации мРНК, в результате которого информация нуклеотидной последовательности переводится в аминокислотные последовательности белка.

Транскрипция -- процесс переноса генетической информации от ДНК к РНК с образованием первичного продукта гена гяРНК (для эукариот).

Транслокация -- обмен между участками негомологичных хромосом.

Транспозон -- транспортируемая последовательность ДНК, несущая один или несколько генов, обладает способностью перемещаться из одного локуса в другой.

тРНК -- переносит специфические аминокислотные остатки к определенному участку мРНК.

Трансформация -- поглощение экзогенной ДНК клетками, приводящее к рекомбинации экзогенной ДНК и клеточной.

Трисомик -- организм, клетки или ткани, в ядрах которых имеется лишняя хромосома.

Фенилкетонурия -- нарушение обмена фенил-аланина в организме, обусловленное генетическим дефектом. Обнаруживается в первые месяцы после рождения, больные наиболее часто достигают уровня имбецильности и идиотии. Тип наследования -- аутосомно-рецессивный.

Фенокопии -- ненаследственное изменение фенотипа, сходное с проявлением определенных мутаций.

Фенотип -- совокупность внешних признаков организма на данном этапе онтогенеза, формирующихся в результате взаимодействия генотипа и внешней среды.

Фертильность -- плодовитость.

Фокомелия -- отсутствие или значительное недоразвитие проксимальных отделов конечностей, вследствие чего нормально развитые стопы и (или) кисти кажутся прикрепленными непосредственно к туловищу.

Фрагменты. Оказаки -- короткие фрагменты ДНК, образуемые в результате прерывистой репликации, впоследствии соединяемые в непрерывную цепь.

Химера -- является «составной» особью от союза более чем двух гамет, сочетающей в себе клетки, ткани, органы и части тела разных организмов.

Хорея Гентингтона -- основными признаками заболевания являются: хорея (невозможность совершить целенаправленное действие, гиперкинезы конечностей) и деменция. Тип наследования ауто-сомно-доминантный с высокой пенетрантностью.

...