Возрастающее антропогенное загрязнение экосистем создает условия для модификации дистантных химических связей насекомых. Модификация может проявляться по-разному. Во-первых, в форме ингибирования или активации восприятия конспецифичных феромонов под влиянием некоторых поллютантов. Во-вторых, в виде дезориентации насекомых синтетическими аттрактантами (аналогами феромонов) или веществами с репеллентными свойствами. При этом наблюдаются зависимости ольфакторных качеств данных поллютантов от строения их молекул и концентрации последних в атмосфере экосистем.

Для изучения модификации химических связей насекомых в первую очередь необходимы знания о механизмах восприятия феромонов в естественных условиях. Наиболее рациональный путь выяснения этих механизмов -- изучение биохимических и биоэлектрических явлений в сенсиллах, особенно на мембранах рецепторных нейронов.

При антропогенном преобразовании экосистем наряду с факторами прямой модификации химических связей насекомых (под действием поллютантов) появляются и косвенные причины изменений в дистантной хемокоммуникации. Это, во-первых, явления антропогенной элиминации аборигенных популяций или, напротив, размножения видов-интродуцентов, выделяющих биологически активные одоранты. Во-вторых, возможно продуцирование насекомыми модифицированных молекул феромонов вследствие изменений в биосинтезе половых аттрактантов под влиянием экзогенных ксенобиотиков. В-третьих, весьма вероятно использование некоторыми видами насекомых в качестве феромонов модифицированных экзогенных метаболитов из биоценозов, подверженных интенсивному антропогенному загрязнению.

В дальнейшем необходимо изучение влияния на хемокоммуникацию насекомых и загрязнителей физической природы (радиации, электромагнитных волн, ультразвука и т. п.), а также их совместного действия с химическими загрязнителями. Первые шаги в этом направлении уже сделаны [27, 28]

2.4 ВОМЕРОНАЗАЛЬНАЯ СИСТЕМА ПОЗВОНОЧНЫХ

Воммероназамльный омрган (сошниково-носовой орган, орган Якобсона, иногда такжевомер) -- периферический отдел дополнительной обонятельной системы некоторых позвоночных животных. Его рецепторная поверхность находится на пути вдыхаемого воздуха непосредственно за областью обонятельного эпителия в проекции сошника.

У человека слепо заканчивающаяся трубка ВНО отстоит примерно на 15-20 мм от края ноздри и обычно имеет 2-10 мм в длину. Ее диаметр сильно варьирует, в месте выхода в носовую полость имеет 0,2-2 мм. ВНО наблюдается в явном виде у людей всех рас и обоего пола, почти у 70% взрослых людей билатерально. К возможным функциям Якобсонова органа в настоящее время относят нейромодуляторную роль - формирование на подсознательном уровне поведения, особенно репродуктивного, запоминание запахов половых партнеров, роль в материнском поведении, влияние на менструальный цикл и участие в развитии нейродегенеративных процессов. Обращено особое внимание на важность исследования Якобсонова органа в связи с увеличивающимся числом операций на перегородке носа. Показано, что частота обнаружения ВНО не зависит от пола, однако тесно связана с патологией перегородки носа. Данные об отсроченных последствиях хирургических вмешательств и травм перегородки носа, затрагивающих ВНО, пока немногочисленны, однако все больше специалистов осознают насущную необходимость такой информации, ее доступности пластическим хирургам и применения превентивных мер для сохранения ВНО при любых операциях на перегородке носа.



О себе мы знаем уже, кажется, все. Знаем, что больше всего волос на голове блондинок и меньше всего на голове рыжих. Знаем, что наш глаз может различать до 10 миллионов цветовых оттенков, что мозгу достаточно всего 0,05 сек., чтобы распознать изображение. И вот, когда анатомам и физиологам стало вроде бы и вовсе нечего делать, грянул гром среди ясного неба: у человека открыли вомероназальный орган, или орган Якобсона. Что же это за орган такой? Чтобы понять, что он собой представляет, поговорим немного об обонянии

Обоняние - одно из древнейших ощущений. Для очень многих животных насекомых, рыб, хищников, грызунов оно важнее зрения и слуха, поскольку дает им больше информации об окружающей среде. Чувствительность к запахам порой бывает просто фантастической: например, угри улавливают запах розового масла, даже если 1 мл этого пахучего вещества развести в объеме воды, в 60 раз превышающем объем Боденского озера! А для того, чтобы улучшить и дополнить обоняние, природа создала у наземных позвоночных животных еще и обособленный отдел органа обоняния вомероназальный орган (ВНО). Он есть у земноводных, большинства рептилий и многих млекопитающих. У последних он представляет собой две тонкие трубки в основании носовой перегородки, открывающиеся в носовую полость. Изнутри эти трубочки выстланы чувствительным эпителием, от рецепторов которого отходит особая ветвь обонятельного нерва. Похоже, что обонятельные рецепторы вомероназального органа избирательно настроены на самые важные для животного запахи, связанные с опасностью, поисками пищи и полового партнера, и обладают невероятной чувствительностью.

А как обстоит дело у нас с вами? Долгие годы как-то априорно считалось, что этого органа нет у птиц, крокодилов и узконосых обезьян (к которым относят и человека). Вернее, полагали, что вомероназальный орган существует у человека только в виде эмбрионального зачатка. Наверное, это заблуждение возникло из-за того, что обоняние у нас плохое и более 90% информации об окружающем мире мы получаем благодаря зрению. И то сказать, площадь, которую в нашей носовой полости занимают обонятельные рецепторы, всего-то около 5 кв. см. У собаки она намного больше 64 кв. см, а у акулы даже 130 кв. см. Да и сами человеческие обонятельные рецепторы куда менее чувствительны, чем собачьи: для того чтобы такой рецептор заработал и начал передавать сигналы в мозг, на него должно подействовать не менее 8 молекул пахучего вещества. К тому же и мозг у нас к этим сигналам не очень чувствителен: субъективное ощущение запаха возникает, когда возбуждается не менее 40 рецепторов. Вот и выходит, что человек может почувствовать запах только в том случае, если в нос к нему залетит не менее 300 молекул, тут уж с собакой, а тем более с угрем даже и сравнивать не хочется...

Вот потому, вероятно, и казалось исследователям, что вомероназального органа у человека быть не должно. Оказывается, еще в самом начале XVIII века один голландский врач обнаружил канал этого органа, когда лечил солдата, раненного в нос. Почему-то это открытие прошло незамеченным, и подавляющее большинство анатомических учебников и пособий продолжало утверждать, что ВНО существует только у эмбрионов, то есть пока мы сидим в утробе мамочки. Но вот в середине 80-х годов нашего века Д.Моран и Б.Джефек из Денверского университета (США, Колорадо) решили проверить, куда и как исчезает зачаток ВНО у взрослого человека. Тщательно исследовав слизистые оболочки носовой полости у сотен людей, они, к своему изумлению, у всех обнаружили ВНО! Оказалось, что в каждой ноздре у нас имеется маленькая ямка, диаметром всего около 1 мм. От нее начинается проход длиной около сантиметра, и ведет он в камеру ВНО конической формы. Вроде бы и небольшой орган, но он больше, чем BHO у лошади! Стенки прохода и камеры покрыты огромным числом рецепторов, соединенных нервными окончаниями с мозгом.

Помимо самого якобсонова органа вомероназальная система включает в себя вомероназальный нерв, терминальный нерв и добавочную обонятельную луковицу впереднем мозге, которая является собственным представительством дополнительной обонятельной системы в ЦНС.

Фронтальное сечение назальной полости человеческого эмбриона (28 мм длиной). (Vomeronasal organ of Jacobson labeled at right.)

Строение

Эпителий вомероназального органа позвоночных состоит из рецепторной и респираторной частей. Рецепторная часть сходна с обонятельным эпителием основного органа обоняния. Главное отличие состоит в том, что на рецепторных клетках вомероназального орагана обнаружены не способные к активному движению реснички, а неподвижные микроворсинки.

Промежуточная часть вомероназальной системы лредставленапредставлена безмиелиновыми волокнами вомероназального нерва, которые, подобно основным обонятельным волокнам, проходят через отверстия решётчатой кости и соединяются с добавочной обонятельной луковицей, которая расположена на нижневнутренней части основнойобонятельной луковицы и имеет сходное строение.

На животных установлено, что из дополнительной обонятельной луковицы аксоны вторых нейронов вомероназальной системы направляются в медиальное преоптическое ядро и гипоталамус, а ткже в вентральную область премамиллярного ядра и среднее амигдалярное ядро. У человека связи проекций вомероназального нерва в центральной нервной системе ещё исследованы мало. Долгое время считалось, что сошниково-носовой орган у человека не функционирует, а закладываясь во время внутриутробного развития в дальнейшем подвергается регрессии. Однако исследования последних лет дают основаня полагать, что это происходит не у всех людей. Но так как до сих пор не получено свидетельств нейронной связи этого органа с мозгом у взрослых людей, многие учёные продлжают выражать сомнение в наличии функционирующего вомероназального органа у человека.

Таким образом, окончательно вопрос о значении органа Якобсона для человека ещё не решён. Для чего же человеку нужен ВНО? По мнению профессора Л.Монти-Блоха из университета Солт-ЛейкСити (США, Юта), этот орган специфично настроен на феромоны и способен реагировать на 30 миллионных частей одной миллиардной доли миллиграмма (то есть 30 пикограммов) этих веществ! Феромоны это биологически активные вещества, которые животные выделяют в окружающую среду в очень малых количествах. Они специфически влияют на поведение и физиологическое состояние других особей того же вида. По своей химической природе феромоны могут быть стероидами, насыщенными или предельными кислотами, альдегидами, спиртами, или даже смесью этих веществ. Они имеют небольшую молекулярную массу и обладают хорошей летучестью. Различают несколько видов феромонов. Половые феромоны (афродизиаки) необходимы для поиска, распознавания и привлечения особей противоположного пола, стимуляции полового поведения. Другие феромоны животные используют, чтобы метить границы своей территории. Третьи служат сигналом для сбора особей одного вида в какую-то большую группу: стаю, семью и т.д. Есть феромоны, которые животные испускают в случае опасности, они стимулируют защитное поведение у всех других особей того же вида.

Но испускает ли феромоны человек? И если да, то зачем они ему нужны? Ведь не для того же, чтобы территорию метить! Сейчас уже абсолютно достоверно известно, что кожа человека это своего рода фабрика разнообразных феромонов. Исследовать их начали совсем недавно - примерно с 1990 года, и изучены они еще не очень хорошо. Однако не вызывает сомнений, что именно они во многом определяют привлекательность женщин для мужчин и особенно мужчин для женщин.Запахами эти феромоны практически не обладают, но, действуя в фантастически малых количествах на рецепторы вомероназального органа, они решают, кто нам мил, а кто вовсе даже и нет! Конечно, зрение и слух тоже важны, но половые феромоны играют главную роль в любви с первого взгляда, которую следовало бы называть любовью с первого запаха. Правда, феромоны быстро разрушаются в воздухе. Кроме того, они распадаются, преодолевая наши многочисленные одежки. А потому только летом и только на достаточно близком расстоянии у нас появляется более или менее верный шанс вынюхать себе любимого или любимую. Большая часть половых феромонов вырабатывается у человека в районе носогубных складок, подмышечных впадин, хотя есть и другие участки кожи, выделяющие эти вещества. А всего пока открыто около 20 феромонов человека, и далеко не все они имеют отношение к половому влечению. Уже найдены вещества, вызывающие половую неприязнь к близким родственникам, что препятствует кровосмешению и, следовательно, проявлению различных генетических нарушений. Особый феромон испускает сосок матери и именно по нему новорожденный определяет, где вожделенное молоко и его ли это мамочка. Обнаружены феромоны, успокаивающие людей, снижающие кровяное давление и уменьшающие частоту сердцебиения. Практические перспективы открытия феромонов и вомероназального органа у человека переоценить трудно, и связаны они отнюдь не с созданием средств для усиления полового влечения. В нашей лаборатории мы исследуем новые потенциальные стимуляторы обучения и памяти (см. "Химию и жизнь XXI век", N2, 1998). Многие из этих веществ нельзя просто проглотить, так как в желудке они разрушатся и не смогут попасть в кровь, а с ней и в мозг. Но делать себе уколы неприятно, а в наше спидоносное время порой даже и опасно. Поэтому мы ищем вещества, которые могли бы оказывать стимулирующее действие, когда их закапывают в нос. Именно в нос мы и вводим их крысам в виде растворов или аэрозолей. (Такой интраназальный способ введения лекарств сейчас уже довольно широко применяют при лечении людей. Оказывается, через нос можно вводить не только стимуляторы памяти, но и некоторые обезболивающие средства.) Мы заметили, что иногда действие лекарства, введенного в очень малой дозе через нос, оказывается сильнее, чем когда его вводят прямо в кровеносный сосуд. Не означает ли это, что из полости носа есть какая-то прямая и короткая дорожка в мозг, минующая кровеносные сосуды?

Узнав об открытии у человека ВНО, мы предположили, что некоторые виды молекул могут проникать в канал этого органа и стимулировать процессы в мозге одним из двух способов. Первый возможный вариант воздействия заключается в том, что лекарство может раздражать рецепторы, расположенные в стенках ВНО, а электрические импульсы от этих рецепторов, идущие в главный центр регуляции вегетативных функций гипоталамус, могут воздействовать на работу мозга. Второй вариант предполагает, что лекарство поглощается стенками ВНО, попадает в длинные отростки нейронов - аксоны и по ним, так называемым аксональным транспортом, проникает непосредственно в гипоталамус. Какое из этих предположений окажется ближе к истине - покажут дальнейшие исследования. Но так или иначе, открытие ВНО позволяет надеяться на появление лекарств, которые можно будет вводить пациенту через нос в виде аэрозолей или капель в очень малых количествах, получая при этом мощные эффекты. Фантазируя, можно, конечно, предположить и то, что появилась реальная возможность манипулировать поведением человека, применяя различные феромоны в виде устойчивых аэрозолей, но будем надеяться на лучшее, считая, что человечество распорядится замечательным открытием по-умному. А в том, что обнаружение нового органа чувств у человека это великое открытие, нет никаких сомнений.

2.4.1 ФУНКЦИИ И МЕХАНИЗМЫ РАБОТЫ ВОМЕРОНАЗАЛЬНОГО ОРГАНА

Функции и механизмы работы этого органа окончательно не установлены, определена только его важная роль в формировании полового поведения, особенно у животных. У человека также, по некоторым данным, обнаружена связь вомероназальной системы с функциями половых органов и эмоциональной сферой. Вомероназальный орган реагирует на летучие феромоны и другие летучие ароматные вещества (ЛАВ), в большинстве своём не ощущаемые как запах или слабо воспринимаемые обонянием. У некоторых млекопитающих присутствует характерное движение губ (флемен), связанное с захватом ЛАВ в зону якобсонова органа.

Роль вомероназального органа в половом поведении животных. Поведение животных в заметной мере определяется сигналами органов хеморецепции -- обоняния, вомероназального органа и вкуса. Вомероназальный орган человека. У человека вомер формируется в период эмбрионального развития. У взрослых он развит в различной мере и представлен небольшим углублением (вомероназальной ямкой) в носовой полости. У некоторых людей он очень слабо выражен, а у 8--19 % взрослых людей не имеет выхода с одной из сторон носовой полости.

В отличие от животных, у человека вомер не имеет выраженной трубчатой формы и не заключен в оболочку, отделяющую его от обонятельных рецепторов носовой полости. У человека трубка вомера имеет длину 2--10 мм и расположена в 15--20 мм от края носового отверстия. Диаметр трубки вомероназального органа значительно варьирует, и в месте выхода в носовую полость составляет 0,2--2 мм.

Современная концепция дуального обоняния предусматривает существование у позвоночных основной и дополнительной обонятельных систем. Первая играет в природе важную роль в восприятии запахов, связанных с питанием, поведением в системе "хищник-жертва", а также при распознавании индивидуальных запахов особей, запахов "группы" и др. Вторая отвечает за восприятие биологических маркеров собственного вида - феромонов - летучих хемосигналов, управляющих нейроэндокринными, поведенческими реакциями и процессами развития коспецификов. Данная система играет ключевую роль в регуляции полового и материнского поведения. Рецепторную роль в ней выполняет вомероназальный, или Якобсонов орган (ВО), открытый в 1703 г. голландским военным хирургом Ф.Рюшем у солдата с лицевым ранением в область носа. В 1809 г. фон Зоммеринг подтвердил это наблюдение, обнаружив ВО при вскрытии трупов, а двумя годами позже Л.Якобсон впервые описал его у многих видов животных. В1891 г. Потикье "переоткрыл" ВО у человека, обнаружив орган у 25% из обследованных им 200 взрослых.

Многие годы считалось, что вомероназальный орган появляется у зародыша человека, но после 5 месяца исчезает и рассасывается. В настоящее время анатомически показано, что ВО у эмбриона не исчезает, а сохраняется в течение всей жизни человека. У человека он представлен небольшим углублением (вомероназальной ямкой) носовой полости, в отличие от животных, не имеет выраженной трубчатой формы и не заключен в оболочку-вомер, которая отдела бы его от обонятельных рецепторов носовой полости. У человека трубка ВО отстоит примерно на 15-20 мм от края ноздри и обычно имеет 2-10 мм в длину. Ее диаметр сильно варьирует, в месте выхода в носовую полость имеет 0.2-2 мм(причем может меняться в течение жизни). ВО наблюдается в явном виде у людей всех рас и обоего пола, почти у 70% взрослых людей билатерально. Примерно у 7-8%, а по другим данным - до 19% испытуемых вомероназальные ямки были видны с одной из сторон. Интересно, что ВО отсутствует у людей с гипогонадотропным гипогонадизмом (синдром Кальмана), характерным симптомом которого является аносмия. ВО окружен многочисленными мелкими кровеносными сосудами, получающими автономную иннервацию, что (помимо респираторного) может служить одним из механизмов регуляции поступления хемосигналов в ВО. Плотность сенсорных нейронов ВО (примерно 1-2 нейронов на 50 мкм) максимальна в начале ВО и градуально падает по мере приближения к его слепому концу, где располагаются в основном клетки, секретирующие слизь. У человека, в отличие от животных, вокруг ВО не обнаружено кавернозной ткани, способной к эрекции и вызывающей изменения формы органа по принципу помпы, засасывающей новую порцию одорантов из носовой полости.

Для нейронов ВО описано несколько типов рецепторов. Рецепторы первого типа (V1-R) характерны для "короткодендритных" нейронов поверхности ВО и располагаются преимущественно в центральных областях вомероназального эпителия. Молекулы-рецепторы второго типа (V2-R) на мембранах "длиннодендритных" базальных нейронов располагаются ближе к периферии эпителия ВО. Предполагается, что V1-R отвечают за хеморецепцию небольших летучих молекул-одорантов, тогда как рецепторы типа V2-R обладают сродством к более крупным, белковым или пептидным молекулам. У животных от нейронов ВО отходит ветвь вомероназального нерва, содержащая пучки их аксонов. Они входят в особые, вомероназальные обонятельные луковицы, связанные с различными отделами ЦНС (в первую очередь, миндалиной и корой) эфферентными и афферентными связями. Эти луковицы являются первым интегративным центром вомероназальной ольфактации, и обладают рядом признаков, позволяющих судить об их гомологичности основным обонятельным луковицам. У человека отсутствуют выраженные вомероназальные луковицы. В настоящее время существует гипотеза о том, что у человека вомероназальная обонятельная луковица не исчезает после рождения, а просто теряет свою морфологическую целостность, сохраняясь в виде тонкого слоя клеток, прилегающих к поверхности лобной коры. На сегодняшний день также не совсем ясно, правомочно ли говорить о существовании у человека полноценных вомероназальных нервов по аналогии с теми, которые встречаются у животных, поскольку нервные волокна, идущие от ВО, содержат нейроны конечного или тройничного нерва. Конечный, или терминальный нерв обнаружен у всех млекопитающих и человека. Его передняя веточка у человека входит в состав передней части тройничного нерва. Конечный нерв иннервирует обонятельный эпителий и нейроны вомероназального органа, проецируясь непосредственно в медиальные септальные и преоптические области мозга . На сегодняшний день роль конечного нерва в восприятии запахов изучена недостаточно, однако предполагается, что он также может выполнять определенные хемосенсорные (феромон-чувствительные) функции. Заметим также, что конечный нерв богат люлиберином и содержит гонадотропин-рилизинг-гормон. С учетом того, что нейроны конечного нерва образуют многочисленные синаптические контакты с различными отделами ЦНС, не исключается особая нейромодуляторная роль конечного нерва (что может иметь последствия и при формировании поведения, особенно репродуктивного). У человека и животных ВО посредством дополнительного (вспомогательного) обонятельного пути сообщается с медиальными зонами гипоталамуса и миндалины, причем проекции ВО пространственно не пересекаются с прямыми входами от основной обонятельной системы как минимум еще на уровне миндалины! Области гипоталамуса, имеющие входы от ВО, участвуют в регуляции репродуктивного, защитного, пищевого поведения, а также регулируют нейрогуморальную секрецию (в первую очередь, гонадотропных гормонов). На сегодняшний день не обнаружено неокортикальных проекций ВО, что позволяет говорить о том, что вомераназальная обонятельная чувствительность может быть не связана с когнитивными функциями мозга, реализуя свои поведенческие эффекты на более примитивном, подсознательном уровне. Об этом, кстати, свидетельствует и тот факт, что большинство феромонов при воздействии на ОА не вызывают каких-либо осознаваемых запаховых ощущений. Вероятно, именно благодаря подобному механизму становятся возможны феномены вроде "любви в первого взгляда", неосознанные иррациональные сексуальные влечения и т.д. Электроэнцефалографические исследования на волонтерах показали, что при действии беззапаховых феромонов активируются не кортикальные, а передние таламические структуры. С точки зрения психиатрии, вероятно, имеет смысл обратить внимание на одно обстоятельство. Очень часто сексуальные агрессоры объясняют свое влечение к жертве неосознаваемыми порывами, которые на самом деле могут иметь феромональную природу. Это особенно важно, если учесть тот факт, что при стрессе (который, например, испытывают жертвы) интенсивность выделения феромонов усиливается. На наш взгляд, манипуляции с ВО (например, путем интраназального введения в вомероназальные трубки химических веществ-детергентов) и связанными с ним центральными проекциями могут иметь определенный терапевтический потенциал в качестве своеобразной "вомероназальной кастрации" - как средство купирования сексуальной (и, возможно, некоторых других форм) агрессии человека. Интересно также, что запах мочи самцов-доминант угнетающе воздействует на половое созревание неполовозрелых самцов грызунов и уровень тестостерона и размер семенников взрослых приматов. По-видимому, в этом наблюдении - не простая внешняя аналогия, а глубинный биологический смысл ингибирующей функции феромонов мочи в отношении более "слабых" самцов. Любопытно, что в закрытых мужских сообществах уринирование на субординантного мужчину имеет социальный смысл "опускания", то есть понижения его ранга, что на языке биологии может интерпретироваться как ингибирование его репродуктивного потенциала. Вероятно, в качестве средства для "вомероназальной" терапии преступников, совершивших сексуальные преступления, особенно подростков, а также пациентов со склонностями к сексуальному насилию можно использовать соответствующие мужские феромоны или их синтетические аналоги, которые будут ингибировать сексуальные порывы пациентов. Не исключено также, что филогенетически ВО является также органом так называемого мочевого обоняния, регистрирующего не только феромоны, но и другие запаховые компоненты мочи вообще. Вероятно, этим фактом можно объяснить обилие психических отклонений, связанных с мочой (урофилия, уролалия, уролагния и т.д.). Ингибирование вомероназальной чувствительности может быть одним из направлений терапии данных состояний.

Ранее уже подчеркивалась важная роль ВО в формировании полового поведения. Многолетними исследованиями на животных в середине 80-х гг. было показано, что последствия инактивации вомероназальной системы становятся по-настоящему существенными только в том случае, если исследователи имеют дело с интактными, не имевшими предварительного опыта полового контакта особями. Стоило животным хоть раз вступить в такой контакт, удаление ВО у них не вызывало существенных "ингибирующих" изменений в поведении. По-видимому, вомероназальная ольфактация играет своеобразную "примирующую" "импринтинговую" роль, необходимую для создания комплексного образа, основанного на других, в т.ч. обонятельных, слуховых, зрительных и тактильных сведениях о партнере. Вероятно, подобной ролью ВО можно объяснить тот факт, что люди могут годами помнить запахи своих прошлых партнеров. Разновидности запахового фетишизма, вероятно, представляют пример участия ВО в реализации патологического поведения человека. Возможно, направленные воздействия на чувствительность эпителия ВО могут представлять интерес как дополнительный терапевтический фактор при терапии данный состояний.

Не менее важным является вопрос о роли ВО при идентификации "запах вида - запах особи", поскольку очевидно, что помимо запахов, присущих всем особям данного вида, у последних имеются как индивидуальные, так и групповые запахи, свойственные определенным семьям. Для примера вспомним ритуалы принюхивания у многих народов мира или историю про то, как Кащей чуял "русский дух".

Здесь следует заметить, что моча животных содержит особые белки, входящие в главный комплекс гистосовместимости (МНС), отвечающий за определенные иммунные реакции. У людей, как и у животных, гены главного комплекса гистосовместимости являются фактором, определяющим запаховые свойства мочи. Молекулы МНС найдены не только в моче, но и в слюне, поте и в крови, и поэтому могут определять индивидуальные запахи тела (одортипы). Вероятным источником МНС в организме можно считать гемопоэтическую систему. Тот факт, что в некоторой мере сохраняются запаховые свойства и у нелетучего осадка мочи может свидетельствовать о том, что определенное количество молекул одоранта находится в ассоциированной "нелетучей" форме, но может впоследствии диссоциировать и участвовать в хемосигнализации. На роль таких молекул у человека претендуют летучие кетонные компоненты мочи - терпеновое соединение карвон и 4-гептанон (дипропилкетон). Они присутствуют в моче всех исследуемых мужчин, а также обнаруживаются в растворенной фракции и в осадке мочи. Вероятно, выбор МНС в процессе эволюции для механизмов одортипии неслучаен, поскольку эти гены, пожалуй, самые гипервариабельные в организме. Трудно сказать, однако, какая из функций МНС - иммунная или одортипическая - возникла первой, однако сейчас обе эти функции для организма представляют взаимосвязанный и эффективно действующий комплекс. Вариабельность системы МНС одинаково удобна (и активно используется! организмом) как для борьбы (распознавания) с патогенами, так и при одортипии. Биологическая роль последней огромна, ведь при помощи запаховых сигналов в моче животное становится способно осуществлять:

1) родительское поведение (узнавание "родственных" одортипов важно для родительского поведения),

2) подбор полового партнера (при помощи одортипии удается избегать близких родственников, от которых родилось бы слабое потомство),

3) МНС-зависимые аборты при беременности (искусственная дегомозиготизация, так как поддерживается на высоком уровне диверсификация вариабельность МНС),

4) узнавание особей одной семьи или семьи. О точности подобного распознавания может свидетельствовать тот факт, что даже некоторые люди способны распознавать МНС-зависимые различия в запахах мочи, вызванные вариацией одного гена МНС!

Показано, что МНС-медиируемое ольфакторное узнавание мочи является пол-независимым, и вероятно, служит для оценки степени родства двух особей в группе, необходимого для снижения уровня инбридинга в популяции и вырождения потомства. Существует даже теория, согласно которой происходит своеобразное мочевое импринтингование запахов родителей (обусловленное родительскими одортипами), в ходе которого животные запоминают родительские запахи и стараются в дальнейшем избегать скрещивания с носителями сходных мочевых МНС-обусловленных запахов (своими генетическими близкими родственниками).

У человека аналогом одортипов МНС является лейкоцитарный антиген Human Leucocyte antigen (HLA), гены которого расположены на коротком фрагменте шестой хромосомы. Существует немало интересных работ, в которых люди и животные учились распознавать запах мочи людей с различиями в HLA. Так, например, известно, что женщины стремятся избегать запаха мужчин со сходными (протекция от инцеста?), и обнаруживают аттракцию к мужчинам с HLA, сильно отличающимися от их собственных.

Помимо важной роли вомероназального обоняния в регуляции полового и социального поведения, укажем на его роль в механизмах узнавания детенышей и реализации материнского поведения в целом. Как показывают недавние исследования, детеныши млекопитающих способны выделять собственные специфические феромоны, стимулирующие материнское поведение у самок. Удаление ВО у последних приводит к резкому угнетению данной формы поведения, подтверждая гипотезу о том, что именно вомероназальная система вовлечена в реализацию феромон-зависимого материнского поведения животных и человека.

При этом можно допустить, что и другие взаимоотношения в системе "мать-дитя" могут происходить при участии ВО. В частности, половые дисфункции людей можно рассматривать как отдаленный результат пренатальной экспозиции плода половым гормонам матери (например, в ситуации сбоев уровня ее половых гормонов во время беременности - под влиянием различных внешних и внутренних факторов).

О возможной роли ВО в развитии некоторых патологий ЦНС следует указать особо. Речь идет об активно осуждаемой в последнее время концепции о том, что болезнь Альцгеймера, одним из первых симптомов которой является аносмия, может быть функционально связана с обонятельными дисфункциями. По образному выражению, патология "входит в нос через обонятельный анализатор и продвигается внутрь по нему в мозг". В частности, патология нейронов ВО и обычного нейросенсорного эпителия может представлять первое звено в развитии нейродегенеративных процессов ЦНС, и поэтому фармакологическая нейропротекция вомероназального и обонятельного анализатора может быть одним из средств превентивной терапии болезни Альцгеймера.

В настоящее время хорошо известно, что функционирование обонятельного анализатора подвержено различным внешним влияниям (вирусные или бактериальные инфекции, травмы, аллергии, риниты и т.д.), в результате которых возможно нарушение обоняния - аносмии, а также гипосмии (притупленная способность различать запахи), дисосмии (неправильная детекция запахов) или фантосмии (ощущение запахов в их отсутствие) [10]. Мы можем допустить, что аналогичная ситуация (правда, в меньшей степени в силу анатомической изолированности) может происходить и в случае ВО. В этой ситуации для психиатра особый интерес могут представлять вомероназальные "дисосмии" и "фантасмии" пациентов, которые могут привести к определенным нежелательным действиям, в том числе преступлениям на сексуальной почве (см. о связи ВО и полового поведения выше).

Различные запахи тела способны вызывать целый ряд поведенческих и физиологических изменений в организме человека, включая модуляцию материнского поведения, изменения настроения у женщин, воздействуют на отношения между парами, в том числе оказывая вляние на их половую сферу [7]. Определенную практическую ценность некоторые из них вполне могут иметь. В частности, существующие методики эротического массажа (и основанные на человеческих запахах вариации ароматерапии), вероятно, также можно рассматривать с "вомероназальных" позиций, в том числе - как способ влияния на потенцию пациентов путем мягкого стимулирующего воздействия на их ВО феромонами доноров. Способность ВО медиировать синхронизацию эстрального цикла у содержащихся в группе женщин под влиянием запаха их пота [5] можно рекомендовать для разработки терапии на основе препаратов-одорантов, корректирующих расстройства менструального цикла.

Известно, что в природе феромоны самцов обладают ускоряющими половое созревание эффектами в отношении самок (эффект Ванденберга). У человека также наблюдается нечто подобное. Так, известно, что в довикторианские времена и после эпохи королевы Виктории менструация девочек начиналась гораздо раньше, чем во время царствования Виктории (известной своей набожностью и введением школ с раздельным обучением мальчиков и девочек). Поэтому феромонотерапию на основе данного эффекта можно рекомендовать как возможный терапевтический фактор при терапии расстройств полового развития подростков.

Хорошо изучены также и эффекты феромонов человека на настроение человека, что можно рассматривать как один из способов воздействовать на пациентов с расстройствами настроения (например, в качестве уникальных природных антидепрессантов). В этой связи рекомендации древних врачей - секс, сауна и вино - для борьбы с депрессиями, на наш взгляд, вполне удачно могут иллюстрировать данное предположение.

Резюмируя, следует отметить, что ВО представляет настоящую Terra Incognita для специалистов, имеющих дело с поведением человека - психиатров, сексологов и психологов, а наши знания о богатстве физиологических функций ВО у человека (таблица) могут быть успешно применены при разработке методов терапии психопатологий.

ГЛАВА 3. СИНТЕЗ МАКРОЛИДОВ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ АЦЕТИЛЕНОВЫХ ИНТЕРМЕДИАТОВ

В настоящем разделе приведены материалы по разработке новых путей синтеза компонентов агрегационного феромона Cryptolestes pusillus и по определению конформационного строения основного компонента Z-3-додеценолидах[43].

Синтез Z-3-додеценолида основывается на получении ациклического продшественника - w-гидроксикарбоновой кислоты с последуюшей ее циклизацией.

12-Окси- Z-3-додеценовая кислота были получены двумя путями: (1) последовательным наращиванием 1,8-октадиола с помощью ацетилена и окиси этилена; (2) построением Z-двойной связи по реакции Виттига, в результате сочетания фосфониевой соли 1,3-бромпропионовой кислоты с 9-оксиноналем.

а б,в г,д

/\/\/\/\ > /\/\/\/\ > /\/\/\/\?? >

НО ОН Вr ОН ТГПО

а б,в г,д

е СООН ж

/\/\/\/\? ? ?/\ > /\/\/\/\? ? ?/ >

ТГПО ОН ОН

Реагенты. а.HBr , октан, 72ч; б. ДГП , HCl /Et₂О; в. HC=CLi/NH₃; г. EtMgBr/Et₂0; д.еРазмещено на http://www.allbest.ru/

.CrO₃,H₂SO₄ 1,5 M, MeCOMe; ж. H₂/Pd-Ni; з. (PyS)2 /Ph₃P/MeCN, ксилол[44].

1,8-Октандиол синтезировали различными методами: восстановление диэтилового эфира пробковой кислоты и реакцией дибромбутана с окисью этилена.Второй способ выбран в связи с отсутствием пробковой кислоты в достаточном количестве. По этой реакции из дибромбутана синтезировали реактив Гриньяра и при -10⁰С добавляли раствор окиси этилена в ТГФ. Выход реакции в пределах 50 %.

Удлинение цепи ацетиленида осуществляли с помощью окиси этилена. Полученный в результате взаимодействия 12-(2- тетрагидропиранилокси)-3-тетрадецен-1-ол окисляли по Джонсу в ненасыщенную окси-кислоту с одновременным снятием пиранильной защиты. С-12-синтон с тройной связью стереоспецифично восстанавливали до 12-окси -Z-3-додеценовой кислоты, последующая циклизация которой дает необходимый макролид[45].

1-Тетрагидропиранилокси -6-бромгексин -4-синтон предшественник в синтезе 14-метил- (Z,Z)-6,9- тетрадекадиенолида, синтезировался следующим образом:

а б,в

/\/? С?С- > /\/?С ? С > /\/?С ?С? \

НО ТГПО ОН

г

> /\/? С?С? \

ТГПО Вr

Реагенты: а. ДГП, HCl/Et₂О; б. EtMgBr/ ТГФ; в.(CH₂O)п /ТГФ; г.PBr₃,

C₆H₆N/Et₂О

Исходным веществом служит 4-пентин-1-ол,гидроксильную группу которого защитили дигидропираном.

Удлинение защищенного спирта авторы[5]проводили взаимодействием комплекса Йоцича с парафином в абсолютном ТГФ. Продукт реакции выделяли вакуумной перегонкой с выходом 52%. Бромирование ацетиленового спирта трехбромистый фосфором дает 1-тетрагидропиранилокси-6-бромгексин-4.

В синтезах компонентов феромонов, как в случае использования ацетиленовых интермедиатов, так и в реакциях Виттига и Виттига-Хорнера одним из основных исходых веществ являются диэфиры двухосновных кислот. Синтез больших количеств диэфиров связан с использованием горючих веществ. В связи с этим авторами была препринята попытка оптимизировать процесс этирификации на примере дикалиевой соли пробковой кислоты бромистым амилом в условиях межфазного катализа без использования растворителей и спирта[46].

Выбор бромистого амила позволил достичь температуры раекции 120-130^оС , что позволило испытать температурный фактор. Процесс оптимизации проводили используя метод математического планирования эксперимента. В качестве критерия оптимизации был выбран выход диэфира. Исследовалось влияние на выход диэфира следующих факторов: температура проведения реакции, количество катализатора, время проведения реакции. Составлена матрица полного факторного эксперимента для трех факторов и определен выход диэфира в условиях матрицы.

Результаты опытов проанализированы с использованием регрессионного анализа, для этого последовательно определяли коэффициенты линейной регрессии. Уравнение линейной регрессии:

1. y = b0 + b1 x1 + b2 x2 + b3x3

С целью определения наиболее значимых коэффициентов нелинейной регрессии рассматривали несколько уравнений нелинейной регрессии :

2. y = b0 + b1x1 + b2x2 + b3x3 + b12x1 x2

3. y = b0 + b1x1 + b2x2 + b3x3 + b13x1 x3

4. y = b0 + b1x1 + b2x2 + b3x3 + b23x1 x3

5. y = b0 + b1x1 + b2x2 + b3x3 + b12x1 x2 + b23x2 x3

6. y = b0 + b1x1 + b2x2 + b3x3 + b12x1 x2 + b23x2 x3+ b13x1 x3

В результате исследования выявлено, что наибольший выход продукта достигается при температуре и времени, соответственно 130⁰С, 5 часов и 2%-ом содержании катализатора.

Диамиловый эфир пробковой кислоты, полученный в условии межфазного катализа, восстанавливали в 1,8-нонандиол с выходом 85%. Это позволило сделать вывод, что увеличение обьем заместителей в сложноэфирной группировке не влияет на выход целевого продукта - диола.

3.1 СТЕРЕОРЕГУЛИРУЕМЫЙ СИНТЕЗ ОЛЕФИНОВ СИНТОНОВ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ФЕРОМОНОВ, ИСПОЛЬЗУЯ РЕАКЦИИ ВИТТИГА И ВИТТИГА-ХОРНЕРА

Авторами[6] предлагается более упрощенной метод синтеза цис-3-додеценолида (3) с использованием реакции Виттига для введения в молекулу двойной связи Z-конфигурации.

СООН

/\/\ а /\/ б

Br OH > Br > [HOOC/\/PPh₃+]Br-

В СНО г

/\/\/\/\/\ > /\/\/\/\/ >

НО ОН НО

/\/\/\/\/=\ > 1

НО СООН

Реангенты: а.CrO₃, H₂SO₄, 1M, MeCOMe; б. Ph₃P, CH₃CN; в. t-BuOH* CrO₃; г.t BuOK /ДМФА, 5⁰ С, 3ч : д (PyS)₂/Ph₃ P,п ксилол. кип., 2 ч

Исходными соединениями в данном синтезе служили диэтиловый эфир азеалиновой кислоты и 1,3-бромпропанол. Диэтиловый эфир азеалиновой кислоты с помощью LiAlH₄ восстановили до 1,9-нонандиола, последний взаимодействуя с раствором третбутилатхромата приводит к образованию 9-оксиноналя, 1,3-Бромпропанола раективом Джонса окисляли до 1,3-бромпропановой кислоты. Синтез фосфониевой соли 1,3-бромпропановой кислоты осуществлен при взаимодействии Ph₃P с 1,3-бромпропановой кислоты в ацетонитриле с выходом 88%.

В инертной среде к фосфониевой соли в ДМФА прибавляли трет-бутилат калия. К полученному илиду при 5^о С прибавили 9-оксинональ. Общий выход гидроксикислоты составил 45%. Циклизацию окси-кислоты проводили с использованием 2-2-дипиридилдисульфида. Реакционная смесь- окси-кислоты,

2-2-дипиридилдисульфид и трифенилфосфин в мольном соотношении 0,5:1:1 в ксилоле. Выход целевого макролита составил 24%. Все конечные и промежуточные продукты были охарактеризованы физико-химическими константами и спектральными данными.

Учитывая наличие непредельного фрагмента с Z-конфигурацией двойной связи в Z-5-тетрадоцен-13(S)-олиде,во втором компоненте агрегационного ферамона Cryptolestes pusillus, авторами предложен новый путь синтеза основного синтона этого компонента -1-хлор-Z-5-ундеценовой кислоты по реакции Виттига[47].

OH a Cl б О

/\/\/\/ > /\/\/\/ > /\/\/\// 1

Но НО Cl

е(1+2) О

> /\/\/\=/\/\//

Cl \

OH

Реагенты : а. HCl, толуол. 78% ; б. хлорхроматпиридин; в. H2O2, HCl, 54%; г. Ph3P,CH3CN; е.BuLi, ТГФ, -500 С

Авторами исследовались получение альдегидов в условиях фазового переноса по общей схеме:

Окисление диола происходит только по одной гидроксильной группе благодоря тому, что реакции протекает в межфазных условиях.Но следует отметить, что вышеуказанная схема работает только для n=6. 9-Оксинональ был получен с выходом 75-80% и подтвержден спектрометрически.

1-Хлорпентановая кислота выделена при раскрытии цикла пентанона, с последующей обработкой, хлористым водородом с выходом 54%. Для получения соответствующей фосфиниевой соли 1-хлорпентановую кислоту обрабатывали трифенилфосфином в ацетонитриле.

Сочетание фосфиниевой соли с 1,6-хлоргексанолем проводили по реакции Виттига . Для этого к суспензии фосфониевой соли в ТГФ прибавили 1,5 М раствор бутиллития в пентане при -50 С в токе азота и затем по каплям 1,6-хлоргексаналь. Раекционную смесь выдерживали 5 часов при 50^о С, разбавили гексаном , профильтровали через силикагель и выделили 55% сырого родукта.

В реакции Виттига-Хорнера используют фосфонаты, содержащие водород при углеродном атоме, являющимся источником карбанионов, легко реагирующими с различными карбонильными соединениями. Реакция Виттига_Хорнера была использована для приготовления ненасыщенных кислот с переменной селективностью, а выделение кристаллических интермедиатов позволяет очистить E- и Z-образцы, т е. в результате прведенных исследований показана возможность получения макролидов с различной конфигурацией двойной связи, что представляет большой интерес для структурно-функциональных исследований.

С целью практического использования разработанных нами методов cинтеза непредельных соединений с транс-конфигурацией двойной связи были проведены исследования по синтезу полового феромона клопа-мирида Lygus Lineolaris. Половой феромон клопа Lygus Lineolaris представляет собой двухкомпонентную систему, состоящую из гексилового эфира масляной кислоты и E-2-гексенилбутирата. Клоп-мирида в настоящее время становится, по литературным данным, одними из основных вредителей сельскохозяйственных культур, особенно, хлопчатника.

Основной стадией синтеза E-2- гексенилбутирата является получение моноенового синтона с транс-конфигурацией двойной связи, которая проводилась в условиях межфазного катализа по реакции Виттига-Хорнера.

О

OH д //

/\/\/ > /\/\/\

ОPr

Реагенты: а. Na (мет.)/Еt20 б. PrCHO. NaOH: H2 0/CH2 Cl2 ТБАБ; в. LiAlH₄ Et 0: г. PrCOOH, C₆H₆. 10%-H₂SO₄: д. PrCOOH

Диэтилфосфат, полученный при воздействии треххлористого фосфора на этиловый спирт, взаимодействуя с этиловым эфиром хлоруксусной кислоты дает триэтиловый эфир фосфоноуксусной кислоты с выходом 56-60%.

Фосфониевый агент с альдегидом вступает в реакцию Виттига-Хорнера в условиях МФК. В качестве межфазного катализатора использовали тетрабутиламонийбромид .В результате реакции образовался алкен с транс-конфигурацией двойной связи. В мягких условиях зтиловый эфир E-2- гексеновой кислоты восстанавливали до соответствующего спирта. Обычной этерификацией E-2- гексен-1-ола и масляной кислоты получили E-2- гексенил бутират.

Таким образом, применение реакции Виттига и Виттига-Хорнера позволяет стереоспецифично провести заданный химический синтез и получить необходимые компоненты ферамонов.

3.2 ПОЛУЧЕНИЕ ХИРАЛЬНЫХ СИНТОНОВ ДЛЯ СИНТЕЗА МАКРОЛИДОВ, СОДЕРЖАЩИХ АСИММЕТРИЧЕСКИЙ ЦЕНТР

При планировании путей синтеза компонентов феромонов мукоедов необходимо учитывать наличие хиральных центра в молекуле. Использование биокатализаторов позволяет стереселективно провести подобное химическое превращение.

В данных исследованиях авторы проводили биотрансформацию с заранее выращенными мицелиями грибов Aspergillus niger и дрожжами Sacharomyces cerevisiae. Клетки микроорганизмов выращивались в условиях, оптимальных для их роста и использовались напосредственно в реакции восстановление кето-группы в спиртовую. Перед использованием, клетки микроорганизмов суспензировали в соответствующем растворе, добавляли субстрат и смесь выдерживали, пока не будет достигнут максимальный выход продукта. Кроме субстрата добавляли глюкозу, чтобы активность клеток сохранялась дольше. На этой стадии в отличии от фазы роста клеток в культурной среде необходимо обеспечить стерильность, чтобы избежать загрязнения другими микроорганизмами.

Заранее приготовленную среду Чапека (2г -NaNO₃; 1г-K(H₂PO₄) 0,01- FeSO₄; 0.5- MgSO₄; 0,5- KCl; 30г-сахароза) стерилизовали в автоклаве при 1 атмосфере. В стерильную среду вносили инокулят Aspergillus niger в количестве 10-20% от обьема. Культивирование осуществляли на качалке при Т=28^о С,180 об/мин в течение времени, необходимого для наработки биомассы и культурной жидкости. Центрифугируем (5-6 тыс. об/мин ) биомасса грибов отделяли от культурной жидкости и далее использовали для эксперимента.

Для наработки дрожжей Sacharomyces cerevisiae использовали сусло. Сусло стерилизовали при 0,5 атмосфере. В охлажденное, стерильное сусло вносили инокулят Sacharomyces cerevisiae. Условия выращивания дрожжевой массы идентичны условиям выращивания грибов.

R-энантиомер был приготовлен при взаимодействии 6-метил-гепт-5-ен-2-она с влажным мицелиями Aspergillus niger,S-энантиомер с дрожжами Sacharomyces cerevisia

а б в

/\/\ > /\/\ > /\/\ >

Вr OH Br O-ТГП ТГП-О МgBr

O OH

// г |

/\/\/\/\ > /\/\/\/\

O-ТГП О-ТГП

Раегенты: а. ДГП,HCl, Et₂O; б.EtMgBr/ТГФ; в.5-cloro-2-pentanone; г. Aspergillus niger , 27^оС,10 суток, степень превращения 60%, 95%- R-изомера.

Биоконверсию проводили с 5,61 г влажных мицеллий Aspergillus niger и 100 мг тетрагидропиранильного эфира окта-1-ол-7-она при 27^оС при периодичном перемешивании в течение 10 суток.

Продукт реакции анализировали с помощью ГЖХ колонке CARBOWAX, температура 160^оС, скорость газа носителя гелия 30 мл/мин, время удерживания продукта реакции 0,5 мин, время удерживания исходного кетона 2,8 мин. Степень превращения 60%.

В структуре третьего компонента агрегационного феромона Cryptolestes pusillus -14-метил-(Z,Z)-6, 9-тетрадекадиенолида также имеется хиральный центр.

Мы исследовали реакцию восстановления кетона в спирт с асимметрической индукцией, используя хиральный синтез и микроорганизмы. С этой целью были синтезированы исходные синтоны.



O OH

| О д | О

/\/\// > /\/\//

\ е \

OМе Оме

Раегенты: а. МеОН: б. РСl₅; в. МеМgJ/Et₂0; г.Сd(Me)₂, C₆H₆; д. NaBH₄, R,R-винная к-та, -50^оС, 24 ч; Sacharomyces cerevisiae, 35⁰C, 7 суток

Карбометоксипропионовая кислота получена с 70% выходом при действии метилового спирта на янтарный ангидрид. Последующей обработкой карбометоксипропионовой кислоты пятихлористым фосфором получен хлорангидрид карбометоксипропионовой кислоты с выходом 43%. Кето-эфир был получен в результате взаимодействия кадмий - органического соединения с хлорангидридом карбометаксипропионовой кислоты. Таким образом, можно отметить , что введение кето-группы в молекулу может быть проведено как через магнийорганическое соединение , так и через кадмийорганическое соединение.

Биоконверсию проводили с дрожжами Sacharomyces cerevisia, кето-эфир обрабатывали дрожжевой массой при периодичном перемешивании при 35 С. Окси-эфир исследовали с помощью ГЖХ. Время удерживания продукте 1,1 мин, степень превращения 20%, оптическая чистота 95% - S-изомера.

Мы использовали в своих разработках реакцию восстановления с ассиметрической индукцией.

Выход метилового эфира 4-окси-валериановой кислоты составил 30% при восстановлении кето -эфира с помощью суспензии NaBH4 с (R,R)-винной кислотой. Продукт реакции анализировали 3-Z-с помощью ГЖХ, время удерживания 1,1 мин , степень превращение 30%, оптическая чистота 60% -R- изомера.

3.3 ИССЛЕДОВАНИЕ КОНФОРМАЦИОННОГО СОСТОЯНИЯ 3-Z-ДОДЕЦЕНОЛИДА

В цитируемой работе изучены 12 наиболее вероятных состояний 3-Z-додеценолида с использованием метода молекулярной механики (ALCHEMY 2 TRIPOS ASSOCIATES ).

В качестве исходных структур для конформационного анализа был взят набор наиболее выгодных структур циклотетрадекана.

Для перехода к 13-членному циклу четыре одинарные связи в транс-транс сочленении заменяли цис-олефиновым фрагментом с тремя связями: атомы 13,1,2,3. Для перехода к лактону делаются соответствующие замещения в бета и гамма положениях к двойной связи. Для симметричных структур 3 и 6 получается один конформер , а для несимметричных конформаций возможны по две структуры с различным расположением лактонного фрагмента. В соединении 5 (таблица) возможен дополнительный вариант расположения олефинового фрагмента, так как в соответствующем 14-членном цикле плоский фрагмент был образован пятью одинарными связями. Таким образом, получено 12 наиболее вероятных конформаций 3-Z-додеценолида.

...