Токсичность веществ и их воздействие на организм человека

Современные пестициды за редким исключением обладают низкой токсичностью, приближающейся к токсичности поваренной соли, и во много раз менее ядовиты, чем кофеин. Следует отметить, что современные пестициды в течение одного вегетационного периода полностью разрушаются в окружающей среде. Мировой океан можно считать аккумулятором особо стойких пестицидов. Следовательно, использование долгоживущих пестицидов должно быть ограничено или запрещено. Например, применение ДДТ запрещено во всем мире, в бывшем СССР - с 1970-х годов.

Последовательность введения запрета на ДДТ в различных странах была следующая: Новая Зеландия, СССР, Венгрия, Швеция, Дания, Финляндия, далее - прочие страны.

Для уменьшения возможной опасности разработаны следующие требования к современным пестицидам:

1) низкая острая токсичность для человека, сельскохозяйственных животных и других объектов окружающей среды;

2) отсутствие отрицательных эффектов при длительном воздействии малых доз, в том числе мутагенного, канцерогенного и тератогенного действия (тератогенный - повреждающий зародыш);

3) низкая персистентность.

Кроме того, рекомендуемые препараты должны обладать следующими свойствами:

1) высокая эффективность в борьбе с вредными организмами;

2) экономическая целесообразность использования;

3) доступность сырья и производства.

Широкое применение пестицидов связано с их высокой экономической эффективностью. Несмотря на то, что в перспективе на будущее разработка «короткоживущих» пестицидов отодвинет эту группу загрязнителей на более низкий уровень в ранжированном по степени опасности ряду загрязнителей, токсичность этих соединений в отношении биологических систем различного уровня организации неоспорима.

Диоксины. Термин «диоксины» - это совершенно некорректное название целой группы соединений разных химических классов: диоксинов, фуранов и бифенилов, все они содержат атомы хлора. Полное название трех составляющих термина - полихлорированные дибензо-пара-диоксины (ПХДД), полихлорированные дибензофураны (ПХДФ) и полихлорированные бифенилы (ПХБ). Очень часто выделяют «диоксины и ПХБ», или «диоксины/фураны и ПХБ». Эти вещества относят к «суперэкотоксикантам», одинаково действующих на организм человека. Максимальная токсичная доза диоксинов для человека при однократном введении может быть в пределах 0,1-1,0 мкг/кг. Расчетная средняя смертельная доза диоксина (ЛД₅₀) при однократном поступлении в организм равна 70 мкг/кг массы тела; минимально действующая ориентировочно составляет 1 мкг/кг, что значительно ниже соответствующих доз всех известных синтетических ядов.

Впервые опасность диоксинов стала очевидной для широкой общественности в 1970-х гг.

Барри Коммонер - один из мировых лидеров в экологии в докладе к общественным слушаниям в Сент-Луисе, Миссури, США, 30 июля 1994 г. приводит следующие факты: «26 мая 1971 г. около 10 кубометров того, что считалось техническим маслом, было разбрызгано по грунту на находившемся ипподроме в г. Таймз Бич штата Миссури, США, чтобы пыль не мешала скачкам. Три дня спустя ипподром был усеян трупами мертвых птиц, а еще через несколько дней заболели 3 лошади и наездник. К июню умерли 29 лошадей, 11 кошек и 4 собаки. В августе шестилетняя дочь одного из владельцев ипподрома была доставлена в детскую больницу Сент-Луиса с неясными тяжелыми синдромами почечного заболевания. Заболели еще несколько взрослых и детей. И только в августе 1974 г, после того как верхний слой земли на глубину 30 см был удален и вывезен, ипподром стал безопасен для людей, домашних животных и птиц. С этого началось десятилетие споров и домыслов, кульминацией которого стало закрытие и эвакуация всего населения г. Таймз Бич. Потребовалось три года работы, чтобы установить причину всех этих заболеваний и смертей. В грунте, взятом на ипподроме, был обнаружен диоксин в концентрации 30-53 части на миллион. В результате стало ясно, что «техническое масло» представляло собой химические отходы завода в Вероне, штат Миссури, где производился трихлорфенол - промежуточный продукт для получения 2,4,5-Т, гербицида «Оранжевый агент», который распылялся в огромных количествах во время войны во Вьетнаме».

Группа под названием «диоксин» - это 419 различных соединений. Из них 28 чрезвычайно опасны, но по токсичности они сильно различаются - от сверхтоксичного 2,3,7,8-ТХДД до токсичного октахлордибенофурана или еще менее токсичных ПХБ. В природе, в выбросах промышленных предприятий эти соединения перемешаны в самых различных сочетаниях, что делает проблему их распознавания чрезвычайно трудной (как правило, в настоящее время для анализа диоксинов используют технику хромато-масс-спектрометрии).

Диоксины - не промышленный продукт, его выбрасывают в воздух и в воду химические производства и целлюлозно-бумажные комбинаты, но главные выбросы дают мусоросжигательные заводы.

Структура мусора в разных странах имеет свои особенности. Так, в Голландии сжигание больничного мусора дает только 4 г диоксинов в год, тогда как в других странах Запада и в США это мощный источник диоксинов.

В России всего несколько МСЗ, тем не менее, мусорные свалки горят, и диоксины все-таки образуются.

Ярким примером биологических последствий действия диоксинов являются последствия использования химического оружия во время войны во Вьетнаме - необратимое уничтожение первичных тропических лесов. В дефолиантах, которые распыляли летчики США, была незначительная примесь побочного продукта, который образовывался при производстве гербицида 2,4,5-Т. Этот гербицид был основой всех распылявшихся агентов: «Оранжевого», «Пурпурного», «Розового», «Зеленого» и других цветов, а примесью были диоксины. США использовали в войне 91 тыс. тонн гербицидов, из них 55 тыс. тонн содержали диоксины - 170 кг (в смесях было от 0,5 до 47 мг/кг токсичного тетрахлордиоксина).

Всего было обработано 1,6 млн. га, пострадали свыше 2 млн. человек. Это явление носит название геноцида. У людей, подвергшихся воздействию диоксинов, искажены иммунные, компенсаторные механизмы организма, биохимические характеристики, проявляются неадекватные реакции организма, например, на лекарственные препараты.

Установлено, что даже при отсутствии диоксинов в крови «диоксиновый фактор» продолжает действовать. По данным 1995 г. диоксиновое отравление вызывают более 19 болезней. Диоксины поражают в первую очередь женщин и детей. Журналистское прозвище диоксинов - химический СПИД.

В 1999 году Лионская комиссия по канцерогенным веществам, а вслед за ней US EPA признали диоксин канцерогеном для человека. Согласно оценке US EPA риск для заболевания раком составляет 1:1000 (из тысячи заболеет 1 человек, а из группы в 10 млн. - 10 тысяч).

Для оценки степени опасности диоксинов используют «фактор токсичности», с использованием «Интернациональной шкалы факторов эквивалентной токсичности» I-TEF. Фактор - это коэффициент, на который умножают концентрацию найденного токсичного диоксина, чтобы получить «эквивалент токсичности». За единицу принят коэффициент токсичности 2,3,7,8-ТХДД.

Общая токсичность для смеси также называется эквивалентной токсичностью (ЭТ, I-TEQ).

Больше всего диоксинов человек получает с пищей (конкретно, в западных странах - с мясом и молочными продуктами, для России - нет данных). В России установлена допустимая суточная доза диоксинов - 10 пкг/кг веса человека в день. Норма загрязнения воды, принятая в России, равна 20 пкг диоксинов в литре.

В группу риска людей, подвергающихся особой опасности от поражения диоксинами, входят: рыбаки или лица, употребляющие в пищу много рыбы, рабочие некоторых химических производств, ветераны войны во Вьетнаме, вьетнамские крестьяне, пострадавшие от катастроф с выбросами диоксинов, грудные дети. Не все пути поступления диоксинов в пищу известны.

Кроме пищи диоксины поступают в организм человека также из воздуха и с пылью (2,2 и 0,8 пг/день соответственно).

Питьевая вода не вносит заметного вклада в общую сумму поступающих в организм диоксинов. Проблема диоксинов в России по своей важности стоит в одном ряду с радиоактивным заражением, как по масштабам загрязнения, так и по поражающему значению. Главная опасность диоксинов состоит не в острой токсичности, а в длительном трансформирующем действии на биосферу. В присутствии широко распространенных в природе синергистов экосистемы начинают разрушаться уже при содержании нескольких нанограмм на килограмм почвы и долей нанограмма в литре воды. По некоторым расчетам, в настоящее время в природу выброшено несколько сотен тысяч диоксинов, что объясняет наблюдаемые в последние десятилетия катастрофические потери органического вещества в биосфере, резкое снижение качества генофонда и прогрессирующий иммунодефицит у всех высших организмов.

Нефть. В отличие от многих антропогенных воздействий, нефтяное загрязнение оказывает комплексное воздействие на окружающую среду и вызывает ее быструю отрицательную реакцию. Так, хронические разливы нефти, нефтепродуктов, соленых пластовых вод, выносимых эксплутационными скважинами вместе с нефтью и газом, приводят к уменьшению продуктивности земель и деградации ландшафтов. Воздействие нефтепроводов на почвенный покров проявляется в основном в механическом нарушении почвенного покрова при строительстве и ремонтных работах трубопроводов и химическом загрязнении почв при авариях.

Для оценки нефти как загрязняющего вещества природной среды предложено использовать следующие признаки: содержание легких фракций, содержание парафинов, содержание серы.

Летучие ароматические углеводороды (легкие фракции нефти) - толуол, ксилол, бензол, нафталин и др., обладающие повышенной токсичностью для живых организмов, легко разрушаются и удаляются из почвы. Поэтому период острого токсического действия сравнительно небольшой. Парафины не оказывают сильного токсического действия на почвенную биоту или планктон и бентос морей и океанов, но благодаря высокой температуре отвердения существенно влияют на физические свойства почвы, изменяют ее структуру. Содержание серы свидетельствует о степени опасности сероводородного загрязнения почв и поверхностных вод. Легкая фракция нефти (t_кип < 200⁰С), куда входят наиболее простые по строению низкомолекулярные метановые (алканы), нафтеновые (циклопарафины) и ароматические углеводороды - наиболее подвижная часть нефти.

Большую часть легкой фракции составляют метановые углеводороды с большим числом углеродных атомов от 5 до 11.

Нормальные (неразветвленные) алканы составляют в этой фракции 50-70%. Метановые углеводороды легкой фракции, находясь в почвах, водной и воздушной средах, оказывают наркотическое и токсическое действие на живые организмы.

Особенно быстро действуют нормальные алканы с короткой углеродной цепью. Эти углеводороды лучше растворимы в воде, легко проникают в клетки организмов через мембраны, дезорганизуют цитоплазменные мембраны организма.

Нормальные алканы, содержащие в цепочке менее 9 атомов углерода, большинством организмов не ассимилируются, хотя могут быть окислены. Их токсичность ослабляется в присутствии нетоксичного углеводорода, который уменьшает общую растворимость алканов.

Будучи смесью различных по строению и свойствам компонентов, нефть разлагается очень медленно - процессы деструкции одних соединений ингибируются другими, при трансформации отдельных компонентов происходит образование трудноокисляемых форм и т.д.

3. Механизмы и эффекты токсического воздействия поллютантов на организм человека

Общие механизмы токсичности металлов. Катионы металлов могут формировать координационно-ковалентные связи с широким классом молекул (лиганды). Большинство лигандов, имеющих биологическое значение (белки, нуклеиновые кислоты), содержат в молекуле кислород-, азот-, серосодержащие, электрон-донорские группы, с которыми и взаимодействуют металлы. Последствия взаимодействия металлов с лигандами многообразны. Прежде всего, это разрыв водородных связей внутри макромолекулы, замещение других металлов в связи с лигандами и как следствие этого - изменение третичной структуры комплекса, приводящее к изменениям их биологических свойств: угнетению активности энзимов, нарушению транспортных свойств и т.д. Присоединение металлов к лигандам мембранных структур, прежде всего, приводит к нарушению процессов активного или пассивного трансмембранного транспорта. Взаимодействие с лигандами нуклеиновых кислот потенциально может повлиять как на процессы транскрипции, так и трансляции, и лежать в основе мутагенного и канцерогенного действия определенных металлов.

Угнетение энзимов, участвующих в процессе репарации ДНК, также может иметь значение в развитии мутагенеза и канцерогенеза. У каждого металла свой характерный спектр констант сродства к различным лигандам в различных тканях. Металлы, имеющие повышенное сродство к SH-группам, относятся к числу так называемых тиоловых ядов (ртуть, мышьяк и т.д.).

Если металл взаимодействует со структурами энзима, расположенными вне активного центра, но влияющими на его конформацию (следовательно, и на активность), возможно неконкурентное ингибирование. Так, хотя ртуть не взаимодействует с активным центром гемоглобина, связывающим кислород, она существенно изменяет характер кривой диссоциации оксигемоглобина, нарушая его третичную структуру.

Действие металлов на белки может приводить к нарушению их третичной структуры. Поскольку лиганд (белок), способный связывать катион, окружен и другими молекулами, такое взаимодействие носит лишь отчасти специфический характер.

Изменение структуры белков - необходимый этап действия металлов как аллергенов. Сами по себе металлы и их соли не являются антигенами, т.е. по отношению к ним не происходит специфической иммунной реакции, но,

подвергаясь в организме различным химическим превращениям и вступая в соединения с белками, они приобретают новые свойства, в том числе способность стимулировать иммунокомпетентную систему. В химическом соединении с белком металл играет роль гаптена и определяет специфичность комплексного антигена.

Так, взаимодействие белков легочной ткани с бериллием, как полагают, является причиной развивающейся иммунной патологии. Лихорадка плавильщиков, по мнению некоторых авторов, является следствием эндогенного образования аутоантигенов при взаимодействии металлов (особенно Zn) с белками легочной ткани. Взаимодействуя с нуклеиновыми кислотами, катионы могут образовывать координационно-ковалентные связи с фосфатными группами и атомами азота пуриновых и пиримидиновых оснований. Такие металлы, как кадмий и медь, вероятно, связываясь с нуклеотидами, разрывают водородные связи и дестабилизируют структуру ДНК.

Металлы часто являются активаторами ферментов, участвующих в синтезе и репарации нуклеиновых кислот. Так, цинк необходим для реализации активности тимидинкиназы. Его замещение при интоксикации другими металлами, например, кадмием, приводит к нарушению активности энзима, препятствует синтезу ДНК. Мутагенная активность соединений мышьяка в настоящее время отчасти связывается с угнетением активности репарирующих ферментов.

В этой связи велика роль изучения взаимодействия токсикантов с мембраносвязанными лигандами. Способность металлов взаимодействовать именно с этими структурами обусловлена не только их особыми свойствами, но и локализацией.

Внешняя поверхность клеточной мембраны первой взаимодействует с металлом. Вещества, медленно проходящие через мембрану, могут образовывать прочные связи с лигандами и тем самым существенно изменять свойства мембран.

Так, ртутьорганическое соединение хлормеродрин, взаимодействуя с SH-группами эритроцита (преимущественно мембранными), угнетает транспорт глюкозы через мембрану. Вещества, легко проникающие через мембрану, такие как метилртуть, вероятно, слабо влияют на её свойства. Взаимодействовать металлы могут с любыми мембранными образованиями: митохондриями, эндоплазматическим ретикулумом, лизосомами.

Иногда взаимодействие металла с макромолекулой вообще не приводит к изменению ее физиологической активности. ^ Другие механизмы токсичности. Токсическое действие некоторых металлов может быть обусловлено их конкуренцией с эссенциальными элементами. Так, ксантиноксидаза угнетается вольфрамом - конкурентом молибдена.

Свинец блокирует утилизацию железа при синтезе гема, угнетая активность феррохелатазы. Существуют данные, что Cd блокирует трансплацентарное поступление Zn в организм плода и тем самым инициирует тератогенные эффекты.

Действие свинца на митохондрии может быть следствием переноса металла в субклеточные структуры с помощью специфической системы трансмембранного транспорта кальция. Между необходимыми металлами также возможна конкуренция. Так, медь и молибден - конкуренты. Поэтому при интоксикации медью молибден ослабляет симптоматику отравления.

Увеличение контингента работающих, подвергающихся воздействию металлов, которые обладают аллергическим (металлы платиновой группы, соединения никеля, хрома, бериллия и др.) и канцерогенным действием (хром, никель, мышьяк), диктует необходимость разработки вопросов нормирования этих веществ по аллергическому и канцерогенному эффектам. Без чего невозможно решить проблему профилактики платинозов, злокачественных новообразований, аллергических дерматитов, вызываемых указанными металлами. Сохраняет большую актуальность дальнейшее изучение влияния малых доз металлов на репродуктивную функцию. Воздействие вредных факторов вызывают необратимые дегенеративные изменения сперматогенной ткани. Постоянная работа с вредными веществами постепенно приводит к явлениям перерождения в канальцах яичка, что в последующем приводит к нарушению репродуктивной функции. Итак, наряду с общетоксическим действием, химические токсиканты оказывают отрицательное влияние и на половую сферу человека. С этой точки зрения должны быть всесторонне проверены ранее установленные ПДК ряда тяжелых, цветных и редких металлов, в первую очередь, ртути, марганца, кадмия, меди, никеля, хрома, бериллия, металлов платиновой группы и др.

Токсичность и характер токсического действия большинства металлов, обладающих аллергическим действием, к настоящему времени хорошо изучены.

Промышленная экспериментальная и клиническая токсикология располагает большим материалом по характеристике токсического и аллергического действия хрома, никеля, кобальта, бериллия, а также ртути, меди, марганца, кадмия, ванадия. Как токсическое, так и аллергическое действие этих металлов по степени выраженности различны. Такие металлы, как ртуть, марганец, кадмий, ванадий, медь, аллергическое действие обнаруживают в значительно меньшей степени, чем упомянутые другие металлы; при этом аллергические реакции на их воздействие проявляются только у отдельных рабочих, обладающих особой чувствительностью к этим металлам. Что же касается хрома, никеля, бериллия, кобальта и металлов платиновой группы, то они являются активными аллергенами, вызывающими аллергические реакции у большого количества работающих.

Как правило, токсический компонент оказывает воздействие одновременно на разные показатели системы иммунитета.

Это обусловлено наличием множественных корреляционных связей между отдельными компартментами системы иммунитета, при которых изменение в одном звене отражается на функционировании всех остальных или, по крайней мере, многих. В этой связи порой бывает достаточно сложно вычленить то звено, которое наиболее чувствительно к воздействию конкретного соединения. По-видимому, наиболее продуктивной является классификация всех ксенобиотиков на 2 основных класса: соединения, обладающие и не обладающие иммунотоксичностью, не выделяя при этом конкретных мишеней в системе. С учетом этого обстоятельства к веществам, обладающим высокой иммунотоксичностью, принято относить соединения тяжелых металлов органической и неорганической природы (ртуть, свинец, кадмий, кобальт, олово и др.), фосфор- и хлорорганические соединения (пестициды и гербициды), органические ароматические соединения, диоксин и его производные.

Результатом воздействия химического агента на организм является острое или хроническое отравление. При остром отравлении на первый план выходят клинические признаки острого процесса в виде поражения печени, почек, ткани мозга и т.д. Хроническое воздействие может длительное время не проявляться какими-либо симптомами и только спустя месяцы или даже годы у человека развиваются те или иные хронические заболевания, в основе которых лежат нарушения в системе иммунорегуляции. Это могут быть хронические воспалительные заболевания печени, почек, поджелудочной железы, эндокринопатии, онкологическая патология, атонические заболевания. Хроническое воздействие токсических соединений на организм женщины в период беременности может послужить причиной рождения ребенка с различными нарушениями, врожденными уродствами, первичными иммунодефицитами.

Иммунологические сдвиги, как правило, сопровождаются множественными изменениями в других системах. Так, хроническое воздействие соединений мышьяка, пестицидов, кадмия и меди может привести к развитию апластической анемии. Мегалобластная анемия может развиться в результате воздействия мышьяка, бензола, оксида азота.

Метгемоглобинемия характерна для рабочих, контактирующих с ароматическими нитро- и аминосоединениями.

Гемолитические реакции развиваются при воздействии мышьяка, кадмия, ртути, свинца, метилхлорида, нафталина.

У лиц, подвергающихся воздействию асбеста, озона, диметилсульфоксида, гомологов бензола, наблюдается ослабление противоопухолевого и противоинфекционного иммунитета.

Токсические эффекты алюминия связаны с его влиянием на метаболизм фосфора и фосфорорганических соединений.

Связывание фосфата алюминием приводит к снижению АТФ в тканях, в крови повышается концентрация Са²⁺, вследствие чего уменьшается уровень паратгормона, при концентрации 200 мкМ ингибируются иммуноглобулиновые рецепторы селезенки. Алюминий поражает центральную нервную систему, нарушая холинергическую передачу нервного импульса. При этом отмечается неконкурентное ингибирование холинэстеразы, а также нарушение зависящего от трансферрина транспорта железа в организме.

Бериллий является сильнейшим из известных ингибиторов щелочной фосфатазы, кроме того, он активирует неспецифические эстеразы гепатоцитов, амилазу поджелудочной железы, 2-фосфоглицератгидролазу, ферменты, катализирующие синтез ДНК. Мишенями бериллия могут быть иммуноглобулиновые рецепторы В-лимфоцитов, что проявляется снижением гуморального иммунного ответа.

Бериллиоз является иммунологическим заболеванием. Выделяют 3 типа иммунологической реакции на хроническое воздействие бериллия малой интенсивности. Первый тип - состояние адаптации иммунной системы к действию бериллия, стабилизация носит защитный характер, нет существенных изменений в количестве и функциональном состоянии популяций лимфоцитов. Второй тип отражает развитие толерантности к бериллию, встречается редко, при этом несколько активировано Т-звено иммунитета. Третий тип встречается наиболее часто и характеризуется интенсивной сенсибилизацией и активацией В-системы на фоне лимфопении. Контакт с бериллием вызывает угнетение фагоцитарной реакции, заболевания почек, женских половых органов, у 90% лиц проявляется аутоаллергия.

Механизмы токсического эффекта ванадия связаны с ингибированием 13 ферментативных систем, с нарушением жирового обмена, снижением синтеза фосфолипидов, холестерина. Ванадиевые соединения, подобно инсулину, катализируют окисление глюкозы. Подобно арсенату, ванадий замещает фосфат в реакции с глицеральдегид-3-фосфатом, нарушая фосфорилирование и синтез АТФ, ингибирует различные АТФазы. Токсичность ванадия снижается аскорбиновой кислотой. Бронхиальная астма при воздействии соединений ванадия сопровождается увеличением концентрации в крови IgE и IgG. Ванадий снижает НРО, клеточную иммунную реакции, способен вызывать развитие реакции гиперчувствительности.

Механизмы токсичности вольфрамитов связаны с инактивацией молибденсодержащих энзимов. Исследования по иммунотоксичности вольфрама крайне ограничены. Описано двукратное снижение хемотаксиса полиморфноядерных лейкоцитов у кроликов при концентрации вольфрама 1 мМ in vitro в течение часа. У морских свинок контактной гиперчувствительности при нанесении на кожу 0,5, 2,5 и 5% растворов вольфрама не установлено. Механизмы токсичности железа связаны с окислением в крови двухвалентного железа в трехвалентное. Ионы последнего образуют комплексы с белками плазмы (трансферрином, г-глобулином). Острая интоксикация железом может подавлять функции цитоксических Т-лимфоцитов, а хроническая передозировка влияет на иммунорегуляцию.

Эти эффекты могут иметь этиологическое значение при канцерогенезе и инфекциях, связанных с избытком железа в организме. У людей с избытком железа снижена фагоцитарная активность макрофагов (в ряде случаев - других фагоцитов), Т-хелперов, естественных киллеров, отмечается супрессия ответа Т-лимфоцитов в смешанной культуре, увеличено число циркулирующих Т-супрессоров. У людей генотипа HLA-A₃ снижена секреция ферритина из мононуклеарных клеток крови. Механизмы токсического действия золота связаны с ингибированием тиоловых ферментов, Р-450-зависимых монооксигеназ. Тиолаты золота в крови взаимодействуют с сывороточным альбумином. Данные об иммунотоксичности соединений золота ограничены описанием ингибирующего действия хлорида золота на хемотаксис полиморфноядерных лейкоцитов кроликов (0,23 мМ, in vitro, 1 ч). Соли золота могут вызывать гиперчувствительность или аутоиммунные реакции, при этом формируется мембранный гломерулонефрит, системный васкулит, синдром Sjogren, возрастает содержание IgE в сыворотке крови. Чувствительность к металлу обусловлена генетически.

Соединения кадмия, обладая иммунотоксичностью, способны в диапазоне определенных доз и экспозиций оказывать стимулирующее влияние на Т- и В-звено иммунитета.

Механизм токсического действия кобальта связан с блокированием синтеза гемоглобина (ингибирование абсорбции железа), нарушением тканевого дыхания, инактивацией г-кетоглутаратдегидрогеназы, пируватдегидрогеназы и других оксидаз, взаимодействием с тиоловыми группами липоевой кислоты. При внутривенных инъекциях нерастворимые соединения кобальта фагоцитируются макрофагами. Большие дозы вызывают развитие полицитемии. При концентрации 10-100 мкМ in vitro в течение 5 сут. дихлорид кобальта снижает Т-зависимое антителообразование к ЭБ у мышей на 35-49%, доза 1 мкМ в течение 1 ч не влияет на хемотаксис полиморфноядерных лейкоцитов, снижает НРО к вирусной инфекции. Данное соединение обладает аллергическими свойствами. Концентрация 35 мМ хлорида кобальта угнетает иммунный ответ тимоцитов человека. Соли кобальта являются контактными аллергенами, у них отмечаются выраженные сенсибилизирующие свойства. При контакте с кобальтом могут развиваться приступы бронхиальной астмы.

Механизм токсического действия магния как антагониста кальция при больших дозах связан с подавлением активности ЦНС и нейромышечных синапсов. Снижается выход ацетилхолина из постсинаптической мембраны нервных волокон, иннервирующих мышцы, а также в синапсах вегетативных ганглиев. При внутривенной инъекции действует как анестетик общего действия. Дефицит магния в пище приводит к нарушениям гуморального иммунного ответа, снижению IgG₁, IgG₂, IgM и IgA у мышей. В дозе 40 мг/кг в течение 3 сут. сульфат магния не влиял на летальность при экспериментальной инфекции у мышей. Повышение уровня магния в сыворотке крови приводит к снижению IgG у больных с рецидивирующими бактериальными инфекциями. Механизмы токсичности марганца связаны с потерей конкурента кальция, уменьшением абсорбции и метаболизма железа (марганец антагонист железа), что приводит к снижению синтеза гемоглобина. Марганец в больших дозах изменяет метаболизм глюкозы. Однократное внутрибрюшинное введение в дозе 4 мг/кг приводит к снижению активности гликогенфосфорилазы, лактатдегидрогеназы, гексокиназы, что свидетельствует о прямом влиянии на гликолиз. Ферменты, контролирующие этот процесс, активируются марганцем в малых концентрациях и ингибируются в больших. Марганец ингибирует дыхательные ферменты в митохондриях.

Марганец при концентрациях 1 мкМ и 0,1 мМ (in vitro в течение 5 сут) снижает у мышей Т-зависимый гуморальный иммунный ответ на ЭБ соответственно на 53 и 84%.

У морских свинок при концентрации хлорида марганца 13 мМ (in vitro, 18 ч) отмечается снижение в 2 раза продукции макрофагами фактора, ингибирующего миграцию лейкоцитов. При концентрации в воздухе оксида марганца 109 мг/м³(экспозиция - 3 ч в день, 3-4 сут.) значительно снижается устойчивость у мышей к экспериментальной инфекции. Однократное поступление в организм мышей хлорида марганца в дозе 40-120 мг/кг вызывает увеличение активности естественных киллеров на 20-100%.

Свойств контактных аллергенов у солей марганца не выявлено. Механизмы токсичности меди связаны с повышением клеточной проницаемости эритроцитов вследствие взаимодействия с их сульфгидрильными группами, ингибированием глутатионредуктазы, снижением восстановленного глютатиона, агглютинацией эритроцитов, избыточным стимулированием гексозомонофосфатного шунта. Медь обладает селенантагонистическими свойствами (вызывает дефицит селена в больших дозах). Медь принимает участие в обеспечении иммунного гомеостаза, большие дозы супрессируют Т-зависимый иммунный ответ, снижают синтез ИЛ-1В и ИЛ-2 и хемотаксис лейкоцитов.

Арсениты являются тиоловыми ядами, ингибируют дегидролипоевую кислоту, кофермент А, нарушая цикл трикарбоновых кислот. Инактивация кетоглутаратдегидрогеназы приводит к нарушению синтеза лимонной и щавелевоуксусной кислот, а блокирование ДНК-полимеразы - к нарушению синтеза и распариванию ДНК.

Токсичные эффекты соединений мышьяка связаны также с ингибированием моноаминооксидазы, уреазы, пируватоксидазы, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, фумаразы. Мышьяк контактирует с фосфатами в процессе окислительного фосфорилирования, нарушает образование АТФ из АДФ, являясь разобщителем фосфорилирования и окисления.

В опытах на мышах установлено снижение в 2-5 раз Т-зависимого первичного и вторичного иммунных ответов к эритроцитам барана при хронической пероральной интоксикации мышьяком (поступление мышьяковистого натрия в течение трех недель в дозах от 0,5 до 10 ppm). Арсениты при концентрации 2-4 мМ увеличивают пролиферацию Т-клеток теленка под влиянием ФГА (инкубация 3 сут) и снижают данную реакцию при концентрациях 8 и 10 мМ.

Аналогичные данные получены и на Т-лимфоцитах человека. Установлено снижение антиинфекционной и противоопухолевой резистентности при острой и хронической интоксикации соединениями мышьяка мышей различных линий.

Механизм токсичности никеля обусловлен ингибированием окислительных ферментов вследствие переменной степени окисления у этого элемента, а также ацетилхолинэстеразы. Соли никеля в больших дозах снижают НРО, функцию Т-клеток и естественных киллеров, Т-зависимое антителообразование. Металл вызывает аллергические реакции (контактный дерматит), обладает канцерогенным эффектом. В меньшей степени выражено снижение функции В-клеток, возможна при малых концентрациях (дозах) стимуляция Т-лимфоцитов.

Механизмы токсичности соединений олова связаны с ингибированием ферментов синтеза гема вследствие взаимодействия с сульфгидрильными группами аминолевулинатдегидротазы. Кроме того, ингибируются глутатионредуктаза, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа, лактатдегидрогеназа и сукцинатдегидрогеназа. Соединения олова снижают НРО, гуморальный и особенно клеточный иммунитет. Некоторые соли способны проявлять стимулирующее действие на синтез IgM (в продукции которых, в отличие от синтеза IgG, Т-хелперы не играют значительной роли).

Известно, что особой чувствительностью к действию паров ртути обладает нервная система. Пары ртути быстро адсорбируются из альвеолярного воздуха, диффундируют через альвеолярную мембрану и связываются с эритроцитами.

Поскольку около 90% ртути, поступившей в организм, благодаря ее сродству к сульфгидрильным группам связывается с красными кровяными клетками, концентрация ртути в эритроцитах является чувствительным показателем ртутной интоксикации. При воздействии паров ртути на организм в первую очередь поражается центральная нервная система.

Ртуть обнаруживается в цереброспинальной жидкости.

Механизмы токсичности ртути связаны с инактивацией тиоловых ферментов и нарушением транспорта натрия и калия через мембраны. Ртуть является нейротоксикантом, ее соли могут вызывать гломерулонефрит, в механизме развития которого существенную роль играет образование аутоиммунных комплексов. Соединения ртути снижают функцию Т-клеток, Т-зависимый гуморальный иммунный ответ макрофагов, НРО. Аутоиммунные и аллергические реакции зависят от генотипа и обусловлены активацией Т-хелперов-1 (усиление ГЗТ) или Т-хелперов-2, В-лимфоцитов, в результате чего вырастает концентрация иммуноглобулинов, в частности IgE.

Представленные данные подтверждают высокую иммунотоксичность соединений ртути для многих видов животных, включая человека. Интегральным показателем, наиболее полно характеризующим взаимодействие ртути и системы иммунитета, является состояние противоинфекционного иммунитета. Еще в 70-е годы было показано, что органические и неорганические соединения ртути, как и других тяжелых металлов, снижают резистентность к вирусу энцефаломиокардита у мышей. Ртуть ингибировала респираторный взрыв в макрофагах, активированных вирусом простого герпеса 2-го типа. Внутрибрюшинное введение 0,2 мл хлорида ртути в концентрации 200 мкМ мышам, зараженным вирусом простого герпеса, сопровождалось достоверным утяжелением течения инфекционного процесса.

При этом методом металлографии было показано, что в ранние сроки после введения ртуть концентрируется в перитонеальных макрофагах и купферовских клетках печени. Именно этим фактом объясняется развитие некротических очагов в печени на 3-4 сут. после введения HgCl₂. Механизмы токсического действия свинца связаны с блокированием тиоловых ферментов, лактатдегидрогеназы, взаимодействием с карбоксильными и фосфатными группами биополимеров, нуклеатидами, особенно цитидином, инактивацией эстераз. Соединения свинца в токсических дозах снижают НРО, функцию Т- и В-клеток. В ряде случаев свинец проявляет иммуномодулирующие свойства, которые при относительно невысоких дозах проявляются усилением функции, прежде всего, В-клеток, а также Т-лимфоцитов, в частности, клона Т-хелперов-2. Механизмы токсичности селена, связаны с нарушением обмена серы в организме. Так, замещение сульфгидрильных групп селенгидрильными (SeH) в ряде ферментов приводит к ингибированию клеточного дыхания, снижению активности дегидрогеназ, блокированию цикла трикарбоновых кислот (взаимодействие селена с цистеином и коэнзимом А с образованием селентрисульфидных комплексов), метаболизма глутатиона.

Образование селентрисульфидных комплексов приводит к изменению третичной структуры ферментов и нарушению их функционирования. Механизм иммунорегуляторного действия селена, не ясен. Вероятно, иммунорегуляторные свойства селена связаны с его способностью оказывать влияние на активность глутатионпероксидазы, содержание в тканях восстановленного глутатиона, состояние мембран клеток.

Цианат и тиоцианат селена в дозах соответственно 4 мкг/кг и 16 мкг/кг у морских свинок стимулировали антителообразование. Увеличение поступления данных соединений (тиоционата селена до 24 мкг/кг) вызывали снижение гуморального иммунного ответа к ЭБ. Способность селена усиливать пролиферацию Т-лимфоцитов на митогены, повышать пролиферацию ИЛ-2 лимфоцитами и ИЛ-1 макрофагами, ответ Т-лимфобластов на ИЛ-2 и тимоцитов на ИЛ-1 позволяет рассматривать его как иммуностимулятор. Селен повышает устойчивость животных к различным инфекциям. Повышая НРО, стимулируя гуморальные и клеточные иммунные реакции, соединения селена в больших дозах способны снижать показатели системы иммунитета. Иммуностимулирующие свойства селена могут рассматриваться как проявление его иммунотоксических свойств. Селен с цинком, железом, медью и германием относят к иммуномодулирующим элементам. Механизмы токсичности хроматов связаны с их проникновением внутрь клетки через мембрану и взаимодействием с нуклеиновыми кислотами. Трехвалентный хром через клеточные мембраны не проникает. Хроматы внутри клетки превращаются в трехвалентный хром, вызывая хромосомные аномалии. Нарушения нуклеинового обмена под влиянием хрома приводят к канцерогенным эффектам, наибольшей активностью при этом обладают хроматы и дихроматы. Хром необходим для процессов метаболизма углеводов с участием инсулина.

Хром, особенно дихромат натрия, является вторым после никеля элементом, вызывающим контактную гиперчувствительность. При этом реализуются механизмы, связанные как с действием самого хрома, так и с его конъюгатами с протеинами. Хром обладает выраженным аллергическим и аутоиммунным эффектами, повышает функциональную активность В-лимфоцитов, снижает Т-зависимый гуморальный иммунный ответ и НРО.

Токсичность цинка обусловлена нарушением функции железо- и медьсодержащих ферментов, синтеза ДНК, белков, металлотионеинов, лактатдегидрогеназы и других энзимов. Цинк, являясь необходимым элементом для обеспечения иммунного гомеостаза, при поступлении в организм в больших дозах может вызывать снижение НРО, гуморальных и клеточных иммунных реакций.

Из химических веществ неорганической природы, вызывающих профессиональные аллергические заболевания, следует назвать соединения хрома, ртути, меди, кадмия, никеля, кобальта, бериллия, марганца. При сенсибилизации химическими веществами немаловажное значение имеют физические факторы (переохлаждение, перегревание), воспалительные заболевания кожи, респираторного тракта, заболевания печени, которые приводят к нарушению теплообмена и проницаемости рогового слоя кожи. В условиях получения металлов платиновой группы имеются явления перегревания организма работников, а также загрязнение воздушной среды раздражающими газо- и парообразными химическими веществами (хлор, аммиак, соляная кислота и др.), что может служить предрасполагающим фактором в развитии сенсибилизации.

Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что аллергические реакции к соединениям платиновых металлов развиваются как по немедленному, так и по замедленному типу. Внутрикожные методы сенсибилизации сопровождают формирование аутоносителя в самом организме вследствие соединения гаптена с белками кожи. Между соединениями платиновых металлов существует перекрестная чувствительность, что справедливо как для реакций замедленного типа, так и для реакций немедленного типа.

Соли платины, палладия и, возможно, других платиноидов обладают специфическим аллергенным действием, вызывающим у работающих развитие профессионального заболевания «платиноз», который чаще всего проявляется при нарастающих концентрациях платиноидов. При этом моновалентная сенсибилизация со временем сменяется поливалентной, что обнаружено нами у работающих с увеличением стажа работы. Наибольшим аллергенным действием обладают соли платины, в частности, хлороплатинат аммония, являющийся специфической профессиональной вредностью в производстве платины. Наряду с металлами платиновой группы в последние годы глубоко изучалось аллергическое действие соединений бериллия, токсикология которого ранее была хорошо изучена. Показано, что при систематическом воздействии бериллия в концентрациях в воздухе, которые не вызывают бериллиоза, но несколько превышают уровень ПДК, у работников развивается сенсибилизация к бериллию, изменяется общая иммунореактивность. Активизируется неспецифический иммунитет (повышается бактерицидность кожи и плазмы, фагоцитарных свойств нейтрофилов крови и др.), увеличивается уровень антител против органов, регулирующих функцию иммунной системы (тимус, надпочечники). Спустя приблизительно 3 года, возникают более выраженные проявления нарушения иммунореактивности: тенденция к угнетению неспецифического иммунитета, активизация аутоиммунитета и направление его против других органов (легких и др.), чаще наблюдается сочетание активизации аутоиммунитета с нарушением антиинфекционной резистентности. С увеличением стажа работы в условиях воздействия бериллия все меньше остается лиц с неизменной иммунореактивностью. Частота сенсибилизации может достигать 80% и более рабочих. Характер аллергических реакций меняется с увеличением стажа работы. Ранее всего обнаруживается положительная реакция агломерации лейкоцитов, затем присоединяется продукция антибериллиевых антител, затем выраженной становится продукция лимфоцитов под влиянием гаптена. В выраженных случаях увеличивается количество Т-лимфоцитов в крови, уменьшается количество В-клеток.

Аллергопатология развивается намного ранее хронической интоксикации и при воздействии минимальных (может быть, на уровне ПДК) уровней содержания металла в воздухе рабочих помещений. Отсюда вытекает важность учета аллергических реакций организма при гигиеническом регламентировании металлов и установлении их ПДК в воздухе.

При анализе особенностей токсического и аллергического действия металлов очень трудно найти конкретную связь и зависимость между эффектами общерезорбтивного токсического или местно-раздражающего действия и реакциями сенсибилизации организма. Можно лишь определенно указать на то, что аллергическим действием обладают токсичные металлы, активно реагирующие с белками. Интоксикация такими металлами обычно включает в себя комплекс проявлений общетоксического и сенсибилизирующего действия. Последнее проявляется нередко более рано и при воздействии меньших доз металла, чем токсический эффект, поэтому ПДК таких металлов обычно имеют низкие значения. В настоящее время не удается пока установить какую-либо связь между электронным строением и другими физико-химическими свойствами металла с особенностями его аллергического действия.

Возможно каждый металл, вызывающий острую или хроническую интоксикацию организма, способен при определенных условиях вызывать аллергию у работников в контакте с ним. Однако, частота и степень выраженности реакции организма весьма неодинакова для разных металлов. Необходимость дальнейших исследований по сравнительной оценке сенсибилизирующего действия токсичных металлов очевидна.

В настоящее время выделены те металлы, соли или окислы которых обладают сенсибилизирующим действием и которые можно отнести к активным аллергенам. Это платина, платиноиды (палладий, рутений, иридий, родий, осмий), хром, никель, бериллий, кобальт, марганец, ртуть, ванадий, мышьяк, кадмий. В отношении этих металлов указывается наличие среди работающих в контакте с ними профессиональных аллергических заболеваний (органов дыхания, кожи, глаз, почек).

Имеется группа металлов, сенсибилизирующее действие которых находится под вопросом; в отношении их имеются отдельные указания на единичные случаи аллергических заболеваний. Однако, при этом неизвестно, были ли в солях металлов примеси других металлов, не исключалось наличие контакта с другими аллергенами. К таким металлам с недоказанной способностью вызывать аллергию относятся: золото, серебро, медь, сурьма, алюминий. Нередко хлористые, фтористые, йодистые и иные соли таких металлов могли быть аллергенами за счет иона галоидов, обладающих сильным раздражающим действием. Соли металлов, содержащие ион хлора, фтора, йода, брома, а также анионы аммония и других раздражающих агентов обычно являются наиболее сильными аллергенами.

Нагрузка опасных экологических факторов оказывает значительное влияние на уровень здоровья населения (особенно детского). Причем загрязнение почвы, водоемов и воздуха представляет большую опасность, влияя главным образом на общую и первичную заболеваемость детей и взрослых, распространенность болезней органов дыхания и болезней системы кровообращения, онкологическую заболеваемость, заболеваемость органов пищеварения и мочеполовой системы, врожденные пороки развития, общую смертность населения.

По данным большинства исследователей наибольшее влияние на здоровье человека оказывают токсичные концентрации тяжелых металлов.

персистирующий поллютант экотоксичность селен

Литература

1. В.Н. Башкин. Экологические риски: расчет, управление, страхование: Учебное пособие / В.Н. Башкин. -- М.: Высшая школа, 2007. -- 360с.

2. Безопасность жизнедеятельности: Учебник для вузов (под ред. Арустамова Э.А.) Изд.12-е, перераб., доп. - М.: Дашков и К, 2007. - 420с.

3. Человеческий фактор в обеспечении безопасности и охраны труда: Учебное пособие / П.П. Кукин, Н.Л. Пономарев, В.М. Попов, Н.И. Сердюк.-- М.: Высшая школа, 2008.-- 317 с.: ил.

4. П.П. Кукин и др. Основы токсикологии: Учебное пособие / П.П. Кукин, Н.Л. Пономарев, К.Р. Таранцева и др. -- М.: Высшая школа, 2008. -- 279с: ил.

Размещено на Allbest.ru