Профилактика и лечение осложнений лучевой терапии рака орофарингеальной области

На основании анализа полученных нами результатов и данных литературы можно предположить возможный механизм действия глутоксима по профилактике и лечению изучаемых осложнений лучевой терапии рака орофарингеальной области.

По мнению ряда авторов (Tew K. D., 2006; Jordan P.A., Gibbins J.M., 2006), окисленный глутатион, входящий в структуру глутоксима, по отношению к рецепторам, функционально активная конформация которых требует дисульфидной сшивки в структуре молекулы, выступает как парциальный агонист, активирующий рецептор. Секреция окисленного глутатиона (GSSG) во внеклеточное пространство, как впрочем, и восстановленного (GSH), осуществляется практически всеми клетками организма и является АТФ-зависимым процессом, вследствие чего их транспорт из клеток контролируется её энергетическим статусом. Как известно (Бутомо и соавт.2004), ионизирующие излучения вызывают истощение пула АТФ в радиочувствительных клетках, что, вероятно, может приводить к ингибированию процессов транспорта вышеперечисленных метаболитов. Особенностью транспорта GSSG из клетки является то, что он зависим и от количества коньюгат глутатиона ( Tew K. D., 2006).

Конъюгаты глутатиона - это соединения, образующиеся в реакции восстановленного глутатиона с органическими перекисями (GS-радикал). GS-радикалы имеют более выраженное, по сравнению с окисленным глутатионом, сродство к молекуле транспортера окисленного глутатиона и ингибируют транспорт окисленного глутатиона из клетки. Окисленный глутатион внеклеточного пространства не поглощается клетками, а выводится через почки, с секретами поджелудочной и кишечных желез, желчью (Maister A., 1994). В условиях окислительного стресса при радиационном воздействии в клетке идет активное образование окисленного глутатиона и конъюгатов глутатиона с органическими и неорганическими радикалами - GS-радикал. А это, в свою очередь, усиливает ингибирование его секреции во внеклеточное пространство.

Дисбаланс между восстановленным и окисленным глутатионом GSH/GSSG в клетках, подвергшихся воздействию повреждающего фактора, в том числе и ионизирующих излучений, приводит к изменению соотношения этих соединений вне клеток, как в микроокружении поврежденных клеток, так и в организме в целом (Cumming R.C., et al. 2004). Следствием подобной деформации обмена окисленного глутатиона явится сниженное его поступление во внеклеточное пространство в первую очередь из пораженных клеток и, частично, из нормальных клеток. Такого рода сдвиги в обмене окисленного глутатиона сопровождается усиленным насыщением внеклеточного пространства восстановленного его аналога. Поступление восстановленного глутатиона из внутриклеточного пространства при действии радиации стимулируется избыточной активностью гуморальных факторов, в частности, катехоламинами и глюкагоном.

Следствием перераспределительного избытка восстановленного глутатиона во внеклеточном пространстве является десенситизация (снижение или утрата чувствительности) рецепторов, функциональная несостоятельность биорегуляторов, транспортных и других молекул пептидной природы и имеющие в своей структуре дисульфидную связь (Jordan P.A., Gibbins J.M., 2006). Иными словами формируется порочный круг, в котором нарушенный обмен восстановленного и окисленного глутатионов между клеткой и внеклеточным пространством, снижает возможность внеклеточных механизмов регуляции её адаптивных реакций нормализовать клеточный метаболизм, что в свою очередь еще более нарушает тиол-дисульфидный обмен, усугубляющий расстройства внеклеточной регуляции.

По-видимому, фармакологическое действие препарата глутоксим направлено на восстановление функциональной активности поверхностно-клеточных рецепторов различных семейств, внеклеточных регуляторных и транспортных молекул пептидной природы, содержащих сульфгидрильные группы (рис.6).

Рис.6. Действие препарата глутоксим на поверхностно-клеточные рецепторы приводит к формированию их функционально-активной конформации, способной взаимодействовать с тропным лигандом.

Таким образом, применение глутоксима способствует восстановлению чувствительности рецепторов к регуляторным пептидам, в частности, к эпидермальному фактору роста (ЭФР) и колониестимулирующим факторам. Подтверждением тому служат полученные нами данные об активации процессов фосфорилирования рецепторов ЭФР. Включение каскада биохимических реакций по активации сигнал передающих белков, таких как митогенактивируемых и экстраклеточнорегулируемых протеинкиназ (МАР-киназ ERK 1,2) реализуется стимуляцией транскрипционных белков.

Так, в ответ на воздействие эпидермального фактора роста или цитокинов в клетке запускается система передачи и усиления этих сигналов, работающих по каскадному типу активации (фосфорилирования) определенных белков в определенной последовательности (Потехина Е.С., Надеждина Е. С., 2002). При участии интегриновых рецепторов активируется ERK/МАР-киназный сигнальный путь (Chen et al., 1996; Guan,1997, Ferletta et al., 2003). Функционирует ERK/МАР-киназный каскад следующим образом: митогенный сигнал с клеточной поверхности поступает через цепь протеинкиназ на МАР-киназу (ERK 1,2), которая в цитоплазме покоящихся клеток находится в комплексе с нефосфорилированной формой ERK/МАР-киназы (Adachi Н. et al., 2000). В ответ на митогенный стимул фосфорилируется (активируется) экстраклеточнорегулируемая киназа ERK 1,2. Часть активированной формы ERK 1,2 транслоцируется в ядро, где фосфорилирует и активирует транскрипционные факторы, инициирует процесс пролиферации. В то же время происходит массивное перемещение комплекса ERK/МАР-киназы из цитоплазмы в ядро (Jaaro Н. et al., 1997; Yao Z. et al., 2001). Таким образом, в покоящихся клетках экстраклеточнорегулируемые протеинкиназы (ERK 1,2) и митогенактивируемые киназы (МАР-киназы) локализованы в цитоплазме, а активация МАР-киназного каскада приводит к ядерной локализации этих протеинкиназ.

В экспериментах in vivo после операции частичной гепатэктомии у крыс in vitro после стимуляции клеток эпидермальным фактором роста выявлена существенная роль компонентов ERK/МАР-киназного сигнального пути в регуляции прогрессии пролиферирующих гепатоцитов в фазе G1 клеточного цикла (Talarmin et al., 1999; Goutant et al., 2002). Так, например, активация ERK2 в ранней фазе G1 приводит к изменению формы клетки, ее распластыванию. Именно зависимое от митогенактивируемой протеинкиназы (МАР-киназы) распластывание клетки необходимо для осуществления перехода G1/S и репликации ДНК (Rescan С. et al., 2001).

В конечном счете, вышеизложенные представления о роли активации рецепторопосредованного сигнального пути в стимуляции глутоксимом синтетических процессов в ДНК радиочувствительных клеток находит свое отражение в повышении активности пролиферативных процессов в поврежденных радичувствительных тканях и восстановлении целостности слизистой оболочки полости рта онкологических больных и профилактике тем самым лучевых стоматитов и гемодепрессии.

Кроме того, нами выявлена активация с помощью глутоксима одного из ключевых ферментов детоксикации гемоксигеназы 1, которая наряду с глутатионредуктазой, глутатионтрансферазой и хиноноксидазой определяет ингибирование процессов оксидативного стресса (Otterbein L.E., Choi A.M.K., 2000). Такого рода изменения могут уменьшить выраженность реакций перекисного окисления липидов и тем самым обеспечить транспорт во внеклеточное пространство окисленного глутатиона и восстановление баланса GSH/GSSG, то есть нормализовать окислительно-восстановительный потенциал клетки. Все это, в конечном счете, может повысить устойчивость клеток слизистой оболочки полости рта и клеток костного мозга к радиационному воздействию.

Обращает на себя внимание тот факт, что применение в качестве средства сопровождения глутоксима умеренно повышает локальный контроль опухоли при лучевой терапии рака орофарингеальной области. По данным Филатовой Е.И. и соавт. (2004) и Манихаса Г.М. и соавт. (2008) применение глутоксима при лучевой терапии рака шейки матки способствует умеренному повышению эффективности лечения (усиливается локальный контроль за опухолью), профилактике и/или уменьшению выраженности клинических проявлений осложнений (ректитов, цервицитов и гемодепрессии), вызванных радиационным поражением нормальных тканей. Кроме того, как показали Горбунова В.А. и соавт. (2003) с помощью глутоксима возможно ослабить цитотоксическое действие цитостатиков при сохранении их терапевтической активности.

Результаты проведенных исследований указывают на целесообразность использования глутоксима в качестве средства сопровождения радикальной лучевой терапии местнораспространенного рака орофарингеальной области для профилактики и лечения лучевых стоматитов и гемодепрессии.

ВЫВОДЫ

1. Обоснованная и апробированная методика профилактики и лечения осложнений с использованием иммуномодулятора глутоксима при проведении радикальной лучевой терапии у больных раком орофарингеальной области позволяет значительно улучшить непосредственные результаты лечения рака орофарингеальной области. Количество больных с частичным и полным регрессом рака орофарингеальной области возрастает в основной группе до 83,5% (при 61,5% в контроле).

2. Радикальная радиотерапия рака орофарингеальной области с СОД=60-66 Гр в 90-100% случаев, несмотря на проводимую санацию слизистой оболочки полости рта, сопровождается развитием лучевого стоматита и у 70-80% пациентов - пострадиационной гемодепрессией в виде лимфо- нейтро- и тромбоцитопении.

3. Применение глутоксима в программе радикальной радиотерапии больных раком орофарингеальной области обеспечивает повышение (с 60 до 90% по Карновскому) качества жизни пациентов, профилактику и лечение лучевого стоматита и гемодепрессии. Выраженность клинических проявлений радиоэпителиита снижается к концу периода проводимой терапии в среднем в 2-3 раза, а такие симптомы как боль в горле, сливной эпителиит, эрозии, язвы и некрозы не отмечены у больных основной группы.

4. Глутоксим способствует восстановлению чувствительности рецепторов эпидермального фактора роста (активность фосфорилирования белков рецептора ЭФР клеток А431 эпидермоидной карциномы возрастает в первые минуты и через 8 часов инкубации в среднем в 8-10 раз по сравнению с контролем). Трансактивация (лиганднезависимая активация) под влиянием глутоксима рецепторов сопровождается стимуляцией внутриклеточных сигнал-передающих систем (активность митоген- активируемых белков МАР-киназ ERK 1,2 к 12 часу наблюдения возрастает в среднем в 2-3 раза), что приводит к активации пролиферации в клетках костного мозга и слизистой полости рта.

5. Восстановление с помощью глутоксима лиганд-рецепторного взаимодействия обеспечивает эффективность эндогенных цитокинов эпидермального фактора роста и интерлейкина 1 бета (их концентрация возрастает в крови больных в период лучевой терапии в 3 и 4 раза по сравнению с исходным уровнем и снижается на фоне применения иммуномодулятора). В экспериментальных исследованиях выявлена стимуляция глутоксимом синтеза ДНК в клетках костного мозга (в 2 и 4 раза на 9 и 12 сут после облучения, соответственно). Введение глутоксима способствовало увеличению (в 2,5 раза) количества митозов в клетках белого и, меньшей степени (лишь на 30%), красного ростков костного мозга и восстановлению пула ядросодержащих клеток.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При разработке схемы лучевой терапии больным с распространенным раком орофарингеальной области для повышения ее эффективности, восстановления качества жизни пациентов, профилактики и лечения лучевых стоматитов и гемодепрессии, целесообразно применять иммуномодулятор - глутоксим.

2. Рекомендуется глутоксим вводить внутримышечно 2 мл 3%-ного раствора через 30 - 60 мин после очередной фракции облучения через день (3 раза в неделю) на протяжении всего периода радиотерапии (15 - 18 инъекций в течение 3-х месяцев).

3. Для оценки эффективности применения глутоксима при лучевой терапии онкологическим больным следует ежедневно проводить их клиническое обследование, а также определять показатели периферической крови при достижении суммарной очаговой дозы СОД 20 Гр, 40Гр и после курса облучения.

4. Включить в методику лабораторного обследования больных раком ОФО, получающих в качестве средства сопровождения лучевой терапии глутоксим, исследование уровня эпидермального фактора роста в периферической крови до начала терапии и после проведенного лечения.

5. Пересмотреть перечень лекарственных препаратов, применяемых в качестве симптоматической терапии, для оптимизации схемы их совместного применения с глутоксимом.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аветисов Г.М. Синдромы острой лучевой болезни. Клинические проявления, профилактика и лечение / Г.М.Аветисов, В.Г. Владимиров, С.Ф. Гончаров, В.И. Легеза, Г.Д. Селидовкин // М. - ВЦМК «Защита». - 2003. - 244 с.

2. Андреев В. Г., Мардынский Ю.С. Лучевое и комбинированное лечение рака гортани // Москва. - 1998. - 116 с.

3. Андреев В. Г. Региональное метастазирование и современные подходы к оптимизации самостоятельного курса лучевой терапии у больных раком гортани T3N0M0 // Материалы научно-практической конференции «Роль лучевой терапии в развитии органосохраняющих методов лечения злокачественных новообразований». - М. - 2003. - С. 13.

4. Андреев В. Г., Панкратов В. А., Рожнов В. А. и соавт. Сравнительная характеристика методик лечения больных раком гортани Т3N1-3M0 при проведении самостоятельного лучевого и комбинированного лечения // Сибирс. онкол. журн. - 2006. - № 1 (17). - С. 9 - 13.

5. Антонов В.Г., Козлов В.К. Патогенез онкологических заболеваний, цитоплазматические и молекулярно-генетическиемеханизмы иммунной резистентности малигнизированных клеток // Цитокины и воспаление. - 2004. - Т. 3. - № 2. - С. 23-33.

6. Антонов В.Г., Антушевич А.Е., Бурова Е.Б., Василенко К.П. Возможный механизм модулирующего влияния препарата Глутоксим? на регуляторное действие цитокинов // Цитокины и воспаление. - 2005. - №2. - С.75.

7. Атауллаханов Ф.И. Каскады ферментативных реакций и их роль в биологии // Сор. Обр. Жур. - 2000 - Т.6. - №7. - С 2-10.

8. Аветисов Г. М., Воронцов И. В., Грачев Н. И., и др. Оказание медицинской помощи пораженным при радиационных авариях на догоспитальном этапе: Пособие для врачей. - М. - ВЦМК»Защита». - 1999. - 59 с.

9. Алферов В. С. Органосохраняющее лечение рака гортани. // Материалы IV ежегодной Российской онкологической конференции. - Москва. - 2000. - С. 80 - 81.

10. Берман А.Е., Козлова Н.И., Морозевич Г.Е. Структура и сигнальные функции интегринов//Биохимия. - 2003. - Т.68. - вып.12. - С.1597-1615.

11. Божкова В.П., Розанова Н.В. Современное состояние проблемы щелевых контактов и представление об их роли в развитии // Онтогенез. - 1998. - Т.29. - №1. - С. 5-20.

12. Бойко А.В., Голдобенко Г.Г., канаев С.В. и соавт. Современная лучевая терапия: достижения и перспективы // Вопр. онкол. - 1995. - Т. 41. - №2. - С. 83 - 90.

13. Бойко В.Н., Жолус Р.Б., Смирнова С.М. Использование иммуномодуляторов для профилактики и лечения лучевых поражений в эксперименте // 3-й съезд по радиац. исследованиям. Тез. докл. - Пущино. - 1997. - Т.2. - С. 162 - 163.

14. Бурова Е. Б., Василенко К. П., Антонов В. Г., Никольский Н. Н. Трансактивация рецептора эпидермального фактора роста окисленным глутатионом и его фармакологическим аналогом Глутоксимом® в клетках А431 // Докл. РАН. - 2005. - Т. 40. - № 4. - С. 1--3.

15. Бурова Е. Б., Гончар И. В., Никольский Н. Н. 2003. Активация транскрипционных факторов STAT1 и STAT3 при окислительном стрессе в клетках А431 включает Src-зависимую трансактивацию рецептора EGF // Цитология. - 2003. - Т. 45. - №5. - С. 466 - 477.

16. Васин М. В. Средства профилактики и лечения лучевых поражений: Учебное пособие // М. - 2001. - 312 с.

17. Владимиров В.Г., Гончаров С.Ф., Легеза В.И., Аветисов Г.М. Радиологические аспекты медицины катастроф // - М. - ВЦМК «Защита». - 1997. - 219 с.

18. Власенко А.Н., Легеза В.И., Матвеев С.Ю., Сосюкин А.Е. Клиническая радиология /под ред. А.Е.Сосюкина // М. - ГЭОТАР Мед.- 2008.- 324 с.

19. Гогин Е.Е., Емельяненко В. М., Бенецкий Б. А., Филатов В. И., Сочетанные радиационные поражения. // М. - ППО «Известия». - 2000. - 240 с.

20. Голдобенко Г.В., Канаев С.В. Современные проблемы радиационной онкологии // Вопр. онкол. - 1997. - Т.43. - № 5. - С. 481 - 487.

21. Гуляева, Л.Ф., Вавилин В.А., Ляхович В.В. Ферменты биотрансформации ксенобиотиков в химическом канцерогенезе // Новосибирск. - 2000. - 84 с.

22. Горбунова В.А., Бредер В.В. Качество жизни онкологических больных // Материалы 4 Рос. Онк. Конф. - М. - 2000. - С. 125 - 127.

23. Горбунова В.А., Миндра Н.В., Осе И.В. Изучение гемостимулирующих свойств препарата Глутоксим у больных НМРЛ, получающих цитостатическую химиотерапию.// Материалы X Росс. Нац. Конгр. «Человек и лекарство». - М. - 2003 - С. 489.

24. Гладилина И.А., Шабанов М.А., Нечушкин М.И. Современные подходы к терапии рака ротоглотки // Практ. онкол. - 2003. - Т.4. - №1. - С. 45 - 50.

25. Гуськова А. К. Актуальные вопросы клинической радиобиологии и пути их экспериментального разрешения // Радиационная биология. Радиоэкология. - 1997. - Т. 37. - вып. 4. - С. 604 - 611.

26. Дубенский В.В. Современные аспекты эпидемиологии, патогенеза, клиники и лечения базально-клеточного рака кожи // Вестн. дерматологии и венерологии - 2004. - № 6. - С. 7 - 12.

27. Зенков Н.К., Ланкин В.З., Менщикова Е.Б., Окислительный стресс. Биохимический и патофиологичские аспекты // М. - Наука. - 2001. - 343 с.

28. Золотарева Н.Н., Романенко Е.В., Меркулов С.П., Соколова В.Е. Действие пищевого витаминного концентрата аммивит на выживаемость облученных мышей линии BALB/C // Докл. РАН. - 1998. - Т.361. - № 2. - С. 272 - 274.

29. Иваницкая В.И., Кисличенко В.А., Гериштейн И.Г. и др. Осложнения лучевой терапии у онкологических больных // Киев. - Здоровья. - 1989. - 184 с.

30. Иванова Л.Ф., Дмитриева Н.В., Дурнов В.А. Диагностика и лечение инфекционных осложнений при фебрильных нейтропениях у детей, больных острыми лейкозами // Инфекции в онкологии. - 2001. - Т.3. - №3. - С. 34-36.

31. Иванов В.С. Заболевние пародонта // М. - Мед. информ. агенст. - 1998. - 296 с.

32. Ионова Т.Н., Новик А.А., Сухонос Ю.А. Понятие качества жизни больных онкологического профиля // Онкология. - 2000. - Т.2. - №1-2. - С. 25 - 27

33. Искакова А. К. Патогенетические особенности инфекционных осложнений и их лечение у детей с острым лейкозом на программной химиотерапии // Автореф. дис. доктора мед. наук. - Алматы.- 2007. - 48 с.

34. Канаев С.В. Лучевая терапия злокачественных опухолей головы и шеи // Практ. онкол. - 2003. - Т.4. -№1. - С.15 - 24.

35. Красноперова Л.Д. Ралтитрексид в химиолучевом лечении рака головы и шеи // Автореф. дис. канд. мед. наук. - Уфа. - 2007. - 23 с.

36. Кропотов М.А. Срединная мандибулотомия как средство оперативного доступа у больных местнораспространенным раком слизистой оболочки полости рта и ротоглотки // Рос. Онкол. Журн. - 2002 . - № 2. - С. 34 - 37.

37. Кропотов М.А. Общие принципы лечения больных первичным раком головы и шеи // Практич. Онкол. - 2003. - Т.4, №1. - С. 1 - 8.

38. Соловьев М.М. Рак слизистой оболочки полости рта и языка (резервы улучшения результатов лечения) // Практич. онкол. - 2003. - Т.4, №1. - С. 31 - 37.

39. Кудряшов Ю. Б. Основные принципы в радиобиологии // Радиационная биология. Радиоэкология. - 2001. - Т. 41. - № 5. - С. 531 - 547.

40. Легеза В. И., Гребенюк А. Н., Бутомо Н.В., и др. Медицинские средства противорадиационной защиты: Пособие для врачей / Под ред. В. И. Легезы, А. Н. Гребенюка. // СПб. - Лань. - 2001. - 95 с.

41. Легеза В. И., Чигарева Н. Г. Средства и методы ранней патогенетической терапии при острой лучевой болезни //Медициа катастроф. - 1999. - № 2. - С. 41 - 45.

42. Легеза В.И., Чигарева Н.Г., Галлеев И.Ш. и др. Противолучевые ёё свойства цитокинов // Медицинские аспекты радиационной и химической безопасности. - СПб. - 2004. - С. 440.

43. Луценко Е.В., Николаенко Т.В., Фельдман Н.Б. и др. Биологическая активность и терапевтический потенциал эпидермального фактора роста человека // Вопр. Биол. Мед. и фарм. Химии. - 2006. - №4. - С. 5 - 13.

44. Лучевая терапия в лечении рака. Практическое руководство. // Всемирная организация здравоохранения. - Лондон - Нью-Йорк -Токио - Мельбурн - Мадрас. - 2000. - С. 338.

45. Манихас Г.М., Филатова Е.И., Былинская Е.Н. и др. Применение препарата глутоксима при сочетанной лучевой терапии местно-распространенного рака шейки матки // Российский онкологический журнал. - 2008. - №1. - С. 23 - 28.

46. Маркина И.Г., Тупицын Н.Н., Андреева Л.Ю. Использование иммунофенотипирования для совершенствования диагностики и прогнозирования результатов терапии острых нелимфобластных лейкозов // РБЖ. - 2002. - Т.1- №1. - С. 3-13.

47. Михайленко А. А., Базанов Г. А., Покоровский В. И., Коненков В. И. Профилактическая иммунология. // М. - Триада. - 2003. - С. 272--278.

48. Михайлов В.В. Основы патологической физиологии (руководство для врачей) // М. - Медицина. - 2001. - 703 с.

49. Мельниченко Э. М., Попруженко Т. В., Алейников О.В. и др. Клинические эффекты проявлений герпетического стоматита у детей с острым лимфобластным лейкозом // Стоматология. - 1997. - № 4. - С. 55- 57.

50. Новиков А. И., Кононов А. В., Охлопков В. А. и соавт. Эффективность Глутоксима® в комплексной терапии больных каплевидной формой псориаза // Рос. журн. кожных и венерических болезней. - 2003. - №1.- С. 38-41.

51. Пачес А.И. Опухоли головы и шеи // М. - Медицина. - 2000. - 460 с.

52. Плужников Н.Н., Чиж С.Н., Юзвинкевич Л.С. и др. Оксидативный стресс. Фундаментальные и прикладные проблемы // Актуальные проблемы и перспективы развития военной медицины: Науч. тр. НИИЦ (МБЗ) ГНИИИ ВМ МО РФ. - СПб. - 2000. - Т.2. - С. 193 - 223.

53. Потехина Е. С., Надеждина Е.С. Митоген-активируемые протеинкиназные каскады и участие в них Ste20-подобных протеинкиназ. // В кн.: Успехи биологической химии. - Пущино. - ОНТИ ПНЦ РАН. - 2002. - Т. 42. - С. 235- 256.

54. Радиационная медицина: Руководство для врачей-исследователей и организаторов здравоохранения. Т. II. Радиационные поражения человека / Абдуллаева В.М., Антонова М. Ю., Бадьин В. И. и др. (научные редакторы А. К. Гуськова и Г. Д. Селидовкин); Под общей редакцией Л. А. Ильина. - М. - ИздАТ. - 2001. - 423 с.

55. Райхлин Н.Т., Андронова Н.В., Седакова Л.А. и соавт. Действие препарата дикарбамин на дифференцировку опухолевых гемопоэтических клеток эритробластоза Френд (гистологическое и электронно-микроскопическое исследование) // Вопросы онкологии.-2004 - Т. 50. - №2. - С. 228-233.

56. Райхлин Н.Т., Андронова Н.В., Седакова Л.А. и соавт. Препарат дикарбамин вызывает дифференцировку опухолевых клеток эритробластоза Френд с образованием эелементов лимфоидного миелоидного и эритроидного ряда // РБЖ. -Т.4. - №3. - 2005. - С. 80-86.

57. Райхлин Н.Т., Горбунова В.А., Трещалина Е.М. и соавт. Механизм гемопротекторного действия дикарбамина у больных раком яичников при проведении химиотерапии // Вопросы онкологии. - 2004. - Т. 50. -№2. - С. 188-195.

58. Рафальский В.В. Клиническое применение препаратов интерферона: справочное пособие.// Смоленск.. - СГМА.: «Русич-Принт». - 1997. - 233 с.

59. Рогачева С. А. Экспериментальное обоснование применения цитокинов при острой лучевой болезни // Радиационная биология. Радиоэкология. - 1998. - Т. 38. - вып. 6. - С. 854 - 861.

60. Рождественский Л.М. Цитокины в аспекте патогенеза и терапии острого лучевого поражения // Радиационная биология. Радиоэкология. - 1997. - Т. 37. - вып. 4. - С. 590-596.

61. Романов И.С. Тактика лечения местнораспространенных региональных метастазов плоскоклеточного рака головы и шеи // Автореф. дис. …канд. мед. наук. - 2000

62. Седакова Л.А., Миндра Н.В., Василенко К.П. и соавт. Предварительные результаты изучения влияния препарата Глутоксим на опухолевый рост и эффективность полихимиотерапии в эксперименте.// Материалы первого всероссийского научного форума «Инновационные технологии медицины XXI века». - Москва. - С.459-461.

63. Симбирцев А. С. Цитокины: классификация и биологические функции // Цитокины и воспаление. - 2004. - Т. 3. - № 2. - С. 12 - 16.

64. Соколова Г. Б., Синицин М. В., Кожемякин Л. А., Перельман М. И. Глутоксим в комплексной терапии туберкулеза // Антибиотики и химиотерапия. - 2002. - Т.47. - С. 20--23.

65. Стромская Т.П., Рыбалкина Е.Ю. Множественная лекарственная устойчивость опухолевых клеток, обусловленная Р-гликопротеином, и их дифференцировка // Биол. мембраны. - 2003. - Т.20. - №1. - С. 244-255.

66. Уваров А.А. Органосохраняющие методы лечения местнораспространенного рака орофарингеальной области // Дис. … докт. мед. наук. - М. - 1997

67. Утешев Д.Б., Коростелев С.А., Сторожаков Г.И. и соавт. Ретиноевая кислота как фактор дифференцировки клеток гемопоэза.//Современная онкология. - 2001. - Т.3. - №2. - С. 48-51.

68. Филатова Е.И., Былинская Е.Н., Алаберг С.Д. и др. Применение глутоксима в сопровождении лучевой терапии распространенного рака шейки атки // Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ. Часть II. - Минск. - 2004. - С.354.

69. Ченцов Ю.С. Введение в клеточную биологию.//-М.: ИКЦ «Академкнига». - 2004. - 495 с.

70. Чертков К.С., Андрианова И.Е., Андрущенко В.Н. и др. Достижения и перспективы комплексной терапии острой лучевой болезни в эксперименте // Радиац. биология. Радиоэкология. - 1999. - Т. 39. - вып. 5. - С. 563 - 567.

71. Чигарева Н.Г., Мясоедов А.Ф., Петкевич Н.В. и др. Интерлейкин-1 в качестве средства ранней терапии острой лучевой болезни // Фундаментальные и прикладные проблемы биотехнологии и медицины. - СПб. - 2000. - С. 31.

72. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2004г. - М. - 2006. - 160с.

73. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2006 году // М. - 2007. - С. 178.

74. Чиссов В. И., Старинский В. В. Состояние онкологической помощи населению России в 2000 г. / Под ред. В. И. Чиссова и др // - М. - 2001. - С. 178.

75. Шемарова И. В. Роль протеинкиназных каскадов в передаче стрессовых сигналов в клетках низших эукариот // Цитология. - 2006. - Т.48. - №2. - С. 95 - 108.

76. Юнкеров В.И. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований / В.И. Юнкеров, С.Г. Григорьев // - СПб. - ВМедА. - 2002. - 266 с.

77. Ярилин А.А. Радиация и иммунитет. Современный взгляд на старые проблемы // Радиационная биология. Радиоэкология. - 1997. - Т. 37, вып. 4. - С. 597- 603.

78. Ярилин А.А. Радиация и иммунитет. Вмешательство ионизирующих излучений в ключевые иммунные процессы // Радиационная биология. Радиоэкология. - 1999. - Т. 39. - № 1. - С. 181- 189.

79. Ang K.K. Fractionation Effects in Clinical Practice // Textbook of Radiation oncology / Ed. Leibel S.A., Phillips T.L. //Philadelphia: W.B. Saunders compani. - 1998. - P. 26 - 41.

80. Adachi M., Fucuda M., Nishida E. Nuclear export of MAP kinase (ERK) involves a MAP kinase kinase (MEK)-dependent active transport mechanism // J. Cell Biol. - 2000. - V. 148. - № 4. - Р. 849 - 856.

81. Bazzoni F., Beutler B. Tumor necrosis factor ligand and receptor families // N. Engl. J. Med. - 1996. - V. 334. - P.1717-1725.

82. Cabiscol Е., Levine R. L. Carbonic anhydrase III // J. Biol. Chera. - 1995. - V.270. - P. 14 742--14 747.

83. Calais G., Alfonsi M., Bardet E. et al. Randomized trial of radiation therapy versus concomitant chemotherapy and radiation therapy for advanced stage oropharynx carcinoma // J. Natl. Cancer. Inst. - 1999. - V. 91. - P. 2081.

84. Cappiello M., Voltarelli M., Cecconi I., Vilardo P. G., Dal Monte M., Marini I. et al. Specifically targeted modification of human aldose reductase by physiological disulfides // J. Biol. Chem. - 1996. - Т.271. - № 33. - Р. 33539--33 544.

85. Carpenter G. Employment of the epidermal growth factor receptor in growth factor-independent signaling pathways // J. Cell Biol. - 1999. - V. 146. - P. 697--702.

86. Chen Q., Lin T. H., Der C. J., Julano R. L. Integrin-mediated activation of MEK and mitogen-activated protein kinase is independent of Ras // J.Biol.Chem. - 1997. - V. 271. - № 3. - P. 1822 - 1827.

87. Chu F., WardN. Е., О'Brian C. A. PKC isozyme S-cys-teinylation by cystine stimulates the pro-apoptotic isozyme RKC5 and inactivates the oncogenic isozyme PKCe // Carcinogenesis. - 2003. - V.24 - P. 317--325.

88. Chu P.W., Cheung W.M., Kwong Y.L. Differential effects of 9-cis, 13-cis and all-trans retinoic acids on the neuronal differentiation of human neuroblastoma cells // Neuroreport. - 2003. - V.14. - №15. - P. 1935-1939.

89. 72. Coutant A., Rescan C., Gilot D. et al. P13K-FRAT/mTOF patway is critical for hepatocyte proliferation whereas MEK/ERK support both proliferation and survival // Hepatology. - 2002. - V. 36. - № 2. - Р. 1079 - 1088.

90. Cumming R.S., Andon N.L., Haynes P.A. et al. Protein disulfide bond formation in the cytoplasm during oxidative stress // J. Biol. Chem. - 2004. - V. 279. - P. 21749 - 21758.

91. Davis D. A., Dorsey K., Wingfield P. Т., Stahl S. J., Kaufman J., Pales H. M., Levine R. L.. Regulation of HIV-1 protease activity through cysteine modification. // Biochemistry. - 1996. - V. 35. - P. 2482-2488.

92. Ferletta M., Kikkawa Y., Yu H. et al. Opposing roles of integrin alpha6Abeta 1 and dystroglycan in laminin-mediated extracellular signal-regulated kinase activation // Mol. Biol. Ceii. - 2003. - V. 14. - № 6. - Р. 2088 - 2103.

93. Fernandes AP, Holmgren A. Glutaredoxins: glutathionedependent redox enzymes with functions far beyond a simple thioredoxin backup system // Antioxid Redox Signal. - 2004. - V.6. - P. 63-74.

94. Filomeni G., Aquilano K. Rotilio G. et al. Glutatathione disulfide and redox signaling events in U937 promonocytis cell line. // In: Diederich M. editor. Processing of Signal Transduction Pathways and Regulation of Gene Expression as Therapeutic Targets. Kirchberg-Luxembourg. - 2002. - P. 26 - 29.

95. Filomeni G., Rotilio G., Ciriolo M. R. 2002. Cell signaling and the glutathione redox system. // Biochem. Pharmacol. - 2002. - V. 64. - P. 1057--1064.

96. Filomeni G., Rotilio G., Ciriolo M. R. Glutathione disul-fide induces apoptosis in U937 cells by a redox-mediated p38 MAP kinase pathway // FASEB J. - 2003. - V. 17. - P.64-66.

97. Fischer O. M., HartS., GschwindA., Ullrich A. 2003. EGFR signal transactivation in cancer cells // Biochem. Soc. Trans. - 2003. - V.31. - P. 1203--1208.

98. Forman H.J., Torres M., Fukuto J. Redox signaling // Mol. Cell. Biochem. - 2002. - V. 234 - 235. - P. 49 - 62.

99. Fujiwara M., Okayasu I., Takemura T. Telomerase activity significantly correlates with chromosome alterations, cell differentiation, and proliferation in lung adenocarcinomas // Mod. Pathol. - 2000. - V.13. - № 7. - P. 723-729.

100. Herodin F. Cytokine-based treatment of accidentally irradiated victims and new approaches / F. Herodin, M. Drouet // Experim. Hematol. - 2005. - V. 33. - № 10. - P. 1071-1080.

101. Glasow A., Prodromou N., Xu K. et al. Retinoids and myelomonocytic growth factors cooperatively activate RARA and induce human myeloid leukemia cell differentiation via MAP kinase pathways // Blood. - 2005. - V. 105. - №1. - P. 341-349.

102. Gamou S., Shimizu N. Hydrogen peroxide preferentially enhances the tyrosine phosphorylation of epidermal growth factor receptor // FEBS Lett. - 1995. - V. 357. - P.161-164.

103. Gschwind A., Hart S., Fischer О. M., Ullrich A. TACE cleavage of proamphiregulin regulates GPCR-induced proliferation and motility of cancer cells // EMBO J. - 2003. - V.22. - P. 2411-2421.

104. Gschwind A., Zwick E., Prenzel N., et al. Cell communication networks: epidermal growth factor receptor transactivation as the paradigm for interreceptor signal transmission // Oncogene. - 2001. - V.20. - P. 1594-1600.

105. Gu Y., Zou Y., Aikawa R., Hayashi D., Kudoh S., Yamauchi Т., UozumiH., ZhuW., Kadowaki Т., Yazaki Y., Komuro I. Growth hormone signalling and apoptosis in neonatal rat cardiomyocytes // Mol. Cell. Biol. - 2001. - V. 223. P.35-46.

106. Guan J.L. Role of focal adhesion kinase in integrin signaling // Int. J. Biochem. Cell Biol. - 1977. - V. 29. - № 1. - Р. 1085 - 1096.

107. GutkindJ. S. Cell growth control by G protein-coupled receptors: from signal transduction to signal integration // Oncogene. - 1998. - V. 17. - P.1331-1342.

108. Izumi Y., Hirata M., Hasuwa H., Iwamoto R., Umata Т., Miya-doK. et al. A metalloprotease-desintegrin, MDC9/melt-rin-y/ADAM9 and PKC5 are involved in TPA-induced ectodomain shedding of membrane-anchored heparin-binding EGF-like growth factor // EMBO J. - 1998. - V. 17. - P. 7260--7272.

109. Jaaro H., Rubinfeld H., Hanoch T., Seger R. Nuclear translocation of mitogen-activated proteinkinase kinase (MEK 1) in response to mitogenic stimulation. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. - 1997. - V. 94. - № 4. - Р. 3742 - 3747.

110. Jordan P.A., Gibbins J.M., Extracellular Disulfide Exchange and the Regulation of Cellular Function // Antioxid. Redox Signal. - 2006. - V. 8. - № 3/4. - Р. 312 - 324.

111. Karnofsky D.A., Burchenal J.H. The Clinical Evaluation of Chemotheraputic in Cancer // In MacLeod C.M. (Ed), Evalution of Chemotherapeutic Agents. Columbia Univ Press. - 1949. - P. 196

112. Klatt P., Lamas S. Regulation of protein function by S-glutatniolation in response to oxidative and nitrosative stress // Eur. J. Biochem. - 2000. - V. 267. - P. 4928 - 4944.

113. KnebelA., RahmsdorfH. J., Ullrich A., Herrlich P. De-phosphorylation of receptor tyrosine kinases as target of regulation by radiation, oxidants or alkylating agents // EMBO J. - 1996. - V. 15. - P. 5314-5325.

114. Kunisada M., Budiyanto A., Bito T. et al. Retinoic acid suppresses telomerase activity in HSC-1 human cutaneous squamous cell carcinoma // Br. J. Dermatol. - 2005. - V. 152. - №3. - P. 435-443.

115. Laramore G.E., Coltrera M.D., Karen J.H. Tumors of Head and Neck // Cliniсal Oncology. 8th ed. / Ed. Rubin Ph. // Philadelphia.: W.B. Saunders compani. - 2001. - P. 405-461.

116. Le Blanc M., Giri P.G.S. et al. Chemo_radiotherapy vs. radiotherapy in patients with advanced nasopharyngeal cancer: phase III randomized Intergroup Study 0099 // J. Clin. Oncol. - 1998. - V.16. - P. 1310-1317.

117. Liebmann C. Regulation of MAP kinase activity by pep-tide receptor signalling pathway: paradigms of multiplicity // Cell. Signalling. - 2001. -V.13. - P. 777--785.

118. Masciulli R., Testa U., Barberi T. et al. Combined vitamin D3/retinoic acid induction of human promyelocytic cell lines: enhanced phagocytic cell maturation and hybrid granulomonocytic phenotype // Cell Growth Differ. -1995. - V. 6. - №5. - P. 493-503.

119. Matsui W., Smith B., Vala M. et al. Requirement for myeloid growth factors in the differentiation of acute promyelocytic leukemia // Br. J. Haematol. -2005. - V.128. - №6. - P. 853-862.

120. Chapel A.et al. Mesenchymal stem cells home to injured tissues when co-infused with hematopoietic cells to treat a radiation-induced multi-organ failure syndrome // J. Genet. Med. - 2003. - V. 5. - № 12. - P. 1028-1038.

121. McLaughin M. P., Mendenhall W. M., Million R. R., Foote R. L. Oral Cavity Cancers // Clinical radiation oncology / Ed. Gunderson L. L. and Tepper J. E. - New York: Churchill Livingstone. - 2000. - P. 428-453.

122. Mornson W. H., Garden A. S., Ang K. K. Oropharyngeal Cancer // Clinical radiation oncology / Ed. Gunderson L. L. and Tepper J. E. // New York, Churchill Livingstone. - 2000. - P. 454-470.

123. Moulder J.E. Post-irradiation approaches to treatment of radiation injuries in the context of radiological terrorism and radiation accidents: a review // Intern. J. Radiat. Biol. - 2004. - V. 80. - № 1. - P. 3 -10.

124. Moulder J.E. Pharmacological intervention to prevent or ameliorate chronic radiation injury // Semin. Radiat. Oncol. - 2003. - V. 13. - № 1. - P. 73 -84.

125. McBride W.H. et al. A sense of danger from radiation // Radiat. Res. - 2004. - V. 162. - № 1. - P. 1-19.

126. Dent P. et al. Stress and radiation-induced activation of multiple intracellular signaling pathways // Radiat. Res. - 2003. - V. 159. - № 2. - P. 283-300.

127. Cui Y.F. Radioprotection of recombinant human interleukin-3 and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor on peripheral lymphocytes of rhesus monkey irradiated by 3.0 Gy gamma-rays // Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jui Yi Xue. - 2004. - V. 16. - № 1. - P. 22-25.

128. Hao J. Effects of recombinant human interleukin 11 on thrombocytopenia and neutropenia in irradiated rhesus monkeys // Radiat. Res. - 2004. - V. 162.- № 2. - P. 157 -163.

129. Moro A., Perea S., Pantoja C. et al. IFNalpha 2b induces apoptosis and proteasome-mediated degradation of p27Kip1 in a human lung cancer cell line // Oncol. Rep. - 2001. - V.8. - №2. - P.425-429.

130. Meister A. Glutathione metabolism and its selective modification // J. Biol. Chem. - 1988. - V. 263 - P. 17205 - 17208.

131. Neta R. Modulation of radiation damage by cytokines // Stem. Cells. - 1997. - V. 9. - P. 87 - 94

132. Otterbein L.E., Choi A.M.K. Heme oxygenase: colors of defense against cellular stress // Am J. Physiol Lung Cell Mol Physiol. - 2000. - V. 279. - № 6. - Р. 1029 - 1037.

133. Paolicchi A., Dominici S., Pieri L. Glutathione catabolism as a signaling mechanism // Biochem. Pharmacol. - 2002. - V. 64. - P. 1027 - 1035.

134. Pendino F., Flexor M., Delhommeau F. et al. Retinoids down-regulate telomerase and telomere length in a pathway distinct from leukemia cell differentiation // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. - 2001. - V. 98. - №12. - Р. 6662-6667.

135. Peters L.J. The efficacy of postoperative radiotherapy for advanced head and neck cancer: quality of the evidence // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1998. - V.40. - P. 527-528.

136. Pompella A., Visvikis A., Paolicchi A., De Tola V., Casini A. F. The changing faces of glutathione, a cellular protagonist // Biochem. Phermacol. - 2003. - V.66. - P. 1499-1503.

137. Rao G. N. Hydrogen peroxide induces complex formation of SHC-Grb2-SOS with receptor tyrosine kinase and activates Ras and extracellular signal-regulated protein kinases group of mi-togen-activated protein kinases // Oncogene. - 1996. - V. 13. - P. 713-719.

138. Rescan C., Coutant A., Talarmin H. Et al. Mechanism in the sequential control of cell morfology and S phase entry by epidermal growth factor involves distinct MEK/ERK activations // Mol. Biol. Cell. - 2001. - V. 12. - № 1. - P. 725 - 738.

139. Reily N.J., Needleman L.A. et al. Cell surface expression of GluR5 kainate receptors is regulated by an endoplasmic reticulum retention signal // J. Biol. Chem. - 2003. - V. 278. - P. 52700 - 52709.

140. Stuschke M., Thames H.D. Hyper_fractionated radiotherapy of human tumors: overview of the randomized clinical trials // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1997 - V.37. - P. 259-267.

141. Szeps M., Erickson S., Gruber A. et al. Effects of interferon-alpha on cell cycle regulatory proteins in leukemic cells.//Leuk. Lymphoma. - 2003. - V. 44. - №6. - P. 1019-1025.

142. Talarmin H., Rescan C., Cario S. et al. The mitogen-activated protein kinase/extracellular signal-regulated kinase cascade activation is a key signaling pathway involved in the regulation of G1 phase progression in proliferating hepatocytes // Mol. Cell Biol. - 1999. - V. 19. - P. 6003 - 6011

143. Tew KD, Redox in redux: Emergent roles for glutathione S-transferase P (GSTP) in regulation of cell signaling and S-glutathionylation,// Biochem. Pharmacol. - 2006. - V. 6. - P. 1 - 13

144. Wang X., Martindale J.L., Lui Y., Horlbrook N. J. The cellular response to oxidative stress: influences mitogen-activated protein kinase signaling pathways on cell survival // Biochem. J. - 1998. - V. 333. - P. 291 - 300.

145. Ward N. E., Pierce D. S., Chung S. E. et al. Irreversible inactivation of proteine kinase С by glutathione // J. Biol. Chem. - 1998. - V. 273. - P. 12 558--12 566.

146. Wigington D.P., Urben C.M., Strugnell S.A. et al. Combination study of 1,24(S)-dihydroxyvitamin D2 and chemotherapeutic agents on human breast and prostate cancer cell lines // Anticancer Res. - 2004. - V.5. - P. 2905-2912.

147. Yao Z., Flach I., Raviv Z. et al. // Non-regulated and stimulated mechanisms cooperate in the nuclear accumulation of MEK 1 // Oncogene. - 2001. - V. 20. - P. 7588 - 7596.

148. Yamauchi Т., Ueki К., Tobe К. et al. Tyrosine phosphorylation of the EGF receptor by the kinase Jak2 is induced by growth hormone // Nature. - 1997. - V. 390. - P. 91-96.

149. Zable A. C., Favero T. G., AbramsonJ.J. Glutathione modulates ryanodine receptor from skeletal muscle sarcoplasmic reticulum. Evidence for redox regulation of the Ca2+ release mechanism. // J. Biol. Chem. - 1997. - V.272. - P. 7069-7077.

150. Zwick E., HackelP. O., Prenzel N., Ullrich A. The EGF receptor as central transducer of heterologous signalling systems. // Trends Pharmacol. Sci. - 1999. - V. 20. - P. 408-412.

Размещено на Allbest.ru

...