Материалы для современной медицины

Гидрогели этих полимеров используются для приготовления глазных капель, эмульсий, суспензий, обладающих пролонгирующим действием (пролонгированные лекарственные пленки). Из указанных полимеров производятся инструменты для офтальмологических операций, дренажи, полимерная вата.

Шовные материалы, применяемые в офтальмологии производятся на основе полимеров: нейтральные - нейлон, этилон, полиэстер, полипропилен; рассасывающиеся - викрил, биосорб.

4.8 Стоматология и челюстно-лицевое протезирование

Успехи, достигнутые в проведении стоматологических операций, имеющих массовый характер, во многом связаны с широким внедрением в стоматологическую практику полимеров. В РФ выпускается широкий ассортимент синтетических материалов стоматологического назначения (таблица 6), основу большинства из которых составляют полимеры и сополимеры акрилового ряда.

Таблица 6 - Характеристика отечественных полимерных материалов стоматологического назначения

Использование их возможно как в виде вспомогательных материалов, так и непосредственно для создания стоматологических протезов, изготовления искусственных зубов, ортодонтических аппаратов, челюстно-лицевых протезов и др. Проводятся работы по изысканию новых полимеров для стоматологических целей. Имеются сообщения об использовании для челюстно-лицевого протезирования (исправление лицевых дефектов, изготовление искусственных ушных раковин и т.п.) полипропилена, поликарбоната, кремнийорганических каучуков, пластифицированного поливинилхлорида и др.

4.9 Полимеры, используемые в функциональных узлах хирургических аппаратов

В отечественной промышленности и за рубежом разработаны многочисленные аппараты, выполняющие роль отдельных органов или являющиеся средствами поддержания функционирования систем человеческого организма. К таким аппаратам относятся различные аппараты искусственного кровообращения (АИК), перитониального диализа (АИП), вживляемые стимуляторы сердца и других органов. К полимерам, используемым в этих аппаратах, предъявляют те же жесткие требования, что и к материалам, предназначенным для внутреннего протезирования. Полимерные мембраны, выполняющие в АИК и АИП роль основного функционального узла, должны обладать селективной пропускаемостью по отношению к компонентам крови, высокой эффективностью диализа, достаточной механической прочностью, оказывать наименьшее травмирующее действие на кровь. Установлено, что перенос соединения через полимерные мембраны осуществляется с учетом полупериода (таблица 7).

Таблица 7 - Полупериоды переноса некоторых соединений через различные полимерные мембраны

Целлофановые пленки ранее широко применялись для указанных целей, но в настоящее время уже не удовлетворяют требованиям, которые предъявляются к материалам, предназначенным для создания портативных и высокоэффективных диализаторов, АИК и других аппаратов. Мембраны нового типа получают путем модификации пленок из целлофана, используют мембраны из кремнийорганических полимеров, модифицированных полиолефинов, блок сополимеров полиоксиэтиленгликоля с полиэтилентерефталатом, полиуретановых эластомеров и др.

4.10 Полимеры направленного биологического действия

Роль полимеров в фармакологическом аспекте, на сегодняшний день невелика. В лечебной практике их используют мало. К веществам, вводимым в организм, тем более к таким, которые должны в растворенном виде попасть в кровь, лимфу, межклеточные и клеточные полости и могут достигнуть любой части тела, любого его рецептора, предъявляются, естественно, очень жесткие требования. До начала широкого использования полимеров в фармакологии должно быть изучено множество вопросов, связанных с взаимодействием полимер -- организм. Однако, потенциальные возможности получения положительных эффектов от применения полимеров в этой области весьма велики и поэтому экспериментальные (на животных) и клинические исследования приобретают все больший размах.

Полимеры, применяемые в качестве фармакологических (терапевтических) препаратов в виде лекарств или компонентов лекарственных форм и композиций, обладают свойством растворимости (рассасываемости) в воде, водносолевых или в биологических (желудочный и кишечный соки, лимфа, плазма) средах.

Перевод лекарственных соединений в полимерное состояние позволяет:

- на более длительное время задержать лекарство в организме, т.е. пролонгировать его действие;

- селективно направить в определенные органы или ткани;

- получить такие лекарственные формы веществ, в которых ранее они не могли применяться, например, нерастворимые вещества перевести в растворимые или наоборот;

- превратить инъекционные препараты в пероральные, а применявшиеся в виде порошков или таблеток -- в инъекционные (ампульные).

В ряде случаев биологическое действие (сохранение или повышение кровяного давления, дезинтоксикация, интерфероногенное, противовирусное, антикоагуляционное действие) проявляется синтетической макромолекулой, в структуру которой не введено никаких низкомолекулярных фармакологических веществ. Явно выраженным терапевтическим действием обладают, например поливинилпирролидон, карбоксилатные сополимеры, сульфовинол, сульфодек- стран, К-окись поливинилпиридина. Наиболее широкие масштабы приобретает применение водорастворимых высокомолекулярных веществ в качестве крове- или плазмозаменителей.

4.11 Полимеры в биологически активных системах

Рассмотрим возможности использования полимеров в биологически активных системах, в том числе полимеры с собственной биологической активностью, макромолекулярные системы с иммобилизованными биологически активными веществами, системы с контролируемым выделением биологически активного вещества.

Понятие «биологическая активность» охватывает широкий круг явлений. С точки зрения химического воздействия под биологически активными веществами (БАВ) принято понимать вещества, которые могут действовать на биологические системы (в том числе на организм человека), регулируя их жизнедеятельность. Способность к такому воздействию трактуют как способность к проявлению биологической активности. Это утверждение требует пояснений. Так, термин «регулирование» относится к широкому кругу явлений и может проявляться в стимулировании, угнетении, развитии тех или иных признаков и т.п. Крайним проявлением биологической активности является биоцидное действие, когда в результате воздействия вещества (биоцида) на организм последний погибает. В практике хорошо известны такие биоциды, как гербициды, фунгициды, инсектициды, акарициды, бактерициды, убивающие соответственно растения, грибы, насекомых, клещей, бактерии. Биоциды следует рассматривать в ряду биологически активных веществ, так как во многих случаях при меньших дозах и концентрациях они оказывают на живые организмы не летальное (смертельное), а стимулирующее действие.

Недостатки БАВ. В настоящее время известно большое количество биологически активных веществ. Их широкое использование могло бы привести к созданию высокоэффективных лекарств, биоцидов, стимуляторов роста и развития ценных признаков у растений и полезных микроорганизмов. Несмотря на значительные достижения в этом направлении применение известных БАВ в практике все еще недостаточно. Нередко с эффективность от их использования далека от максимальной. Так, для некоторых лекарственных веществ и биорегуляторов характерны узкие области положительно действующих доз и концентраций, превышение которых приводит к побочным эффектам. При этом лекарственные вещества помимо попадания в пораженные органы могут распространяться по другим частям организма, оказывая острое токсическое, аллергическое, канцерогенное действие. Все это затрудняет точное дозирование используемого БАВ. Кроме того, такое побочное действие не позволяет ввести в организм такое количество БАВ, которое бы обеспечило необходимое во многих случаях длительное действие препарата.

При применении БАВ, подвергающихся вымыванию, улетучиванию, биодеградации (что часто наблюдается при использовании пестицидов), изменению структуры (например, для лекарственных белковых соединений), а также для достижения положительного эффекта требуется использование завышенных доз препарата или его многократное введение, что значительно удорожает применение.

4.12 Биологически активные полимеры и биологически активные системы с использованием полимеров

Как установлено многими исследованиями, указанные недостатки БАВ могут быть устранены или их роль может быть значительно снижена при их использовании в виде химических соединений с некими носителями или модификаторами, в качестве которых чаще всего используют различные полимеры. Такое химическое соединение фактически является новым биологически активным полимером, отличающимся химическим строением от исходного полимера-носителя. При этом химическая связь БАВ с полимерным носителем может быть устойчивой во время функционирования биологически активного полимера (такие полимеры часто называют системами с иммобилизованным , то есть «обездвиженным» БАВ), но может и разрушаться с определенной скоростью . В последнем случае скорость такого постепенного (пролонгированного) выделения может регулироваться строением полимера или конструкцией биологически активной системы, что позволяет назвать это явление контролируемым выделением (controlled release), а сами биологически активные объекты, соответственно, полимерами или системами с контролируемым выделением БАВ.

Другую группу биологически активных полимеров составляют высокомолекулярные соединения, не содержащие специально введенных БАВ, активность которых определяется их макромолекулярной природой. Такие вещества принято называть полимерами с собственной биологической активностью.

Помимо биологически активных полимеров распространены полимерные формы с не химически введенными БАВ. Для их создания используются полимеры, сформированные в виде различных форм (таблетки, микрокапсулы, пленки), которые включают БАВ, химически не связанные с полимерным носителем, постепенно выделяющиеся при функционировании системы.

Наконец, полимеры содержатся в ряде форм в качестве вспомогательных составляющих - наполнителей, компонентов, облегчающих формование и т. п.

4.13 Полимеры с собственной биологической активностью

Способность водорастворимых полимеров различного строения, не содержащих специально связанного БАВ, влиять на жизнедеятельность организма человека и других живых организмов показана во многих работах. На основе таких полимеров получены практически полезные лекарственные и биоцидные препараты. Выделяют две основные группы таких полимеров: неионогенные водорастворимые и ионогенные водорастворимые полиэлектролиты.

Неионогенные водорастворимые полимеры. Наиболее известная область использования неионогенных водорастворимых полимеров - применение их для восполнения дефицита компонентов крови, возникающего при шоковой кровопотере. Эти полимеры являются основой одного из важнейших типов лекарственных препаратов - кровезаменителей. Восстановление содержания белков в плазме после кровопотери за счет биосинтеза - достаточно длительный процесс (несколько суток).

Использование кровезаменителей позволяет в значительной мере восстановить потерянные функции немедленно после их введения в организм. В частности, водорастворимые полимеры составляют основу двух групп кровезаменителей: гемодинамического и дезинтоксикационного действия. Кровезаменители гемодинамического действия восполняют функцию белков плазмы, в первую очередь, сывороточного альбумина, обеспечивающую осмотическое давление крови. Поскольку для выполнения этой функции полимер должен иметь достаточно высокий молярный вес (не менее 50000-60000), в качестве основы препаратов этого типа используют полимеры природного происхождения (после определенной химической модификации), способные к последующей биодеструкции в организме и выведению из него. К таким полимерам природного происхождения относятся декстран, частично гидроксиэтилированный крахмал и получаемый из коллагена денатурированный белок - желатин. Хотя кровезаменители гемодинамического действия способны комплексоваться с попадающими в организм токсическими веществами с последующим их медленным выведением, для ускорения этого процесса применяется специальная группа дезинтоксикационных кровезаменителей, в качестве основных компонентов которых используются более низкомолекулярные полимеры с молярной массой 10000. Полимеры с такой молярной массой легко выводятся из организма с мочой через почки. Поэтому в этих препаратах могут быть использованы и карбоцепные полимеры: поли-Ы-винилпирролидон, поливиниловый спирт, по- ли-Ы-(2-гидроксипропил) метакриламид.

Водорастворимые полиэлектролиты. У водорастворимых полиэлектролитов проявляются различные типы биологической активности. В частности, они могут оказывать биоцидное действие на микроорганизмы, моделируя действие некоторых природных полимеров. Различной биоцидной активностью обладают и многие синтетические полиэлектролиты. В частности, микробицидная активность отмечена у катионных полиэлектролитов. Главным образом это азотсодержащие полимеры, преимущественно содержащие боковые или включенные в основную цепь первичные, вторичные и третичные аминные или четвертичные аммонийные группы. Эти вещества могут взаимодействовать с клеточными мембранами, вызывая распад и агглютинацию клеток или стимулируя поглощение микроорганизмов макрофагами. Среди них полиэтиленимин, гомополимеры и сополимеры со звеньями виниламина и поливинилпиридиновых солей, полимеры, содержащие четвертичные аммонийные группы в основной цепи.

Водорастворимые поликатиониты обладают и другими видами биологической активности. В частности, у поликатионов отмечена способность образовывать комплексы с гепарином - природным полисахаридом, регулирующим процесс свертывания крови. Гепарин, содержащий сульфо- и сульфамидные группы, вводят в кровеносное русло для того, чтобы снизить свертываемость крови перед проведением различных операций на сердечно-сосудистой системе, особенно с использованием аппарата искусственного кровообращения.

После операции для прекращения антикоагулирующего действия гепарина и приведения механизма свертывания крови в норму необходимо его удаление или нейтрализация. Для нейтрализации избытка гепарина могут быть использованы поликатионы.

Биологической активностью обладают и водорастворимые полимерные анионы (полианиониты). Полианионы, содержащие сульфогруппы, могут использоваться в качестве антикоагулирующих аналогов гепарина. Значительный интерес вызвали поликарбоксильные полимеры, в частности гидролизованные сополимеры дивинилового эфира и малеинового ангидрида (так называемый пирановый сополимер), содержащий звенья замещенных пирана и тет- рагидрофурана и менее токсичный сополимер фурана, малеинового ангидрида и акриловой кислоты.

Полианионы могут влиять на деятельность поглощающих клеток организма, с чем, вероятно, связана их антивирусная активность, которая позволяет рассматривать полианионы как перспективные компоненты противовирусных вакцин. Важной стороной активности полианионов является активация при их введении образования интерферонов - группы защитных белков, вырабатываемых клетками позвоночных. Повышенная концентрация интерферонов способствует устойчивости организма, в частности к онкологическим заболеваниям, что вводит полианионы в число препаратов, обладающих противоопухолевой активностью.

4.14 Системы с контролируемым выделением БАВ

Системы с постепенным или контролируемым выделением активного вещества составляют важнейшую группу биологически активных полимерных систем. Постепенное попадание БАВ в живой организм в малых дозах, скорость которого можно регулировать, изменяя строение системы, позволяет устранить многие недостатки свободных БАВ. В частности, использование таких систем снижает роль побочного действия, например, побочной токсичности, и позволяет ввести в организм повышенную дозу препарата, что важно для лекарственных систем. Как видно, обеспечение длительного действия препарата при однократном введении невозможно из-за его быстрого расходования. В то же время увеличить его вводимую дозу нельзя из-за побочной активности.

С другой стороны, этого вполне можно достигнуть используя форму лекарственного препарата с контролируемым выделением активного вещества. Кроме того, одним из важнейших направлений разработки новых систем с контролируемым выделением активного вещества является создание систем, целенаправленно доставляющих лекарственное вещество в пораженный орган.

Механизм постепенного дозирования лекарственного вещества из системы может быть реализован за счет различных факторов.

Чаще всего это:

1. распад химической связи между полимерным носителем и лекарственным веществом (биологически активные полимеры);

2. диффузионное проникновение через слой полимера (например, трансдер- мальные средства);

3. выход активного вещества за счет деградации (эрозии) полимерной системы (наночастицы, покрытия таблеток);

4. выход активного вещества при набухании системы (гидрогелевые системы).

Отдельную группу систем с контролируемым выделением БАВ составляют осмотические устройства.

4.15 Полимеры с химически связанным БАВ

Полимерные системы, содержащие БАВ, связанные с полимерной цепью гидролитически лабильной связью, постепенно разрушающейся в условиях функционирования системы, находят применение в различных областях. По такому принципу, в частности, построены полимерные формы регуляторов роста и развития растений (фитоактивные полимеры), а также различных пестицидов, дозирующие активные вещества с оптимальной скоростью, предназначенные для применения в растениеводстве и других областях сельского хозяйства. В медицине такие полимеры используют для создания водорастворимых форм, транспортируемых в пораженный орган, что способствует уменьшению вводимой дозы препарата и снижению возможности проявления им общего побочного действия. Препараты на основе этих полимеров предназначены для введения в кровеносное русло инъекционным путем.

Для придания таким полимерам оптимальных свойств в них вводятся специальные группы, придающие всей системе растворимость в воде, и группировки - «векторы», которые способствует доставке полимера в пораженный орган. Для исключения аккумулирования полимера-носителя в организме после выполнения лекарственной системой своей функции в основную цепь полимера могут быть введены гидролизуемые группы, обеспечивающие ее распад в организме до легко выводимых фрагментов. Большой вклад в разработку таких лекарственных полимерных систем внесли немецкий ученый Х. Рингсдорф и чешский ученый И. Копечек. Поэтому часто принципиальную модель такой сложной лекарственной полимерной системы, содержащей в цепи звенья с различными структурными элементами, называют моделью Рингсдорфа - Копече- ка.

Чаще всего в качестве носителей в таких лекарственных системах используют хорошо изученные полимеры, находящие применение в составе препаратов кровезаменителей: декстран, поли-Ы-винилпирролидон, поли-Ы-(2-гидроксипропил) метакриламид, в которые введены звенья или функциональные группы, используемые для связывания БАВ. Содержащиеся в них боковые амидные и гидроксильные группы определяют растворимость в воде всей системы. Группами-векторами могут служить, например, моно- и олигосахара, а также антитела.

4.16 Полимеры с иммобилизованным БАВ

Среди биологически активных полимеров можно отметить несколько групп высокомолекулярных соединений, в которых БАВ или группировка, определяющие наличие активности, связаны с полимерным носителем химической связью, разрушение которой не предусматривается во время функционирования системы.

В частности, это относится к так называемым иммобилизованным ферментам, применяемым в составе водорастворимых лекарственных препаратов. Связывание фермента с полимерным носителем или модификатором позволяет повысить его устойчивость к денатурации, приводящей к потере активности. Другим важным качеством модифицированного полимером белка является его большее время циркуляции в кровеносном русле, что позволяет значительно повысить эффективность препарата.

Наиболее исследованными в этом отношении оказались препараты модифицированного декстраном фермента стрептокиназы (препарат «Стрептодеказа»), используемого для растворения липидных образований внутри кровеносных сосудов, и препараты модифицированного гемоглобина - переносчика кислорода, рассматриваемого в качестве кровезаменителя. Принцип создания водорастворимых иммобилизованных ферментов основан на том, что часть функциональных групп белка не участвует в формировании его активного центра и может вступать в различные взаимодействия, в том числе и химические реакции, с функциональными группами полимерного модификатора. Следует отметить, что проблема иммобилизованных биокатализаторов имеет большое значение для биотехнологических процессов, где широко используются их нерастворимые формы.

Другим примером таких систем с постоянным связыванием (иммобилизацией) являются иммуноактивные полимеры, представляющие собой конъюгат полимерного носителя и активной, обычно низкомолекулярной группировки (так называемого гаптена), вызывающей раздражение рецепторов иммунокомпетентных клеток. Гаптеновой активностью обладают различные вещества, как аналогичные детерминантной группе антингенов, так и отличные от нее, например: витамины, пептиды, коферменты, ароматические нитросоединения и др.

Гаптены используют для выявления строения активной детерминанты антигенов и при создании искусственных вакцин, в которых полимерный модификатор обеспечивает взаимодействие системы с поверхностью иммунокомпетентных клеток. При создании искусственных вакцин большую роль могут играть полимерные, чаще полиэлектролитные модификаторы антигенов (адъюванты), которые усиливают действие последних.

4.17 Крове- и плазмозаменители

Введенные в кровяное русло кровезамещающие жидкости (водные растворы высокомолекулярных веществ) должны временно выполнять роль крови как своеобразного «жидкого органа». Отсюда вытекают особые требования к полимерам-кровезаменителям:

- длительно удерживаться в кровяном русле, для чего молярная масса полимера должна быть достаточно высокой;

- полностью выводиться из организма или вступать в обмен веществ;

- обладать постоянными физико-химическими свойствами (осмотическим давлением, вязкостью и др.), близкими по значению соответствующим показателям плазмы крови;

- не вызывать гемолиза (распада) или агглютинации (склеивания) эритроцитов;

- не быть анафилактогенными;

- не вызывать сенсибилизации организма при повторном введении;

- быть нетоксичными, непирогенными;

- легко стерилизоваться и выдерживать достаточно длительные сроки хранения.

Основные функции кровезаменителей:

- заполнение кровяного русла, обеспечивающее поддержание постоянного давления в нем;

- удаление из организма токсичных веществ различного происхождения;

- перенос энергетически питательных веществ.

Кровезаменители по выполняемым ими лечебным функциям делят на три главные группы:

1) противошоковые;

2) дезинтоксикационные;

3) препараты парентерального питания.

Соответственно различаются и некоторые требования к полимерным веществам. В качестве препаратов противошокового действия можно использовать полимеры с достаточно высокой молярной массой (оптимально 30000 - 60000), что обеспечивает длительное пребывание полимера в организме для восстановления гемодинамики. Дезинтоксикаторы эффективны при сравнительно низкой молярной массе (10000--20000), т. к. они должны быстро выводиться из организма, унося токсичные вещества. Для препаратов третьей группы этот показатель не регламентируется, т. к. они в организме расщепляются и ассимилируются (усваиваются).

Кровезаменители противошокового действия. Наиболее широко используют для получения таких кровезаменителей плазму нативной крови, декстран, поливинилпирролидон и желатину. Из них готовятся следующие препараты: полиглюкин - 6 % - ный солевой раствор продукта частичного гидролиза соляной кислотой нативного декстрана, синтезируемого определенным штаммом бактерии (наиболее эффективна фракция с молярной массой 55000 ± 15000); гемовинил - 3,5 %§ - ный солевой раствор фракции поливинил- пирролидона с молярной массой 30000 - 40000; желатиноль - 8 % - ный раствор частично гидролизованной желатины, в его состав входят различные полипептиды, с молярной массой от 5000 и выше; раствор БК-8 получают из гетерогенных белков, специально обработанных с целью лишения их антигенных свойств. За рубежом широко применяют препарат гемацел, получаемый путем гидролиза и последующего ресинтеза пептидных цепей желатины (молярная масса около 35 000).

Кровезаменители для дезинтоксикации. Дезинтоксикационный эффект, или свойство растворов полимеров выводить из организма токсины бактериального и иного происхождения, обусловливается способностью макромолекул сорбировать или связывать в комплексы вещества различной природы. Наиболее эффективными препаратами являются: гемодез - 6 % - ный раствор низкомолекулярного поливинилпирролидона с молярной массой 12000 - 27000 (до 80 % препарата выводится почками в течение первых 4 часов); поливиниловый спирт с молярной массой 10000; реополиглюкин - низкомолекулярные фракции гидролизата декстрана с молярной массой около 35000. Все кровезаменители готовят на физиологическом растворе с доведением рН до 5 - 7. В качестве других компонентов кровезаменителей, приближающих их по свойствам к крови (достижение изотоничности и изоионичности) и обуславливающих дополнительный лечебный эффект, применяют глюкозу, лактат натрия, соли Ка, К, Са, и др.

В экспериментах на животных и в клиниках в качестве кровезаменителей испытывается ряд других препаратов на основе синтетических и природных полимеров: гидроксиэтилкрахмал - 6 % - ный раствор частично гидролизованного и обработанного окисью этилена крахмала (по терапевтическому действию и побочным реакциям этот препарат близок декстрану); метил- целлюлоза - 2 % - ный солевой раствор натриевой соли карбоксиметил- целлюлозы, с молярной массой 30000 - 70000; сополимеры окиси этилена с окисью пропилена; растворы левана (биосинтетический препарат полифруктозы), гуммиарабика (молярная масса 2000), пектинов (молярная масса 4000 - 6000), фракций гидропектина яблок, амилопектина и др.

Ведутся широкие исследования по синтезу полимерных кровезаменителей, которые, кроме вышеперечисленных основных свойств, обладали бы способностью к переносу кислорода и углекислого газа, функциями лечебных препаратов направленного действия. Кровезаменители для парентерального питания представляют собой продукты полного или частичного расщепления белков.

4.18 Пролонгаторы

Действие ряда лекарственных веществ можно продлить, если их вводить в растворе вместе с полимерами. В качестве таких растворов используют кровезаменители (полиглюкин, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт и др.). Чем выше молярная масса полимера и его концентрация, тем дольше действуют такие препараты. При этом улучшается растворимость, снижаются токсичность и побочные действия лекарственных веществ. Эффект пролонгации и уменьшение токсичности обусловлены тем, что лекарственные вещества более или менее прочно связываются с полимерами, затрудняется диффузия лекарства из места введения. Большие молекулы (молярная масса более 50000) с трудом или вовсе не проходят через биологические барьеры и более длительно находятся в крови, лимфе или межклеточной жидкости. По-видимому, постепенно отщепляясь и достигая соответствующего рецептора, лекарственное вещество проявляет свое действие.

Применение пролонгированных лекарств позволяет уменьшить число приемов или инъекций; увеличить вводимые дозы без увеличения токсичности и в то же время уменьшить общее количество используемого лекарственного средства; уменьшить или устранить колебания концентрации активного вещества, неизбежные при периодических приемах обычных препаратов. В смеси с полимерами более длительным действием обладают, например, антибиотики, инсулин, новокаин и др. Некоторые из препаратов такого типа уже используются в практике, другие проходят проверку на животных и в клинике. Пролонгирующее действие полимеров может быть усилено, если использовать полимеры, имеющие функциональные группы. В этом случае могут образовываться более прочные соединения типа комплексов или солей. Для их получения используют поливинилпирролидон, крахмал, декстран, поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль и сополимеры. Наиболее известны комплексы полимеров с йодом, которые обладают высокой бактерицидной активностью. Их применяют как в виде водных растворов, так и в виде гелей, пленок, нитей.

Препарат йодинол --1 % - ный водный раствор йодного комплекса поливинилового спирта, нашел широкое применение в медицине и ветеринарии. В качестве антисептиков предложены йодные комплексы поливинилпирролидона. Описано применение комплексов железа и декстрана (для лечения анемии), кобальта и декстрана, производных полиэтиленоксида и различных лекарственных препаратов.

Ряд полимеров, в структуре которых нет специально введенных лекарственных соединений обладают также как и полимерные лекарственные вещества биологической активностью, свойствами терапевтически действующих препаратов. К таким полимерам можно относить плазмозаменители, поскольку они также осуществляют лечебные функции (лечение шока, ожоговой болезни и др.).

Сульфированный поливиниловый спирт может быть использован как антикоагулянт крови - заменитель гепарина. В качестве препаратов, нейтрализующих антикоагуляционное действие гепарина, используют полимерные четвертичные соли. Широкое практическое применение нашел препарат «полибрен» -- продукт взаимодействия тетраметилгексаметилендиамина с триметилендибромидом. Известно применение поли-Ы-окисей винилпиридина для лечения силикозов. Имеются сведения о синтезе длительно действующих полимерных веществ, обладающих защитным действием при облучении.

Полимеры и сополимеры с кислотными функциональными группами эффективны в борьбе с вирусными заболеваниями. В этом случае действие полимеров заключается в стимулировании выработки в организме особого защитного вещества белковой природы - интерферона, а также и в непосредственной инактивации вирусов. В качестве таких противовирусных и интерфероногенных препаратов испытываются полимеры и сополимеры ненасыщенных карболовых и сульфоновых кислот, малеинового ангидрида и др. Наибольшей интерфероногенной активностью обладают специфичные комплексы породных полимеров - полинуклеотидов (полигуаниловой, полицитидиловой кислот и др.), получение которых возможно путем ферментативного и химического синтезов или их комбинацией.

Широкие возможности модификации известных и получения новых лекарственных соединений представляют методы присоединения к полимерам терапевтических средств, с помощью химических связей, а также полимеризация или поликонденсации соответствующих производных. При этом получаются фармакологически или биологически активные препараты, специфика действия которых определяется макромолекулярной природой вещества: молярной массой, конфирмацией, прочностью связей в основной полимерной цепи или в боковых активных группах по отношению к гидролитическому или ферментативному расщеплению.

Для синтеза полимерных лекарственных препаратов методом полимер аналогичных превращений можно использовать практически любые водорастворимые полимеры с функциональными группами (альдегидными, кислотными, аминными и т. п.), например карбоцепные поликислоты (метакриловую, акриловую), сополимеры винилпирролидона или винилового спирта, окисленные или модифицированные иным образом декстраны, крахмал, целлюлозу и т.д. Описано применение в качестве лекарственных веществ, присоединяемых к полимерам, антибиотиков, гормонов, ферментов, салицилатов, анестетиков, алкалоидов, противотуберкулезных и противоопухолевых препаратов, витаминов и др. Поведение полимерных лекарственных соединений в организме, их эффективность, специфичность действия и возможность применения изучаются пока, в основном, в экспериментах на животных.

Полимер, используемый в качестве лекарства, например плазмозамени- теля или терапевтического препарата, остается в организме более или менее продолжительное время и должен выводиться в неизменном или деструктированном виде. Полимеры с молярной массой до 12000 выводятся практически полностью за несколько часов.

4.19 Вспомогательные вещества для создания различных лекарственных форм

Наиболее важное значение синтетические полимеры приобретают в создании новых лекарственных форм уже известных терапевтических средств, а также в качестве заменителей восков, жиров и масел. Полимеры используют как безжировые основы паст, мазей и пластырей, для стабилизации растворов, эмульсий, суспензий.

Требования к полимерам в отношении их физиологической активности в этих случаях менее специфичны, поскольку практически все большие полимерные молекулы не проникают через кожные покровы и клеточные мембраны. Основными из применяемых для этих целей полимеров являются полиэтиле- ноксид, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон. В экспериментальных и поисковых работах используют также ряд производных целлюлозы, гомо- и сополимеры акриламида, винилпирролидона, винилового спирта, этиленоксида и др.

Низкомолекулярные формы полиэтиленоксида (молярная масса 4000--10000) используют как заменители жировых основ и вазелина. Преимущества их в том, что они растворяются в воде, обеспечивают хороший контакт введенных в их состав лекарственных веществ с кожей, слизистой или раневой поверхностью, что обеспечивает легкое всасывание лекарства. При наружном применении такие мази, в отличие от вазелиновых, образуют эластичную «кожицу», а затем легко смываются водой или снимаются. В состав мазей вводят лекарственные (главным образом против кожных заболевании), дезинфицирующие или бактерицидные вещества. Такие мази не приобретают горький привкус и могут храниться длительное время. Эффективно применение их для массажа, а также для смазки медицинских инструментов.

Поливиниловый спирт (ПВС) применяется в качестве основы водорастворимых мазей при лечении кожных заболеваний. Широко используется действие ПВС как защитного коллоида и поверхностно-активного вещества для стабилизации растворов, суспензии и эмульсий. В гормонотерапии, например, при лечении диабета, ПВС используют для создания устойчивых суспензий, содержащих инсулин в тонкодисперсном состоянии, допускающем инъекции. Такие препараты обладают длительным и ровным действием. Известно применение ПВС для создания кровеостанавливающих средств (порошки на основе ПВС и хлорного железа, растворы ПВС с добавкой сахара и мочевины), а также ряда др. лечебных препаратов, включая пероральные и инъекционные формы, пленки, растворы для пропитки марли и т.д.

Перспективной формой использования ПВС является создание на его основе гелей (студней) с включенными в их состав лекарственными веществами. Гели могут содержать сшивающие агенты, образующие (в зависимости от целей и способа использования) более или менее прочные связи между молекулами ПВС. В частности, могут быть использованы борная кислота, бура, конго красный, йод и др. Температура плавления гелей может регулироваться соотношением ингредиентов, а также концентрацией и вязкостью исходного ПВС, Гели плавятся в интервале температур 50--70 ⁰С и застывают при 30 -- 45 ⁰С. Скорость их рассасывания в организме можно регулировать, используя полимеры (ПВС, его производные, сополимеры винилового спирта) различной молярной массы, а также меняя условия обработки полимерных композиций. По консистенции и плотности гели могут быть мягкие или плотные (хрящевидные).

Поливинилпирролидон с успехом применяют в качестве основы различных мазей, кремов, косметических жидкостей и лекарств для кожи. В отличие от ПВС и полиэтиленоксида, он растворим не только в воде, но и в ряде органических жидкостей, что бывает целесообразно использовать при приготовлении некоторых препаратов.

В качестве покрытий и составных частей таблеток используют гомополимеры, композиции (смеси) полимеров и сополимеров, обеспечивающие требуемые свойства по проницаемости (размерам пор), растворимости, рассасываемости в различных средах, адгезионным и др. показателям. Некоторые лекарственные вещества должны быть защищены от инактивации или разрушения содержимым желудка, чтобы их действие проявилось после всасывания в том или ином отделе кишечного тракта.

Важным является и регулирование скорости всасывания лекарства. В качестве полимеров, растворимых в желудке, используются: поливинилпиридин; поливинилалкилпиридины; ацетат и диэтиламиноацетат целлюлозы, бензиламинометилцеллюлозу; статистические и привитые сополимеры поливиниламина, поливинилацетата, поливинилацеталей, эфиров целлюлозы и др.

В качестве соединений, не растворимых в желудке, но растворимых в кишечнике, применяют полимеры со свободными карбоксильными группами и их производные: производные целлюлозы (ацетилфталилцеллюлоза и ее аммонийная соль), сополимеры малеиновой, акриловой и метакриловой кислот.

В ряде случаев нужны соединения, обладающие способностью растворяться (с различной скоростью) как в щелочной, так и в кислотной среде, но не растворяющиеся в нейтральной среде. В качестве таких веществ используют тройные сополимеры, состоящие, например, из звеньев винилпиридина (или алкилвинилпиридина), акриловой кислоты и какого-либо винильного мономера, служащего для регулирования гидрофобности макромолекул.

Таблетки с использованием пористых ионообменных смол применяют для пролонгации действия некоторых лекарств, вводимых перорально. Разработаны методы создания таблеток с двух- и многослойными полимерными покрытиями. Расширяется использование полимеров для создания оболочек капсул, в которые заключаются лекарственные вещества. Ранее такие оболочки (например, из желатины) создавались только для лекарств перорального применения. В последние годы разработаны способы получения микрокапсул таких размеров (несколько мкм в диаметре), что их суспензии можно вводит инъекционно.

Помещенные внутри микрокапсул белки, ферменты, субсидированные вещества не выходят за их пределы, но могут реагировать с проникающими внутрь оболочек капсул низкомолекулярными соединениями и осуществлять обменные процессы как в аппаратах (например, искусственная почка), так и в организме (изменение баланса ионов или молекул и др.). Делаются попытки заключения в микрокапсулы гемоглобина и создания искусственных эритроцитов.

Известно применение ПВС и его сополимеров, декстрана, полиуретанов и производных целлюлозы для создания гемостатических (кровоостанавливающих) средств, применяемых в виде пористых материалов (губок), порошков, пленок, растворов для пропитки марли и т.п. В качестве композиций для пластырей используют бутилированные, ацетилированные или форматированные полимеры и сополимеры ПВС (например, сополимеры с хлорвинилацетатом) и ряд др. сополимеров. Ведутся исследования по применению полимеров (например, гомо- и сополимеров винилпирролидона, окиси этилена, винилового спирта) для консервации трансплантатов (в том числе мозговой ткани, крови).

4.20 Полимеры с не химически введенным БАВ

Диффузионные и эродируемые формы. Системы, содержащие БАВ, постепенно выделяющееся за счет диффузии через слой полимера или в результате распада полимерной матрицы, находят применение в различных областях, в частности, наиболее широко в медицине. Диффузионные и эродируемые полимерные формы с контролируемым выделением БАВ используются не только в медицине. Примерами таких форм могут служить капсулированные в полимерную оболочку удобрения, применение которых значительно уменьшает расход элементов питания растений, пролонгированные формы феромонов, используемые в ловушках для вредных насекомых, полимерные противообрастающие покрытия, для покраски днищ судов.

Таблетированные формы лекарственных веществ широко распространены и хорошо известны. Наиболее часто их используют как препараты для пе- рорального введения. Известны также таблетированные формы, предназначенные для подкожной имплантации. Проводимые в последние годы работы по использованию специальных полимеров для оптимизации свойств таблетированных форм привели к созданию таблеток, целенаправленно доставляющих лекарственное вещество в требуемую область желудочно-кишечного тракта.

Так, таблетки, покрытые полимером, содержащим основные группы, например, сополимерами диметиламиноэтилметакрилата с метил- или бутилметакрилатами, распадаются в кислой среде желудка. В то же время таблетки, покрытые полимерами с кислотными группами, например, сополимерами акриловой кислоты и этилметакрилата или метакриловой кислоты и метилметакрилата, устойчивы в желудке и распадаются в средах кишечника, в разных участках которого рН колеблется от 7,2 до 9,0.

Липосомы, модифицированные полимерами. Липосомы - сферические частицы (с диаметром 110 - 400 нм), образующиеся при диспергировании в водной среде мембран животных клеток или фосфолипидов, как известно содержащих полярную и неполярную группы. При образовании липосом их гидрофильная часть обращена в водную фазу, а гидрофобная - внутрь липидной сферы при общей хорошей диспергируемости всей системы в воде. Это позволяет распределять в водной фазе плохо растворимые в воде лекарственные вещества, помещая их внутрь липосом.

Полимеры используют для модификации свойств липосом, в первую очередь, для повышения устойчивости липидного слоя, увеличения продолжительности их циркуляции в кровеносном русле, снижения их захвата клетками ретикуло-эндотелиальной системы. В частности, для модификации липосомной оболочки используют амфифильные производные полиэтиленгликоля, поли-Ы- винилпирролидона, акриламида. При введении в фосфолипиды, применяемые для получения липосом, ненасыщенных групп повышение их устойчивости может быть достигнуто при полимеризации липидного слоя.

Наночастицы. Наряду с водорастворимыми полимерами и липосомами в водной среде в организм могут быть введены полимерные лекарственные формы субмикроскопического размера (10-1000 нм): наносферы (сферические сплошные полимерные частицы, в массу которых введено лекарственное вещество) и нанокапсулы (сферические полимерные оболочки, включающие лекарственное вещество).

Такие полимерные системы могут быть получены при полимеризации акриламида, метилметакрилата, эфиров цианакриловой кислоты или с использованием готовых полимеров - альбумина, полиэфиров гидроксикарбоновых кислот - молочной и гликолевой. Небольшой размер этих лекарственных форм позволяет создать на их основе устойчивые водные системы. Оптимальные пути применения взвесей наночастиц - инъекционное (например, внутривенное) и пероральное введение. Используют наночастицы и в составе глазных капель.

Полимерные лекарственные пленки, приготовленные на основе био- разрушаемых полимеров и содержащие БАВ, нашли применение в офтальмологии, а также для профилактики ишемической болезни. Лекарственные пленки, содержащие включенные БАВ, хорошо хранятся и легко применяются приклеиванием к слизистой поверхности глаза или десны.

Трансдермальные системы (многослойные, наклеивающиеся на кожу терапевтические системы) - одна из наиболее перспективных форм лекарственных веществ, использующих полимеры. В общем случае трансдермальные системы состоят из верхнего покровного слоя, диффузионного слоя, содержащего БАВ, полимерной пленки, контролирующей за счет диффузии поступление активного вещества, адгезионного слоя, удерживающего систему на коже и обеспечивающего контакт с ней, и защитной пленки адгезионного слоя, снимаемой перед наклеиванием системы на кожу. БАВ, диффундирующее из системы проникает через кожный покров и, достигая подкожных сосудов, разносится по организму. Для приготовления всех слоев трансдермальной системы используют полимеры.

Таким образом, использование полимерных систем позволяет придать БАВ совершенно новые свойства и значительно повысить их эффективность. Кроме того, высокомолекулярные соединения сами могут обладать биологической активностью за счет своей макромолекулярной природы. В настоящее время разработка и исследование новых биологически активных систем, получаемых на основе полимеров и предназначенных для применения в медицине, растениеводстве и животноводстве, биотехнологии, пищевой и косметической промышленности, интенсивно проводятся во многих лабораториях мира.

5. Термопластические материалы

Пластмассами, пластиками, полимерами называют материалы, получаемые на основе природных или синтетических полимеров, которые при определенных условиях, температурном режиме приобретают определенные свойства и формы, в частности, пластичность, а затем, охлаждаясь, отвердевают, сохраняя форму при эксплуатации.

Они могут состоять из одного полимера или составлять сложную композицию. Кроме полимеров в их состав входят наполнители, пластификаторы, отвердители, катализаторы, красители и др. элементы (все они могут придавать пластикам те или иные свойства).

Полиэтилен имеет низкую плотность 0,918 - 0,93 мг/м и зависит от степени кристалличности 55 - 65 %, высокой плотности 0,949 - 0,96 мг/м³ и степени кристалличности 74 - 95 %. Химически стоек, температурный интервал эксплуатации от минус 15 ⁰С до +150 ⁰С, обладает высокими физикохимическими свойствами. Применяется в текстильной промышленности в качестве пластических и эластичных волокон, пленки полиэтилена, для изготовления конструкционных деталей, различных емкостей.

Полистерол - твердый, жесткий, прозрачный, аморфный пластик, растворяется в бензолах, стоек к слабым кислотам, щелочам, спиртам, не растворяется в маслах и бензине. Используется в температурном интервале 20 - 80 ⁰С, склонен к старению и образованию трещин, в большей степени, чем полиэтилен. Нашел применение в радиотехнике, аппаратуре, в производстве ручек для различных машин, бытовых приборов, труб и др. изделий. Широко применяется в медицине.

Фторопласт-4 используется в температурном интервале от минус 269 ⁰С до +250 ⁰С, содержит кристаллическую и аморфную фазу. Он отличается высокой химической стойкостью против сильных кислот и щелочей, окислителей, растворителей, не смачивается водой, характеризуется малым коэффициентом трения. Недостатки: хладотекучесть, возможно выделение фтора при различных реакциях и повышенных температурах, сложный процесс переработки. Нашел применение в производстве деталей химической аппаратуры, труб для химикатов, в радиотехнике, нанесении антифрикционных покрытий на металлы.

Поливинилхлорид - имеет аморфную структуру, не горюч, атмосферостоек, упруг, высокопрочен.

Винипласт - разновидность поливинилхлорида, применяется в производстве труб в агрессивных средах, для защиты покрытий металлов, гальванических ванн. Недостатки - не длительная прочность и термостойкость под нагрузкой.

Пластикат - разновидность поливинилхлорида, используется в виде пленки, печатных валиков, уплотнительных прокладок конвейерных лент, труб.

Полиамиды - кристаллизующиеся пластики под названием капрон, нейлон и др. Они стойки к бензину, спирту, щелочам. Рабочая температура от 60 ⁰С до 100 ⁰С. Полиамиды хорошие конструкционные материалы, прочные. Положительные качества: способны противостоять износу, обладают высокой ударной прочностью (растяжение без разрыва), низким коэффициентом трения. Недостатки: гигроскопичность и старение за счет окисления. Нашел применение в производстве зубчатых колес, шкивов, подшипников уплотнительных, волокон, канатов, антикоррозийных и антифрикционных покрытий металлов. Представитель: лавсан - сложный полиэфир, кристаллический полимер, при быстром охлаждении переходит в аморфный полимер. Химически стоек, морозостоек (минус 70 ⁰С), механическая прочность не велика, но она может быть увеличена за счет заданной ориентации молекул. Применяется при изготовлении волокон тканей, пленки, канатов, ремней. К термостойким пластикам относят полиимиды - они стойки к растворению маслом, слабыми кислотами. Температурный диапазон от минус 200 ⁰С до +300 ⁰С. Полиамиды прочны, имеют низкий коэффициент трения, из них производят пленки, различные детали для машин. В полиимиды вводят стеклянные волокна, что повышает их прочность, особенно, так называемая усталостная прочность. Благодаря таким волокнам, они становятся теплостойкими и износостойкими. Из них делают стеклоткани, которые не горят при нагреве до 220 ⁰С.