Диагностика причин бесплодия у семейных пар

Механизм формирования этих патологических состояний - это нарушение реализации прямых и обратных связей в системе гипоталамус-гипофиз-яичники. Причинами могут быть повреждения репродуктивной системы на различных уровнях, а т.ж. нарушение фукции других эндокринных желез. Выделяют следующие клинико-патогенетические формы эндокринного (ановуляторного) бесплодия у женщин:

o гипоталамо-гипофизарная недостаточность (14,3%)

o гиперпролактинемия (22,3%)

o недостаточность яичников (5,7%)

o синдром поликистозных яичников

-центрального генеза (37,2%)

-надпочечникового генеза (11,3%)

-яичникового генеза (6,1%)

o гипотиреоз (3,1%)

Для выявления ановуляции используют следующие методы:

Эхография - позволяет выявить отсутствие доминантного фолликула на 11-16-ый день менструального цикла или отсутствие желтого тела на 19-23-ий день менструального цикла.

Гормональные исследования - определение уровня прогестерона на 18-23 день цикла, выявление предовуляторного пика ЛГ на 11-16-ый день менструального цикла.

Измерение базальной температуры.

Тесты функциональной диагностики используют для оценки гормональной активности яичников и наличия овуляции. График базальной температуры - один из наиболее доступных методов индикации произошедшей овуляции. Признаком овуляторного цикла являются: двухфазный характер температуры, с “западением” в день овуляции на 0,2 - 0,3оС и подъемом температуры в лютеиновую фазу цикла по сравнению с фолликулиновой на 0,5 - 0,6оС при длительности II фазы не менее 12 - 14 дней. Укорочение II фазы цикла, медленный, небольшой подъем температуры, “ступенеобразный” тип кривой указывают на недостаточность функции желтого тела. При отсутствии овуляции базальная температура монофазная. Однако наличие двухфазного характера ректальной температуры не является бесспорным доказательством произошедшей овуляции, как и монофазный характер не доказывает, что овуляция отсутствует. Подтверждением овуляции является также уровень прогестерона, определяемый на 20 - 24-й день цикла. Для диагностики овуляции применяют ультразвуковое исследование при многократном сканировании яичника для наблюдения за ростом фолликула и его разрывом, и биопсия эндометрия по его секреторным изменениям.

Гормональное обследование проводят по показаниям. В каждой лаборатории должны быть разработаны свои нормативные показатели и их диапазоны для всех гормонов. Кровь для гормонального исследования не рекомендуется брать после гинекологического осмотра и обследования молочных желез, а также в ранние утренние часы, когда пробуждение может привести к изменению результатов, особенно пролактина. В случае определения повышенных показателей необходимо повторное определение уровня гормонов. Оценку функции коры надпочечников проводят по уровню экскреции дегидроэпиандростерона сульфата. При регулярном ритме менструаций оправдано определение уровня пролактина, тестостерона, кортизола и уровня тиреоидных гормонов в плазме крови в фолликулиновую фазу на 5 - 7-й день менструального цикла. Во II фазу, на 20 - 22-й день рекомендуется определение прогестерона с целью оценки полноценности овуляции и функции желтого тела. При олигоменорее и аменорее обязательным является определение уровня всех гормонов: ФСГ, ЛГ, пролактина, эстрадиола, тестостерона, ДЭА-С, ТТГ, Т3, Т4. Опыт, накопленный в клинике бесплодия, свидетельствует о том, что однократное определение базального уровня гормонов в крови не всегда информативно. Уточнить состояние различных звеньев репродуктивной системы или выяснить их резервные способности позволяют гормональные пробы. К ним относятся прогестероновая проба, проба с эстрогенами, клостилбегитом, гонадолиберином, дексаметазоном и др.

3.2 Гипоталамо-гипофизарная недостаточность

Гипоталамо-гипофизарная недостаточность (ГГН) - это заболевание в основе которого лежит недостаточность гонадотропной функции, сопровождающаяся задержкой полового развития центрального генеза, дефицитом эстрогенов. Она встречается у 15-20 женщин с аменореей. Среди форм вторичной аменореи частота психогенной аменореи составляет около 10%, аменореи при снижении массы тела от 10 до 12%. Частота синдрома Каллмана - 1 на 50 тыс. женщин.

По этиологическому фактору различают врожденную и приобретенную ГГН. По уровню повреждения различают гипоталамическую и гипофизарную формы. По степени тяжести различают легкую, средней тяжести и тяжелую формы.

Врожденный гипогонадизм обусловлен генетическими причинами - мутациями генов гонадотропинов ЛГ и ФСГ, рецептора гонадотропин - рилизинг гормона. Наиболее распространенный пример данной патологии - синдром Каллмана - гипогонадотропный гипогонадизм, сочетающийся с аносмией.

Приобретенная недостаточность гонадотропинов является следствием внешних воздействий и может быть обратима. Сюда относятся аменорея при анорексии, при снижении массы тела, аменорея физических нагрузок, психогенная аменорея, синдром Шихана.

Вследствие недостаточности гипоталамо-гипофизарной системы развивается вторичная недостаточность яичников, что приводит к дефициту эстрагенов и ановуляции. При этом яичники интактны, как и органы-мишени.

Ведущий симптом - аменорея, которая может быть первичной (65%) или вторичной (35%) (после 2-5 спонтанных менструаций). Эстагенная недостаточность обуславливает особенности фенотипа: евнухоидальное телосложение, вторичные половые признаки недоразвиты, оволосение в подмышечных впадинах и на лобке скудное, молочные железы гипопластичны. При гинекологическом исследовании выявляется гипоплазия наружных и внутренних половых органов. Матка уменьшена в размерах, яичники не определяются. Кроме того, такие женщины склонны к сердечно-сосудистой патологии, остеопорозу, атрофическим изменением слизистых, психоэмоциональным и вегетососудистым изменениям из-за недостатка эстрагенов. Основным методом диагностики является исследование концентрации гонадотропинов и эстрадиола в плазме крови. Отмечается их снижение. Проба с кломифеном отрицательная, циклическая гормональная проба положительная. На УЗИ органов малого таза гипоплазия матки и яичников. Таким пациенткам показана консультация генетика.

Для дифференциального диагноза между гипоталомической и гипофизарной недостаточностью проводят пробы с гонадолиберином. Если в ответ на введение агониста гонадолиберина отмечается увеличение концентрации ЛГ и ФСГ в три раза и более то можно сделать вывод, что имеется поражение гипоталамуса.

Восстановление спонтанного менструального цикла и репродуктивной функции при врожденной ГГН маловероятно. При приобретенной ГГН возможно наступление спонтанных беременностей после завершения индуцированной беременности. Эффективность лечения при правильно поставленном диагнозе достигает 80-90%.

3.3 Гиперпролактинемия

При обследовании пациенток, обратившихся по поводу бесплодия, гиперпролактинемия выявляется в 18-20% случаев, а при эндокринных нарушениях менструального цикла и эндокринном бесплодии - в 40%

Для большинства гинекологов исследование уровня пролактина в крови стало одним из первых анализов, назначаемых женщинам, страдающим бесплодием. Тем не менее довольно часто неправильная интерпретация результатов этих анализов приводит к появлению диагностических ошибок, а неадекватное лечение - к формированию ложного и предвзятого отношения к применяемым лекарственным препаратам.

Пролактин представляет из себя полипептид, содержащий 198 аминокислот, и по своему составу сходен с соматотропным гормоном. Синтез и секреция пролактина осуществляются лактотрофами гипофиза, которые составляют в среднем 20% всей клеточной популяции гипофизарных клеток. Ряд клеток гипофиза способны секретировать, помимо пролактина, и соматотропный гормон. Предполагается, что это связано с существованием общих клеток предшественников лактотрофов и соматотрофов.

В плазме крови пролактин присутствует в различных формах:

· Малый пролактин - мономерная форма гормона с высоким аффинитетом к рецепторам и биологической активностью (ММ 22000)

· Большой пролактин - димерная или тримерная форма гормона (ММ 50000)

· Очень большой пролактин - молекулярная масса около 100000

· Гликолизированный пролактин - молекулярная масса 25000.

Все это гетерогенные формы пролактина, как в норме, так и при гиперпролактинемических состояниях, причем при определении уровня пролактина радиоиммунологическим методом дифференцировать различные его формы невозможно, так как показывается сразу весь объем пролактина. В связи с тем, что «большой» и «очень большой» пролактин имеют более низкий аффинитет к рецепторам, учет этих форм при оценке общей концентрации пролактина может объяснять отсутствие клинических проявлений при высоких значениях пролактина в результатах анализов. Кроме того, «большой» пролактин в плазме способен превращаться в «малый» за счет потери дисульфидных связей. Проблема гетерогенности пролактина осложняется еще и тем фактом, что лактотрофы, обладающие различной функциональной активностью, и структурное разнообразие тканевых рецепторов способны модулировать периферическое действие пролактина.

Секреция пролактина в значительной степени зависит от внешних воздействий, таких как акт сосания, эмоциональные и физические стрессы, от половой жизни, но в то же время подчиняется и внутренним физиологическим ритмам.

Контроль секреции пролактина осуществляется гипоталамусом, причем в отличие от других гормонов гипофиза гипоталамус оказывает в основном тоническое ингибирующее воздействие на продукцию пролактина. Существуют, как минимум, два основных гормона, синтезирующихся в гипоталамусе, которые контролируют секрецию пролактина - это дофамин, являющийся ингибитором, и ТТГ - стимулирующий продукцию пролактина.

Дофамин играет ключевую роль в секреции пролактина. Этот нейрогормон является продуктом нейронов, расположенных в аркуатных ядрах. Он секретируется непосредственно в портальную систему гипофиза и оказывает прямое ингибирующее воздействие на лактотрофы.

Центральная регуляция продукции пролактина также обеспечивается серотонином и эндорфинами, которые оказывают стимулирующее воздействие на продукцию пролактина.

Свою собственную продукцию пролактин регулирует через так называемую «короткую петлю». Суть ее заключается в том, что пролактин изменяет скорость своей секреции посредством регуляции уровня дофамина в гипоталамусе. Механизм отрицательной обратной связи для пролактина не существует.

На протяжении менструального цикла показатели пролактина в плазме крови варьируют от 5 до 27 нг/мл. Для получения наиболее адекватных значений пролактина забор крови не должен осуществляться сразу же после пробуждения пациента или после проведения каких-либо процедур. Пролактин секретируется импульсно с частотой от 14 импульсов в сутки в поздней фолликулярной фазе до 9 импульсов в сутки в поздней лютеиновой фазе. Кроме того, существуют суточные колебания секреции пролактина (так, наименьший уровень пролактина наблюдается сразу же после пробуждения). Увеличение секреции пролактина начинается через один час после засыпания и продолжает нарастать в процессе сна. Пик секреции приходится между 5 и 7 часами утра. В целом уровень пролактина в сыворотке крови очень чувствителен к самым разнообразным факторам, способным вызвать транзиторную гиперпролактинемию, в связи с чем, помимо адекватной подготовки пациентки к сдаче анализа крови, необходимо всегда проводить повторное определение уровня пролактина в случае выявления повышенных значений.

Нарушение нормального овуляторного менструального цикла, обусловленного гиперпролактинемией, реализуется за счет воздействия пролактина на яичники и гипоталамо-гипофизарную систему, что проявляется уменьшением количества гранулезных клеток в фолликулах и снижением рецепции к ФСГ; ингибированием продукции 17-гидроксиэстрадиола гранулезными клетками; неадекватной лютеинизацией и преждевременным регрессом желтого тела и супрессией высвобождения ГнРГ.

Наиболее частыми клиническими параметрами гиперпролактинемии являются:

* нарушение менструального цикла по типу олигоменореи, первичной или вторичной аменореи (62-74%);

* галакторея различной степени (30-80%);

* бесплодие.

Кроме того, при опухолевом генезе заболевания имеет место объемный процесс в области перекреста зрительного нерва с соответствующей симптоматикой.

Установлена коррелятивная зависимость между уровнем ПРЛ и характером нарушения менструального цикла. Достоверно более высокий уровень ПРЛ диагностируется при аменорее по сравнению с олигоменореей и регулярным менструальным циклом. Оценка функционального состояния яичников указывает на то, что у подавляющего большинства больных (84%) нарушение менструального цикла сопровождается хронической ановуляцией. У остальных 16% диагностируется недостаточность лютеиновой фазы (НЛФ), в основном это пациентки с олигоменореей или сохраненным ритмом менструаций [ ]. Для большинства пациенток характерно своевременное начало менархе и период регулярных менструаций. Чаще всего начало заболевания связывают с началом половой жизни, стрессом, родами, абортами, самопроизвольными выкидышами. Первичное бесплодие имеет место у 70% пациенток.

Вторым характерным клиническим признаком гиперпролактинемии является галакторея различной степени, которая нередко является первым симптомом будущего заболевания. Так, у 18% больных галакторея появляется за несколько лет до нарушения цикла, у 56% - одновременно с нарушением цикла и у 26% пациенток - спустя несколько лет после нарушения менструального цикла и обращения в клинику. Различают галакторею:

I степени - выделение молозива из сосков при пальпации каплями,

II степени - выделение молозива из сосков при пальпации струей,

III степени - спонтанное постоянное выделение молозива из сосков.

Хотя наличие галактореи подразумевает гиперпролактинемию, у 50% женщин с выделениями из сосков показатели пролактина имеют нормальные значения. Вероятнее всего, у таких женщин имело место транзиторное повышение уровня пролактина, вызвавшее галакторею, которая продолжается несмотря на нормализацию показателей пролактина. Именно такая ситуация наблюдается у кормящих матерей, у которых после установления лактации продолжается выработка молока при нормальных значениях пролактина. Тем не менее для наиболее точного определения клинической ситуации настоятельно рекомендуется не пренебрегать проведением повторных анализов.

Приблизительно треть женщин с галактореей имеет нормальный менструальный цикл, в то же время в 66% случаев гиперпролактинемия не сопровождается галактореей, что может объясняться недостаточным воздействием на молочную железу эстрогенов или прогестерона.

Отмечено, что у пациенток с галактореей и аменореей более чем в 60% случаев выявляется гиперпролактинемия, а у трети женщин из этой группы диагностируется аденома гипофиза.

У части женщин имеют место гиперандрогения, избыточное оволосение, метаболические нарушения. Длительная гипофункция яичников при гиперпролактинемии сопровождается снижением эстрогенной насыщенности и соответствующим системным нарушениям.

Диагноз заболевания ставится после определения достоверно повышенного уровня ПРЛ в плазме крови (более 550 мМЕ/л или 25 нг/мл) при нескольких исследованиях. Анализ базальной концентрации ПРЛ в плазме крови косвенно позволяет предположить причину заболевания. Уровень ПРЛ менее 1500 мМЕ/л наиболее характерен для группы больных с функциональной гиперпролактинемией. Содержание ПРЛ 1500-4000 мМЕ/л наиболее часто диагностируется при микропролактиномах, кистах гипофиза и «пустом турецком седле». Уровень ПРЛ более 4000-5000 мМЕ/л характерен для пациенток с макропролактиномами гипофиза [12].

Уровень ПРЛ 1000-1500 мМЕ/л в основном выявляется у больных с регулярным ритмом менструаций и бывает обусловлен психогенными факторами, приемом фармакологических препаратов, наличием гипотиреоза, CПКЯ, различными гинекологическими заболеваниями (эндометриоз, хронические воспалительные заболевания органов малого таза, доброкачественные опухоли матки и придатков).

Уровень пролактина у пациентов с большими микроаденомами и макроаденомами гипофиза может быть больше 100 нг/мл. Вместе с тем показатели пролактина могут быть меньше при маленьких микроаденомах или других супраселлярных образованиях, которые часто не визуализируются при рентгенологических исследованиях.

Наиболее информативным методом диагностики аденом гипофиза является МРТ. Проведение этого метода особенно показано женщинам с подозрением на аденому гипофиза, которые планируют беременность, так как наличие макроаденом или других селлярных-супраселлярных образований может привести к осложнениям во время беременности.

Первичная патологическая гиперпролактинемия возникает при заболеваниях и/или опухолях гипоталамуса и гипофиза, синдроме пустого турецкого седла, синдроме перерезки ножки гипофиза. Частота органической гиперпролактинемии при нарушении секреции ПРЛ колеблется от 60 до 75% [12]. Эту группу составляют пациентки с пролактинсекретирующими аденомами гипофиза (микропролактиномы менее 1 см и макропролактиномы более 1 см), которые являются наиболее частой патологией среди всех доброкачественных опухолей гипофиза. В основном пролактиномы локализуются в латеральных отделах передней доли гипофиза. Так называемые нефункционирующие аденомы гипофиза диагностируются в 19-27% случаев.

Вторичная патологическая гиперпролактинемия возникает у больных с первичным гипо- и гипертиреозом, при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ), недостаточности коры надпочечников, врожденной дисфункции коры надпочечников, циррозе печени, сахарном диабете, хронической почечной недостаточности, гормонально-активных опухолях яичников, продуцирующих эстрогены.

Микроаденома. Микроаденому гипофиза также называют гиперплазией лактотрофов. Обычно ее размеры не превышают 1 см, она характеризуется доброкачественным течением и очень медленно растет.

Согласно различным гипотезам образованию микро- и макроаденом гипофиза способствует снижение концентрации дофамина в портальной системе гипофиза вследствие различных причин. Микроаденомы редко перерастают в макроаденомы, тем не менее пациентку необходимо предупредить, чтобы в случае появления частых головных болей и нарушения зрения она срочно обратилась к врачу.

Макроаденома. Макроаденомы гипофиза обычно бывают более 1 см в диаметре. При выявлении макроаденом необходимо обследование на наличие патологической секреции других тропных гормонов. Симптомами макроаденомы гипофиза чаще всего являются тяжелые головные боли, изменение полей зрения, редко - полная потеря зрения. В случае диагностики макроаденомы гипофиза пациентке необходимо получить консультацию нейрохирурга для решения вопроса о необходимости хирургического лечения.

Микроаденомы обычно не вызывают никаких осложнений во время беременности, в то время как женщины с макроаденомами гипофиза должны тщательно наблюдаться, поскольку в среднем в 20% случаев на фоне беременности макроаденомы гипофиза имеют тенденцию к росту.

Гиперпролактинемия в сочетании с гипотиреозом, объясняется снижением уровня тиреоидных гормонов, увеличением уровня тиролиберина и повышением чувствительности лактотрофов к его стимулирующему воздействию. Заместительная терапия гормонами щитовидной железы обычно приводит к нормализации показателей пролактина у таких больных.

Гиперпролактинемия выявляется у 20-75% женщин с хронической почечной недостаточностью. На фоне проводимого гемодиализа уровень пролактина не нормализуется, однако трансплантация почки приводит к нормализации секреции пролактина.

На фоне гиперандрогенемии надпочечникового генеза может наблюдаться гиперпролактинемия. Предполагается, что это связано с повышенной секрецией адренокортикотропного гормона.

Гормональный скрининг наряду с определением базального уровня ПРЛ включает в себя оценку уровней тиреотропного гормона, Т4 своб., антител к тиреоглобулину, гонадотропных гормонов (ЛГ, ФСГ), Э2, Т, К, ДГА/ДГАС. Большое значение уже на этапе гормонального обследования имеет оценка функционального состояния щитовидной железы с целью исключения первичного и вторичного гипотиреоза. Пациентки с нарушением функции щитовидной железы нуждаются в консультации эндокринолога с целью дообследования и назначения заместительной терапии тиреоидными гормонами.

Проводится рентгенологическое обследования черепа и турецкого седла. Основной задачей этого этапа является уточнение характера и степени выраженности изменений в гипоталамо-гипофизарной области, приводящих к гиперпродукции ПРЛ, а также подтверждения или исключения опухолевого (органического) генеза заболевания. С этой целью проводят рентгенографию черепа (краниографию), компьютерную или магнитно-резонансную томографию.

Краниография дает возможность оценить размеры, конфигурацию и особенности турецкого седла, а также решить ряд дифференциально-диагностических задач. Диагностическими признаками макроаденомы гипофиза являются увеличение размеров турецкого седла, расширение входа в турецкое седло, истончение и укорочение клиновидных отростков, углубление дна, выпрямление, разрушение спинки седла. По краниограмме можно не только диагностировать аденомы гипофиза, но и определить характер и направление роста опухоли (супра-, инфра-, пара- и ретроселлярное). Увеличение турецкого седла без деструктивных изменений в его стенках может быть обусловлено так называемым пустым турецким седлом.

Исследование глазного дна и полей зрения на белую и цветные метки проводят всем больным с гиперпролактинемией для уточнения состояния оптико-хиазмальной области. Опухоли, распространяющиеся за пределы турецкого седла вверх (супраселлярно), могут сдавливать перекрест зрительных нервов, вызывая битемпоральную гемианопсию. Полная битемпоральная гемианопсия встречается редко.

Оценка функционального состояния гипоталамо-гипофизарной области при гиперпролактинемии проводится с целью изучения резервных возможностей аденогипофиза, а также уточнения генеза данного патологического состояния.

Консультация нейрохирурга необходима всем пациенткам с макро- или микропролактиномой гипоталамо-гипофизарной области с целью определения показаний к оперативному лечению и обсуждения вопроса о возможности медикаментозной терапии. В результате комплексного, поэтапного клинико-лабораторного обследования представляется возможным определить причины возникновения гиперпролактинемии и выявить различные нарушения гипоталамо-гипофизарной области, в структуре которых у женщин репродуктивного возраста ведущее место занимают микро- и макропролактиномы гипофиза.

Функциональная, или идиопатическая, гиперпролактинемия характеризуется незначительным увеличением уровня ПРЛ, нередко неуточненной этиологии. Диагноз функциональной гиперпролактинемии ставится после исключения органической патологии гипофиза. Для клинической картины заболевания при функциональной гиперпролактинемии характерно наличие олигоменореи на фоне ановуляции/НЛФ или регулярного ритма менструаций с НЛФ.

3.4 Недостаточность лютеиновой фазы

Недостаточность лютеиновой фазы (НЛФ) может быть обусловлена различными причинами: гиперсекрецией лютеинизирующего (ЛГ) и гипосекрецией фолликулостимулирующего гормонов (ФСГ) в I фазу цикла; гипоэстрогения на этапе селекции доминантного фолликула приводит к снижению овуляторного пика ЛГ и снижению уровня эстрадиола, замедлению темпов развития преовуляторного фолликула, преждевременной индукции мейоза, внутрифолликулярному перезреванию и дегенерации ооцитов. Снижение продукции эстрадиола ведет к недостаточной продукции прогестерона и отсутствию должной секреторной трансформации эндометрия.

Гормональные исследования проводят на 7-8 день цикла: определяется уровень ЛГ, ФСГ, пролактина, тестостерона (ТС), дегидроэпиандростерона (ДЭА). На 22-23 день цикла (лучше на 4 день подъема ректальной температуры) определяется уровень эстрадиола и прогестерона. Обычно при невынашивании беременности грубых гормональных нарушений нет. Тем не менее на 7-8 день цикла выявляют повышение уровня ЛГ, снижение содержания эстрадиола. Содержание ФСГ не отличается от нормативных показателей, в связи с этим соотношение ЛГ/ФСГ выше нормы. У 10% женщин с невынашиванием отмечается повышение уровня пролактина, у 26% - повышение уровня андрогенов (ТС, ДЭА, 17-КС), чаще выявляется яичниковая гиперандрогения, чем надпочечниковая. При оценке лютеиновой функции отмечается незначительное снижение уровня прогестерона. Эти изменения чаще всего обусловлены наличием хронического эндометрита и наблюдаются у женщин с пороками развития матки, генитальным инфантилизмом.

3.5 Гипотиреоз

Гипотиреоз - это клинический синдром, который обусловлен стойким дефицитом гормонов щитовидной железы в организме. У женщин, страдающих бесплодием гипотиреоз выявляется в 10-34% случаев [2].

Патогенетически выделяют первичный (тиреогенный), вторичный (гипофизарный), третичный (гипоталамический) и тканевой (транспортный, периферический). Вторичный и третичный гипотиреоз объеденяют под названием центральный, но развивается в результате дефицита тиреотропных гормонов.

По степени тяжести выделяют:

§ Субклинический - концентрация ТТГ в крови повышена, Т4 свободного в пределах нормы. Симптомов как правило нет.

§ Манифестный - концентрация ТТГ повышена, Т4 свободного снижена, есть умеренные клинические проявления.

§ Компенсированный

§ Декомпенсированный

§ Осложненный - развернутая клиническая картина, тяжелые осложнения (полисерозит, сердечная недостаточность, креатинизм, микседема).При гипотиреозе наиболее частыми формами расстройств репродуктивной функции являются гипоменструальный синдром, аменорея, ановуляторные, дисфункциональные маточные кровотечения и бесплодие.

Причинами гипотиреоза чаще всего является аутоиммунный тиреоидит, реже операции на щитовидной железе и терапия радиоактивным йодом.

Дефицит тиреоидных гормонов приводит к изменению процессов синтеза, транспорта, метаболизма и переферических эффектов половых гормонов. Длительный дефицит тиреоидных гормонов приводит к развитию вторичной гиперпролактинемии. Синдром гиперпролактинемического гипогонадизма при первичном гипотиреозе носит название синдрома Ван-Вика-Хеннеса-Росса и проявляется олигоменореей или аменореей, галактореей, хронической ановуляцией, вторичным поликистозом яичников. Также может развиваться вторичная аденома гипофиза [2].

Диагноз устанавливается на основании клинических признаков гипотиреоза и результатов исследования функции щитовидной железы. Исследование сывороточных уровней ТТГ, ТЗ, Т4, свободных фракций ТЗ, Т4, тиреоглобулина, антител к ТПО и ТГ.

Лечение проводится препаратами левотироксина. При компенсации функции щитовидной железы, если беременность не наступила самостоятельно, проводится стимуляция овуляции кломифеном, гонадотропинами, агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона.

3.6 Трубно-перитонеальные факторы бесплодия

Принято выделять две основные формы трубного бесплодия: органические поражения и функциональные нарушения маточных труб.

Органические поражения сопровождаются непроходимостью маточных труб. Причинами анатомических нарушений могут быть:

1. Воспалительные заболевания половых органов специфической и неспецифической этиологии (инфекции, передающиеся половым путем, перитонит, аппендицит).

2. Перенесенные оперативные вмешательства на внутренних половых органах (миомэктомия, резекция яичников и т.д.).

3. Послеродовые осложнения (травматические и инфекционные); эндометриоз и др.

К нарушению функции маточных труб приводят многочисленные причины: нарушение синтеза стероидных гормонов, простагландинов, стрессорные факторы, нарушение функции надпочечников (глюкокортикоидной и симпато-адреналовой), нарушение метаболизма простагландинов (увеличение простациклина и тромбоксана А2).

По данным А.И. Волобуева и В.Г. Орловой (1985), выраженные нарушения сократительной активности маточных труб отмечаются на фоне гиперандрогении, причем при субклинической форме надпочечниковой гиперандрогении они выражены больше, чем при смешанной яичниково-надпочечниковой форме. Доказательством этого является тот факт, что у 54% женщин трубная беременность наступает на фоне различных гормональных дисфункций, причем у 40% из них выявляется надпочечниковая гиперандрогения.

Для оценки состояния маточных труб применяют бактериологическое исследование, кольпоскопию, гистеросальпингографию, рентгенокимопертубацию, кимографическую пертубацию, радиоизотопное сканирование, лапароскопию, микробиопсию маточных труб и др.

В целях лечения наиболее перспективной является оперативная лапароскопия, при которой возможно выполнение сальпингоовариолизиса, коагуляция эндометриоидных гетеротопий и другие вмешательства.

3.7 Яичниковая недостаточность

Яичниковая недостаточность (гипергонадотропная аменорея) - это форма эндокринного бесплодия, характеризующаяся первичным повреждением яичников, заключающемся в отсутствии фолликулярного аппарата или нарушении его способности адекватно реагировать на стимуляцию гонадотропинами.

Выделяют следующие формы яичниковой недостаточности:

v синдром истощения яичников;

v синдром резистентных яичников;

v дисгенезия гонад.

Синдром преждевременного истощения яичников и синдром резистентности яичников встречается у 10% женщин с аменореей [2]. Дисгенезия гонад встречается в 1 случае на 10-12 тыс. новорожденных.

Для типичная форма дисгенезии гонад, или синдром Шерешевского -- Тернера характерен кариотип 45-Х. Клиническая картина характеризуется специфическим внешним видом («фенотип Шерешевского -- Тернера»), низким ростом -- не более 150 см., диспластичным телосложением: короткая шея с низкой линией роста волос, кожные складки от сосцевидных отростков до акромиальных, микрогнатия и высокое небо, низко расположенные ушные раковины, вальгусная деформация локтевых и коленных суставов. Кроме того, могут быть аномалия прикуса, косоглазие, щитовидная грудная клетка. У 38 % больных встречаются аномалии почек и мочеточников, у 16 % -- пороки развития сердечнососудистой системы. Половое оволосение отсутствует, молочные железы не развиты, матка резко гипопластична, т.е. имеется выраженный генитальный инфантилизм. По данным УЗИ размеры гонад в виде соединительнотканных тяжей составляют 1-1,5 см в длину и 0,3-0,5 см в ширину. При гистологическом исследовании -- элементы стромы, примордиальные фолликулы и ооциты отсутствуют.

Диагностика не представляет трудности в связи с типичным внешним видом пациенток. Диагноз подтверждается данными УЗИ, гормональными исследованиями, для которых характерно резкое повышение уровня гонадотропинов, особенно фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), уровень которого соответствует ранней постменопаузе. Генетическое обследование включает определение полового хроматина в буккальных мазках и кариотипа, при котором выявляется соответственно отсутствие полового хроматина и типичный кариотип -- 45-Х.

Стертая форма дисгенезии гонад характеризуется вариабельностью клинических проявлений. Кариотип имеет мозаичный характер, чаще 45-Х/46-ХХ. Помимо мозаичного кариотипа, могут быть другие варианты хромосомных аберраций, такие как делеция длинного или короткого плеча Х-хромосомы (Хс-, Хр-), изохромосомы по длинному плечу X (Хс), по короткому плечу X (Хр), сбалансированные транслокации между Х-хромосомой и аутосомой. Клиническая картина зависит от процентного соотношения нормального и аберрантного клона клеток. Чем выше процент клона клеток с кариотипом 45-Х, тем больше больные по внешнему виду и клинической картине похожи на пациенток с синдромом Шерешевского -- Тернера. Соответственно при превалировании нормального клона с кариотипом 46-ХХ клиническая картина может характеризоваться нормальным морфотипом, спонтанным развитием вторичных половых признаков и даже спорадическими самостоятельными менструациями. Но всегда имеет место генитальный инфантилизм, повышенный уровень гонадотропинов и на УЗИ признаки дисгенетичных гонад.

Чистая форма дисгенезии гонад характеризуется кариотип 46-ХХ или 46-XY (синдром Свайера). Эта форма наиболее редкая, ее частота -- 1 на 100 тыс. новорожденных. Клиническая картина имеет особенности: внешний вид характеризуется нормальным ростом, соматические дисплазии отсутствуют, морфотип может быть евнухоидным или интерсексуальным, с умеренно выраженным гирсутизмом (при синдроме Свайера), вторичные половые признаки не развиты на фоне выраженного генитального инфантилизма. Гонады -- в виде соединительнотканных тяжей, а при синдроме Свайера -- с элементами тестикул, которые могут приобретать злокачественный характер. Описаны больные с чистой формой дисгенезии гонад при кариотипе 46-ХХ. Причины возникновения этой формы до конца не известны. Описание семейных случаев заболевания свидетельствует о наследственной природе заболевания.

Диагностика основывается: на данных клинической картины, в которой основным выступает выраженный половой инфантилизм; эхоскопических признаках дисгенетичных гонад; высоких уровнях гонадотропинов; определении кариотипа и отсутствия полового хроматина. Лапароскопия с биопсией гонад подтверждает диагноз.

Синдром резистентных яичников возникает у женщин в возрасте до 36 лет, (иногда через 6 - 10 лет после менархе), характеризуется вторичной аменореей, макро- и микроскопически неизмененными яичниками и повышенным уровнем гонадотропинов. Частота СРЯ составляет примерно 5 % среди всех форм аменореи. Предполагают, что его развитие связано с дефектами рецепторного аппарата фолликулов. Возможно, резистентность к гонадотропинам объясняется нарушенной структурой ФСГ или патологией рецепторов гонадотропинов в яичниках. Однако большинство исследователей считают причиной аутоиммунные процессы. Так, обнаружены антиовариальные антитела в крови этих женщин, а также частое сочетание с аутоиммунными заболеваниями [1].

Синдром истощенных яичников характеризуется вторичной аменореей с вегетососудистыми нарушениями у женщин в возрасте в среднем до 38 лет, имевших в прошлом нормальную менструальную и генеративную функцию. Частота СИЯ в популяции составляет до 2 %, а в структуре вторичной аменореи до 5-6% [1]. Одной из причин являются хромосомные аномалии, в частности наличие трех Х-хромосом. Установлено, что различные неблагоприятные факторы как в антенатальном, так и в постнатальном периоде (радиация, химические вещества, тератогенные лекарственные препараты, вирус гриппа, краснухи, паротита) могут привести к повреждению гонад и замещению их соединительной тканью. Возможно, имеет место ускоренный, по сравнению с физиологическим, апоптоз ооцитов в яичниках. Вероятно, на фоне неполноценного генома любые экзогенные воздействия (инфекционные заболевания, интоксикации, стрессы, хирургические вмешательства, химиотерапия) могут способствовать развитию синдрома истощения яичников. Яичники уменьшаютса в размерах, фолликулярный аппарат на УЗИ не определяется.

Основным клиническим симптомом яичниковой недостаточности любой формы является гипергонадотропная аменорея (первичная при дисгенезии гонад и вторичная при синдроме истощенных и резистентных яичников).

Диагноз яичниковой недостаточности устанавливается на основании результатов гормонального исследования. Характерен высокий уровень гонадотропных гормонов, особенно ФСГ (> 20 МЕ/л), гипоэстрогении (< 100 пмоль/л). При яичниковой недостаточности проба с гестагенами отрицательная, циклическая гормональная проба положительная. На УЗИ органов малого таза отмечается гипоплазия матки, тонкий эндометрий, при дисгенезии гонад яичники в виде тяжей, при истощении яичников - гипоплазия яичников, отсутствие фолликулярного аппарата, при резистентных яичниках фолликулярный аппарат сохранен. Цитогенетическое исследование проводят при подозрении на дисгенезию гонад.

Стимуляция овуляции для лечения бесплодия не показана. Проводится заместительная гормональная терапия. Для достижения беременности производится перенос оплодотворенной донорской яйцеклетки в полость матки с последующей заместительной терапией эстрогенами и гестагенами до 12 недель.

3.8 Синдром поликистозных яичников

Синдром поликистозных яичников - это мультифакторная гетерогенная патология, характеризующаяся нарушением менструального цикла, хронической ановуляцией, гиперандрогенией, кистозными изменениями яичников и бесплодием.

Частота СПКЯ среди женщин репродуктивного возраста составляет 8 - 15%, среди женщин с эндокринным бесплодием - до 60%, среди всех причин бесплодия до 20% [8].

Различают СПКЯ центрального, надпочечникового и яичникового генеза.

Этиология и патогенез СПКЯ до конца не ясны. СПКЯ является многофакторной патологией, возможно, генетически детерминированной, в патогенезе которой действуют центральные механизмы регуляции гонадотропной функции гипофиза с пубертатного периода, местные яичниковые факторы, экстраовариальные эндокринные и метаболические нарушения, определяющие клиническую симптоматику и морфологические изменения яичников. Провоцирующими факторами, которые приводят к реализации генетического дефекта, могут быть стресс, хронические инфекции, интоксикации, ожирение.

При центральной форме ведущим звеном патогенеза является нарушение ритма выделения гонадотропинрелизинг гормона, и как следствие, нарушение секреции ЛГ и ФСГ. Так же большое значение имеет инсулинорезистентность и гиперинсулинемия. Дисфункция коры надпочечников также способствует нарушению гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы. В результате нарушается фолликулогенез и стероидогенез в яичниках. Происходит рост множества фолликулов, находящихся на разной стадии развития, часть их подвергается атрезии, часть лютеинизируется, капсула яичника утолщается.

Клинические проявления весьма вариабельны, наиболее постоянные симптомы - нарушения менструального цикла, гиперандрогения, хроническая ановуляция, бесплодие. Нарушения менструального цикла, как правило, возникают с менархе, носят характер олигоменореи или аменореи первичной или вторичной. Бесплодие первичное. У 30 - 50% больных наблюдается ожирение, а так же различные симптомы вирилизации: гирсутизм, жирная себорея, угревая сыпь. На УЗИ яичники увеличены в размерах, с большим количеством фолликулов от 2 до 9 мм, капсула утолщена. При гормональном исследовании наблюдается повышение уровня ЛГ при нормальном ФСГ, а так же повышение уровня свободного тестостерона, ДГЭА, андростендиона. Кроме того из-за постоянного монотонного влиянии эстрогенов и сниженного уровня прогестерона в 40 - 50% в эндометрии наблюдаются гиперпластические процессы [8].

Диагностика основывается на клинической картине, результатах УЗИ и гормонального исследования. При наличии ожирения первый этап терапии - нормализация массы тела при помощи диеты и физической нагрузки, а так же с помощью таких препаратов, как метформин. При наличии высоких уровней ЛГ проводится десенситизация гипоталам-гипофизарной системы до полного подавления функции яичников. Для этого используют агонисты гонадолиберина (бусерелин 0,2% 2мг интраназально начиная с 21 или 2 дня менструального цикла 1-3 месяца). При надпочечниковой форме СПКЯ применяют дексаметазон по 0,25 мг в сутки в течение 3 месяцев. Стимуляция овуляции кломифеном начинается с 5-го по 9-й день менструального цикла по 50 мг в день. При отсутствии овуляции дозу кломифена можно увеличивать в каждом последующем цикле на 50 мг, достигая 200 мг в день. Однако многие клиницисты считают, что если нет эффекта при назначении 100-150 мг, то дальнейшее увеличение дозы кломифена не целесообразно. При отсутствии овуляции при максимальной дозе в течение 3-х мес пациентку можно считать резистентной к кломифену. При наличие доминантного фолликула не менее 18 мм, толщины эндометрия не менее 8-10 мм. рекомендуется введение овуляторной дозы 7500-10 000 человеческого хорионического гонадотропина после чего овуляция отмечается через 36-48 часов. Для снижения антиэстрогенного эффекта кломифена рекумендуется назначать эстрогены. При недостаточности лютеиновой фазы рекомендуется назначить гестагены во вторую фазу цикла с 16 по 25 день [9].

При резистентности к кломифену назначают гонадотропные препараты - прямые стимуляторы овуляции. Используется менопаузальный человеческий гонадотропин (пергонал, хумигон и др.). В последние годы разработан высокоочищенный препарат ФСГ (метродин) для стимуляции овуляции у женщин с высоким ЛГ. Перспективным является клиническое применение рекомбинантного ФСГ, полученного путем генной инженерии.

Частота индукции овуляции при лечении кломифеном составляет примерно 60-65%, наступление беременности в 32-35%, частота многоплодной беременности, в основном двойней, составляет 5-6%, риск внематочной беременности и самопроизвольных выкидышей не выше, чем в популяции.

При стимуляции овуляции гонадотропинами частота наступления беременности повышается до 60%, риск многоплодной беременности составляет 10-25%, внематочной от 2,5 до 6%, самопроизвольные выкидыши в циклах, закончившихся беременностью, достигают 12-30 [9].

В качестве хирургической стимуляции овуляции используется клиновидная резекция яичников. В последние годы интерес к хирургическому лечению возрос в связи с внедрением операционной лапароскопии, преимуществами которой являются минимальное инвазивное вмешательство и снижение риска спайкообразования. Кроме того, преимуществами лапароскопической резекции являются: отсутствие риска гиперстимуляции, наступления многоплодной беременности и возможность ликвидации часто сопутствующего перитонеального фактора бесплодия. Патофизиологические механизмы клиновидной резекции в стимуляции овуляции основаны на уменьшении объема стероидпродуцирующей стромы яичников, в результате чего нормализуется чувствительность гипофиза к ГнРГ и восстанавливаются гипоталамо-гипофизарно-яичниковые связи.

Помимо клиновидной резекции, при лапароскопии можно производить каутеризацию яичников при помощи различных энергий (термо-, электро-, лазерной), которая основана на разрушении стромы точечным электродом. Операция менее травматичная и длительная по сравнению с клиновидной резекцией.

В послеоперационном периоде через 3-5 дней наблюдается менструальноподобная реакция, а через 2 недели овуляция, которая тестируется по базальной температуре. Отсутствие овуляции в течение 2-3 циклов требует дополнительного назначения кломифена. Как правило, беременность наступает в течение 6-12 мес, в дальнейшем частота наступления беременности уменьшается. Отсутствие беременности при наличии овуляторных менструальных циклов диктует необходимость исключения трубного фактора бесплодия. Частота индукции овуляции после хирургической лапароскопии составляет 84-89%, наступление беременности в среднем отмечается в 72% [4].

Большинство клиницистов отмечают рецидив ПКЯ и клинической симптоматики примерно через 5 лет. Поэтому после беременности и родов необходима профилактика рецидива СПКЯ, что важно, учитывая риск развития гиперпластических процессов эндометрия.

3.9 Эндометриоз

Эндометриоз - доброкачественное заболевание, обычно развивающееся у женщин репродуктивного возраста. Эндометриоз представляет собой патологический процесс, характеризующийся образованием эктопических очагов функционирующей ткани эндометрия (железы и строма). В первую очередь поражаются органы малого таза: яичники, маточные трубы, крестцово-маточные связки, ректосигмоидальный отдел толстой кишки.

У 30-40% женщин с эндометриозом диагностируется бесплодие. Эндометриоз, как причина бесплодия, обнаруживается с помощью лапароскопии в 15-20% случаев. Применение лапароскопии на этапе диагностики причины бесплодия дало объяснение некоторым клиническим ситуациям, которые ранее относились к категории «необъяснимого» бесплодия.

Причиной бесплодия при эндометриозе считают токсическое действие перитонеальной жидкости на гаметы и эмбрион, а также наличие спаечного процесса в малом тазу. В ряде случаев проведение только диагностической лапароскопии с туалетом брюшной полости приводило к наступлению беременности в последующем. Интересным фактом является то, что у таких больных в 90% случаев выявляется стигма на яичниках, свидетельствующая о наличии овуляторных циклов. Согласно другим данным, у пациенток с наружным эндометриозом в 79-90% случаев выявляется синдром лютеинизации неовулировавшего фолликула, который, по-видимому, и является причиной бесплодия у данной группы больных.

Больных с первичной аменореей следует рассматривать отдельно от остальных женщин, страдающих бесплодием. У большинства больных выявляетсядисгенезия гонад (синдром Шерешевского-Тернера, чистые и смешанные формы), а также нарушения гипоталамо-гипофизарной системы(пангипопитуитаризм, гипогонадотропный гипогонадизм, синдром Лоренса-Муна-Бидля и т.д.).

Обычными причинами отсутствия овуляции у больных со вторичной аменорееей или олигоменореей являются нарушения функции гипоталамуса: изменение массы тела (метаболический синдром, ожирение, нервная анорексия); прием медикаментозных препаратов (гормональные, транквилизаторы и т.п.) или расстройства психологического характера (семейные или служебные проблемы, путешествия, занятия спортом и т.д.).

Синдром хронической ановуляции - гетерогенная группа патологических состояний, характеризующаяся нарушением циклических процессов в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе. Типичными синдромами, объединяющими такие симптомы, как бесплодие, аменорея, олигоменорея и ановуляция, являются синдром поликистозных яичников, постпубертатная форма адреногенитального синдрома, различные формы гиперпролактинемии, гиперандрогении, послеродовый нейроэндокринный и другие синдромы.

Синдром лютеинизации неовулировавшего фолликула (ЛНФ) - преждевременная лютеинизация предовуляторного фолликула без овуляции, характеризующаяся циклическими изменениями секреции прогестерона и несколько запоздалой секреторной трансформацией эндометрия. Отмечена высокая коррелятивная зависимость между повышенным содержанием тестостерона, кортизола, высокой частотой выявления эндометриоза яичников, ЛНФ и гирсутизма. По-видимому, немаловажную роль в его развитии играют внутрияичниковые обменные нарушения синтеза гормонов, ингибинов, статинов, кининов и т.п.

3.10 Шеечный фактор

Шейка матки - первое существенное препятствие на пути сперматозоидов. Обычно сперматозоиды проходят через цервикальный канал и обнаруживаются в маточной трубе уже через 5 минут после попадания в шейку матки.

Многие патологические изменения шейки матки или шеечной слизи могут приводить к нарушению фертильности:

1. Аномалии положения шейки матки.

2. Хронический эндоцервицит (инфицирование цитотоксичными Ureaplasma, некоторыми видами Gardnerella, Streptococcus и Staphylococcus).

3. Предшествующее оперативное вмешательство на шейке матки (конизация, электро-криокоагуляция), приводящее к сужению цервикального канала или уменьшению образования шеечной слизи.

4. Наличие в цервикальной слизи АТ к сперматозоидам.

Исследование качества цервикальной слизи проводится на основании определения рН бактериального посева (норма - рН=8,0) и с помощью посткоитального теста.

Посткоитальное исследование (проба Шуварского-Симса- Хунера) - определение количества подвижных сперматозоидов в шеечной слизи через 2,5-3 часа после коитуса за 1-2 дня до предполагаемой овуляции после трехдневного полового воздержания. Положительным тест считается при наличии более 7 подвижных сперматозоидов в поле зрения (при 400-кратном увеличении).

Иммунологическая несовместимость спермы и среды канала шейки матки (отрицательный посткоитальный тест) - состояние, при котором сперматозоиды теряют подвижность в жидкой среде канала шейки матки. Это может случаться при нарушении микрофлоры влагалища, а также по причине выработки специфических антиспермальных антител, как в цервикальной слизи женщины, так и в семенной жидкости мужчины. Процент проникающих в матку сперматозоидов при такой ситуации резко снижен, и зачатие происходит гораздо реже, чем в норме.

3.11 Иммунологические факторы

Теоретически иммунологические факторы могут действовать на любом этапе репродуктивного процесса. Так как герминативные клетки, оплодотворенная яйцеклетка (так же, как и гормоны, ткани и другие секреты) могут быть потенциальными и способны вызывать иммунные реакции, клетки и белки чужеродного генетического происхождения (в данном контексте - мужского) могут быть причиной изоиммунизации у женщин.

На заре развития иммунологии репродукции большинство ученых сходились во мнении, что во время беременности иммунный ответ матери подвергается супрессии, т.е. подавляется. Однако исследования последних лет показали, что беременность- это феномен не супрессии, а активации, запускающий особый каскад реакций, регулирующих формирование фето-плацентарного комплекса (плаценты), призванного обеспечить нормальное течение беременности. Активация иммунной системы во время беременности должна очень точно контролироваться, иначе возможно развитие патологических состояний, которые могут повлечь за собой прекращение развития данной беременности.

Выделяют несколько типов иммунологических нарушений, имеющих место при бесплодии и привычном невынашивании:

- аутоиммунные факторы, при которых в организме матери вырабатываются специфические антитела к кардиолипину («волчаночный антикоагулянт») и другим фосфолипидам клеточных мембран (это состояние называют антифосфолипидным синдромом), к ДНК, белкам щитовидной железы (при аутоиммунном тиреоидите). Выработка этих антител ведет как к нарушению процесса имплантации, так и к прерыванию беременности на более поздних сроках.

-наличие антиспермальных антител, которые могут заблокировать как сам процесс оплодотворения яйцеклетки, так и имплантацию эмбриона в матке.

-нарушение иммунитета в целом, которое проявляется в увеличении выработки в крови у женщины естественных киллеров, обладающих способностью уничтожать эмбрион, как чужеродный объект. Известно около 40 антигенов эякулята мужчин, к которым образуются антитела. Основной реакцией антиспермального иммунитета является образование антител в шейке матки, реже - в эндометрии и маточных трубах. Шейка матки является основным звеном так называемого локального иммунитета. В ней образуются иммуноглобулины класса А, кроме того, иммуноглобулины классов A, J, M абсорбируются из плазмы. Установлено, что концентрация иммуноглобулинов меняется на протяжении менструального цикла, отмечено уменьшение в период овуляции. Антитела к антиспермальным антигенам обладают преципитирующими, агглютинирующими, иммуномобилизирующими свойствами. Такие состояния могут возникать при любых иммунодефецитных нарушениях, сопровождающих вирусные и бактериальные инфекции.

...