Особливості діагностики, профілактики та лікування постменопаузального остеопорозу у жінок різного віку з природньою та хірургічною менопаузою

Размещено на http://www.allbest.ru/

Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця

Міністерство охорони здоров'я України

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

14.01.01-акушерство і гінекологія

Особливості діагностики, профілактики та лікування постменопаузального остеопорозу у жінок різного віку з природньою та хірургічною менопаузою

Борис Олена Миколаївна

Київ 2002

Дисертацією є рукопис

Роботу виконано в Інституті геронтології АМН України, Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України.

Науковий керівник: доктор медичних наук ТАТАРЧУК ТЕТЯНА ФЕОФАНІВНА Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України відділення ендокринної гінекології, завідувач

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор ГОЛОТА ВЛАДИСЛАВ ЯКОВИЧ Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України (м. Київ) кафедра акушерства та гінекології №3, завідувач

доктор медичних наук, професор ЗЕЛІНСЬКИЙ ОЛЕКСАНДР ОЛЕКСІЙОВИЧ Одеський державний медичний університет МОЗ України кафедра перинатальної медицини, дитячої та підліткової гінекології, завідувач

Провідна установа: Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України кафедра акушерства, гінекології та перинатології.

Захист відбудеться 04.04.2002 року о 14 годині на засіданні спеціалізованої Вченої Ради Д26.003.03 при Національному медичному університеті ім. О.О. Богомольця МОЗ України (01050, м. Київ, бульв. Тараса Шевченка, 17).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця МОЗ України (01057, м. Київ, вул. Зоологічна,3).

Автореферат розісланий 01.03.2002 року

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Я.М. Вітовський

1. Загальна характеристика роботи

Актуальність дослідження. В останні десятиріччя все більшого значення набуває демографічна проблема постаріння населення планети: за прогнозами ВООЗ, до 2015 року серед жіночого населення світу 46% складатимуть особи віком понад 45 років, тобто жінки у віці менопаузи. Для нашої держави ця проблема має особливе значення, адже в Україні жінки віком старше 50 років складають понад третину жіночого населення і майже п'яту частку всього населення країни [Доповідь президента АМН України акад. Возіанова О.Ф., WHO, 1996].

Актуальною є також проблема хірургічної менопаузи, що обумовлено зростанням частоти гінекологічної патології, котра потребує хірургічного лікування (гістеректомія з оваріоектомією) [Петровський В.Ф., Петруненко В.П., 1998; Сметник В.П., Тумилович Л.Г., 2001; Carlson K.J. et al, 1994; Clarke A. et al, 1995]. При цьому у 50-80% жінок внаслідок дефіциту естрогенів розвивається синдром хірургічної менопаузи. Найбільш серйозними як з точки зору зниження "якості життя" жінки, так і з огляду впливу на демографічні показники, є саме метаболічні постменопаузальні зрушення [Сметник В.П., 1996; Сметник В.П., Кулаков В.І., 2001; Roodman G.D., 1996], особливе місце серед яких займає постменопаузальний остеопороз, що в останні роки набув характеру епідемії [Беневоленская Л.И., 1998; Краснопольская К.В., 1992]. Майже у кожної третьої жінки після 65 років зустрічається як мінімум один перелом, у 40% - в віці 70 років і в 50% випадків - у жінок в віці 75 років і більше [Dawson-Hughes B. et al, 1987; Glauber H.S. et al, 1995; Kanis JA., Pitt FA., 1992]. Доведено, що хірургічна менопауза збільшує вірогідність переломів хребців майже у дев'ять разів, а променевої кістки - у два рази [Сметник В.П., 1996], що призводить до втрати працездатності та інвалідизації.

Незважаючи на значну кількість вітчизняних та зарубіжних досліджень остеопорозу [Поворознюк В.В., 1995-2000 рр.;.Поворознюк В.В, Татарчук Т.Ф., 1996; Riggs В.L., Melton L.J., 1995; Kanis J. A., 1994], на сьогодні не вивчені особливості його розвитку у жінок в залежності від етіології менопаузи (природня або хірургічна) та від обсягу гінекологічної операції, не визначені фактори ризику остеопенічного синдрому, відсутні чіткі рекомендації щодо профілактики та лікування остеопорозу та остеопенії в залежності від етіології менопаузи та тривалості постменопаузального періоду, дискусійним є питання відносно вибору виду, шляхів введення, терміну початку та тривалості застосування замісної гормонотерапії при лікуванні даної патології. Все вищезазначене обумовило актуальність та доцільність виконання даної роботи.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Представлена дисертаційна робота є фрагментом науково-дослідних робіт відділу клінічної фізіології і патології опорно-рухового апарату Інституту геронтології АМН України “Розробка програм реабілітації захворювань опорно-рухового апарату у працівників різних професій” (№ Державної реєстрації: 0195U 017123, шифр: 00.13.95), “Лонгітудінальне клініко-експериментальне дослідження впливу деяких чинників на темп старіння кісткової тканини та розробка системи профілактики і лікування остеопорозу” (№ Державної реєстрації: 0199U 000646, шифр: 00.63.99), відділення ендокринної гінекології інституту ПАГ АМН України "Розробка комплексної профілактики та індивідуалізації методів корекції метаболічних постменопаузальних порушень у жінок при природній та індукованій менопаузі" (№ Державної реєстрації 01.99U 000311, шифр: ВК 20000699). Проведені дослідження узгоджуються з Державною програмою "Здоров'я літніх людей". Дисертант в комплексних темах виконувала окремі фрагменти.

Мета і задачі дослідження. Оптимізувати перебіг постменопаузального періоду у жінок з природньою та хірургічною менопаузою шляхом розробки та впровадження диференційованих методів профілактики та лікування постменопаузального остеопорозу на основі вивчення особливостей ендокринного статусу, трофічних порушень та структурно-функціонального стану кісткової тканини в залежності від типу менопаузи, віку жінки та тривалості постменопаузального періоду. Для досягнення мети були поставлені задачі:

Вивчити стан гіпофізарно-гонадної системи та особливості трофічних порушень у жінок із природньою та хірургічною менопаузою залежно від віку настання менопаузи, обсягу оперативного втручання та тривалості постменопаузального періоду.

Встановити особливості структурно-функціональних порушень кісткової тканини залежно від стану гіпофізарно-гонадної системи та трофічних процесів, віку настання менопаузи, обсягу оперативного втручання та тривалості постменопаузального періоду у жінок із природньою та хірургічною менопаузою.

Визначити нормативні показники ультразвукових параметрів структурно-функціонального стану кісткової тканини для популяції українських жінок залежно від віку та тривалості постменопаузального періоду та встановити їх зв'язок з антропометричними характеристиками.

Встановити фактори ризику виникнення остеопенічного синдрому при природній та хірургічній менопаузі та створити алгоритми і математичні моделі з прогнозування його виникнення при різній етіології менопаузи.

На основі отриманих даних розробити диференційовані комплекси профілактики та лікування остеопенічного синдрому при природній і хірургічній менопаузі та провести їх клінічну апробацію.

Об'єкт дослідження: жінки з природньою та хірургічною менопаузою.

Предмет дослідження: стан гіпофізарно-гонадної системи та кісткової тканини у жінок з природньою та хірургічною менопаузою.

Методи дослідження: використовувались загальні клінічні та лабораторні методи; бімануальне гінекологічне обстеження; цитологічне та кольпоскопічне обстеження; ультразвукове обстеження органів малого тазу та молочних залоз, білатеральна мамографія, гормональні та кольпоцитологічні дослідження, нейро-ортопедичне обстеження та ультразвукова остеоденситометрія, статистичні методи дослідження.

Наукова новизна. Вперше проведена порівняльна оцінка особливостей ендокринного статусу, трофічних процесів слизової оболонки вагіни та структурно-функціонального стану кісткової тканини в залежності від типу настання менопаузи, типу операції (при хірургічній менопаузі) та тривалості постменопаузального періоду, розроблені нормативні денситометричні показники для популяції українських жінок залежно від терміну постменопаузи та антропометричних показників. Доведено, що ожиріння має остеопротекторну дію тільки в перші 9 років постменопаузального періоду. Створені алгоритми і математичні моделі з прогнозування остеопенічного синдрому при природній та хірургічній менопаузі. Науково обґрунтовано і впроваджено диференційовані методи профілактики та лікування постменопаузального остеопорозу в залежності від етіології менопаузи.

Практичне значення роботи. Розроблені моделі прогнозування остеопенічного синдрому дають можливість формувати групи ризику його виникнення при природній та хірургічній менопаузі з метою своєчасного проведення профілактики. Виявлені кореляційні зв'язки між станом трофічних процесів слизової оболонки вагіни та станом кісткової тканини дають можливість розглядати трофічні розлади як можливий маркер розвитку остеопенічного синдрому. Розроблені нормативи денситометричних показників для популяції українських жінок сприяють покращенню діагностики остеопорозу та дають можливість оптимізувати лікувально-профілактичні заходи, що безперечно впливає на показники зниження захворюваності та інвалідизації жінок постменопаузального віку.

Впровадження результатів дослідження. Результати дослідження та розроблені методи діагностики, профілактики та лікування впроваджені в роботу ряду поліклінік, жіночих консультацій і гінекологічних відділень м. Києва та деяких обласних центрів (Одеси, Вінниці, Харкова, Львова). Теоретичні положення та практичні рекомендації викладені у методичних рекомендаціях (Поворознюк В.В., Татарчук Т.Ф., Баяндіна О.І., Терехова Г.М., Григор'єва Н.В., Борис О.М. Профілактика та лікування остеопорозу. Методичні рекомендації, інститут геронтології АМН України. - К., 2001. - 25с.; Поворознюк В.В., Татарчук Т.Ф., Баяндіна О.І., Терехова Г.М., Регеда С.І., Борис О.М. Моніторинг структурно-функціонального стану кісткової системи у населення України. Методичні рекомендації. - К., 1998. - 28с.).

Особистий внесок здобувача. Самостійно проводилось клінічне обстеження хворих з застосуванням методів УЗД, кольпоскопії, денситометрії, забір матеріалу для ендокринологічних та кольпоцитологічних досліджень, визначення індексу вагінального здоров'я. Особисто проводилось анкетування пацієнток, розробка нормативних денситометричних показників для популяції українських жінок, створення алгоритмів та моделей прогнозування остеопенічного синдрому при природній та хірургічній менопаузі, самостійно проведена статистична обробка даних із застосуванням комп'ютерних програм та узагальнення отриманих результатів. Розроблені диференційовані схеми профілактики та лікування остеопенії та остеопорозу в залежності від етіології менопаузи. Стан кісткової тканини автором оцінювався спільно із співробітниками відділу клінічної фізіології та патології опорно-рухового апарату Інституту геронтології АМН України (керівник - професор, д.мед.н. В.В.Поворознюк).

Апробація роботи. Основні положення дисертаційної роботи викладено на конференціях: “Актуальні проблеми геріартричної ортопедії” (м. Київ, 21-22.11.1996р.); “Остеопороз: епідеміологія, клініка, діагностика, профілактика та лікування” (м. Львів, 28-30.05.1997р.); “Менопауза та здоров'я жінки” - Перша українська науково-практична конференція, (м. Київ, лютий 1998р.); ІІ Міжнародний медичний конгрес студентів і молодих вчених, (м. Тернопіль, травень 1998р.); міжнародна науково-практична конференція “Актуальні проблеми остеопорозу” (м. Євпаторія, 2-4.09.1999р.); науково-практична конференція “Актуальні проблеми геріартричної ортопедії” (м. Київ - м. Вінниця, 17-19.05.2000р.); IV науково-практична конференція “Остеопороз: епідеміологія, клініка, діагностика, профілактика та лікування” (м. Київ, 14-16.05.2001р.); XI з'їзд акушерів-гінекологів України (м. Київ, 4-6.10.2001р.).

Публікації. Основні результати дисертаційного дослідження повністю відзеркалені в 11 наукових роботах, серед них 6 статей, опублікованих в журналах, рекомендованих ВАК України (1 самостійна), та 5 - в матеріалах наукових конференцій.

Обсяг і структура дисертації. Основний текст дисертації викладено на 125 сторінках машинопису. Робота ілюстрована 13 малюнками, 63 таблицями, складається із вступу, огляду літератури, 8 розділів власних досліджень, аналізу і узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, який містить 320 джерел, та додатків.

2. Основний зміст роботи

Матеріали та методи досліджень. В умовах лонгітудінального рандомізованого дослідження обстежено 217 жінок віком від 35 до 60 років з фізіологічною менопаузою (І основна група) та 214 пацієнток того ж віку з хірургічною менопаузою (ІІ основна група). І групу порівняння склали 75 жінок відповідного віку (від 35 до 57 років) зі збереженою менструальною функцією. Окрему групу (ІІ група порівняння) склали 67 жінок з гістеректомією без оваріоектомії, з них 35 пацієнток в постменопаузі до 2 років та 32 - від 2 до 5 років. З метою визначення нормативних показників ультразвукової денситометрії в умовах одномоментного епідеміологічного дослідження обстежено 236 жінок віком 35 - 53 роки в пременопаузальному періоді та 536 жінок віком 45 - 70 років в постменопаузальному періоді (301 - із природньою та 235 - з хірургічною менопаузою).

Для встановлення діагнозів, формування груп дослідження та контролю ефективності профілактичних та лікувальних заходів використовувалися наступні методи дослідження: загальні клінічні та лабораторні методи; бімануальне гінекологічне обстеження; цитологічне та кольпоскопічне обстеження; ультразвукове обстеження органів малого тазу та молочних залоз (з метою виключення запальних та пухлинних процесів) з використанням апаратів Ultramark 4 (Advanced Technology Laboratories), Picker KS 2400, Sonoace 88P, білатеральну мамографію (перед призначенням ЗГТ). Гормональні дослідження включали визначення вмісту гонадотропних гормонів - лютропіну (ЛГ), фолітропіну (ФСГ) та статевих стероїдних гормонів (естрадіолу, прогестерону), які визначалися імуноферментним методом за допомогою наборів Bio-Rad Laboratories (Італія) та Syntron (США). Для оцінки стану трофічних процесів слизової оболонки вагіни в динаміці проводили кольпоцитологічні та кольпоскопічні дослідження, ступінь атрофічного процесу визначали згідно класифікації Базарнової М.А. (1985) та за індексом вагінального здоров'я [G. Bachman, 1995; Балан В.Е., Сметник В.П., 1998; Сметник В.П., Кулаков В.І., 2001].

Больовий синдром оцінювали, використовуючи метод багатомірної семантичної дескрипції з використанням Мак-Гілловського опитувальника [Кузьменко В.В., Фокин В.А., 1986]. Для визначення структурно-функціонального стану кісткової тканини застосовували ультразвукову остеоденситометрію за допомогою денситометра “Ahilles+” (LUNAR Corp., Madison, WI, 1995), структурно-функціональний вік кісткової системи у обстежуваних жінок (СФВ КС) та ступінь її постаріння визначали за спеціально розробленими методом покрокового регресійного аналізу формулами [Поворознюк В.В., 1994].

З метою прогнозування виникнення остеопенічного синдрому у жінок з природньою та хірургічною менопаузою було проведено ретроспективний аналіз частоти досліджуваних чинників у пацієнток з остеопенічним синдромом в порівнянні з жінками у відповідному постменопаузальному періоді з нормальними показниками структурно-функціонального стану кісткової тканини. В якості математичної моделі використовували метод покрокового дискримінантного аналізу [Емоков И.С., 1989], який дозволив виявити вірогідність різниці між групами порівняння за величиною F статистики Фішера, розробити алгоритм прогнозу і провести математичне моделювання.

Ефективність лікувальних комплексів оцінювали з застосуванням методу різниць [Минцер О.П. и др., 1991]. Для об'єктивізації результатів клінічних спостережень при порівняльній оцінці ефективності застосування ЗГТ в якості монотерапії та запропонованих нами лікувальних комплексів був використаний метод бальної оцінки клінічних симптомокомплексів з обчисленням інтегрального показника патології (ІПП) [Лукьянова Е.М., Макеев С.М., 1988]. Отримані цифрові дані опрацьовували статистично з використанням сучасних методів варіаційної статистики [Мерков А.М., Поляков Л.Е., 1974] при допомозі програми Exсel Microsoft Office з застосуванням для абсолютних чисел - критерію Ст'юдента, а для відносних - методу кутового перетворення Фішера [Гублер Е.Б., 1978]. Різницю між порівнювальними величинами вважали достовірною при р<0,05.

Обстеження хворих проводилось у відділі клінічної фізіології і патології опорно-рухового апарату Інституту геронтології АМН України, керівник - д.мед.н., проф. В.В. Поворознюк, у відділі ендокринології репродукції та адаптації Інституту ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України, керівник - чл.-кор.НАН та АН України, проф. О.Г. Резніков, у відділенні ендокринної гінекології Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, керівник - д.мед.н. Т.Ф. Татарчук та в гінекологічних відділеннях клінічних лікарень № 9 і 16.

Результати дослідження та їх обговорення. В ході клініко-параклінічної оцінки обстежених жінок проаналізовано структуру досліджуваних груп з врахуванням соціальних, екологічних та медико-біологічних факторів і виявлено чинники ризику постменопаузального остеопорозу (рання менопауза (до 40 років), паління, відсутність пологів в анамнезі та наявність порушень менструального циклу (зокрема гіперменструального синдрому в репродуктивному віці). Дані були використані при розробленні анкети для прогнозування остеопенічного синдрому.

В ході аналізу гормонального гомеостазу як при природній, так і при хірургічній менопаузі, виявлено більш високі рівні статевих стероїдних гормонів та нижчі - ЛГ і ФСГ у жінок молодшого віку (до 40 років). При цьому навіть у жінок до 40 років з хірургічною менопаузою встановлено нижчі рівні естрадіолу (0,350,05 нмоль/л) і прогестерону (1,30,05 нмоль/л) та вищі ЛГ (41,25,13 мМЕ/л) і ФСГ (37,835,22 мМЕ/л) в порівнянні з показниками у жінок з природньою менопаузою - відповідно 1,50,29нмоль/л, 2,530,18нмоль/л, 23,983,54мМЕ/л, 13,364,52 мМЕ/л (р1-5, 2-6, 3-7, 4-8<0,05).

Аналізуючи залежність ендокринного статусу від тривалості постменопаузального періоду (таблиця 1) при хірургічній менопаузі виявлено більш раннє (вже в постменопаузі до 2 років) зниження концентрацій статевих стероїдних гормонів і підвищення рівня гонадотропних, ніж при природній. Із збільшенням тривалості постменопаузального періоду при природній менопаузі мало місце подальше поступове зниження концентрацій гормонів яєчників та підвищення рівнів ЛГ і ФСГ, в той час як при хірургічній менопаузі відбувалося лише подальше підвищення вмісту гонадотропних гормонів. При цьому після 5 років постменопаузи показники вмісту гормонів яєчників в обох досліджених групах вже не відрізнялись, в той час як рівні гонадотропних гормонів у жінок після гістероваріоектомії були вищими, ніж у жінок з фізіологічною менопаузою протягом всього постменопаузального періоду.

Виявлено також, що у пацієнток з ранньою менопаузою (до 45 років) лише в період до 2 років постменопаузи ще зберігаються дещо вищі показники статевих стероїдних гормонів, можливо за рахунок вищого початкового їх рівня у молодших за віком жінок, та відповідно нижчі - гонадотропних, але вже після 2 років постменопаузи у жінок з раннім настанням менопаузи, особливо при хірургічній її етіології, розвиваються більш глибокі ендокринні зрушення в порівнянні з пацієнтками, у яких менопауза настала в більш пізньому віці. Це дає підстави вважати жінок з ранньою менопаузою групою ризику з виникнення ранніх глибоких ендокринних порушень.

Аналізуючи залежність гормонального статусу від типу операції (таблиця 2) при хірургічній менопаузі виявлено більше порушення ендокринного гомеостазу у пацієнток з гістероваріоектомією, ніж при залишених яєчниках, що доводить доцільність проведення по можливості органозберігаючих операцій. В той же час у пацієнток з хірургічною менопаузою навіть за умов залишення яєчників мало місце зниження вмісту естрадіолу і прогестерону та підвищення концентрацій гонадотропних гормонів в порівнянні з жінками відповідного віку з непорушеним менструальним циклом, яке поглиблювалось по мірі збільшення післяопераційного періоду.

При дослідженні стану трофічних процесів виявлено також ранній розвиток атрофічних процесів при хірургічній менопаузі. Так, в групі жінок після гістероваріоектомії вже в період перших двох років значно вища була загальна частка пацієнток з атрофічним типом мазку - 50%, а також середній показник частки парабазальних клітин (32,722,94 %) та значно нижчі - поверхневих клітин (2,360,11 %), індексів каріопікнозу (3,270,35 %) і еозінофілії (1,860,41 %) та "індексу вагінального здоров'я" (3,190,25 балів), ніж у жінок з природнім настанням менопаузи - відповідно 2,6%, 1,230,35%, 16,263,29%, 14,431,92%, 11,711,85%, 4,830,38 балів (р1-7, 2-6, 3-7, 4-8,5-9<0,05). В період від 2 до 5 років постменопаузи кількість парабазальних клітин та ступінь атрофії слизової оболонки вагіни у жінок ІІ групи ще збільшувалися та були вищими відповідних показників в І групі в цей період, що вказує на більш глибокі атрофічні зміни слизової оболонки вагіни у жінок з гістероваріоектомією.

Таблиця 1 Середні показники статевих гормонів у обстежених жінок в залежності від тривалості менопаузи

Таблиця 2 Середні показники статевих гормонів у жінок з хірургічною менопаузою (Mm)

При порівнянні даних кольпоцитології у жінок з різним типом операції (з видаленням чи збереженням яєчників) в постменопаузальному періоді до 2 років у пацієнток без оваріоектомії кольпоцитологічні показники та індекс вагінального здоров'я не відрізнялись від таких у пацієнток з непорушеним менструальним циклом в лютеїнову його фазу, в той час як за умов видалення яєчників ці показники вже істотно змінювались. Однак більша кількість парабазальних клітин (32,722,91%) та менші показники проміжних (62,944,33%) і поверхневих (2,360,11%), ІК (3,270,35%) та ІЕ (1,860,41%) у жінок з гістероваріоектомією в порівнянні з пацієнтками після гістеректомії без оваріоектомії - відповідно 0,860,07, 76,945,04, 22,184,29, 18,794,23 та 14,233,94% (р1-6, 2-7, 3-8, 4-9, 5-10 <0,05) підтверджують наявність розвитку трофічних розладів у жінок з оваріоектомією вже в ранньому постменопаузальному періоді, чого не відбувається при залишенні яєчників. Це ще раз підтверджує доцільність залишення яєчників під час операції.

В період від 2 до 5 років постменопаузи у жінок з хірургічною менопаузою навіть за умов залишення яєчників відбувалися атрофічні зміни, на що вказують збільшення кількості парабазальних клітин на тлі зменшення поверхневих, ІК, ІЕ та індексу вагінального здоров'я. Таким чином, при хірургічній менопаузі мають місце ранні (в період до 2 років постменопаузи) глибокі трофічні зрушення, в той час як при природній менопаузі атрофічні процеси виникають в період від 2 до 5 років постменопаузи. Після 5 років постменопаузи різниця в показниках стану трофіки вагіни нівелюється. При гістеректомії навіть без оваріоектомії після 2 років постменопаузи також мають місце трофічні розлади, хоч і менш виражені, ніж при гістероваріоектомії, що вказує на розвиток синдрому виснаження оперованих яєчників. Отримані дані дають підставу вважати жінок з хірургічною менопаузою (як з видаленням, так і з залишенням яєчників) групою ризику по виникненню порушень трофіки слизових оболонок.