Артеріальна гіпертензія при нефропатіях неімунного генезу: особливості патогенезу, діагностики, лікування

Для лікування наших пацієнтів застосовували один із найпоширеніших на теренах нашої держави ІАПФ - еналаприлу малеат, випуск якого налагоджено вітчизняною фармацевтичною промисловістю (ВАТ «Фармацевтична фірма «Здоровя», Україна; №Р/97/112/9). Початкова доза ЕМ встановлювалася залежно від рівня АТ і складала 2,5-5-10 мг. При підборі дози керувалися також показником кліренсу креатиніну: при його зниженні менше 30 мл/хв. початкова добова доза ЕМ не перевищувала 2,5 мг. Залежно від функціонального стану нирок, застосування препарату проводилося в 1 або 2 прийоми. Кратність прийому ЕМ регулювалася також на підставі обчислення показника мінімум/максимум, який вказує на тривалість дії препарата і його активність вкінці міждозового періоду. На етапах спостереження, крім обєму обстежень, детально описаних у попередніх підрозділах дисертації, за якими оцінювали ефективність лікування, фіксувалися випадки небажаних ефектів і побічних реакцій, давалися відповідні рекомендації щодо доцільності зміни дозування, режиму прийому препарату або цілковитого виключення пацієнта з даного дослідження.

Лікування вважалося ефективним при досягненні на певному етапі спостереження цільового рівня офісного АТ, нижчого від 140/90 мм рт. ст. Вторинна ефективність оцінювалася за часткою хворих, у яких рівень ДАТ знизився на 10 мм рт. ст. і більше. За даними 24-годинного моніторування АТ, крім того, критеріями ефективності вважали: досягнення середньодобовим АТ рівня 125/80 мм рт. ст., середньоденним - 135/80 мм рт. ст., а також зниження середньодобових рівнів САТ на 10 мм рт. ст. і/або ДАТ на 5 мм рт. ст. При неефективності проведеної терапії, тобто невідповідності характеристик АТ хворого до перерахованих вище критеріїв, на кожному наступному етапі спостереження дозу препарату збільшували вдвічі, а при необхідності - додатково призначали гіпотиазид добовою дозою 12,5-25 мг.

Критеріями виключення пацієнта з дослідження вважали вихід на максимально припустиму добову дозу ЕМ (60 мг) в поєднанні гіпотиазидом за умови недосягнення перерахованих вище критеріїв ефективності, а також виникнення побічних реакцій, повязаних із застосуванням препарату чи відмова хворого від подальшої участі в дослідженні.

Антигіпертензивний ефект проведеного лікування оцінювали на підставі динаміки показників офісного АТ, а також параметрів 24-годинного моніторування АТ. Найістотніше зниження систолічної й діастолічної складових незалежно від ступеня АГ спостерігали впродовж перших трьох місяців застосування ЕМ. Середньодобова ефективна доза препарату для хворих з мякою й помірною АГ на даному етапі спостереження складала 16,20,8 мг. Цільового рівня обох компонентів АТ було досягнено у 61,9% від усіх пацієнтів з мякою й помірною АГ. Частка осіб, які застосовували ЕМ у вигляді монотерапії, дорівнювала 52,2%, а 9,7% пацієнтів отримували комбіноване лікування з гіпотиазидом. Значно більша кількість хворих з мякою й помірною АГ відповіли на проведене лікування. Частка таких пацієнтів після трьохмісячного терміну лікування складала 87,8%, причому 65,4% були на монотерапії ЕМ, а 22,4% отримували згаданий препарат в поєднанні з гіпотиазидом.

Для пацієнтів з важкою АГ середня ефективна доза ЕМ складала 32,03,0 мг. У 50,2% хворих досягнено цільового рівня обох компонентів АТ, причому 8,3% з них були на монотерапії ЕМ, а 41,9% застосовували його в поєднанні з гіпотиазидом. Частка пацієнтів, які відповіли на застосоване лікування, була дещо більшою: позначка параметрів АТ досягла цільового рівня чи ДАТ знизився на 10 мм рт. ст. у 69,4% осіб даної групи, 16,7% з яких були на монотерапії, а 52,7% застосовували комбіноване лікування. Отже, на відміну від мякої й помірної, важка градація гіпертензивного синдрому спонукала до застосування значно більших доз ЕМ, а також частішого його поєднання з гіпотиазидом.

Застосування вказаних доз препарату впродовж наступних 3 місяців бажаного ефекту не дало, оскільки після піврічного періоду спостерігали значне сповільнення темпів зниження АТ, а в окремих хворих - навіть незначне його підвищення. Тому на даному етапі спостереження середньодобові дози препарату було доведено до 21,21,8 мг для хворих з мякою й помірною і до 55,01,5 мг для пацієнтів з важкою АГ. Після річного терміну лікування отримали наступні результати. Приведені режими дозування препарату сприяли досягненню цільових рівнів обох компонентів АТ у 86,9% хворих з мякою й помірною і у 69,4% хворих з важкою АГ. У більшості (76,9%) пацієнтів з мякою й помірною АГ вказаний ефект забезпечений монотерапією ЕМ, в той час як переважна частина хворих з важкою АГ (52,7%) потребувала одночасного застосування гіпотиазиду. Такими, що відповіли на проведене лікування, наприкінці дослідження вважалися 94,3% хворих з мякою та помірною і 77,1% пацієнтів з важкою АГ. Переважна частина обстежених з поміркованішим ступенем АГ (80,2%) досягла вказаного ефекту, застосовуючи монотерапію ЕМ. Важка градація гіпертензивного синдрому спонукала до застосування в більшості пацієнтів (66,0%) комбінації двох препаратів.

Виразний антигіпертензивний ефект проведеного лікування стверджено також на підставі динаміки параметрів 24-годинного моніторування АТ. Після річного застосування ЕМ спостерігали зниження середніх рівнів обох компонентів АТ. Слід зазначити, що зниження середньодобових і середньонічних показників ДАТ значно перевищувало аналогічну динаміку САТ. Останнє доводить істотніший вплив проведеного лікування саме на діастолічний компонент, переважним підвищенням якого були обумовлені порушення циркадних ритмів АТ обстежених хворих, а середньонічними рівнями визначалася виразність прогностично несприятливих анатомічних змін ЛШ.

Під впливом проведеного лікування доволі виразною була динаміка ІЧ. Частота підвищень САТ і ДАТ в усіх груп обстежених вірогідно зменшилася, причому відзначена суттєва перевага зменшення ІЧ останнього впродовж нічного інтервалу доби, що мало неабиякий вплив на результати розподілу хворих за типами циркадних ритмів АТ. Після річного терміну лікування частка хворих з «неоптимальними» типами кривих добового моніторування значно зменшилася. Недостатнє зниження САТ вночі (тип non-dipper) спостерігали у 18% пацієнтів, а перевищення останнім своїх середньоденних показників (тип night peaker) - у 20%. Кількість осіб з оптимальними циркадними ритмами САТ після річного спостереження збільшилася майже вдвічі. За ДІ ДАТ частка хворих, що належали до типу non-dipper, зменшилася до 11% (в 2,9 рази), і в 1,6 рази меншою стала питома вага віднесених до типу night-peaker (20%). Для порівняння зазначимо, що за ДІ САТ частка осіб з недостатнім його нічним зниженням зменшилася в 1,9 рази, а з надмірним підвищенням впродовж даного періоду доби - в 1,5 рази.

Відзначена нами оптимізація ступенів нічного зниження САТ і, особливо, ДАТ є вагомою ознакою зменшення для таких пацієнтів загрози виникнення серцево-судинних та мозкових катастроф впродовж найнесприятливішого для них нічного періоду. Співзвучним останньому є вислід про значне зменшення під впливом проведеної терапії величини ранкового підвищення АТ, оскільки ускладнення АГ в дослідженого контингенту хворих зазвичай виникали саме під час передранкових годин. Вагомим аргументом на користь сприятливого впливу ЕМ є також встановлені нами високі рівні показника мінімум/максимум (понад 55%), що засвідчує достатню тривалість дії препарату і виразну його активність вкінці міждозового періоду.

Встановлені зміни добових ритмів АТ відбулися на тлі оптимізації стану регуляторних систем організму. Відзначено значне нівелювання дисбалансу між симпатичною й парасимпатичною ланками ВНС, а також стабілізацію ефекту гуморальних чинників шляхом зменшення їх впливів при надмірній активації або підвищення останніх за умови попередньо недостатньої активності.

У хворих з мякою й помірною АГ покращання узгодженості між окремими ланками ВНС досягнено внаслідок підвищення потужностей як низько-, так і високочастотних компонентів ритмограм, при цьому, відповідно до більшого ступеня початкового обмеження, спостерігали переважне підвищення парасимпатичних впливів, що сприяло нормалізації показника LF/HF.

Слід зазначити, що у хворих на ХПН потужності всіх досліджених складових спектрів ритмограм наприкінці періоду спостереження стали порівнянними з відповідними контрольними аналогами, в той час як згадані показники пацієнтів з ДНП продовжували залишатися вірогідно нижчими від таких в контрольної групи (р<0,001). Цим в черговий раз стверджено наявність пошкодження вісцеральних нервових закінчень в такого контингенту обстежених, що слугує маніфестацією діабетичної полінейропатії. Водночас, результати дослідження дають підстави констатувати ефективність ЕМ щодо часткового відновлення чутливості зазначених структур і забезпечення їх участі в процесах регуляції серцево-судинного гомеостазу.

У хворих з важкою АГ усунення дисбалансу між окремими ланками ВНС відбувалося внаслідок зменшення симпатичних ефектів. Вірогідної динаміки потужностей високочастотних компонентів ритмограм в жодної з досліджених груп не відзначено, що заперечує відновлення адекватної участі парасимпатичної ланки ВНС у реалізації баростату.

Внаслідок проведеного лікування в більшості випадків досягнено підвищення загальної ВСР, що значно зменшило потенційний ризик для обстежених пацієнтів щодо виникнення в них фатальних серцево-судинних катастроф. Зменшення ступеня напруги регуляторних систем, яке спостерігали в більшості хворих, було непрямим відображенням недоцільності «підвищеної готовності» організму протидіяти тим чи іншим розладам, тому цей показник слугував критерієм більшої функціональної узгодженості процесів як на рівні окремо взятих органів та систем, так і в цілому організмі.

Відповідно до значного антигіпертензивного ефекту й суттєвого нівелювання дисбалансу регуляторних систем, під впливом проведеного лікування спостерігали виразні позитивні зміни параметрів кардіогемодинаміки й структурно-функціональних особливостей міокарда ЛШ, які засвідчували поступову оптимізацію внутрішньосерцевої гемоциркуляції, що відбувалося шляхом перерозподілу крові й розвантаження серця, а також внаслідок покращання скорочувальної спроможності міокарда ЛШ. Вагомим позитивним наслідком проведеного лікування був зворотній розвиток ГЛШ, що стверджено стоншанням стінок цієї камери серця і зменшенням ММЛШ та ІММЛШ в усіх груп обстежених. Перерозподіл хворих за типами геометричних моделей ЛШ в бік збільшення частки осіб з нормальною геометрією і зменшення питомої ваги пацієнтів з аномальними формами конфігурації останнього, особливо з найнесприятливішою в прогностичному плані концентричною гіпертрофією, ствердили можливість протидіяти і спрямовувати в зворотньому напрямку процеси патологічного ремоделювання серця при нефрогенній АГ на тлі неімунних нефропатій. Встановлені нами сприятлмві зміни параметрів гемодинаміки й структурно-функціональних властивостей серцевого мяза обгрунтовують доцільність тривалого застосування ЕМ в такого контингенту хворих з метою досягнення виразного й стійкого кардіопротекторного ефекту.

З огляду на те, що проблема кардіопротекторного ефекту ІАПФ ще далека від остаточного вирішення, дані літератури з цього приводу досить суперечливі. Зокрема активно дискутується питання при безпечність фармакологічного зменшення ММЛШ: чи не спричинить воно погіршання систолічної функції серця? [Devereux R.B., Roman M.I., 1995]. Щоб довести сприятливість встановленого нами кардіопротекторного й антигіпертензивного ефекту проведеного лікування, ми керувалися динамікою параметрів тесту з дозованим фізичним навантаженням. На послідовних етапах спостереження спостерігали поступове збільшення порогового та виконаного навантажень, виконаної хворими роботи, що засвідчувало підвищення їх толерантності до фізичного навантаження. Поряд з цим відзначено сприятливу динаміку показників САТ і ДАТ в процесі проведення велоергометричного тесту, що є свідченням оптимізації адаптаційних можливостей організму обстежених пацієнтів. Останнє може бути аргументовано статистично значущим збільшення часу досягнення максимального АТ, а також вірогідним зменшенням періодів відновлення компонентів АТ і ЧСС. Важливо наголосити, що в ході спостереження не відзначено жодних змін подвійного добутку (ПД), що засвідчує відсутність негативної динаміки енергозатрат організму. В цілому, річне застосування ЕМ істотно розширило функціональні можливості обстежених хворих, що є вагомим критерієм покращання якості їхнього життя.

Динаміка параметрів допплерографії судин головного мозку дає вагомі підстави стверджувати значний позитивний вплив тривалого застосування ЕМ на стан регіонарної гемодинаміки в обстеженого контингенту пацієнтів. Суть останнього полягає в істотному зменшенні вазоконстрикції на різних рівнях мозкового судинного мережива, а також у нівелюванні явищ гіперпульсації й зниженні регіонарної резистивності шляхом покращання структурно-функціональних властивостей судинних стінок як артеріального, так і венозного русла. Окрім того, нами встановлено значне зменшення проявів внутрішньочерепної гіпертензії, що, безумовно, також сприятливо позначилося на процесах мозкової гемоциркуляції.

Клінічним підтвердженням оптимізації церебральної гемоцируляції слугує значне зменшення питомої ваги пацієнтів, які скаржилися на болі голови, запаморочення, зниження памяті на поточні події. Нівелювання цієї тріади симптомів, характерної для початкової стадії дисциркуляторної енцефалопатії [Віничук С.М., 1996], після річного застосування ЕМ відзначено в третини хворих на ХПН, а також у 20% пацієнтів з ДНП.

Результатами проведеного дослідження стверджено значний вплив тривалого застосування ЕМ на стан ниркової гемодинаміки. Сприятливий ефект лікування реалізувався через декілька факторів. По-перше, нами доведено відновлення структурно-функціональних властивостей і покращання реактивності судинних стінок, що при мякому й помірному ступенях гіпертензивного синдрому притаманне для всіх рівнів ниркового судинного мережива, а при важкому - тільки для артерій великого калібру. По-друге, встановлене зменшення проявів гіперпульсації судин - предиктора локальних розладів кровоплину. Відновлення стану судинних стінок, зокрема їх еластичних властивостей, оптимізація співвідношень швидкісних параметрів кровотоку, нівелювання явищ гіперпульсації сприяли зниженню регіонарного судинного опору. Зменшення градієнтів останнього між різними рівнями ниркового судинного мережива маніфестують нівелювання проявів артеріолярної вазодилатації, яка є підгрунтям синдромів гіперперфузії й гіперфільтрації. Водночас, суттєвою перешкодою для виникнення й прогресування в дослідженого контингенту хворих мікроальбумін - та протеїнурії і погіршання функціональної спроможності нирок було зменшення градієнтів пікових систолічних складових швидкостей кровотоку. Винятком із вищесказаного слугують пацієнти з важкою АГ на тлі АРН, в яких проведене тривале лікування не усунуло передумов для прогресуючого зниження ниркових функцій, оскільки градієнти пікових систолічних складових швидкостей кровоплину, а також перепади резистивних індексів продовжували залишатися значно підвищеними.

Внаслідок доведеної нами вище взаємозалежності процесів ниркової гемодинаміки й функціональної спроможності нирок, паралельно з оптимізацією першої спостерігали значні позитивні зміни контрольованих ниркою гомеостатичних показників. Після проведеного лікування ми констатували значне збільшення екскреції натрію і зменшення виділення калію, що стверджує усунення стану антидіурезу. Зазначені сприятливі зміни відбулися, безумовно, завдяки зниженню впливу РААС, зокрема альдостерону, який є найвагомішим фактором регуляції калієвого і натрієвого балансу організму [Yanagana N., 1991]. Зменшення кальціємії було сприятливим критерієм щодо зменшення спазму відвідних артеріол клубочків і покращання концентраційної спроможності нирок внаслідок підвищення проникності збірних трубок через відновлення активності аденілатциклази і синтез циклічного АМФ у відповідь на вплив АДГ [Клар С., 1993]. Водночас зниження рівня кальціємії сприяло зменшенню ЗПСО, а також інотропного впливу іонів кальцію на серцево-судинну систему. Зменшення екскреції магнію, яке повязане оберненим кореляційним звязком з рівнем кальціурії, було аргументованим доказом послаблення впливу АДГ, що, в свою чергу, можна повязати з нівелюванням ефектів альдостерону. Зменшення екскреції фосфатів за умови сталого рівня фосфатемії було одним із проявів покращання функціональної спроможності нирок обстежених пацієнтів, що свідчить про збільшення в них кількості задовільно функціонуючих нефронів під впливом тривалого застосування ЕМ. Останнім зумовлене значне зменшення екскреторних фракцій сечової кислоти, що в поєднанні зі зниженням рівня урикурії свідчить про нівелювання передумов для пересичення сечі уратами і є критерієм запобігання виникненню чи прогресуванню нефролітіазу. Вагомим аргументом на користь запобігання утворенню конкрементів є також встановлене нами зменшення рівнів магній - та фосфатурії. Про сприятливий вплив проведеного лікування свідчить значне зменшення вмісту сечовини в плазмі крові всіх груп обстежених і збільшення її концентрації в сечі. Зменшення вмісту сечовини в плазмі крові в поєднанні зі зниженням рівнів натріємії сприятливо позначилося на величинах осмолярності плазми. Вказані зміни позитивно вплинули на параметри кліренсів осмотично вільної води, числові значення яких, хоч і продовжували залишатися відємними величинами, проте за абсолютними значеннями в більшості обстежених пацієнтів стали значно меншими від встановлених на початку періоду спостереження. Зазначеними змінами стверджено значне нівелювання в більшості хворих процесів реабсорбції осмотично вільної води, що є переконливою ознакою зменшення в них обєму позаклітинної рідини, а також вагомим критерієм сприятливого ефекту проведеного лікування.

Обчисленням швидкості КФ з врахуванням площі поверхні тіла обстежених пацієнтів констатовано збільшення величин останньої у порівнянні з встановленими до лікування. Слід зауважити, що наприкінці періоду спостереження швидкості КФ, як і показники канальцевої реабсорбції, стали порівнянними з відповідними параметрами контрольної групи в усіх груп обстежених хворих, крім пацієнтів з важкою градацією гіпертензивного синдрому на тлі АРН, в яких даний показник значно перевищував свій контрольний аналог. Останнє є аргументованим доказом посилення ознак гіперфільтрації, що логічно повязано з параметрами гемодинаміки нирок, за змінами якими нами стверджено стан артеріолярної вазодилатації і гіперперфузії нирок.

Отже, внаслідок річного терміну застосування ЕМ виразний антигіпертензивний вплив препарату поєднувався з не менш значним нефропротекторним ефектом у більшості обстежених (крім хворих на АРН з важкою градацією гіпертензивного синдрому), що стверджено на підставі описаної вище динаміки параметрів іоно - та осморегулювальної функцій нирок, а також оптимізації процесу клубочкової фільтрації. Останнє також може бути аргументовано змінами показників мікроальбумін - та протеїнурії, встановленими нами після проведеного лікування. Значущість антипротеїнуричного, а отже, й нефропротекторного ефекту проведеного лікування як у хворих з мякою й помірною, так і у пацієнтів з важкою градаціями гіпертензивного синдрому (крім хворих на АРН) стверджена на підставі значного збільшення часток хворих, у яких добова екскреція альбумінів з сечею не перевищувала меж нормоальбуінурії.

Результати ретельного аналізу і співставлення результатів тривалого застосування ЕМ у різних груп обстежених хворих характеризує табл. 2.

Таблиця 2. Ефективність тривалого застосування ЕМ у хворих на неімунні нефропатії

Примітка. Ефект сприятливий - (+), дуже сприятливий - (++), відсутній - (-), несприятливий - (!)

Окремого обговорення потребують дані, які стосуються пацієнтів з важкою АГ на тлі АРН. У багатьох наукових дослідженнях наголошується на тому, що при АРН АГ набуває ознак реноваскулярної [Пиріг Л.А., 1995; Laragh J., Brenner B., 1990]. Останнє особливо стосується полікістозу нирок, на ранніх стадіях якого функціонування РААС відповідає моделі експериментальної реноваскулярної гіпертензії (2-kidney, 1-clip hypertension), створеної Goldblatt [Goldblatt P.J., 1990]. Зазначається, що така форма гіпертензії найчастіше зустрічається в клініці, причому на ранніх стадіях вона відповідає 2-й фазі згаданої експериментальної моделі, коли ІАПФ можуть бути рекомендовані до застосування для корекції АТ. Водночас окремими авторами наголошується, що їх не можна вважати препаратами вибору в таких випадках через підвищений ризик прогресування порушень функції ураженої нирки аж до виникнення фармакологічної нефректомії, оскільки тривале застосування цих засобів викликає в такого контингенту хворих пошкодження канальців, клубочків та інтерстицію [Laragh J., Brenner B., 1990]. Комплекс встановлених нами гемодинамічних і функціональних порушень у хворих з важкою АГ на тлі АРН, а також відсутність їх позитивної динаміки впродовж річного періоду спостереження слугують підставою для заперечення доцільності тривалого застосування ЕМ з метою лікування гіпертензивного синдрому важкої градації на тлі АРН.

Таким чином, результати проведеного дослідження переконливо доводять, що вторинна нефрогенна АГ на тлі нефропатій неімунного генезу - це неоднорідна група патологічних станів, процеси становлення й прогресування яких відрізняються окремими ланками патогенетичних механізмів, і в звязку з цим їм притаманні специфічні клінічні, диференційно-діагностичні та прогностичні особливості.

Вагомим фактором, який обєднує досліджені нами групи хворих на неімунні нефропатії, є стверджена нами надмірна, часто спотворена, участь системної та локальної РААС в процесі функціонування механізмів регуляції АТ. На підставі встановлених в обстежених пацієнтів різноманітних гемодинамічних і негемодинамічних ефектів патологічно активованої РААС, а також спостерігаючи зменшення виразності клінічної маніфестації останніх під впливом тривалого лікування ІАПФ ЕМ, ми ствердили безпечність його тривалого застосування в якості препарата вибору у хворих на неімунні нефропатії з метою антигіпертензивного й органопротекторного ефектів, а також як засобу для розширення функціональних можливостей і покращання якості їхнього життя. Водночас даним дослідженням обгрунтовано необхідність врахування характеру основного патологічного процесу при встановленні доцільності включення ЕМ до схем лікування нефрогенної АГ. Тривале динамічне спостереження за хворими, проведення комплексу досліджень дало нам змогу дійти наступних висновків і запропонувати практичні рекомендації.

Висновки