Роль бактеріальної і вірусної інфекції в маніфестації та прогресуванні атеросклерозу

Дослідження останніх років свідчать про суттєву роль у розвитку атеросклеротичних уражень судинної стінки імуно-запальних процесів, індукованих модифікованими ЛПНЩ, які мають аутоантигенні властивості (R.Wu, А.Lefvert, 1995; Л.Т.Мала, С.А.Серик, 2000). Аутоімунний комплекс ЛПНЩ-антитіло, як відомо, має високу атерогенність. Патогенна дія аутоантитіл опосередковується комплексом ЛПНЩ-антитіло, який захоплюється моноцитами/макрофагами за допомогою Fc-рецепторів до імуноглобуліну G і індукує експресію скевенджер-рецепторів до модифікованих ЛПНЩ, що веде до прискореної елімінації ЛП, накопичення естерифікованого ХС в цих клітинах і супроводжується їх активацією з наступною секрецією цитокінів (G.Virella, et al., 1995, М.Lechleitner, et al., 2000). Про те, що як мінімум, частина антитіл може утворюватись у відповідь на появу в організмі перекисно-модифікованих ЛПНЩ (А.Н.Климов, Н.Г.Никульчева, 1999) свідчить проведений нами у пацієнтів із стабільною стенокардією аналіз показників, що характеризують процеси ПОЛ, який дозволив встановити позитивну кореляцію між рівнями ТБК-активних продуктів і ЛПНЩ-IgM (r= + 0,44, p<0,01). Вивчення вмісту імунних комплексів ліпопротеїн-антитіло (ЛПНЩ-АТ) показало, що дестабілізація перебігу стенокардії характеризувалась значними змінами імунохімічного складу комплексів: зростанням концентрації ЛПНЩ-IgG і ЛПНЩ-IgM (відповідно на 68,3 % та 93,5 %, порівняно із стабільною стенокардією, p<0,01). Таке підвищення рівнів ЛПНЩ-IgG і ЛПНЩ-IgM у сироватці при нестабільній стенокардії, яка є клінічним симптомом фази загострення і швидкого прогресування атеросклерозу, узгоджується з даними інших авторів (P.A.Kiener, et al., 1995; M.F.Lopez-Virella, et al., 1997; C.A.Серик, 2002) і свідчить про патогенетичну значимість специфічних імунозапальних реакцій у дестабілізації перебігу захворювання. Антитіла до модифікованих ЛПНЩ розглядаються як маркери активної фази атеросклерозу. При ГІМ спостерігалось зниження рівнів комплексів ЛПНЩ-IgG і ЛПНЩ-IgM (порівняно з групою хворих на нестабільну стенокардію), можливо, у зв`язку із захопленням комплексів ЛПНЩ-АТ моноцитами/макрофагами чи їх фіксацією на ендотеліальних клітинах. Співставлення характеру змін клітин Т системи і показників, що характеризують комплекс антиген-антитіло, дозволило виявити негативну кореляцію між вмістом субпопуляції CD8+ (Т-супресорів) і концентрацією комплексів ЛПНЩ-IgM у пацієнтів з ГКС (r= - 0,48, p<0,01), що може вказувати на участь аутоімунних відповідей на модифіковані ЛПНЩ.

Аналіз взаємозв`язку інфекційних маркерів з комплексами ЛПНЩ-АТ дозволив встановити достовірне зниження концентрації комплексів ЛПНЩ-IgG (0,400,18 ум.од. проти 1,150,67 ум.од., p<0,05) і ЛПНЩ-IgM (0,860,51 ум.од. проти 1,220,73 ум.од., p<0,05) у хворих з виявленими анти-C.pneumoniae IgG порівняно із серонегативними особами. Така ж картина спостерігалась і у пацієнтів із серологічними маркерами хелікобактерної інфекції: зниження концентрації комплексів ЛПНЩ-IgG (з 1,200,87 ум.од. до 0,490,33 ум.од., р<0,05) і ЛПНЩ-IgM (з 1,370,83 ум.од. до 0,860,48 ум.од., р<0,05) порівняно з хворими із серонегативною реакцією до H.pylori. Достовірних відмінностей в концентрації імунних комплексів, що містять ЛПНЩ, у пацієнтів з антитілами до ЦМВ чи без них не знайдено, хоча відмічалась тенденція до зниження ЛПНЩ-IgG у серопозитивних осіб (p<0,1). Дослідження можливого синергізму мікроорганізмів при аналізі кореляції інфекційних маркерів з комплексами ЛПНЩ-АТ на фоні змішаної інфекції виявило тенденцію до зниження концентрації комплексів ЛПНЩ-IgG і ЛПНЩ-IgM в групах хворих, у яких були виявлені антитіла одночасно до C.pneumoniae, H.pylori і ЦМВ (p<0,1). З нашої точки зору, в умовах персистуючої інфекції, особливо бактеріальної, відбувається нерегульоване захоплення не тільки комплексів ЛПНЩ-IgM і ЛПНЩ-IgG, але й ЛПНЩ-ЛПС комплексів макрофагами з наступною трансформацією останніх у пінисті клітини. Таке активне захоплення імунних комплексів може відбуватися на фоні низького кліренсу ХС-збагачених ЛПНЩ, який є одним з ключових атерогенних факторів, що сприяє окислювальній модифікації ЛПНЩ. Сповільнений кліренс атерогенних фракцій ліпопротеїнів може бути спричинений сформованими комплексами ЛПНЩ-ЛПС за рахунок ЛПС-опосередкованого маскування відповідних участків зв`язування ЛП з їх апоВ/Е рецепторами в печінці. Це узгоджується із свідченнями про те, що хламідійні чи хелікобактерні ЛПС, як і ЛПС інших бактерій, що проникають у кров людини, активно зв`язуються з ЛП прямо пропорційно вмісту в них ХС, формуючи комплекси ЛП-ЛПС. При цьому ЛПНЩ захоплюють основну кількість бактеріальних ЛПС (Я.Ш.Шварц, М.І.Душкін, 2000).

Зміна концентрації прозапального ФНП- у сироватці крові хворих на ІХС характеризувалась достовірним підвищенням порівняно із контролем у всіх клінічних групах (р<0,05). Максимальний рівень ФНП- визначався у хворих на нестабільну стенокардію, однак це збільшення було несуттєвим відносно значень цього цитокіна у хворих із стабільною стенокардією чи ГІМ. Вміст протизапального цитокіна ІЛ-4 у всіх клінічних групах хворих також статистично значимо перевищував аналогічний показник у контролі (р<0,05). Найвищі значення ІЛ-4 спостерігались при дестабілізації перебігу стенокардії, хоча зміни концентрації цього цитокіна носили характер тенденції (р<0,1). Таке одночасне підвищення вмісту у сироватці хворих на ІХС двох цитокінів - прозапального ФНП- та ІЛ-4, який має протизапальну активність, свідчить про збалансованість системи цитокінів. У той же час, аналіз взаємовідношень цитокінів ФНП- та ІЛ-4 у пацієнтів із стабільним перебігом стенокардії виявив негативну кореляцію цитокінів між собою (r= - 0,47, p<0,05).

Дослідженнями встановлено, що існує взаємозв`язок з показниками, які характеризують активність ПОЛ: виявлена позитивна кореляція між рівнями ФНО- і ТБК-активних продуктів (r= + 0,52, p<0,001). Співставлення змін активності цитокінів і показників гуморального імунітету у сироватці крові виявило позитивну кореляцію рівнів ФНО- і ЛПНЩ-IgM (r= + 0,69, p<0,001).

З метою вивчення значимості імуно-запальних механізмів у розвитку ендотеліальної дисфункції у пацієнтів з ІХС були проаналізовані можливі взаємозв`язки вмісту цитокінів і вазоконстрикторного медіатора ендотеліна-1. При стабільній стенокардії і ГКС виявлена негативна кореляція між рівнем ФНО- і вмістом ендотеліна-1 (r= - 0,42, p<0,01). Дослідження показників, які характеризують комплекс антиген-антитіло, дозволило встановити негативну залежність між концентрацією ЛПНЩ-IgG і ендотеліна-1 (r= - 0,37, p<0,01). Можливо, фіксація комплексів ЛПНЩ-АТ, на клітинах ендотелію призводить до їх активації і синтезу ендотеліну-1. Існують відомості про те, що в умовах гіперхолестеринемії спостерігається підвищення рівня ендотеліна-1 в сироватці крові (С.Cardillo, et al., 2000). При визначенні показників ліпідного обміну та рівнів цитокінів встановлена негативна кореляція між рівнями ФНО- і ХС ЛПВЩ (r= - 0,37, p<0,05). Така залежність, яка може зумовлюватись протизапальними властивостями ЛПВЩ, підтверджена і іншими авторами (М. Lechleitner, et al., 2000).

Імунологічна реактивність у хворих на ІХС з маркерами хламідійної інфекції характеризувалась достовірним підвищенням пулу Т-лімфоцитів, у тому числі і "активованих" CD25+-клітин, у серопозитивних осіб порівняно із серонегативними (p<0,1). Достовірних змін субпопуляцій CD4+ і CD8+-клітин у пацієнтів із серопозитивною і серонегативною реакцією до C.pneumoniae не було виявлено, хоча відмічалась тенденція до росту CD4+/CD8+ у хворих з маркерами хламідійної інфекції. Встановлено, що зміни гемолітичної активності комплементу в групах обстеження проявлялись підвищенням його титрів у серопозитивних хворих на ІХС (0,990,17 од.опт.щ. проти 0,870,07 од.опт.щ., р<0,05). Концентрація ЦІК у крові хворих на ІХС з виявленими антитілами до C.pneumoniae статистично значимо зростала (0,0990,019 г/л проти 0,0810,022 г/л, р<0,05). У цих пацієнтів відмічалось достовірне підвищення вмісту IgM (1,720,20 г/л проти 1,570,21 г/л, р<0,05) і IgA (2,10,59 г/л проти 1,700,20 г/л, р<0,05) у сироватці крові. Співставлення характеру змін клітин Т системи і показників специфічного антихламідійного імунітету у пацієнтів з ІХС дозволило виявити негативну кореляцію між вмістом субпопуляції CD8+-клітин (Т-супресорів) і концентрацією анти-C.pneumoniae IgG (r= - 0,53, p<0,05), що може непрямо свідчити про втягування аутоімунних реакцій (у тому числі з людським білком теплового шоку) в патогенез ІХС. Таким чином, імунологічні зміни у хворих на ІХС, інфікованих C.pneumoniae, проявляються збільшенням пулу Т-лімфоцитів, у тому числі активної субпопуляції, активацією гуморальної ланки імунітету з наростанням рівня IgM і IgA. В умовах хламідійної інфекції у цих пацієнтів відбувається також активація системи комплементу і підвищення вмісту ЦІК, які можуть визначати можливість розвитку ускладнень ІХС.

При визначенні цитокінів у хворих з маркерами хламідійної інфекції спостерігалось статистично достовірне підвищення ФНП- (з 71,430,7 пг/мл по 91,040,7 пг/мл, p<0,05). При цьому була виявлена позитивна кореляція між рівнями ФНП- і антихламідійних IgG (r= + 0,43, p<0,05). Співставлення показників активності ІЛ-4 дозволило встановити зниження концентрації цього цитокіна у хворих з маркерами хламідійної інфекції. Аналіз відношення ФНП-/ІЛ-4 виявив достовірне підвищення цього показника у пацієнтів з антитілами до C.pneumoniae (з 1,160,20 до 1,990,38, p<0,05), що відображає вищий запальний потенціал хворих з ознаками бактеріальної інфекції.

Аналіз впливу хламідійної інфекції на розвиток ендотеліальної дисфункції не виявив достовірних відмінностей вмісту ендотеліна-1 в групах пацієнтів із серопозитивною і серонегативною реакцією до C.pneumoniae. У той же час, у хворих на ГКС вдалось встановити позитивну кореляцію між рівнями антихламідійних антитіл і ендотеліна-1 (r= + 0,63, p<0,05). Така стимуляція синтезу вазоконстриктора в умовах активації хламідійної інфекції може відігравати одну з ключових ролей в загостренні ІХС і розвитку ГКС. На нашу думку, захоплення макрофагами імунних комплексів, що містять модифіковані ЛПНЩ і хламідійні ЛПС, та трансформація макрофагів у пінисті клітини стимулює секрецію ФНП_. Саме цим можна пояснити виявлену нами позитивну кореляцію між рівнями ЛПНЩ-IgM і ФНП-, анти-C.pneumoniae IgG і ФНП-. Виявлені взаємозв`язки рівнів ФНП- і динаміки імунних комплексів, що містять ЛПНЩ, вказують на те, що підвищення активності цитокінів сироватки зумовлене специфічною імунною відповіддю в процесі атерогенезу.

Вивчення стану імунної системи у хворих на ІХС із серопозитивною і серонегативною реакцією до H.pylori свідчить про те, що у H.pylori-позитивних пацієнтів спостерігається деяке зростання пулу Т-лімфоцитів, перш за все, за рахунок популяції CD4+-клітин (на 13,0 %, р<0,05). Поряд з цим, відмічається пригнічення супресорної ланки CD8+ клітин (на 21,0 %, р<0,05) і, як наслідок, ріст CD4+/CD8+ з 1,860,59 до 2,660,64 (p<0,002). Змін гемолітичної активності комплементу у пацієнтів із серопозитивною і серонегативною реакцією до H.pylori не було виявлено. Достовірних відмінностей концентрації ЦІК у сироватці крові в групах хворих також не було знайдено, хоча відмічалась тенденція до підвищення їх вмісту у H.pylori-позитивных осіб (p<0,1). У пацієнтів з виявленими антитілами до H.pylori відмічалось достовірне підвищення вмісту IgA у сироватці крові (з 1,670,24 г/л до 2,030,42, р<0,05), тоді як статистично значимих змін рівнів IgG і IgM в групах порівняння не встановлено. Останній факт узгоджується із свідченнями про те, що у H.pylori-інфікованих осіб переважаючим фенотипом В-лімфоцитів кістковомозкового походження (В1-лімфоцитів), які поступають у лімфоциркуляцію і потім у кров (а звідти мігруючих у власну пластинку слизової оболонки), є IgA-клітини. Аналіз характеру змін Т-клітин і показників специфічного антихелікобактерного імунітету у пацієнтів з ІХС, як і у випадку хламідійної інфекції, дозволив виявити негативну кореляцію між вмістом субпопуляції CD8+ і концентрацією анти-H.pylori IgG (r=-0,72, p<0,001), що також може непрямо свідчити про участь аутоімунних процесів в патогенезі ІХС. Таким чином, імунологічні зміни у хворих на ІХС, інфікованих H.pylori, як і у пацієнтів з хламідійною інфекцією, проявляються дисбалансом Т-клітинного (активацією хелперної і пригніченням супресорної субпопуляції Т-лімфоцитів) і гуморального імунітету з наростанням рівня IgA.

Вивчення цитокінів у хворих з маркерами хелікобактерної інфекції дозволило виявити, як і у пацієнтів з хламідійною інфекцією, статистично достовірне підвищення ФНП- (з 53,040,8 пг/мл до 89,450,6 пг/мл, р<0,05). Була виявлена позитивна кореляція між рівнями ФНП- і антихелікобактерних антитіл (r= + 0,38, p<0,05) у хворих на гострий коронарний синдром. При дослідженні показників активності ІЛ-4 у сироватці крові спостерігалось зниження концентрації цього цитокіна у хворих з маркерами хелікобактерної інфекції. Аналіз відношення ФНП-/ІЛ-4 виявив достовірне підвищення цього показника у серопозитивних пацієнтів, що відображає вищий потенціал запалення у хворих з ознаками хелікобактерної інфекції. Отже, як і у випадку хламідійної інфекції, результатом взаємодії комплексів ЛП-антитіло і ЛПС-антитіло і клітин атеросклеротичної бляшки (зокрема, моноцитів/макрофагів) є секреція цитокінів. Взаємозв`язок і динаміка ФНП- та імунних комплексів свідчать про те, що підвищення активності цитокінів у сироватці крові, як і пацієнтів, інфікованих C.pneumoniae, визначається специфічною антихелікобактерною імунною відповіддю в процесі атерогенезу.

Вивчення впливу хелікобактерної інфекції на розвиток ендотеліальної дисфункції дозволило встановити достовірне підвищення концентрації ендотеліна-1 у пацієнтів, інфікованих H.pylori. Аналіз взаємозв`язку показників, що характеризують специфічний антихелікобактерний імунітет і дисфункцію ендотелію виявив негативну кореляцію між рівнями анти-H.pylori IgG і ендотеліну-1 (r= - 0,39, p<0,05). Можливо, що фіксація імунних комплексів, які містять хелікобактерні ЛПС на поверхні ендотелію призводить до його активації і синтезу вазоконстрикторного медіатора. Є свідчення про те, що зв`язування бактеріальних ЛПС з розчинними CD14 (рецепторами ЛПС фагоцитарних клітин) супроводжується утворенням комплексу ЛПС-CD14, який здатен до прямої активації ендотелію (M. Wurfel, et al., 1995).

Відомо, що ЦМВ-інфекція протікає при різкому зниженні числа СD4+-Т-лімфоцитів і гіперактивності CD8+-Т-лімфоцитів (майже до зворотнього співвідношення CD4+/CD8+). На цьому фоні суттєво пригнічується клітинний імунітет, що є однією з основних причин небезпеки приєднання бактеріальних ускладнень (В.І.Шахгільдян, 1997; Л.І.Чернишова, 1999). ЦМВ є латентним вірусом, який викликає латентну персистуючу інфекцію. При порівнянні змін показників клітинного і гуморального імунітету у ЦМВ-позитивних і ЦМВ-негативних пацієнтів з ІХС достовірних відмінностей між групами не виявлено, хоча відмічалась тенденція до зниження пулу Т-лімфоцитів (перш за все за рахунок CD4+ клітин) у осіб із серопозитивною реакцією до ЦМВ. У цій групі хворих статистично значимо зростав по відношенню до ЦМВ-негативних пацієнтів рівень ЦІК у сироватці крові (на 13,4 %, p<0,05). Вивчення ролі індукованих вірусною інфекцією імунних порушень в атерогенезі виявило зв`язок показників, що характеризують специфічну імунну відповідь на антиген ЦМВ і клітинами Т системи: встановлена негативна кореляція між вмістом субпопуляції CD8+ і рівнем анти-ЦМВ IgG (r= _ 0,48, p<0,01).

Дослідження цитокінового профілю показало, що у хворих з маркерами ЦМВ інфекції, як і у пацієнтів з бактеріальною інфекцією, спостерігалось статистично достовірне підвищення ФНП- (з 56,543,3 пг/мл до 84,354,3 пг/мл, p<0,05). У той же час, вивчення показників активності ІЛ-4 сироватки крові у хворих з ЦМВ інфекцією виявило, на відміну від пацієнтів з маркерами бактеріальної інфекції, достовірне підвищення концентрації цього цитокіну. Аналіз відношення про- і протизапальних цитокінів в групах пацієнтів із серологічними ознаками ЦМВ інфекції і без них показав, що величина ФНП-/ІЛ-4 не відрізнялась. Дослідження можливого впливу ЦМВ інфекції на розвиток ендотеліальної дисфункції виявило достовірне підвищення концентрації ендотеліну-1 (з 3,880,87 пмоль/мл до 4,781,75 пмоль/мл, p<0,05) у серопозитивних пацієнтів. Як і у хворих з хелікобактеріозом, в умовах ЦМВ інфекції ми виявили негативну кореляцію між рівнями анти-ЦМВ IgG і ендотеліну-1 (r= - 0,41, p<0,05). Існуючі на сьогоднішній день дані про роль ЦМВ інфекції у розвитку атеросклерозу і його ускладнень багато в чому залишаються спірними. Отримані нами дані свідчать про те, що імунозапальні процеси, які відбуваються у пацієнтів з ІХС в умовах ЦМВ інфекції можуть, з однієї сторони, сприяти атеросклеротичному процесу, а з іншої, дестабілізувати уже існуючі бляшки з розвитком коронаротромбозу і загострення ІХС.

Аналіз імунологічних порушень у хворих на ІХС дозволив встановити, що вони особливо виражені при змішаній хламідійній, хелікобактерній і ЦМВ інфекціях. Результати дослідження свідчать, що у пацієнтів, у яких виявлені антитіла одночасно до трьох інфекційних агентів, спостерігається достовірне збільшення пулу Т-лімфоцитів (на 9,2 %, p<0,05) у тому числі і "активованих" CD25+-клітин, а також популяції CD4+-клітин. Поряд з цим спостерігається пригнічення супресорної ланки CD8+ клітин і, як наслідок, зростання CD4+/ CD8+ (в середньому з 2,470,64 до 3,550,68 p<0,05). Змін гемолітичної активності комплемента у пацієнтів із змішаною інфекцією не було виявлено. Суттєво підвищувалась концентрація ЦІК у сироватці крові в групі хворих із серопозитивною реакцією до трьох інфекційних збудників. У пацієнтів з антитілами одночасно до C.pneumoniae, H.pylori і ЦМВ відмічалось достовірне підвищення вмісту IgA (в середньому на 26,2 %, p<0,05) у сироватці крові, тоді як статистично значимих змін рівнів IgG і IgM в групах порівняння не встановлено. Групу порівняння склали хворі на ІХС, у яких були виявлені антитіла одночасно до двох інфекційних агентів (ЦМВ і H.pylori; ЦМВ і C.pneumoniae).

Особливістю обміну цитокінів у хворих на ІХС із змішаною інфекцією виявилось достовірне підвищення концентрації ФНП- при асоціації кількох інфекційних агентів при відсутності чи навіть деякому зниженні (проте не сягаючому критерію достовірності) вмісту ІЛ-4. Аналіз системи про- і антизапальних цитокінів в умовах змішаної інфекції дозволив виявити прогресивне збільшення відношення ФНП-/ІЛ-4: при моноінфекції воно становило 0,990,18, при наявності двох збудників - 1,430,21, при наявності асоціації трьох мікроорганізмів сягало 3,320,76 (p<0,05), що свідчить про явний ухил балансу в сторону прозапальних цитокінів. Як видно з отриманих результатів, значущість та вираженість такого ухилу зростає в умовах посилення інфекційної експансії. Відсутність адекватного до зростання прозапального ФНП- збільшення концентрації протизапального ІЛ-4 свідчить про виникнення незбалансованості системи про- та протизапальних цитокінів.

Припущення щодо посилення патогенних ефектів асоціації C.pneumoniae, H.pylori і ЦМВ на ендотеліальну дисфункцію в умовах асоціації цих мікроорганізмів не знайшло підтвердження в наших дослідженнях.

Таким чином, на основі вивчення імунологічної реактивності у хворих на ІХС виявлено порушення супресорної активності Т-лімфоцитів, яка тормозить проліферацію "заборонених" клонів лімфоцитів із сенсибілізацією до аутоантигенів організму. Про можливу аутоагресію за рахунок зниження функціональної активності Т-супресорів у пацієнтів з хламідійною інфекцією свідчить негативна кореляція між вмістом CD8+ клітин і рівнем анти-C.pneumoniae IgG (r= - 0,53, p<0,05) (можливо, за рахунок вищезгаданої перехресної реакції між ендогенним і бактеріальним hsp). На посилення аутоагресії у хворих на ГКС вказує негативний зв`язок між вмістом Т-супресорів і рівнем ЛПНЩ-IgM (r= - 0,48, p<0,01), а також анти-H.pylori і анти-ЦМВ IgG (r= - 0,72 і r= - 0,67, p<0,001, відповідно). Відомо, що одним з факторів, які дозволяють C.pneumoniae і H.pylori уникнути "імунологічного нагляду" є антигенна мімікрія - подібність до Lewis-антигенів крові людини. Однак ця ж властивість зумовлює і виникнення "перехресної імунізації". Оскільки Lewis-антигени експресуються клітинами незміненого ендотелію і "ураженими" ендотеліоцитами, то в умовах C.pneumoniae- і H.pylori-інфекційних процесів появляються антитіла до ендотеліоцитів, тобто реалізується аутоімунний компонент в патогенезі C.pneumoniae- і H.pylori-ассоційованих захворювань.

Згідно із сучасними даними, різні фактори ризику (артеріальна гіпертензія, куріння та ін.) стимулюють експресію протеїна теплового шоку 60 (hsp60) в інтимі нормальної артерії людини. Інфікування пацієнта C.pneumoniae чи H.pylori викликає імунну відповідь на хламідійні чи хелікобактерні hsp60, що веде до перехресної реакції між синтезованими антитілами і людськими hsp60. Це може ініціювати або сприяти локальному запальному процесу в інтимі артерії, який веде до виникнення чи дестабілізації уже сформованої атеросклеротичної бляшки (D.Birnie, et al., 1998). З позицій вищевикладеного цілком імовірною є активація клонів IgG-продукуючих плазмоцитів при хламідійній, хелікобактерній і, можливо, ЦМВ інфекціях. Крім того, поряд і незалежно від порушень ліпідного обміну системна цитокінемія, бактеріальна ендотоксинемія, особливо в умовах змішаної інфекції, сприяє виникненню і прогресуванню дисфункції ендотелію, стимулюючи експресію ендотеліальними клітинами молекул адгезії, з чим пов`язують запуск формування ліпідних плям, які складають основу атеросклеротичних бляшок.

При вивченні атеросклеротичних бляшок коронарних артерій хворих, що померли від ГІМ у 38 випадках (76,0 %) спостерігалась стадія ускладнених уражень (в 10 (20,0 %) випадках крововиливи, в 4 (8,0 %) виразки, в 24 (48,0 %) випадках спостерігався атерокальциноз). Дослідження інфікованості атеросклеротичних бляшок вінцевих артерій хламідійними, хелікобактерними і ЦМВ збудниками показало, що ДНК C.pneumoniae була виявлена в одному (2,0 %) випадку, ДНК H. pylori - у двох (4,0 %) і ДНК ЦМВ - у одному (2,0 %) випадку. Тобто, у 8,0 % спостережень в коронарних артеріях була знайдена ДНК одного з трьох мікроорганізмів, що вивчались. У всіх цих випадках виявлені ускладнені ураження: в трьох - крововиливи в атеросклеротичну бляшку, в одному - виразка.

При дослідженні атеросклеротичних бляшок аорти знайдено 11 (22,0 %) крововиливів і 7 (14,0 %) виразок, в 14 (28,0 %) фрагментах визначався атерокальциноз. В двох (4,0 %) препаратах аорти знайдена ДНК C.pneumoniae і в чотирьох

(8,0 %) - ДНК H.pylori. ДНК ЦМВ в досліджуваному матеріалі не виявлена. Отже, в 12,0 % фрагментів аорти був знайдений один з двох вказаних інфекційних агентів. При позитивному ПЛР-тесті на C.pneumoniae в атеросклеротичних бляшках виявлені виразки. При детекції ДНК H.pylori в двох випадках знайдені крововиливи в бляшках, в одному - виразка чи атерокальциноз. Таким чином, в результаті проведених досліджень ДНК C.pneumoniae була виявлена в препаратах вінцевих артерій серця і аорти у трьох померлих (6,0 %), ДНК H.pylori - у пяти померлих (10,0 %) і ДНК ЦМВ - у одного (2,0 %). В одного померлого ДНК H. pylori була виявлена одночасно в препаратах аорти і коронарної артерії. Всього ДНК C.pneumoniae, H.pylori чи ЦМВ зустрічалась в 18,0 % атеросклеротичних бляшок фрагментів коронарних артерій чи аорти хворих, причиною смерті яких став ГІМ, тобто майже у кожного п`ятого померлого. Необхідно зазначити, що ні разу в досліджуваних фрагментах коронарних артерій чи аорти не вдалось виявити одночасно ДНК двох чи більше інфекційних агентів. В атеросклеротичних бляшках вінцевих артерій серця і аорти з виявленими ДНК мікроорганізмів завжди відзначались ускладнені ураження: в 55,6 % випадків знайдені крововиливи, в 33,3 % - виразки і в 11,1 % - атерокальциноз. При серологічному дослідженні показників специфічного імунітету лише у 2 (8,7 %) померлих вдалось виявити антитіла до C.pneumoniae і у 2 (8,7 %) - до H.pylori. Можливо, це пов`язано з посмертними змінами білкового складу сироватки померлих, оскільки кров бралась лише через 8-36 годин після смерті хворого. Отже, незважаючи на високу поширеність серед хворих на ІХС серологічних маркерів хламідійної, хелікобактерної і ЦМВ інфекції в проведених дослідженнях спостерігалась відносно невисока контамінація аорти і коронарних артерій вказаними збудниками. Отримані результати свідчать про те, що C.pneumoniae, H.pylori чи ЦМВ інфекція, особливо їх асоціація, може відігравати значиму роль в клінічній маніфестації ІХС і для цього необов`язкова присутність мікроорганізмів в атеросклеротичних бляшках уражених судин. У той же час той факт, що в атеросклеротичних бляшках інфекційні агенти завжди виявлялись на стадії ускладнених уражень свідчить про досить імовірну участь C.pneumoniae, H.pylori чи ЦМВ інфекції в якості пускового механізму в індукції запалення і дестабілізації бляшки і, відповідно, в загостренні перебігу атеросклерозу і ІХС чи розвитку ускладнень захворювання.

В аорті і коронарних артеріях осіб, які загинули від випадкових причин (неатеросклеротичного характеру) знайдені переважно ліпідні плями і плоскі фіброзні атеросклеротичні бляшки без ознак виразок чи тромбоутворення. Атерокальциноз виявлено в 15,0 % атеросклеротичних бляшок коронарних артерій і в 5,0 % бляшок фрагментів аорти. У двох препаратах коронарних артерій (10,0 %) і 4 препаратах аорти (20,0 %) виявлена ДНК H.pylori. ДНК C.pneumoniae і ЦМВ в досліджуваному матеріалі не знайдена. Отже, в 30,0 % фрагментів вінцевих артерій і аорти, тобто у кожного третього детектувалась H.pylori. Позитивний ПЛР-тест на H.pylori в препаратах коронарних артерій і аорти в осіб контрольної групи відзначався в ліпідних плямах (4 випадки) чи в фіброзних бляшках без яких-небудь ускладнень (2 випадки). Аналіз результатів патологоанатомічного дослідження шести осіб (троє чоловіків і три жінки), які склали групу контролю з позитивним ПЛР-тестом на H.pylori, в двох випадках виявив наявність виразки 12-палої кишки. Таким чином, висока частота детекції маркерів хелікобактерної інфекції в препаратах вінцевих артерій і аорти у пацієнтів контрольної групи частково може бути пов`язана з наявністю H.pylori-асоційованих захворювань гастродуоденальної зони у двох з них.

Аналіз показників ліпідного обміну в сироватці хворих на ІХС, які померли від ГІМ (ЗХС - 1,030,30 ммоль/л, ХС ЛПВЩ - 0,820,25 ммоль/л, ХС ЛПДНЩ - 0,860,69 ммоль/л, ТГ - 2,481,33 ммоль/л) і осіб, що загинули від випадкових причин (ЗХС - 1,440,99 ммоль/л, ХС ЛПВЩ - 0,770,25 ммоль/л, ХС ЛПДНЩ - 0,910,45 ммоль/л, ТГ - 1,970,98 ммоль/л) виявив значне зниження вмісту холестерину і його фракцій в обох групах, концентрація тригліцеридів не зазнала суттєвих змін. На думку деяких дослідників таке зниження рівнів холестерина у сироватці померлих пояснюється активним захопленям ліпідів моноцитами крові. Отримані дані свідчать про те, що цей процес активніше відбувається у померлих хворих на ІХС, ніж у загиблих від випадкових причин осіб, що відображає посилений фагоцитоз моноцитами імунних комплексів, які містять ЛПНЩ і ЛПС. Цим же можна пояснити і відсутність анти-C.pneumoniae і анти-H.pylori IgM і IgG у сироватці померлих - в результаті зв`язування з відповідними рецепторами на ендотеліальних клітинах відбувається фіксація імуноглобулінів M і G на ендотелії через Fc-фрагмент.

Метод, який зможе дати певну відповідь на питання про роль інфекції в походженні коронарної хвороби серця та її загострень, - це застосування антибіотиків у хворих на ІХС. Аналіз розвитку ускладнень в групі хворих на ГІМ, які не приймали ципрофлоксацин показав, що число пацієнтів, у яких виникли ускладнення достовірно перевищувало аналогічний показник в групі осіб, які отримували антибактеріальну терапію (82,3 % проти 26,7 %, p<0,001). Проведені розрахунки показали, що відносний ризик розвитку ускладнень в групі хворих на ГІМ, яким не проводилась антибіотикотерапія становить 3,12 (95 % ДІ 1,25-7,74). Після поправки на вік, стать, куріння в анамнезі, фракцію викиду величина відносного ризику зменшилась до 1,96 (95 % ДІ 1,03-5,43). У той же час, в групі осіб, які приймали ципрофлоксацин, цей показник склав усього 0,57 (95 % ДІ 0,10-3,31) і не відрізнявся від аналогічного показника у хворих із серонегативною реакцією до C.pneumoniae. При аналізі характеру ускладнень у пацієнтів з ознаками хламідійної інфекції з`ясувалось, що антибіотикотерапія супроводжувалась достовірним зниженням числа випадків розвитку лівошлуночкової недостатності і летальних випадків, у цих хворих рідше виникали фатальні аритмії і постінфарктна стенокардія (p<0,05). Розрахунки показали, що комбінований ризик розвитку життєво небезпечних ускладнень у хворих на ГІМ з ознаками хламідійної інфекції, які не отримували ципрофлоксацин, сягав 8,82 (95 % ДІ 1,27-61,09), проте після поправки на на вік, стать, куріння, інфаркт міокарда в анамнезі, фракцію викиду величина ризику знизилась до 4,53 (95 % ДІ 1,12-8,62).

При дослідженні динаміки показників специфічного антихламідійного імунітету через 3 тижні встановлено достовірне зниження рівнів анти-C.pneumoniae IgG в групі хворих, які приймали ципрофлоксацин, в середньому на 25,0 % (p<0,05). В групі пацієнтів, яким не проводилась антибіотикотерапія, спостерігалась подібна динаміка антихламідійних антитіл (в середньому на 21,2 %, p<0,05). Поряд із зниженням рівнів антихламідійних IgG в групі ципрофлоксацину встановлено значне зниження концентрації прозапального ІЛ-1 (в середньому на 44,1 %, p<0,05). Вміст цього цитокіна у пацієнтів, яким не проводилась антибіотикотерапія, достовірно не змінювався. Не було відмічено в групах хворих, які приймали чи не приймали ципрофлоксацин, суттєвих змін рівня ІЛ-4, для якого характерні протизапальні властивості. У той же час, дослідження динаміки співвідношення ІЛ-1/ІЛ-4, яке відображає баланс про- і протизапальних цитокінів в організмі пацієнтів, показало, що в групі хворих, які приймали ципрофлоксацин, спостерігалось достовірне зниження цього параметру, тоді як в групі пацієнтів, які не отримували антибіотик, цей показник не зазнавав суттєвих змін.

Застосування ципрофлоксацину у хворих на ГІМ із серологічними маркерами H.pylori показало, що кількість пацієнтів, у яких виникли ускладнення, була значно нижчою, ніж в групі осіб, які не отримували антибактеріальну терапію (25,0 % проти 69,2 %, p<0,05). Відносний ризик розвитку ускладнень в групі пацієнтів, які приймали ципрофлоксацин, склав 1,14 (95 % ДІ 0,15-8,99) і не відрізнявся від аналогічного показника у серонегативних хворих, тоді як в групі, що не отримувала антибіотикотерапію цей ризик зростав до 1,95 (95 % ДІ 1,09-7,62). Комбінований ризик розвитку життєво небезпечних аритмій, гострої лівошлуночкової недостатності і рецидивуючого перебігу ГІМ у пацієнтів, інфікованих H.pylori, яким не проводилась антибіотикотерапія, був ще вищим - 2,74 (95 % ДІ 1,05-14,66). Показники ризику визначались після корекції на вік, стать, куріння, інфаркт міокарда в анамнезі, фракцію викиду. Таким чином, антибіотикотерапія у хворих на ГІМ з ознаками хелікобактерної інфекції зменшує частоту та змінює структуру ускладнень захворювання. У серопозитивних пацієнтів, що приймали ципрофлоксацин достовірно зменшувався ризик розвитку фатальних аритмій (p<0,05). Серед цих пацієнтів в межах обстеженої групи не було випадків рецидиву ГІМ, не спостерігались явища ГЛШН, не розвивався перикардит. На основі проведених досліджень можна прийти до висновку, що застосування ципрофлоксацину в гострий період ІМ у осіб з хелікобактерною інфекцією сприятливо впливає на клінічний перебіг захворювання.

Таким чином, у роботі вперше сформульована концепція єдності атеросклерозу і інфекційного запального процесу, інфекції як одного з етіопатогенетичних чинників формування та прогресування ІХС, виділені інфекційні та імунозапальні предиктори ускладненого перебігу ГІМ, що дозволило виділити контингент хворих, якому доцільне проведення антибактеріальної терапії. Хламідійна, хелікобактерна і цитомегаловірусна інфекція відіграє роль як у виникненні і прогресуванні атеросклерозу, так і в формуванні клінічних форм ІХС. Бактеріалаьна інфекція сприяє розвитку ГЛШН, ФШ та рецидивуючим порушенням коронарного кровообігу у пацієнтів з ГІМ. Частота ускладнень ГІМ прогресивно зростає при змішаній C.pneumoniae, H.pylori чи ЦМВ інфекції і є максимальною у випадку одночасної асоціації трьох інфекційних агентів.

Хламідійна, хелікобактерна та цитомегаловірусна інфекція викликає глибокі порушення ліпідного обміну, що може прискорювати розвиток атеросклеротичного процесу. Поряд із зростанням концентрації атерогенних фракцій ХС у хворих із серологічними маркерами C.pneumoniae, в умовах ЦМВ інфекції спостерігається зниження рівня ХС ЛПВЩ і зміна хімічного складу ЛПВЩ, яка погіршує ХС-акцепторні та протизапальні властивості ЛПВЩ. Тобто, уже на ранніх стадіях атеросклеротичного процесу “інфекційний” та “ліпідний” початки можуть змикатись.

Ініційований інфекційними агентами, особливо ЦМВ, оксидативний стрес супроводжується продукцією нейтрофілами активних форм кисню, які, на фоні недостатнього антиоксидантного захисту, модифікують ЛПНЩ, що призводить до появи в останніх антигенних властивостей. Саме змінені ЛПНЩ є одним з найважливіших факторів, які визначають виникнення аутоімунної запальної реакції у стінці судини. Підвищення рівнів ЛПНЩ-IgG і ЛПНЩ-IgM, виявлене при нестабільній стенокардії, що є клінічним симптомом фази загострення та прогресування атеросклерозу, свідчить про патогенетичну значимість специфічних імунозапальних реакцій у дестабілізації перебігу захворювання. Виявлена позитивна кореляція між рівнями ЛПНЩ-IgM і ФНП-, анти-C.pneumoniae IgG і ФНП- може бути зумовлена захопленням макрофагами імунних комплексів, які містять модифіковані ЛПНЩ і хламідійні ЛПС, з трансформацією макрофагів у пінисті клітини та стимуляцією секреції ФНП_. Встановлені взаємозв`язки рівнів ФНП- і ЛПНЩ-імунних комплексів вказують на те, що підвищення активності цитокінів сироватки зумовлене специфічною імунною відповіддю в процесі атерогенезу.

Підвищення концентрації прозапального ФНП- та протизапального ІЛ-4 при дестабілізації перебігу стенокардії свідчить про збалансованість системи цитокінів. У той же час, в умовах бактеріальної та вірусної агресії зростання продукції ІЛ-4 у відповідь на підвищення секреції прозапального ФНП- недостатнє для її усунення. Така незбалансованість системи про- і протизапальних цитокінів особливо виражена при асоціації кількох інфекційних збудників, що веде до зростання прозапального потенціалу у таких пацієнтів. Поряд і незалежно від порушень ліпідного обміну, індуковані інфекцією імунозапальні механізми відіграють значиму роль у розвитку ендотеліальної дисфункції при атеросклерозі.

Застосування ципрофлоксацину в гострий період ІМ у осіб з хламідійною та хелікобактерною інфекцією позитивно впливає на клінічний перебіг захворювання, зменшуючи частоту та змінюючи структуру ускладнень ГІМ. Динаміка відношення про- і протизапальних цитокінів ІЛ-1/ІЛ-4 відображає ефективність антибактеріальної терапії у таких хворих і може бути одним з критеріїв оцінки ризику ускладнень хвороби.

Встановлена відносно невисока контамінація аорти і коронарних артерій хламідійними, хелікобактерними і ЦМВ агентами, незважаючи на велику поширеність серед хворих на ІХС серологічних маркерів вказаних збудників. Той факт, що в атеросклеротичних бляшках інфекційні агенти завжди виявлялись на стадії ускладнених уражень свідчить про цілком імовірну участь C.pneumoniae, H.pylori і ЦМВ інфекції в якості пускового механізму в індукції запального процесу і дестабілізації бляшки і, таким чином, в загостренні перебігу атеросклерозу і ІХС.

"Інфекційна теорія" не повинна протиставлятися традиційним факторам ризику атеросклерозу і ІХС. Інфекційні агенти діють самостійно або через ті ж механізми, що і класичні фактори ризику.

ВИСНОВКИ

1. На основі поглибленого вивчення ролі хламідійної, хелікобактерної і цитомегаловірусної інфекцій у розвитку атеросклерозу та ІХС проведені теоретичні узагальнення і нове вирішення наукової проблеми - визначені патогенетичні докази єдності атеросклерозу і запалення, інфекції як одного з пускових механізмів розвитку і прогресування ІХС, що дозволило виділити контингент хворих на ІХС, який підлягає антибактеріальній терапії і тим самим оптимізувати лікування захворювання.

2. У пацієнтів з ІХС спостерігається високий ступінь інфікованості C.pneumoniae, H.pylori і ЦМВ. Хламідійна, хелікобактерна і цитомегаловірусна інфекція відіграє роль як у виникненні і прогресуванні атеросклерозу, так і в формуванні клінічних форм ІХС. Співставлення характеру змін показників специфічного імунітету до C.pneumoniae, H.pylori і ЦМВ у хворих на ІХС свідчить про суттєвий вклад інфекційних агентів у дестабілізацію перебігу захворювання. Існує високий ризик розвитку ускладнень у пацієнтів з ІХС в умовах змішаної інфекції.

3. Інфікування хворих на ІХС C.pneumoniae, H.pylori і ЦМВ призводить до глибокого порушення ліпідного обміну (гіперхолестеринемії, гіпертригліцеридемії, гіпоальфахолестеринемії). В умовах ЦМВ інфекції спостерігається зниження концентрації ХС ЛПВЩ і зміна складу ЛПВЩ (зменшення вмісту ФЛ і АпоА1 в частках), яка погіршує ХС-акцепторні та протизапальні властивості ЛПВЩ. При інфікуванні C.pneumoniae, H.pylori чи ЦМВ сповільнюється кліренс атерогенних ЛП, що сприяє їх окислювальній модифікації. “Інфекційний” і “ліпідний” початки змикаються уже на ранніх стадіях атерогенезу.

4. При ІХС виявлено підвищення активності гуморальної імунної відповіді, найбільш виражене при дестабілізації перебігу захворювання. Аналіз зв`язку показників, що характеризують процеси ПОЛ, і динаміки імунних комплексів, що містять ЛП, вказує на те, що, як мінімум, частина антитіл до ЛПНЩ утворилась у відповідь на появу в організмі пацієнтів перекисно-модифікованих ЛПНЩ. Персистируюча бактеріальна і, особливо, ЦМВ інфекції можуть сприяти реакції “респіраторного вибуху”, що на фоні зниження антиоксидантного захисту стимулює процеси, які ведуть до ініціації чи прогресування атеросклерозу.

5. Імунологічні зміни у хворих на ІХС, інфікованих C.pneumoniae і H.pylori, проявляються дисбалансом Т-клітинної (активацією хелперної і пригніченням супресорної субпопуляції Т-лімфоцитів) та гуморальної ланок імунітету із зростанням рівнів IgM і IgA. При хламідійній і хелікобактерній інфекції відбувається також активація системи комплементу і підвищення вмісту ЦІК, які можуть підвищувати ризик розвитку ускладнень ІХС. Характер змін імунограм хворих на ІХС з маркерами хламідійної, хелікобактерної чи ЦМВ інфекцій на різних стадіях перебігу атеросклеротичного процесу вказує на можливість існування аутоімунної запальної відповіді на модифіковані ЛПНЩ.

6. Виявлений при ІХС зв`язок між рівнями ФНП-, імунних комплексів, що містять ліпопротеїни, антихламідійних і антихелікобактерних антитіл вказує на те, що підвищення активності цитокіна сироватки в умовах бактеріальної інфекції зумовлено специфічною імунною відповіддю в процесі атерогенезу. При асоціації кількох інфекційних збудників у хворих на ІХС виникає незбалансованість системи про- і протизапальних цитокінів ФНП- та ІЛ-4, що веде до зростання прозапального потенціалу у цих пацієнтів. Поряд і незалежно від порушень ліпідного обміну, індуковані інфекцією імунозапальні механізми відіграють значиму роль у розвитку ендотеліальної дисфункції при атеросклерозі.

7. Імунозапальні процеси, які виникають під впливом хламідійної і хелікобактерної інфекцій, можуть відігравати значиму роль в ускладненому перебігу ГІМ. Хламідійна інфекція сприяє розвитку ГЛШН і ФШ у пацієнтів з ГІМ. В осіб із серопозитивною реакцією до C.pnеumoniae існує високий ризик летальності. Хелікобактерна інфекція може сприяти рецидивуючим порушенням коронарного кровообігу і ФШ у хворих на ГІМ.

8. Антибіотикотерапія ципрофлоксацином значно знижує ризик розвитку фатальних ускладнень у пацієнтів з ГІМ і серологічними маркерами інфекцій C.pnеumoniae і H.pylori. Застосування ципрофлоксацину супроводжується нормалізацією балансу про- і протизапальних цитокінів у пацієнтів з анти- C.pnеumoniae IgG.

9. ДНК C.pneumoniae, H.pylori і ЦМВ зустрічається в атеросклеротичних бляшках вінцевих артерій чи аорти у кожного п`ятого померлого від гострого ІМ. В атеросклеротичних бляшках вінцевих артерій серця і аорти з ДНК досліджуваних інфекційних збудників завжди виявлялись ускладнені ураження: в 55,6 % випадків знаходили крововиливи, в 33,3 % - виразки і в 11,1 % - атерокальциноз. Цей факт свідчить про участь C.pneumoniae, H.pylori і ЦМВ інфекції в якості пускового механізму в індукції запального процесу і дестабілізації бляшки і, відповідно, в загостренні перебігу атеросклерозу і ІХС, чи розвитку ускладнень захворювання. При цьому ступінь інфікованості організму і вираженість імунної відповіді важливіша, ніж проста присутність інфекційного агента в атеросклеротичній бляшці.

10. Інфекційна гіпотеза атеросклерозу не повинна протиставлятися традиційним факторам ризику атеросклерозу і ІХС. Інфекційні агенти діють як самостійно, так і через ті ж механізми, що і класичні фактори ризику. Спільність патогенетичних шляхів атерогенезу вказує на можливість єдиного методичного підходу до терапії даного захворювання з обов`язковим врахуванням найбільш імовірного етіопатогенетичного фактору.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Необхідно виявляти серологічні маркери (детекція анти-C.pneumoniae IgG) дестабілізації перебігу ІХС. Інфікування чи реінфекція C.pneumoniae у пацієнтів із стабільним перебігом ІХС може бути фактором ризику розвитку ГКС.

2. Доцільне раннє призначення антибактеріальної терапії хворим на ГІМ із серологічними маркерами хламідійної і хелікобактерної інфекцій, оскільки у таких пацієнтів існує високий ризик розвитку життєво небезпечних ускладнень захворювання - гострої лівошлуночкової недостатності і фібриляції шлуночків.

3. У хворих на ГІМ з ознаками змішаної C.pneumoniae, H.pylori і ЦМВ інфекцій різко зростає ризик ускладненого перебігу захворювання. Цій категорії пацієнтів особливо необхідне раннє проведення антибактеріальної терапії.

4. Аналіз динаміки відношення прозапальних і протизапальних цитокінів у хворих на ГІМ із серологічними маркерами хламідійної інфекції має прогностичне значення: зниження відношення ІЛ-1/ІЛ-4 в гострий період супроводжується сприятливим клінічним перебігом захворювання, відсутність динаміки цього показника корелює з ускладненим перебігом ГІМ.

5. Для виявлення первинності чи вторинності порушень ліпідного обміну у хворих на ІХС рекомендовано визначати анти-C.pneumoniae, анти-H.pylori і анти-ЦМВ антитіла, оскільки існує постійний зв`язок дисліпідемій з персистуючою бактеріальною і вірусною інфекцією, патогенетично пов`язаною з атеросклерозом. У випадку складних діагностичних чи терапевтичних ситуацій (резистентність до гіполіпідемічної терапії) можливо розглядати питання щодо доцільності призначення пацієнтам антибактеріальних препаратів.

СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Рудык Ю.С. Особенности течения и ишемической болезни сердца в условиях смешанной хламидийной, хеликобактерной и цитомегаловирусной инфекций // Врачебная практика.-2002.-№ 6.-С.84-88.

2. Рудык Ю.С. Применение ципрофлоксацина у больных ишемической болезнью сердца с серологическими маркерами Chlamydia pneumoniae // Клінічна фармація.-2002.-Т.6, № 4.-С.10-13.

3. Рудык Ю.С., Гаргин В.В. Контаминация атеросклеротических бляшек аорты и коронарных артерий некоторыми видами инфекционных агентов // Медицина сегодня и завтра.-2002.-№ 4.-С.9-12. Автором проведений збір аутопсійного матеріалу, детекція ДНК збудників, аналіз отриманих даних.

4. Рудык Ю.С. К вопросу о роли Chlamydia pneumoniae в течении острого инфаркта миокарда // Журнал дерматология и венерология.-2002.-Т.15, № 1.-С.10-14.

5. Фадеенко Г.Д., Рудык Ю.С. Helicobacter pylori и "недигестивные" заболевания // Журн. АМН України.-2002.-Т.8, № 1.-С.82-94. Автором проведено вивчення інфекційних та імунозапальних чинників, аналіз отриманих даних.

6. Перемот С.Д., Смілянська М.В., Григорчук О.А.,Чернявський В.І., Рудик Ю.С. Імунний статус хворих на ішемічну хворобу серця в умовах герпес вірусної персистенції // Анали Мечниковського інституту.-2002.-№2-3.-С.36-40.

7. Рудык Ю.С., Лысенко М.Э., Кравченко И.Г. Гипергомоцистеинемия как фактор риска ишемической болезни сердца: связь с Helicobacter pylori инфекцией // Врачебная практика.-2003, №4.-С.76-81. Автором проведено обстеження хворих, вивчення вмісту гомоцистеїну, аналіз отриманих даних.

8. Рудык Ю.С., Пивовар С.Н. Иммунологическая реактивность при инфаркте миокарда с перикардиальным выпотом: роль Helicobacter pylori // Проблеми екологіч. та медич. генетики і клін. імунології: Зб. наук. праць.-Київ,Луганськ,Харків, 2002.-Вип.4 (43).-С.251-263. Автором проведено вивчення хелікобактерних інфекційних та імунозапальних чинників, аналіз отриманих даних.

9. Рудык Ю.С., Чернышов В.А., Ченчик Т.А. Связь бактериальной и вирусной инфекции с нарушением липидного обмена у пациентов с ишемической болезнью сердца // Український кардiологiчний журнал.-2001, № 6.-С.14-17. Автором проведено вивчення показників ліпідного обміну, аналіз отриманих даних.

10. Рудык Ю.С. Применение ципрофлоксацина у больных с острым инфарктом миокарда и серологическими маркерами Helicobacter pylori // Врачебная практика.-2001, №6.- С.71-75.

11. Шелест А.Н., Рудык Ю.С., Жмуро А.В., Волков В.И. Фармакотерапевтические эффекты фибратов у больных стенокардией // Медицина сегодня и завтра.-2001, № 3.-С.32-35. Автором проведено вивчення інфекційних чинників, аналіз отриманих результатів.

12. Рудык Ю.С. Цитомегаловирусная инфекция как фактор риска атеросклероза // Проблеми екологіч. та медич. генетики і клін. імунології: Зб. наук. праць.-Київ,Луганськ,Харків, 2001.-Вип.5 (37).-С.249-260.

13. Рудык Ю.С., Базадзе М.А. Инфекция как предиктор возникновения осложнений у больных острым инфарктом миокарда // Медицина сегодня и завтра.-2001, № 4.-С.49-52. Автором проведено вивчення інфекційних та імунозапальних чинників, аналіз отриманих результатів.

14. Рудык Ю.С. Связь бактериальной и вирусной инфекции с ишемической болезнью сердца // Український кардіологічний журнал.-2001, №5.- С. 11-19.

15. Рудык Ю.С. Инфекция как фактор развития ишемической болезни сердца // Врачебная практика.-2001, № 4.- С.35-42.

16. Перемот С.Д., Смелянская М.В., Рудык Ю.С., Перемот Я.А. Роль герпесвирусов в развитии осложнений ишемической болезни сердца // Клиническая антибиотикотерапия.-2001, №3.- С.27-29. Автором проведено обстеження хворих, аналіз отриманих результатів.

17. Перемот С.Д., Смелянская М.В., Рудык Ю.С., Перемот Я.А. Деякi особливостi iмунного статусу хворих на iшемiчну хворобу серця iнфiкованих вiрусами родини Herpesviridae // Галицький лiкарський вiсник.-2001, Т.8.- №2.-С.55-57. Автором проведено обстеження хворих, пошук і аналіз літературних джерел, аналіз результатів.

18. Рудик Ю.С., Корж О.М., Смiлянська М.В., Бондар Т.М., Перемот С.Д., Опарiн О.Л. Зв`язок iнфекцiї з дисфункцiєю ендотелiю у хворих на iшемiчну хворобу серця // Галицький лiкарський вiсник.-2001, Т.8.- №3.-С.92-94. Автором проведено обстеження хворих, вивчення маркерів дисфункції ендотелію, аналіз отриманих даних.

19. Смілянська М.В., Перемот С.Д., Рудик Ю.С. Вивчення iнфiкованостi ВПГ та ЦМВ у хворих на iшемiчну хворобу серця // Науковий вiсник Ужгородського унiверситету. Серiя медицина. -2000.- Вип.12.-С.116-118. Автором проведено обстеження хворих, вивчення серологічних маркерів ЦМВ інфекції, аналіз отриманих результатів.

20. Рудык Ю.С. Роль Chlamydia pneumoniae в возникновении коронарного атеросклероза // Український кардіологічний журнал.-2000.-N1-2.- С.83-87.

21. Перемот С.Д., Целуйко В.И., Смелянская М.В., Рудык Ю.С. Влияние представителей семейства Herpesviridaе на течение ишемической болезни сердца // Український кардіологічний журнал.-2000.-N3.-С.30-33. Автором проведено обстеження хворих, пошук і аналіз літературних джерел.

22. Рудык Ю.С., Смелянская М.В., Перемот С.Д. Связь хламидийной инфекции с ишемической болезнью сердца // Український кардіологічний журнал.-2000.-N4.-С.42-46. Автором проведено вивчення серологічних маркерів хламідійної інфекції, аналіз отриманих результатів.

23. Смілянська М.В., Перемот С.Д., Рудик Ю.С. Вивчення сероконверсiї вiрусспецифiчних антитiл до цитомегаловiрусу у парних сироватках хворих на рiзнi форми IХС // Український медичний альманах.- 2000.-Т.3,N2.- С.154-155. Автором проведено обстеження хворих, аналіз отриманих даних.

24. Рудык Ю.С., Смелянская М.В., Перемот С.Д., Опарин А.Л. Связь Helicobacter pylori с ишемической болезнью сердца // Український хіміотерапевтичний журнал.-2000.-Т.3,№7.-С.43-47. Автором проведено обстеження і лікування хворих, вивчення серологічних маркерів хелікобактерної інфекції, аналіз отриманих даних.

25. Смілянська М.В., Перемот С.Д., Рудик Ю.С. Вивчення специфiчного iмунiтету вiрусу простого герпесу I та II у хворих на атеросклероз // Медицина сегодня и завтра.-2000.- N1.-С.20-21. Автором проведено обстеження і лікування хворих, аналіз отриманих даних.

26. Рудык Ю.С., Смелянская М.В., Перемот С.Д. Цитомегаловирусная инфекция и ишемическая болезнь сердца // Клиническая антибиотикотерапия.-1999.-N2.-С.41-44. Автором проведено обстеження хворих, вивчення маркерів цитомегаловірусної інфекції, аналіз результатів.

27. Рудык Ю.С. Chlamydia pneumoniae и ишемическая болезнь сердца // Сбор. науч. трудов "Достижения и перспективы развития терапии в канун XXI века.-Харьков.- 2000.-С.357-362.

28. Рудик Ю.С., Педан Н.В., Кравченко І.Г., Опарін О.Л., Лозік Т.В. Дисфункція ендотелію у хворих на ішемічну хворобу серця: інфекційні аспекти проблеми // Сб. науч.трудов "Новые горизонты в развитии терапии".- Харьков: "Торсинг".- 2002.-С.53-59. Автором вивчені біохімічні маркери дисфункції ендотелію, серологічні маркери інфекції, проведено аналіз отриманих результатів.

29. Рудык Ю.С. Связь хеликобактерной инфекции с факторами риска ишемической болезни сердца //"Патогенетичнi аспекти фармакотерапiї ендокринних захворювань".-Наук.-практ.конф., присв. 150-рiччю з дня народж. акад. В.Я.Данилевського.-Харкiв, 6-7 лютого 2002 р.- С.99-100.