Закономірності порушень нейрогуморальних і частотно-адаптивних механізмів регуляції гемодинаміки і біомеханіки серцево-судинної системи та методи їх корекції у хворих гіпертонічною хворобою

Размещено на http://www.allbest.ru/

Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска

УДК: 616.12-008.313.2-005

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук

Закономірності порушень нейрогуморальних і частотно-адаптивних механізмів регуляції гемодинаміки і біомеханіки серцево-судинної системи та методи їх корекції у хворих гіпертонічною хворобою

14.01.11 - Кардіологія

Більченко Олександр Вікторович

Київ 2005

Загальна характеристика роботи

гемодинаміка серцево судинна гіпертензія

Актуальність теми. Артеріальна гіпертензія є незалежним і одним з найбільш важливих факторів ризику смертності від серцево-судинних захворювань [Guidelines Subcommittee. World Health Organization-International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension, 1999]. Згідно з офіційними даними смертність від гіпертонічної хвороби (ГХ) в Україні в період з 1985 по 1996 рр. зросла в 1,7 раза [Горбась І.М., 2000]. Враховуючи те, що в Україні на 1 січня 2002 р. зареєстровано 8400330 хворих на гіпертонічну хворобу, що складає 20,7% населення [Сiренко Ю.М., 2003], зниження смертності від гіпертонічної хвороби є важливою соціальною проблемою і основною метою терапії гіпертонічної хвороби.

Існують значні розбіжності в стратегії терапії у хворих на ГХ. В останні роки різними Комітетами, які складалися з представників національних та міжнародних товариств по Гіпертензії, опубліковані рекомендації щодо лікування ГХ: The World Health Organization (1999), the U.S. Joint National Committee (2003), рекомендації Європейського товариства із боротьби з гіпертензією та Європейського товариства кардіологів (2003). Якщо в США у відповідності з рекомендаціями JNC більшість лікарів лікують пацієнтів з ДАТ менше 100 мм рт. ст., то у Великобританії - ні. В якості основних критеріїв застосовують або рівень АТ, або наявність у пацієнтів ушкодження органів-мішеней [Kaplan N., 1998].

Існуюче положення диктує необхідність подальшої розробки стратегії терапії ГХ, заснованої на визначенні ризику та потенційної користі терапії у кожного конкретного хворого, а не тільки в популяції в цілому. Досягнення цієї мети залежить від багатьох аспектів, включаючи оцінку факторів ризику у кожного хворого індивідуально [Guidelines Subcommittee. World Health Organization-International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension, 1999]. Різні інвазивні та неінвазивні тести, такі як фракція викиду лівого шлуночка, усереднений сигнал ЕКГ та ін. застосовувались окремо або в комбінації для стратифікації ризику у пацієнтів на серцево-судинні захворювання. Але до цього часу немає єдиної думки щодо найкращої стратегії у цих пацієнтів, індивідуальних прогностичних критерієв не розроблено. Вважають, що таким прогностичним критерієм можуть бути показники варіабельності серцевого ритму, оскільки значну роль у патогенезі багатьох серцево-судинних захворювань, особливо в моделюванні електричної стабільності міокарду, відіграє автономна нервова система [Heart rate variability. Standarts of measurement, physiological interpretation and clinical use / Task force of The European Society of Cardiology and The North American Society of Pacing and Electrophysiology, 1996].

У зв'язку з цим активно вивчається ВСР у хворих ГХ. Вже є доказаним за даними Фремінгемського дослідження, що зниження показників ВСР у нормотоників є чітким предиктором виникнення артеріальної гіпертензії [Singh J.P. et al., 2000]. З'явилися відомості про зниження у хворих на ГХ загальної потужності спектра ВСР у базальному стані та реакції показників на ортостаз [Mussalo H. et al., 2001], взаємозв'язок показників ВСР з рівнем артеріального тиску [Pagani M. et al., 2001] та процесами ремоделювання й гіпертрофії міокарда лівого шлуночка, залежність показників ВСР від віку хворих [Wood R.H. et al., 2003]. Доведено зв'язок показників ВСР з циркадними коливаннями АТ [Carvalho M.J. et al., 2000].

Але, незважаючи на очевидні успіхи у вивченні ВСР у хворих на ГХ, багато питань залишаються відкритими, а за багатьма питаннями відомості суперечні. Зокрема, не визначено, яким чином зміни варіабельності серцевого ритму пов'язані з порушеннями гемодинаміки та біомеханіки серця, процессами ремоделювання та гіпертрофії міокарду, які спостерігаються у хворих на ГХ. Суперечні дані відносно того, які компоненти автономної нервової регуляції пов'язані з розвитком ГХ. Не вивчено, як автономна нервова регуляція впливає на типи циркадних варіацій артеріального тиску. Не визначена прогностична цінність показників ВСР і спектральних компонент щодо прогресування ГХ та смертності у цих хворих. Недостатньо вивчена роль варіабельності серцевого ритму в адаптаційних реакціях, зокрема: на симпатичний стрес, фізичне навантаження та частотно-адаптивні реакції гемодинаміки. Не розроблені принципи корекції порушень варіабельності серцевого ритму у хворих на ГХ.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота є частиною загальної наукової теми “Функціональні проби й інтерпретація досліджень варіабельності серцевого ритму. Розробка стандартних протоколів проведення функціональних проб та аналізу даних дослідження варіабельності серцевого ритму”, яка виконується факультетом фундаментальної медицини Харківського національного університету ім. В.Н. Каразіна № 010U003327 державної реєстрації та спрямована на підтримку державної програми “Профілактики та лікування артеріальної гіпертензії”.

Здобувачем виконана частина, присвячена вивченню закономірностей порушення автономної нервової регуляції в хворих гіпертонічною хворобою, порушень гемодинаміки і біомеханіки серця.

Мета дослідження. Метою наукового дослідження є підвищення ефективності лікування ГХ на підставі вивчення закономірностей порушення нейрогуморальних і частотно-адаптивних механізмів регуляції серцево-судинної системи та їх вплив на розвиток гіпертонічної хвороби, зміни гемодинаміки і біомеханіки серця та прогноз перебігу захворювання, а також визначення прогностичних критеріїв перебігу захворювання та смертності.

Основні задачі дослідження. Для досягнення поставленої цілі визначені наступні задачі:

вивчити стан автономної нервової регуляції шляхом оцінки показників ВСР хворих на гіпертонічну хворобу, реакції цих показників на ортостатичний стрес;

оцінити стан гемодинаміки та біомеханіки серця, циркадні зміни артеріального тиску та серцевого ритму у цих хворих;

вивчити частотно-адаптивні реакції гемодинаміки та біомеханіки серця;

провести порівняльний аналіз показників варіабельності серцевого ритму зі станом гемодинаміки та біомеханіки серця, у базальному стані та в динаміці навантажень;

визначити прогностичне значення показаників ВСР у хворих гіпертонічною хворобою;

провести аналіз впливу терапії гіпертонічної хвороби представниками основних рекомендованих класів гіпотензивних препаратів першої лінії (в-блокаторів - метопрололу, інгібітор ангіотензин-перетворюючого ферменту - еналаприла малеату, дигідропіридинових антагоністів кальцію - ніфедіпіну в ретардній формі) на показники варіабельності серцевого ритму та провести порівняльний аналіз із впливом терапії на гемодинаміку та біомеханіку серця.

Об'єкт дослідження: хворі на гіпертонічну хворобу та практично здорові добровольці.

Предмет дослідження: порушення автономної нервової регуляції, гемодинаміки, біомеханіки та частотно-адаптивних реакцій серцево-судинної системи у хворих гіпертонічною хворобою.

Методи дослідження: вивчення автономної нервової регуляції проводилось на підставі оцінки варіабельності серцевого ритму за стандартизованою методикою. У дослідженні ВСР на підставі ритмограми застосовувалися просторово-часові, статистичні, просторово-спектральні методи, методи теорії хаосу і математичного моделювання. З метою оцінки внеску тих чи інших періодичних складових використовувалися просторово-спектральні методи: швидкого перетворення Фур'є, ауторегресійний аналіз. Для визначення постуральних реакцій застосовувався активний тілт-тест. Стан біомеханіки серцево-судинної системи і гемодинаміки досліджувався в тієї ж групи хворих із застосуванням математичної моделі на підставі програмно-реалізованого продукту. Початковими умовами для рішення диференціальних рівнянь, покладених в основу математичної моделі, служили вимірювані геометричні та гемодинамічні параметри серцево-судинної системи і періоди серцевого циклу. Геометричні параметри лівого серця, а також періоди фазової структури серцевого циклу вимірювали методами двох- і одномірної ЕКГ-синхронізованої ехокардіографії. Частотно-адаптивні реакції серцево-судинної системи вивчались із застосуванням ехоконтрольованої ЧСЕКС за стандартизованою методикою з вимірюванням на кожному ступені стимуляції геометричних параметрів лівого серця за допомогою двох- і одномірної ЕКГ-синхронізованої ехокардіографії. Терапія хворих проводилась основними класами антигіпертезивних препаратів. Обстеження хворих, отримувавших антигіпертензивну терапію, проводилося до початку терапії, через 3 тижні та через 1 рік від початку терапії.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше встановлена за допомогою оцінки показників варіабельності серцевого ритму роль закономірностей порушень автономної нервової регуляції в змінах гемодинаміки, біомеханіки серця, частотно-адаптивних реакцій серцево-судинної системи та опрацьовані засоби підвищення на основі оцінки цих закономірностей ефективності лікування і поліпшення прогнозу у відношенні серцево-судинної смертності у хворих гіпертонічною хворобою.

Вперше показано, що зниження варіабельності серцевого ритму, яке спостерігається в хворих гіпертонічною хворобою, асоційовано із впливом факторів ризику серцево-судинної смертності в порядку убування значимості: частоти серцевих скорочень, віку і статі хворих, відсутності циркадного зниження АТ в нічний час, стадії, тяжкості гіпертонічної хвороби, зниження систолічної і діастолічної функції лівого шлуночка.

Крім того, встановлено, що автономна нервова регуляція гомеостазу артеріального тиску в хворих гіпертонічною хворобою направлена на підтримку балансу регуляторних систем у стані стійкої рівноваги в спокої та в умовах стресових впливів. Значні відхилення від стану рівноваги при стресових впливах призводять до включення компенсаторних механізмів, що переводять знижений компонент регулюючої системи на рівноважний рівень, демонструючи парадоксальні за спрямованістю реакції. Низький до стресового впливу рівень варіабельності серцевого ритму підвищується, а завищений знижується.

Вперше доведено, що порушення варіабельності серцевого ритму асоційовані зі змінами гемодинаміки, процесами ремоделювання лівого шлуночка і змінами частотно-адаптивних реакцій серцево-судинної системи. Порушення варіабельності серцевого ритму корелюють не стільки з базальним рівнем артеріального тиску, скільки з його циркадними коливаннями і дисфункцією, насамперед систолічною лівого шлуночка. Ремоделювання лівого шлуночка корелює з автономною нервовою регуляцією тільки в чоловіків переважно за рахунок порушення впливу високочастотної компоненти, що обумовлено відносною перевагою низькочастотної компоненти у чоловіків і високочастотної у жінок.

Обгрунтовано, що автономна нервова регуляція є однією з найважливіших детермінант частотно-адаптивних реакцій серцево-судинної системи і через частоту серцевих скорочень та відповідь гемодинаміки і біомеханіки серця на стресорні впливи та підтримує систему регуляторних впливів у стані стійкої рівноваги. В умовах значного відхилення частоти серцевих скорочень чи гемодинамічних реакцій від рівноважних значень система автономної нервової регуляції демонструє відповідь, спрямовану на їхнє відновлення, відповідно підвищуючи знижений і знижуючи завищений компонент варіабельності серцевого ритму.

Практичне значення одержаних результатів. Отримані дані дозволяють індивідуалізувати терапію гіпертонічної хвороби на основі оцінки стану автономної нервової регуляції, що дозволить знизити смертність від гіпертонічної хвороби. Представники основних класів антигіпертензивних препаратів першої лінії (в-блокаторів - метопролол, ІАПФ - еналаприлу малеат, дигідропіридинових антагоністів кальцію - ніфедіпін у ретардній формі) при однаковому гіпотензивному ефекті характеризуються різним впливом на зміни автономної нервової регуляції в хворих гіпертонічною хворобою, при цьому довгострокові ефекти не відрізняються від короткострокових. Вплив в-блокатора та ІАПФ на автономну нервову регуляцію є нормалізуючим із приведенням балансу регуляторних ланок до стану рівноваги. Пригнічення активності низькочастотної компоненти не є закономірною реакцією на введення в-блокатора та інгібітора АПФ. Збільшення активності високочастотної компоненти в результаті прийому в-блокатора і перерозподіл впливів убік тієї частини автономної нервової системи, що була більш пригнічена до прийому препарату, а також відновлення реакції низькочастотної компоненти позитивно відбивається на автономній нервовій регуляції. Дигідропіридиновий антагоніст кальцію знижує рівень автономної нервової регуляції, зрушуючи баланс ланок автономної нервової системи на користь переваги низькочастотної, що погіршує прогноз при довгостроковій терапії. Серед антигіпертензивних препаратів першої лінії в ході тривалої терапії в-блокатор має найбільш, а дигідропіридиновий антагоніст кальцію - найменш сприятливий вплив на варіабельність серцевого ритму.

Дані рекомендації щодо оптимізації ведення хворих на гіпертонічну хворобу на основі вивчення порушень біомеханіки серця і частотно-адаптивних реакцій серцево-судинної системи. Визначені можливі прогностичні маркери прогнозу раптової кардіальної смерті у хворих на гіпертонічну хворобу. Роль зниження загальної потужності спектра ВСР, як предиктора серцево-судинної смертності, значно зростає при одночасній вираженій гіпертрофії міокарда лівого шлуночка.

Упровадження результатів дослідження в клінічну практику дозволить підвищити ефективність лікування і вторинної профілактики, знизить тяжкість протікання гіпертонічної хвороби, поліпшить прогноз у хворих із гіпертонічною хворобою, створить більш сприятливі умови для трудової і соціальної реабілітації за рахунок зниження інвалідності та підвищення працездатності. Оптимізація підбору терапії дозволить знизити час перебування хворого в стаціонарі та зменшити матеріальні витрати на медикаменти за умови адекватного призначення препаратів.

Результати дослідження використовуються в роботі Центральної клінічної лікарні № 5 “Укрзалізниці” Держадміністрації залізничного транспорту, Харківської обласної клінічної лікарні, міських поліклінік № 6, 9, 10, 18 м. Харкова, міської багатопрофільної клінічної лікарні № 25 м. Харкова, а також використовується в навчальному процесі Харківського національного університету ім. В.Н. Каразіна МОН України та Харківської медичної академії післядипломної освіти МОЗ України, що підтверджується актами впровадження.

Особистий внесок здобувача. Автором здійснено патентний пошук, результати якого висвітлені в розділі “огляд літератури”, що свідчить про відсутність аналогічних розробок. Публікації по темі носять пріоритетний характер. Разом із співавторами проводився добір хворих, комплексне обстеження, лікування і контроль. Самостійно проведено також наукове трактування отриманих результатів, їхня математична обробка, сформульовані основні положення, висновки і практичні рекомендації. Автор не використовував ідеї та розробки співавторів публікацій. Матеріали та висновки кандидатської дисертації автора не використовувались.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації доповідались й обговорювались на наукових конференціях кафедри втутрівшніх хвороб факультету фундаментальної медицини Харківського національного університету ім. В.Н. Каразіна МОН України, XVII науково-практичній конференції “Нові напрямки і сучасні підходи до діагностики і лікування в клініці внутрішніх хвороб, 2002 р. (Київ), Всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю “Нові напрямки в діагностиці, лікуванні і профілактиці артеріальної гіпертензії і її ускладнень” у 2002 р. (Харків), науково-практичній школі-семінарі “Проблеми кардіології” 2002 р. (Харків), VII міжнародній конференції “Артеріальна гіпертензія і ІХС: досягнення і перспективи” 2003 р. (Харків). Дисертаційну роботу розглянуто і рекомендовано до захисту на спільному засіданні вченої ради факультету фундаментальної медицини та кафедри внутрішніх хвороб Харківського національного університету ім. В.Н. Каразіна МОН України.

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 37 наукових праць, у тому числі 29 статей, з них - 20 у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України (з них одноосібних - 12), отримано деклараційний патент України на винахід.

Обсяг та структура дисертації. Дисертація написана українською мовою на 406 сторінках машинописного тексту, складається із введення, огляду літератури, матеріалів та методів дослідження, 4 розділів власних досліджень, обговорення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій і списку літератури. Робота ілюстрована 107 таблицями, з них 3 займають цілу сторінку і 47 рисунками. Список літератури включає 528 джерел: 67 - авторів України і країн СНД, 461 - інших країн.

Основний зміст роботи

Клінічна характеристика обстежених хворих та методи дослідження. В умовах клінічної бази кафедри внутрішніх хвороб Харківського національного університету ім. В.Н. Каразіна - спеціалізованого кардіологічного відділення Центральної клінічної лікарні № 5 Держадміністрації залізничного транспорту й терапевтичних відділень міської поліклініки № 6 м. Харкова обстежено 313 хворих гіпертонічною хворобою I - II стадії у віці від 20 до 82 років (середній вік обстежених склав 52 + 11 років), з них 161 чоловік у віці від 20 до 79 років (середній вік 50 + 12 років) і 152 жінки у віці від 28 до 82 років (середній вік - 54 + 10 років). У групу контролю були включені 16 здорових добровольців у віці від 20 до 64 років. Гіпертонічна хвороба діагностувалася на підставі поглибленого клініко-анамнестичного і лабораторного досліджень як в умовах стаціонару, так і в поліклінічних умовах на підставі критеріїв та класифікації, рекомендованої Українським кардіологічним товариством і ВООЗ [Guidelines Subcommittee. World Health Organization-International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension, 1999]. У дослідження не включалися особи із захворюваннями нирок, ендокринною патологією, бронхіальною астмою, запальними і травматичними захворюваннями центральної нервової системи в анамнезі, хворі з веріфікованим симптоматичним характером артеріальної гіпертензії.

Дослідження показників варіабельності серцевого ритму проводилося за допомогою комп'ютерних діагностичних систем ВСР на базі “CardioLab 2000” і “ANS Pro”, розроблених у співавторстві Факультетом фундаментальної медицини Харківського національного університету, Харківського аерокосмічного університету й Інституту проблем машинобудування НАН України і які відповідають вимогам робочої групи Європейського товариства кардіологів і Північно-Американського товариства стимуляції й електрофізіології. Системи розроблені відповідно до регулюючих стандартів IEC 601-1, EN 60601-1/1991 International Standarts for Medical Electronic Equipment і протестовані Національною асоціацією Міжнародної федерації біомедичної інженерії (IFMBE) та “Інститутом інженерних і клінічних проблем медицини”. Для дослідження ВСР застосовувався стандартний п'ятихвилинний протокол [Heart rate variability. Standarts of measurement, physiological interpretation and clinical use / Task force of The European Society of Cardiology and The North American Society of Pacing and Electrophysiology, 1996]. У дослідженні ВСР на підставі ритмограми застосовувалися просторово-часові, статистичні, просторово-спектральні методи, методи теорії хаосу і математичного моделювання. З метою оцінки внеску тих чи інших періодичних складових використовувалися просторово-спектральні методи: швидкого перетворення Фур'є, ауторегресійний аналіз. Для визначення постуральних реакцій застосовувався активний тілт-тест, що складався у вимірах довжин серцевих інтервалів у активно змінюваних положеннях тіла.

Біомеханічні та гемодинамічні функції й параметри ЛС і системи кровообігу визначали на основі програмно-реалізованої математичної моделі у вигляді програмного продукту ECHOHEART, розробленого в співавторстві Факультетом фундаментальної медицини Харківського національного університету й Інституту проблем машинобудування НАН України для IBM-сумісних комп'ютерів. У основу пакета програм покладена нелінійна математична модель біомеханіки лівого серця і судин великого кола кровообігу. Лівий шлуночок і ліве передсердя представлені відповідно товстостінною і тонкостінною гіперпружними біологічно активними сферами, аортальний резервуар - тонкостінною нелінійно пружною пасивно деформуємою камерою. Застосована математична модель лівого серця представляє систему нелінійних звичайних диференціальних рівнянь у звичайних і часних похідних із приєднаними початковими і крайовими умовами, що описує напружений і деформований стан лівого шлуночка і лівого передсердя під дією внутрішнього тиску, що змінюється в часі, і активних напруг, а також гемодинаміку витікання крові з лівого передсердя в лівий шлуночок і з ЛШ в аорту. Додатково задані відомі тотожності й умови у вигляді нерівностей, що обмежують функціональну область моделювання. Всі невідомі визначені в класі дійсних функцій. Функціонування основних біомеханічних елементів серцево-судинної системи, що беруть участь у формуванні активності АНС, описувалося рівнянням :

d² (BM_i)/dt² = Ф_i (R_i d (BM_i)/dt, A_i BM_i, HR_с, ANS), i = 4, 5, 6, (1)

де BM_i - компоненти біомеханічної групи - загальний периферичний опір PR (4), ударний об'єм серця SV (5) і артеріальний тиск ABP (6) Фактично це рівняння Рашевські, записане в формі диференціального рівняння другого порядку., HR - вплив частоти серцевих скорочень на біомеханічні процеси в серцево-судинній системі, ANS - вплив регуляцій автономної нервової системи на біомеханічні процеси в серцево-судинній системі.

Початковими умовами для рішення диференціальних рівнянь служили вимірювані геометричні та гемодинамічні параметри серцево-судинної системи і періоди серцевого циклу. Геометричні параметри лівого серця, а також періоди фазової структури серцевого циклу вимірювали методами двох- і одномірної ЕКГ-синхронізованої ехокардіографії. Вимірювали внутрішні та зовнішні розміри лівого шлуночка наприкінці діастоли і наприкінці систоли, а також максимальні діаметри отвору мітрального клапана й устя аорти. Показники фазової структури серцевого циклу визначали шляхом вимірювання тривалості траєкторій руху стулок аортального і мітрального клапанів. На основі програмно-реалізованої моделі визначали наступні параметри: ригідність артеріального русла (РА), індекси скоротності (ІС) і релаксації (ІР); кінцево-систолічний (КСО), кінцево-діастолічний (КДО) об'єм лівого шлуночка, фракцію вигнання (ФВ), ударний (УІ) і серцевий (СІ) індекси, тиск максимальний систолічний (ТМС) і діастолічний (КДТ), коефіцієнт корисної дії ЛШ (ККД); показники діастолічної (РСД) і систолічної (РСС) ригідності міокарда ЛШ; максимальні напруги стінки ЛШ (МН), індекс діастолічної стійкості форми ЛШ (ІДС), активні деформації максимальні (АДМ), загальний периферичний опір (ПОС), імпеданс (ІМП).

Дослідження частотно-адаптивних змін біомеханіки ЛШ у хворих гіпертонічною хворобою проводили на основі ехоконтрольованої черезстравохідної електрокардіостимуляції (ЧСЕКС). Для стимуляції використовували трансназально введений стравохідний електрод. ЧСЕКС починали з частоти, на 10 - 15 імп/хв перевищуючої спонтанний ритм серця (звичайно 80 - 100 імп/хв), і далі щораз підвищували її ступінчасто на 10 імп/хв доти, поки дозволяв протокол (критерії, що і при велоергометрії). На кожному ступені стимуляції проводились ультразвукові дослідження через 1 хв після засвоєння частоти, що відповідає їй (ступеню стимуляції).

Терапія хворих проводилась основними класами антигіпертезивних препаратів. За добу до початку терапії відмінялись антигіпертензивні препарати, які отримували пацієнти. Хворі, яким проводилась терапія одним препаратом, були поділені на три групи. Перша група отримувала -блокатор метопролол (Корвітол, фірми Berlin-Chemie, Німеччина) в дозі 100 мг на добу, друга група отримувала інгібітор АПФ еналаприлу малеат (Єнап, фірми KRKA, Словенія) в дозі 20 мг на добу і третя група хворих отримувала терапію антагоністом кальцію ніфедіпіном у ретардній формі (Корінфар ретард, фірми AWD, Німеччина) в дозі 20 мг двічі на добу. Хворі, які отримувати комбіновану антигіпертензивну терапію, були поділені на дві групи. В першій групі пацієнти отримували інгібітор АПФ еналаприлу малеат у дозі 20 мг на добу та гіпотіазид у дозі 25 мг на добу (Єнап-HL, фірми KRKA, Словенія), в другій інгібітор АПФ еналаприлу малеат у дозі 20 мг на добу та -блокатор метопролол у дозі 50 мг на добу. Обстеження хворих, отримувавших антигіпертензивну терапію, проводилось до початку терапії, через 3 тижні та через 1 рік від початку терапії.

Статистична обробка результатів дослідження проводилася за допомогою стандартних пакетів програм Statistica for Windows і SPSS 10,0. Оцінка вірогідності розходжень для вибірок з нормальним законом розподілу проводилась із застосуванням t-критерію. Для незалежних вибірок із законом розподілу, відмінним від нормального, використовувався непараметричний U-критерій Манна-Уітні й парний критерій Уілкоксона для зв'язаних вибірок. Взаємозв'язок показників оцінювався із застосуванням багатофакторного регресійного аналізу і кореляційного аналізу. Для вибірок з нормальним законом розподілу застосовувався кореляційний метод Пірсона і для вибірок із законом розподілу, відмінним від нормального, використовувався метод рангової кореляції Спірмена. Для порівняння сили взаємозв'язку показників використовувався багатофакторний регресійний аналіз.

Результати дослідження і їх обговорення. У хворих гіпертонічною хворобою в порівнянні зі здоровими особами відзначалася достовірно більш низька загальна потужність спектра й абсолютні величини всіх спектральних компонентів (таблиця 1). При цьому відносний внесок VLF-компоненти спектра значно в 1,7 раза перевищував значення в здорових осіб за рахунок зниження відносного внеску LF- і у більшому ступені HF-компоненти. Активація дуже низькочастотної компоненти відбувалася на тлі зниження активності насамперед високочастотної компоненти. Як наслідок, спостерігалося незначне збільшення відношення LF/HF, що можливо відбивало в більшій мірі зниження активності високочастотної компоненти, ніж активацію низькочастотної. Відзначалися також менші величини pNN50 при відсутності розходжень SDRR і HRVTi. Реакція на тілт-тест у хворих гіпертонічною хворобою якісно відповідала такій реакції практично здорових осіб, відрізняючись значно за кількісними характеристиками.

Таблиця 1. Спектральні показники ВСР у спокої і при проведенні активного тілт-тесту в практично здорових добровольців і хворих гіпертонічною хворобою (М + д)

Примітка: *, ** - відмінності між групами хворих ГХ і здорових осіб достовірні (*- р < 0,05; **- р < 0,01)

Відзначалося зниження абсолютних величин ТР, VLF, LF і НF. При цьому відносний внесок VLF-компоненти зростав за рахунок зниження в основному відносного внеску НF-компоненти спектра ВСР, при відсутності змін LF-компоненти. Відношення LF/HF у ході активного тілт-тесту зростало, як і в здорових осіб, однак достовірно в меншому ступені. Відсутність приросту відносного внеску LF-компоненти може свідчити про меншу реактивність низькочастотної компоненти у відповідь на стресові впливи. Зміни SDRR, HRVTi та pNN50 і коефіцієнта Ккаnt у ході тілт-тесту мали ту ж спрямованість, що й у здорових осіб, однак SDRR зменшувався в значно меншому ступені.

Дослідження взаємозв'язку різних факторів зі спектральними характеристиками ВСР із застосуванням багатофакторного регресійного аналізу показало, що найбільш значимий вплив на спектральні характеристики ВСР у хворих гіпертонічною хворобою мають такі фактори, як частота серцевих скорочень і вік хворих. У той же час, стать пацієнтів, стадія і тяжкість гіпертонічної хвороби, рівні САТ і ДАТ, а також систолічна функція лівого шлуночка мають менший вплив (табл. 2). Значний достовірний вплив на величину загальної потужності спектра мали: частота серцевих скорочень і вік пацієнтів. Систолічна функція лівого шлуночка, тяжкість гіпертонічної хвороби і стать пацієнтів мали менш значимий вплив та найбільш слабкий взаємозв'язок з величиною ТР ВСР демонстрували стадія захворювання і рівні систолічного й діастолічного артеріального тиску.

ЧСС і вік також значно впливали на абсолютну і нормовану величину VLF, однак найбільше значення мали тяжкість гіпертонічної хвороби і рівень систолічного АТ. На відміну від VLF-компоненти на величину LF значно впливала, крім ЧСС і віку, також тяжкість гіпертонічної хвороби. Високочастотна складова була взаємозалежна в порядку убування рейтингу впливу з: віком, рівнями діастолічного і систолічного АТ та насосною функцією лівого шлуночка. Слід зазначити, що на відміну від інших індексів високочастотна компонента не залежала значною мірою від ЧСС.

Відношення LF/HF найбільшою мірою вірогідно залежало від ЧСС, причому відзначався позитивний вплив і статі пацієнтів, відповідно до переваги низькочастотної компоненти в чоловіків. Також значний взаємозв'язок відношення LF/HF спостерігався із систолічною функцією лівого шлуночка.

Таблиця 2. Взаємозв'язок різних факторів зі спектральними показниками ВСР за даними багатофакторного регресійного аналізу (N = 175)

Примітка: *- вплив фактора достовірний (р < 0,05)

Вивчення варіабельності серцевого ритму в хворих з різними стадіями гіпертонічної хвороби показало, що більш низька величина загальної потужності спектра і всіх спектральних компонентів, а також активація дуже низькочастотної компоненти на тлі зниження, насамперед активності високочастотної компоненти, спостерігалися в хворих з більшою стадією гіпертонічної хвороби (табл. 3). У хворих ГХ II стадії абсолютна величина VLF значно нижче в порівнянні з практично здоровими особами і хворими з ГХ I стадії. У той же час відносний внесок VLF-компоненти спектра ВСР був вірогідно більше зі збільшенням стадії захворювання. Абсолютна величина LF була знижена у хворих гіпертонічною хворобою, особливо значно у хворих із ГХ II стадії. Відносний внесок LF-компоненти також був менше в міру прогресування захворювання. Абсолютна величина НF лінійно була зв'язана зі стадією захворювання. У хворих із ГХ I і ГХ II стадії відзначалася більш низька, як абсолютна величина НF, так і відносний внесок НF компоненти в порівнянні з практично здоровими особами. Відношення LF/НF у положенні лежачи було підвищено у хворих із ГХ у порівнянні з практично здоровими особами.

Реакція на ортостаз була істотно нижче також у хворих з більшою стадією гіпертонічної хвороби.

Відповідно до отриманих даних, вік хворих є одним із найбільш значимих факторів, що впливають на варіабельність серцевого ритму, причому з віком корелювали як загальна потужність спектра ВСР (r = - 0,215, р = 0,004), так і всі частотні компоненти, за винятком низькочастотно-високочастотного балансу в стані спокою. В цілому, вік впливає на всі спектральні характеристики ВСР, за винятком низькочастотно-високочастотного балансу в стані спокою.

Таблиця 3. Спектральні показники ВСР у хворих з різними стадіями гіпертонічної хвороби в спокої й при активному тілт-тесті (М + д)

Примітка: *- р < 0,05, **- р < 0,01 (розходження між групами хворих ГХ I і II стадії достовірні)

У хворих гіпертонічною хворобою відзначалося лінійне зниження з віком загальної потужності спектра ВСР, причому найбільше зниження відбувалося в групі хворих у віці 30 - 40 років у порівнянні з більш молодими пацієнтами, з подальшим незначним зниженням у вікових групах старше 40 років. Дана тенденція до падіння загальної потужності спектра у хворих до 40 років не залежала від статі й була характерна як для чоловіків, так і для жінок. Відзначалася також тенденція до незначного зниження величини загальної потужності спектра у хворих другої половини зрілого віку й у літніх.

Активність низькочастотної компоненти була значно нижче у вікових групах 30 - 40 і 40 - 50 років у порівнянні з більш молодими пацієнтами, подальше зниження було незначним. Слід підкреслити, що відносна активність низькочастотної компоненти незначно змінювалася в групі хворих 30 - 40 років і була нижче в пацієнтів старшого віку. Активність високочастотної компоненти значно, в 4 рази, була нижче в групі хворих 30 - 40 років у порівнянні з більш молодими пацієнтами, залишаючись потім на одному рівні. Активність високочастотної компоненти змінювалася з віком нелінійно: знизившись у групі хворих у віці 30 - 40 років, потім дещо зростала. Баланс низькочастотної та високочастотної ланок у стані спокою зрушувався значно вбік переваги низькочастотної ланки в хворих у віці 30 - 40 років, зменшуючись у хворих старше 40 років на відміну від здорових, у яких відношення LF/HF достовірно знижувалося тільки в літніх.

Величина загальної потужності спектра й абсолютні величини окремих компонентів спектра були нижче в жінок у порівнянні з чоловіками (ТР 973 + 975 та 1203 + 1257 мсек² відповідно). Принципово різні зміни балансу автономної нервової регуляції виявлені у хворих різної статі. Хоча в чоловіків старших вікових груп була менше абсолютна величина активності низькочастотної компоненти, баланс зрушувався вбік переваги низькочастотної компоненти в хворих середнього віку за рахунок низької абсолютної активності високочастотної компоненти й її відносного внеску. Відносна активність низькочастотної ланки регуляції була значно нижче в чоловіків старше 60 років. У жінок, хворих гіпертонічною хворобою, зміна балансу відбувалася за рахунок падіння активності низькочастотної компоненти й її відносного внеску. Абсолютна величина НF не відрізнялася значно в жінок другої половини зрілого віку (166 + 223 мсек²) і літнього віку (203 + 520 мсек²) у порівнянні з більш молодими пацієнтками (181 + 102 мсек²), причому відносний внесок високочастотної компоненти був навіть вище в жінок старших вікових груп.

Слід зазначити, що за даними багатофакторного регресійного аналізу стать пацієнтів не була настільки істотною детермінантою варіабельності серцевого ритму, як вік. Значний достовірний вплив стать пацієнтів мала тільки на відношення LF/НF, що відбивало перевагу низькочастотної компоненти в чоловіків і високочастотної в жінок.

У цілому в хворих гіпертонічною хворобою виявлена перевага критичнонизького і низького рівнів варіабельності серцевого ритму. Високий рівень ВСР спостерігався в ряду пацієнтів молодого віку й у хворих з I стадією гіпертонічної хвороби. Слід зазначити, що в групах хворих з різним ступенем тяжкості гіпертонічної хвороби спостерігався однаковий розподіл хворих за рівнями ВСР. Також показано, що хворі гіпертонічною хворобою з різними рівнями варіабельності серцевого ритму мали різні спектральні характеристики ВСР у стані спокою. Так, хворі з критичнонизьким і низьким рівнями ВСР мали найменший відносний внесок високочастотної компоненти (0,12 + 0,09), що можливо, підтверджує роль порушення високочастотної регуляції в патогенезі гіпертонічної хвороби. На той же час у групах із критичнонизьким і низьким рівнями ВСР, виявлений найбільший внесок дуже низькочастотної ланки регуляції (0,61 + 0,14 та 0,61 + 0,16 відповідно). Реакція на ортостаз підтвердила перевагу дуже низькочастотної ланки регуляції в хворих із критичнонизьким рівнем ВСР. У даній групі хворих спостерігалося найбільш значне підвищення в ході тілт-тесту відносного внеску дуже низькочастотної компоненти (з 0,61 + 0,14 до 0,66 + 0,17) зі зменшенням відносної активності як низькочастотної, так і високочастотної компонент. Також у цій групі спостерігалося найбільш значне падіння коефіцієнта стресової стійкості у відповідь на ортостатичну пробу.

Роль високочастотної ланки регуляції в підтримці гомеостазу артеріального тиску підтверджується також аналізом груп хворих з перевагою низькочастотної та високочастотної регуляторних ланок. Так, у групі з перевагою високочастотної ланки регуляції виявлена найбільша загальна потужність спектра ВСР (1309 + 1190 мсек²), на той же час у даній групі вірогідно була нижче не тільки абсолютна активність дуже низькочастотної ланки регуляції, але і її відносний внесок (0,51 + 0,14). Відсутність розходжень абсолютної величини активності низькочастотної ланки регуляції в групах з перевагою високочастотної (271 + 362 мсек²) і низькочастотної (323 + 393 мсек²) ланок підтверджує, що перевага активності низькочастотної компоненти в хворих гіпертонічною хворобою є відносною і обумовлена не її активацією, а зниженням активності високочастотної компоненти. Стресова стійкість була нижче в групі з перевагою низькочастотної ланки регуляції. Реакція на ортостаз підтвердила в групах з різним балансом низькочастотної та високочастотної компоненти регуляції, що автономна нервова регуляція є системою, яка прагне до переходу в стан стабільної рівноваги у відповідь на стресові впливи. Так, у групі з вихідною перевагою низькочастотної компоненти спостерігалося падіння її відносного внеску (з 0,38 + 0,11 до 0,29 + 0,14) у відповідь на ортостаз при незначних змінах пригніченої у вихідному положенні високочастотної ланки регуляції. Аналіз розподілу хворих у залежності від переваги високочастотної чи низькочастотної регуляторної ланки підтвердив, що в жінок, на відміну від чоловіків, зберігається відносна перевага високочастотної ланки регуляції. На той же час стадія і тяжкість гіпертонічної хвороби не мали істотного впливу на розподіл балансу регуляторних ланок.

Вивчення типів ВСР у хворих гіпертонічною хворобою показало, що найбільш сприятливою є відносне пригнічення дуже низькочастотної компоненти. Загальна потужність ВСР (1501 + 1411 мсек²) і величина високочастотної компоненти (537 + 750 мсек²) були найбільш високими саме в групі з пригніченням дуже низькочастотної компоненти. Слід зазначити розходження в розподілі типів автономної нервової регуляції в хворих гіпертонічною хворобою чоловіків і жінок різних вікових груп. Якщо в чоловіків у всіх вікових групах переважала дуже низькочастотна кмпонента, то в жінок перевага дуже низькочастотної компоненти регуляції виявлена тільки в групі літніх. Реакція на активний тілт-тест у групах з різними типами регуляції характеризувалася збільшенням активності та відносного внеску пригніченої у вихідному положенні ланки регуляції й зниженням величини і відносного внеску регуляторної ланки, що домінувала у стані спокою. Таким чином, це ще раз підтверджує прагнення системи автономного контролю до стану стійкої рівноваги у відповідь на стимуляцію.

У цілому проведений аналіз показників ВСР у хворих з різними клінічними варіантами перебігу гіпертонічної хвороби показав, що її тяжкість асоційована зі станом автономної нервової регуляції (табл. 4).

Таблиця 4. Спектральні показники ВСР у хворих з різною тяжкістю ГХ у спокої й при активному тілт-тесті (М + д)

Примітка: *- р < 0,05 (достовірність розходжень між групами хворих з м'якою і важкою ГХ)

Проведені нами дослідження показали, що рівень артеріального тиску був незалежним фактором, що впливає на варіабельність серцевого ритму. Підвищення рівня артеріального тиску призводило до зниження загальної потужності спектра, що підтверджувалось також наявністю достовірного негативного кореляційного зв'язку величини загальної потужності спектра ВСР із тяжкістю гіпертонічної хвороби (r = - 0,167, р = 0,027).

У хворих гіпертонічною хворобою з більш тяжким перебігом захворювання відзначалися більш низький рівень загальної потужності спектра ВСР (1301 + 1796 мсек² при м'якій і 606 + 557 мсек² при важкій відповідно), що відбивало більш несприятливий прогноз у цих пацієнтів. На той же час стан низькочастотної і високочастотної компонент в меншому ступені був пов'язаний з тяжкістю перебігу гіпертонічної хвороби. Спостерігалося деяке зрушення балансу низькочастотної і високочастотної компонент регуляції вбік зменшення переваги активності низькочастотної компоненти за рахунок зменшення її активності в хворих з більш тяжким перебігом гіпертонічної хвороби. Реакція на активний ортостаз показала, що в хворих з тяжкою гіпертонічною хворобою наявні резерви дуже низькочастотної та низькочастотної компонент автономної нервової регуляції, що повертають систему в стан стійкої рівноваги і призводять до парадоксальних реакцій на активний тілт-тест. Такі компенсаторні можливості були відсутні в високочастотної ланки АНС. Слід також зазначити відсутність кореляції індексів ВСР із рівнем базального АТ, як систолічного, так і діастолічного. Багатофакторний регресійний аналіз підтвердив також, що тяжкість гіпертонічної хвороби хоча і пов'язана зі станом автономної нервової регуляції, однак не відноситься до найбільш значимих факторів.

Виявлено також більш значний вплив показників АТ, що відбивають його коливання протягом доби: мінімального і максимального середньодобового АТ, максимального систолічного і діастолічного АТ на спектральні показники ВСР, у порівнянні з впливом рівня АТ, як систолічного, так і діастолічного, вимірюваних однократно в базальних умовах.

Вивчення впливу АТ, вимірюваного в базальних умовах, й індексів, отриманих на підставі добового моніторування АТ на спектральні показники ВСР із застосуванням багатофакторного регресійного аналізу показало, що найбільш сильний взаємозв'язок спостерігався з високочастотною компонентою, причому в більшому ступені високочастотна складова була пов'язана з рівнями мінімального і максимального середньодобового АТ (табл. 5).

Таблиця 5. Взаємозв'язок різних факторів зі спектральними показниками ВСР за даними багатофакторного регресійного аналізу (N = 175)

Примітка: *- взаємозв'язок достовірний (р < 0,05)

Артеріальний тиск отриманий при добовому моніторуванні корелював з індексами ВСР більш значніше, ніж АТ, вимірюваний в базальних умовах. Особливо сильний зв'язок індекси ВСР мали з мінімальним САТ (r = - 0,306, р = 0,032 для ТР).

Значно в більшому ступені стан автономної нервової регуляції серцево-судинної системи асоційований із циркадними коливаннями артеріального тиску. У “non-dippers” виявлений критичнонизький рівень ВСР з пригніченням усіх компонентів при значному зрушенні вбік відносної переваги дуже низькочастотної компоненти регуляції і відсутності адекватної реакції на стрес низькочастотної та високочастотної регуляторних ланок (табл. 6).

Таблиця 6. Спектральні показники ВСР у хворих ГХ зі зниженням АТ в нічний час (1-а група) і без нічного зниження АТ (2-а група) у спокої й при активному тілт-тесті (М + д)

Примітка: *- р < 0,05; **- р < 0,01 (достовірність розходжень між групами)

Вихідна загальна потужність спектра ВСР була вірогідно в 3 рази вище в групі зі зниженням АТ в нічний час. У всіх хворих з відсутністю зниження АТ в нічний час загальна потужність ВСР була нижче критичного рівня. Абсолютна величина VLF у групі хворих з відсутністю зниження АТ в нічний час була нижче в 2,5 раза в порівнянні з хворими зі зниженням АТ в нічний час, однак, відносний внесок VLF компоненти спектра ВСР був значно вище в 2-й групі. Абсолютна величина LF була в 4 рази нижче в групі з відсутністю зниження АТ в нічний час. У цій групі хворих також був нижче і відносний внесок LF-компоненти. Аналогічно LF-компоненти абсолютна величина НF була більше в 4 рази в групі зі зниженням АТ в нічний час. На відміну від абсолютного рівня НF відносний внесок НF-компоненти не мав значних розходжень в аналізованих групах. Вихідне відношення LF/НF у положенні лежачи було трохи нижче в хворих з відсутністю зниження АТ в нічний час.

Проведено аналіз прогностичного значення індексів ВСР у відношенні кардіальної смертності в хворих гіпертонічною хворобою на підставі проспективного спостереження за пацієнтами протягом двох років. Аналіз кумулятивної пропорційної виживаємості Kaplan-Meier дозволив виявити значний взаємозв'язок виживаємості з рівнем загальної потужності спектра ВСР (рис. 1).

Рис. 1. Кумулятивна пропорційна виживаємість протягом двох років у групах хворих із критичнонизьким рівнем варіабельності серцевого ритму (ТР < 700 мсек²) - група 1 і ТР > 700 мсек² - (група 2)

При порівнянні груп із критичнонизьким рівнем ВСР (ТР < 700 мсек²) і групи хворих із ТР &...