Особливості патогенезу та терапії парентеральних вірусних гепатитів у хворих, які вживають наркотики

2

Размещено на http://www.allbest.ru

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ЕПІДЕМІОЛОГІЇ ТА ІНФЕКЦІЙНИХ ХВОРОБ ІМ. Л.В. ГРОМАШЕВСЬКОГО

УДК: 616.38-002.1/2:616.89-008.441.33]-07-08-031.81

Особливості патогенезу та терапії парентеральних вірусних гепатитів у хворих, які вживають наркотики

14.01.13 - інфекційні хвороби

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Бондаренко Анатолій Миколайович

Київ 2005

Дисертацією є рукопис.

Роботу виконано в Інституті епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського АМН України

Науковий консультант: член-кор. НАН та АМН України, АМН Росії, заслужений діяч науки та техніки України, завідувач лабораторії загальної вірусології Інституту епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В.Громашевського АМН України, професор, доктор медичних наук Фролов Аркадій Федорович

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Гебеш Василь Васильович, завідувач кафедри інфекційних хвороб Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України

доктор медичних наук, професор Нікітін Євген Васильович, кафедра інфекційних хвороб Одеського державного медичного університету МОЗ України

доктор медичних наук, професор Мірошниченко Валентин Павлович, завідувач кафедри інфекційних хвороб Запорізької медичної академії післядипломної освіти МОЗ України

Провідна установа: Івано-Франківська державна медична академія МОЗ України

Захист відбудеться "25" травня 2005 р. о 11 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.614.01 при Інституті епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського АМН України за адресою: вул. Січневого повстання,23, м. Київ, 01015.

Із дисертацією можна ознайомитися в науковій бібліотеці Інституту епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського АМН України за адресою: вул. Амосова,4, м. Київ, 03038.

Автореферат розіслано " 22 " квітня 2005 р.

Учений секретар спеціалізованої вченої ради кандидат медичних наук В.В. Кононенко

АНОТАЦІЯ

інфікування печінковий опіат

Бондаренко А.М. Особливості патогенезу та терапії парентеральних вірусних гепатитів у хворих, які вживають наркотики. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук зі спеціальності 14.01.13 - інфекційні хвороби. Інститут епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського АМН України, Київ, 2005.

У наркоспоживачів з вірусними гепатитами (ВГ) вивчений стан основних ланок регуляції гомеокінезу. Вивчений дозозалежний імуносупресивний і цитотоксичний вплив опіатів і сурогатів опію та його можливі механізми. Показано, що в порівнянні з хворими на ВГ, що не вживають наркотиків, у наркоспоживачів має місце різка активація протеолізу і перекісного окислення ліпідів, недостатність системи антипротеазного захисту і антистресових систем, клітинний імунодефіцит, активація інтерфероногенезу, високий рівень печінкового фіброгенезу і розвитку малігнізації. Доведено негативний вплив абстиненції на патогенез ВГ з високою імовірністю летальності. Обґрунтовано необхідність застосування замісної терапії агоністами опійний рецепторів у наркозалежних хворих на ВГ. Оптимізовані режими і дози застосування інтерфероногенів. Показано можливість розвитку ускладнень застосування інтерфероногенів у наркоспоживачів з ВГ і розроблені методи їх прогнозування. У наркоспоживачів з ВГ обґрунтована доцільність застосування глюкокортикоїдів та запропоновані оптимальні режими і дози їх використання.

Ключові слова: вірусні гепатити; патогенез; терапія; наркоспоживачі.

АННОТАЦИЯ

Бондаренко А.Н. Особенности патогенеза и терапии парентеральных вирусных гепатитов у больных, употребляющих наркотики. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.13 - инфекционные болезни. Институт эпидемиологии и инфекционных болезней им. Л.В. Громашевского АМН Украины, Киев, 2005.

У наркопотребителей с вирусными гепатитами (ВГ) изучено состояние основных звеньев регуляции гомеокинеза. Показано, что в сравнении с больными ВГ, не употребляющих наркотики, у наркопотребителей имеет место резкая активация протеолиза и перекисного окисления липидов, недостаточность системы антипротеазной защиты и антистрессовых систем. В работе показано, что у наркопотребителей активность протеолиза коррелирует с тяжестью течения ВГ, достигая крайне высоких показателей при тяжелом течении ВГ.

Показано, что в остром периоде ВГ у наркопотребителей имеет место значительная активация глюкокортикоидной функции надпочечников, а ее дополнительная стимуляция в виде абстинентного синдрома приводит к декомпенсации функций антистрессовой системы. Показана также положительная корреляционная зависимость между глюкокортикоидной активностью надпочечников и активностью системы протеолиза, наиболее выраженная при тяжелом течении ВГ у наркопотребителей.

В работе приведены данные о наличии у наркопотребителей с ВГ Т-клеточного иммунодефицита, с супрессией хелперного звена и высокими показателями уровня циркулирующих иммунных комплексов. Показано, что степень нарушения иммунорегуляции у наркопотребителей с ВГ напрямую коррелирует с тяжестью течения и этиологией ВГ и наиболее выражена при микст-гепатитах.

У наркопотребителей с ВГ показана взаимосвязь набора эритроцитарных антигенов систем АВО, Rh и Kell с тяжестью течения и прогнозом ВГ, отражены данные об активирующем влиянии наркопотребления и абстинентного синдрома на синтез -интерферона. Представлена проблема дифференциальной диагностики печеночной энцефалопатии с острым отравлением опиатами у наркопотребителей с ВГ. Разработаны основные критерии ее проведения, а также критерии выявления употребления наркотиков пациентами инфекционного стационара. Показано, что у наркопотребителей ВГД имеет все основные признаки внутрибольничной инфекции.

В работе изучено дозозависимое иммуносупрессивное и цитотоксическое влияние опиатов и суррогатов опия. Показано, что одним из ведущих механизмов иммуносупрессии опиатов является снижение презентации мембранных рецепторов на Т-лимфоцитах и цитотоксичность высоких концентраций морфина для иммуноцитов (у наркопотребителей). Показано также, что наркопотребители по сравнению с лицами, не употребляющими наркотики, обладают высокой толерантностью к цитотоксическому и иммуносупрессивному действию морфина и суррогатов опия.

В работе также отражены данные о высоком уровне печеночного фиброгенеза и риске развития малигнизации у наркопотребителей с парентеральными ВГ.

Показано, что абстиненция негативно влияет на патогенез ВГ и отягощает его течение у наркозависимых больных за счет дополнительной активации глюкокортикоидной функции надпочечников, снижения резервных возможностей систем адаптации, значительной активации протеолиза, снижения резерва системы антипротеазной защиты, резкой активации перекисного окисления липидов. Показано также, что развитие абстиненции у больных с тяжелым течением ВГ с вероятностью более 40 % может привести к печеночной энцефалопатии и закончиться летально у 75 % больных. В связи с этим обоснована необходимость применения заместительной терапии агонистами опиатных рецепторов у наркозависимых больных с ВГ, а наиболее перспективными препаратами для заместительной терапии, в условиях существующей законодательной базы государства являются трамадол и его аналоги.

Автором оптимизированы режимы и дозы применения интерфероногенов в группе наркопотребителей с ВГ. Показано, что циклоферон является препаратом выбора для интерферонотерапии в этой группе больных. Наряду с этим показана возможность развития осложнений терапии интерфероногенами у наркопотребителей с ВГ в случае употребления опиатов во временном интервале 12-24 часов до или после ведения индуктора. Разработан метод прогнозирования осложнений применения интерфероногенов, в основе которого лежит тест определения чувствительности иммуноцитов пациента к иммуномодулятору.

У наркопотребителей с ВГ обоснована целесообразность применения глюкокортикоидов при тяжелом течении ВГ. Предложены режимы и дозы их использования.

Ключевые слова: вирусные гепатиты; патогенез; терапия; наркопотребители.

ANNOTATION

Bondarenko A.M. Features of the pathogenesis and therapy of parenteral viral hepatitis at the patients using drugs. Manuscript.

The dissertation on competition of a scientific degree of the Doctor of Medical Sciences on specialty 14.01.13 Infectious Diseases. Institute of Epidemilology and Infectious Diseases named after L.V. Gromashevskii, Academy of Medical Sciences of Ukraine, 2005.

The status of the basic parts of regulation of gomeokinesis at the patients using drugs with viral hepatitis is investigated. Dependent from a doze of the immune suppression and cytotoxicity influence of opium and derivatives of opium is investigated. It is shown, that in comparison with the patients, not using drugs, with viral hepatitis, at the patients, using drugs, the sharp activation of proteolysis and lipid peroxidation, insufficiency of system of antiproteolytical protection and antistressful systems, cells immune deficiency, activation of interferongenesis, high level of the hepatic fibrogenesis and development of malignisation takes place. The negative influence of the abstinence on pathogenesis of viral hepatitis with high probability of the fatal outcome is proved. The necessity of application of the replaceable therapy of the agonist of opium receptors at the patients, using drugs with viral hepatitis is proved. The modes and dozes of application of the interferonogens are optimized. The opportunity of development of complications of therapy of the interferonogens at the drugs addicts with viral hepatitis is shown and the methods of their forecasting are developed. The expediency of application of the glucocorticoids at the patients using drugs with viral hepatitis is proved and the optimum modes and dozes of their use are offered.

Key words: viral hepatitis; pathogenesis; therapy; drug addiction.

1. ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Інфекційні хвороби, зокрема вірусні гепатити (ВГ), є однією з актуальних проблем сучасної медицини. Водночас з цим, дуже важливе медичне та суспільне значення набуло наркоспоживання, яке неухильно зростає у всьому світі. Ці явища мають тісний зв'язок насамперед тому що 50-70 % хворих на ВГ парентерально вживають наркотики [Соринсон С.Н.,1998; Маер К.-П.,2001; Dal-gard O. et al.,2002]. Однак, наркоспоживанню, як супутньому захворюванню хворих на ВГ, не надається належної уваги. Наркотики значно погіршують перебіг ВГ, негативно впливають на патогенез, терапію та в більшості випадків знижують ефективність останньої [Sherlock Sh.,1993; Ершов Ф.И.,1998; Davis G.L. et al.,2001]. Сьогодні в терапії ВГ спостерігається тенденція комбінувати противірусні препарати з терміном застосування від 6 до 12 та більше місяців але ефективність лікування залишається низькою (25-50 %) [Маер К.-П.,2001; Cotonat T. et al.,2000; Schering-Plough, 2001]. Це обумовлює необхідність подальшого вивчення препаратів та методів противірусної терапії ВГ, особливо в осіб, обтяжених споживанням наркотиків. До того ж пацієнти цієї групи психічно та емоційно нестійкі, часто агресивні, конфліктні та змушені приймати наркотики під час лікування. У цих хворих має місце низька ефективність етіотропної терапії, часте виникнення побічних ефектів, особливо при інтерферонотерапії [Маер К.,2001; Schafer M. et al.,2000, 2001]. Виходячи з цього, більшість лікарів вважає за необхідне повне відмовлення від наркотиків. Але відмова від наркотиків у наркозалежних хворих практично неможлива, що пов'язано з розвитком абстиненції і її негативними наслідками. Парентеральне наркоспоживання в державах колишнього СРСР має свої суттєві особливості, а саме: переважне вживання токсичних сурогатів опію. Наркотики, особливо сурогати опію, досить негативно впливають на патогенез та терапію ВГ [Возіанова Ж.І. та ін.,1999-2000; Back-mund M. et al.,2001], а абстинентний синдром різко погіршує стан хворих, перебіг та прогноз ВГ [Ющук Н.Д. та ін., 1999; Чуба П.С., 2002; Бондаренко А.М.,2003,2004]. Головним сьогодні в терапії ВГ у наркоспоживачів залишається питання припинення вживання наркотиків. Відмова від наркотиків у наркозалежних хворих на ВГ теоретично обґрунтована, але практично неможлива. Компромісне рішення проблеми замісної терапії токсичних сурогатів опію фармакологічними опіатами по аналогії з метадоновими програмами в країнах Європи та США [Durand E.,2001; D'Aunno T. et al.,2002; Strauss S.M. et al.,2003] в Україні неможливе за відсутністю законодавчої бази. Це вимагає пошуку скорегованих підходів до лікування цих хворих та необхідність активного впливу на механізм патогенетичного процесу, ускладненого впливом наркотиків. Вирішення цієї задачі неможливе без досконалого вивчення фундаментальних процесів виникнення та розвитку ВГ на тлі наркоспоживання.

Механізми впливу наркотиків на патогенез та перебіг ВГ практично невідомі і в основному мають імовірне пояснення. В останній час розширюється коло досліджень проблеми ВГ у наркоспоживачів [Жданов К.В.,2002; Жмуровская Л.С.,2001; Иванова Г.Ф.,2002; Лесная И.Н.,2002], але вони більше присвячені клінічним особливостям ВГ та значно в меншій мірі питанням патогенезу та лікування. Патогенез ВГ у наркоспоживачів практично не вивчений. Тому актуальним є дослідження в цих хворих стану провідних ланок регуляції гомеокінезу і патогенетичних механізмів ВГ, що визначають характер перебігу, клініку та прогноз ВГ, таких як: стан систем протеолізу і антипротеаз, перекисного окислення ліпідів (ПОЛ), ферментативного гомеокінезу і пов'язаного з ним обміну мікроелементів катіонної групи, стан системи інтерферонів та імунорегуляції, вплив опіатів на провідні ланки патогенезу ВГ і їх безпосередній вплив на імуноцити. Важливим також є вивчення взаємозв'язку генетичних маркерів з особливостями патогенезу, клініки і прогнозом ВГ у наркоспоживачів. Суттєве значення має також дослідження чутливості хворих на ВГ до імуномодуляторів та оцінка їх ефективності в терапії ВГ у наркоспоживачів.

Нерозв'язаною проблемою в наркоспоживачів з ВГ є інтерферонотерапія, яка може бути небезпечною і вимагає повної відмови від наркотиків [Schering-Plough, 2001]. Значно ускладнює етіотропне лікування ВГ у наркоспоживачів перевага мікст-гепатитів та перебіг ВГ на тлі інфекції, обумовленої вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ-інфекції). Це вимагає застосування противірусної терапії з максимально широким спектром активності та низькою токсичністю. Виникає потреба застосування декількох противірусних хіміопрепаратів та їх комбінацій з інтерферонами, що посилює побічні та токсичні ефекти терапії. Механізми розвитку побічних ефектів інтерферонів у наркоспоживачів сьогодні не розшифровані й дослідження в цьому напрямку тільки починаються [Бондаренко А.М., 2003,2004]. Але інтерферонотерапія, незважаючи на її недоліки, залишається найбільш ефективним і доступним засобом етіотропної терапії ВГ, у тому числі і в наркоспоживачів, вважаючи універсальну широку противірусну та імуномоделюючу активність інтерферонів та індукторів їх синтезу. Тому відмова від застосування інтерферонотерапії у наркоспоживачів, хворих на ВГ, лишає їх основи лікування - етіотропної терапії, що призводить до збільшення відсотка хронізації ВГ, погіршення прогнозу та прогресування хвороби. Тому одним із напрямків наукових досліджень, які мають велике практичне значення, є розшифрування побічних негативних ефектів інтерферонів у наркоспоживачів та розроблення шляхів їх подолання, подальший пошук нових противірусних хіміопрепаратів, індукторів інтерфероногенезу, пошук нових методів та засобів патогенетичного та етіотропного лікування наркоспоживачів з ВГ, що базуються на детальному вивченні патогенезу ВГ у цієї категорії хворих. Ці наукові дослідження дозволять застосовувати ефективне комплексне лікування наркоспоживачів з ВГ, зменшити побічні ефекти терапії та поліпшити прогноз ВГ.

Необхідно відзначити, що для вирішення зазначених вище проблем і реалізації цих рішень у широкій клінічній практиці, необхідною умовою є розроблення доступних і відтворюваних лабораторних методів оцінки стану провідних ланок регуляції гомеокінезу і патогенезу ВГ.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом науково-дослідної роботи Інституту епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського АМН України.

Мета і завдання дослідження. Мета роботи: вивчення патогенетичних механізмів і клінічних особливостей гострих та хронічних парентеральних ВГ у наркоспоживачів, розроблення ефективних методів патогенетичної та етіотропної терапії ВГ у цій групі хворих.

Завдання дослідження:

1. Вивчити проблему диференціальної діагностики печінкової енцефалопатії з гострим отруєнням опіатами в наркозалежних хворих на ВГ, розробити критерії виявлення вживання наркотиків хворими на ВГ та дослідити можливість внутрішньошпитального інфікування ВГД у наркоспоживачів з парентеральними ВГ.

2. Дослідити в наркоспоживачів з парентеральними ВГ стан провідних ланок гомеокінезу: активність ефекторної ланки антистресової системи; системи протеолізу-антипротеаз; активності ПОЛ; обмін мікроелементів катіонної групи; стан провідних ланок імунного гомеокінезу.

3. Дослідити зв'язок еритроцитарних антигенів систем ABO, Rh та Kell, як генетичних маркерів, з особливостями перебігу та прогнозом парентеральних ВГ у наркоспоживачів.

4. Дослідити активність інтерфероногенезу та чутливість імуноцитів до інтерферонів та їх індукторів у хворих на парентеральні ВГ, що вживають наркотики.

5. Вивчити ефективність індукторів інтерфероногенезу в терапії ВГ у наркоспоживачів, розробити тактику і методи застосування інтерферонотерапії у цій групі хворих, а також дослідити механізми побічної дії інтерфероногенів та методи їх попередження в наркоспоживачів з парентеральними ВГ.

6. Дослідити вплив фармакологічних агоністів опійних рецепторів і сурогатів опію на життєздатність і функціональну активність імуноцитів при парентеральних ВГ у наркоспоживачів і хворих на ВГ, які не вживали наркотиків, і донорів.

7. Вивчити вплив абстиненції та його механізми на патогенез парентеральних ВГ у наркоспоживачів і розробити методику замісної терапії агоністами опійних рецепторів у наркозалежних хворих на парентеральні ВГ.

8. Дослідити вплив глюкокортикоїдів на провідні клініко-патогенетичні ланки парентеральних ВГ у наркоспоживачів, вивчити ефективність і доцільність застосування глюкокортикоїдів у цій групі хворих.

9. Розробити удосконалені автоматизовані методики визначення активності системи протеолізу-антипротеаз, а також відеосистему для лабораторних досліджень з можливістю реєстрації, спостереження і документування результатів дослідження.

Об'єкт дослідження - хворі на гострі та хронічні парентеральні вірусні гепатити В і С (ВГВ, ВГС) та мікст-ВГ (В+С, В+Д, В+Д+С) наркоспоживачі та пацієнти, які не вживали наркотиків, наркоспоживачі з абстинентним синдромом без ознак гострого або реактивації хронічного ВГ, клінічно здорові особи.

Предмет дослідження: клініко-епідеміологічні особливості гострих та хронічних парентеральних ВГС, ВГВ та мікст-ВГ (В+С, В+Д, В+Д+С) у наркоспоживачів; стан антистресових систем; систем протеолізу та антипротеазного захисту; ПОЛ; інтерфероногенез; обмін мікроелементів катіонної групи; вплив опіатів на імуноцити та його механізми; чутливість імуноцитів до імуномодуляторів; вплив абстиненції та його механізми на перебіг ВГ; застосування глюкокортикоїдів та інтерферонотерапії при ВГ у наркоспоживачів; ускладнення інтерферонотерапії у наркоспоживачів та їх попередження; замісна терапія фармакологічними агоністами опійних рецепторів у наркозалежних хворих на ВГ; розроблення методик вивчення активності систем протеолізу та антипротеаз; розроблення відеосистеми для лабораторних досліджень.

Методи дослідження. Клінічні, епідеміологічні, біохімічні, імунологічні, імуногенетичні, гістологічні, інструментальні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. У результаті проведеної роботи розширено сучасне уявлення про патогенез ВГ з парентеральним шляхом передачі збудника в наркоспоживачів, зокрема щодо активності системи інтерферонів, стану систем протеолізу та антипротеазного захисту, активності надниркових залоз та імунної системи. Отримані нові дані про патогенез ВГ у наркоспоживачів відносно: активності синтезу ендогенного інтерферону; активності систем протеолізу та антипротеаз; глюкокортикоїдної активності надниркових залоз; впливу фармакологічних агоністів опійних рецепторів, сурогатів опію на імуноцити; механізмів впливу абстиненції на патогенез ВГ та інтерфероногенез. Отримані нові дані про чутливість наркоспоживачів з ВГ до індукторів інтерфероногенезу, зокрема до циклоферону, побічних ефектах терапії інтерфероногенами і формуванню до них рефрактерності, особливостям і динаміці інтерфероногенезу та впливу циклоферону на провідні біохімічні ланки патогенезу ВГ і гомеокінез. Розроблено модель визначення індивідуальної ефективності інтерферонотерапії та прогнозування її ускладнень у наркоспоживачів з ВГ. Обґрунтована доцільність та ефективність застосування глюкокортикоїдів у терапії тяжких форм ВГ у наркоспоживачів. Обґрунтовано негативний вплив абстиненції на патогенез та перебіг ВГ, наведені механізми цього впливу та обґрунтована необхідність проведення замісної терапії агоністами опійних рецепторів у наркозалежних хворих на ВГ. На основі проведеної роботи наукове обґрунтування одержали оптимальні методи терапії наркоспоживачів, хворих на ВГ.

Практичне значення одержаних результатів. Запропоновано методи терапії парентеральних ВГ у наркоспоживачів з конкретизацією їх для окремого хворого з прогнозуванням можливих наслідків, а саме: обґрунтована необхідність проведення замісної терапії агоністами опійних рецепторів у наркозалежних хворих, розроблені режими та дози застосування інтерферонотерапії і глюкокортикоїдів. Введено систему протирецидивного лікування з урахуванням особливостей інфекційного процесу, зокрема за рахунок типу наркотиків, які вживають хворі. Показано негативний вплив абстиненції на перебіг ВГ у наркоспоживачів і дане патогенетичне обґрунтування такого впливу. У зв'язку з цим розроблені методи припинення абстинентного синдрому, а також режими замісної терапії офіційно дозволеними законодавством України агоністами опійних рецепторів у наркозалежних хворих на ВГ. Розроблені показники, режими та дози застосування індукторів інтерфероногенезу в комплексній терапії парентеральних ВГ у наркоспоживачів, а також засоби попередження ускладнень, пов'язаних з терапією індукторами в наркоспоживачів. Показано високу ефективність і необхідність використання глюкокортикоїдів у терапії тяжких форм ВГ у наркоспоживачів, розроблені режими і дози застосування гормональної терапії. Показано, що ВГД для наркоспоживачів має всі властивості внутрішньошпитальної інфекції. Розроблені методики визначення активності системи протеолізу, автоматизована методика визначення рівня сироваткових інгібіторів протеолізу, спосіб прогнозування ускладнень застосування інтерфероногенів і відеосистема для мікроскопії на базі мініатюрних відеокамер, дозволили виконати великий обсяг досліджень, суттєво підвищити вірогідність і скоротити час їх виконання.

Особистий внесок здобувача. Здобувачем особисто проведені збір і аналіз наукових, літературних і патентних даних, що належать до проблеми парентеральних ВГ у наркоспоживачів. Самостійно проведений аналіз даних, отриманих при обстеженні пацієнтів у вивчених групах, а також даних історій хвороб, використаних у дослідженні. Самостійно розроблена автоматизована методика дослідження в крові рівня інгібіторів протеолізу, методика визначення протеолітичної активності сироватки крові, методика прогнозування ускладнень інтерферонотерапії у наркоспоживачів з ВГ, методика чутливості до інтерфероногенів, відеосистема для лабораторних досліджень. У досліджуваних групах самостійно досліджені рівень б1-інгібітору протеїназ (б1-ІП), б2-макроглобуліну (б2-МГ) і протеолітичної активності сироватки крові, складу еритроцитарних мембранних антигенів, дослідження мембранних маркерів на мононуклеарах периферичної крові, дослідження в крові рівня інтерферону, кортизолу і рівня продуктів, реагуючих з тіобарбітуровою кислотою (ТБК-активних продуктів), мікрофотографування гістологічних зразків тканин печінки та селезінки. При участі аспіранта Інституту епідеміології і інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського АМН України, лікаря-вірусолога Єгорової М.В. проведена частина досліджень з вивчення впливу опіатів на імуноцити і частина досліджень з вивчення чутливості пацієнтів до імуномодуляторів.

Самостійно проведене статистичне оброблення отриманих даних, їх аналіз, узагальнення і висвітлення результатів досліджень у вигляді відповідних розділів дисертації, сформульовані основні висновки і положення роботи, що винесені на захист.

Апробація результатів дисертації. Основні положення роботи і результати досліджень доповідалися і обговорювалися на наукових засіданнях і на попередньому захисті дисертації на базі Інституту епідеміології і інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського АМН України (2001-2004 р.). Матеріали досліджень представлені на VI з'їзді інфекціоністів України (Одеса,2002), науково-практичній конференції "Гепатити в практиці терапевта, сімейного лікаря і інфекціоніста. Сучасні методи діагностики і терапії" (Харків,2003), науково-практичній конференції "Polymerase Chain Reaction in Combined Diagnostics of Infectious Diseases" (Дніпропетровськ, 2003), науково-практичній конференції "Сепсис: патогенез, діагностика і терапія" (Харків, 2004), "Проблеми клініки, діагностики та терапії гепатитів" (Харків, 2005), засіданнях асоціації інфекціоністів м. Кривого Рогу (2002-2004 р.). За матеріалами роботи видані 2 інформаційних листа і 2 збірки методичних рекомендацій.

Публікації. За матеріалами дисертації видані 42 наукові роботи. З них 2 інформаційних листа, 2 збірки методичних рекомендацій, а також отримано 2 патенти на винаходи. У профільних наукових виданнях, рекомендованих ВАК України і Росії видано 28 наукових робіт. 14 друкованих робіт видані в збірках матеріалів наукових конференцій і з'їздів. Державним департаментом інтелектуальної власності "Український інститут промислової власності" видані 2 деклараційні патенти на винаходи: № 69221, МПК 7 А61В10/00; G01N33/48 "Спосіб прогнозування ускладнень від дії індукторів інтерфероногенезу у наркозалежних хворих на вірусний гепатит" та № 69925 А, МПК 7 А61В10/00; G01N33/48 "Спосіб визначення активності протеолітичних ферментів трипсиноподібної дії у сироватці крові людини".

Обсяг та структура роботи. Матеріали дисертації викладені на 351 сторінці машинопису. Робота складається: зі вступу, огляду літератури, методів досліджень, 20 підрозділів власних досліджень, підсумку, висновків, практичних рекомендацій. Дисертація містить 44 таблиці, 39 малюнків, 14 мікрофотографій. Бібліографія складає 288 джерел, в тому числі 142 іноземних, та міститься на 25 сторінках.

2. ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи досліджень. Обстежено 658 осіб: 324 наркоспоживача з парентеральними ВГ (основна група); 135 пацієнтів з парентеральними ВГ, які не вживали наркотиків (контрольна група); 50 наркозалежних хворих з абстиненцією без ознак гострого або загострення хронічного ВГ; 25 наркоспоживачів з гострим отруєнням опіатами і 127 здорових осіб. Вік обстежених був у межах 15-66 років. Використані матеріали патологоанатомічного обстеження 32 померлих хворих на гепатити і цирози печінки вірусної, алкогольної, токсичної та змішаної етіології.

У групу наркоспоживачів з ВГ ввійшло 23 хворих на гострий та 4 на хронічний ВГВ, 9 з гострим і 101 з хронічним ВГС, 185 хворих з мікст-гепатитами (В+С, В+Д і В+С+Д) та 2 хворих на ВГ нез'ясованої етіології. Групу хворих ВГ, які не вживали наркотиків, склали 38 хворих на гострий та 6 на хронічний ВГВ, 3 з гострим ВГА, 51 з хронічним ВГС, 28 хворих з мікст-гепатитами (В+С, В+Д і В+С+Д) та 9 хворих на ВГ нез'ясованої етіології. За ступенем тяжкості перебігу гострих та хронічних парентеральних ВГ розподіл у групах відповідно з тяжким, середньотяжким і легким перебігом ВГ був наступним: у групі наркоспоживачів з ВГ - 95, 133 і 96 хворих; у групі хворих на ВГ, які не вживали наркотиків - 32, 43 і 60 пацієнтів.

Діагноз ВГ формувався з урахуванням етіології, циклічності, наявності та виразності ведучих клініко-лабораторних синдромів, ступеня активності, фази, стадії та тяжкості перебігу гепатиту у відповідності з міжнародною класифікацією хвороб (МКХ-10), загальноприйнятими класифікаціями і класифікацією хронічних гепатитів, прийнятій міжнародною групою експертів з вивчення захворювань печінки в 1994 р. (США). Враховуючи високу подібність критеріїв, які визначають ступінь активності хронічних ВГ у даній класифікації, з критеріями, які визначають тяжкість перебігу ВГ, у даній роботі "мала активність" при хронічному ВГ розглянута - як легкий перебіг гепатиту, "помірна активність" - як середньотяжкий і "виражена активність" - як тяжкий перебіг хронічного ВГ. Більшість наркоспоживачів з ВГ мають мікст-гепатити з одночасною наявністю у хворого як гострого, так і хронічного ВГ, тому для адекватної оцінки та повноцінного порівняння стану і типу перебігу захворювання у хворих з різними ВГ відповідно до класифікацій і гострих і хронічних ВГ були відібрані спільні критерії, які дозволили оцінювати ступінь активності й тяжкість перебігу ВГ. Такими критеріями стали загальноприйняті клініко-біохімічні показники оцінки тяжкості перебігу ВГ. Оцінка ступеня тяжкості перебігу ВГ проводилась з урахуванням комплексу клініко-лабораторних даних: наявності та виразності інтоксикаційного та жовтяничного синдромів, рівня білірубінемії та її фракційного складу, активності трансаміназ, показників коагулограми і протеїнограми.

Вивчались клінічні показники, показники гемограми, урограми, біохімічні показники крові: рівень загального білка і ліпідів, їх основних фракцій; рівень білірубінемії; активність аланінової (АЛТ), аспарагінової (АСТ) трансаміназ, г-глутамілтранс-пептидази (ГГТП); білково-осадові проби. Наведені показники визначали за загальновизнаними методиками (Н.У. Тиц,1997). Рівень кортизолу та б-інтерферону в крові визначали імуноферментним методом (ІФА) за допомогою тест-наборів фірм "Хема-Медика", "Протеиновый контур" (Росія). Для визначення еритроцитарних антигенів систем АВО, Rh та Kell використані тест-реагенти НТК "Тест" (Україна). Активність ПОЛ вивчали за рівнем ТБК-активних продуктів у сироватці крові та еритроцитах (Строев Е.А., Макарова В.Г., 1986). Активність протеолізу вивчали за рівнем протеолітичної активності сироватки крові за методами R. Colman et al.,1969 та Пасхіної Т.С., Ярової Г.А.,1970 у власній модифікації зі зміною субстрату (Бондаренко А.М.,2004). Рівень у крові б1-ІП та б2-МГ визначали за модифікацією методів Веремеєнко К.Н. та ін.,1988 (Бондаренко А.М.,2004). Визначення мікроелементів катіонної групи в сироватці крові проводили за допомогою фотометрії (Меньшиков В.В. и соавт.,1987). Вивчення клітинної та гуморальної ланки імунної системи (CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD20+, циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) проводили за загальновідомими методиками (Меньшиков В.В. и соавт.,1987), з використанням моноклональних антитіл фірм "Медбиоспектр" та "Сорбент" (Росія).

Визначення чутливості Т-лімфоцитів до імуномодуляторів проводили за тестом розеткоутворення (Чернушенко Е.Ф. та ін., 1988) та за власною модифікацією тесту (Бондаренко А.М.,2003,2004).

Вплив опіатів та їх сурогатів на імуноцити вивчений на створеній моделі (Бондаренко А.М., 2004) за модифікацією методів визначення цитотоксичності та імуномоделюючої дії (Новиков Д.К., Новикова В.И., 1979).

Визначення антитіл до основних антигенів вірусів HCV, HBV, HDV, HАV і HIV проводили методом ІФА з використанням наборів фірм "VectorВest", "Диагностические системы", "НИИ эпидемиологии и микробиологии" (Росія) та "Діапроф" (Україна).

Детекція в крові нуклеїнових кислот HCV, HBV, HDV проведена за методом полімеразної ланцюгової реакції з наборами фірми "Литех" (Росія).

Детекцію опіатів в крові та сечі проводили з використанням реактиву Марка (Белова А.В., 1976).

Дослідження гістологічних зразків печінки та селезінки проводили з використанням класичних методик (Саркисов Д.С., Перова Ю.Л., 1996).

Для імунологічних та імунофлюоресцентних лабораторних досліджень розроблена відеосистема для мікроскопії (Бондаренко А.М.,2004).

Оброблення одержаних даних проводили, за методами математичної варіаційної статистики (Лакін Г.Ф.,1990) та програмних пакетів Excel (MS Office 2000), Statgrafics, Statistica 6.0, SPSS 11.0 for Windows на ПЕОМ Intel Pentium III/800. Використані як параметричні, так і непараметричні методи досліджень: критерій Ст'юдента; критерій Мана-Уітні; двофакторний тест Колмогорова-Смірнова; коефіцієнти кореляції Пірсона; критерій ч2 "нульової гіпотези"; тест Колмогорова-Смірнова-Лілієфорса; метод кореляції Спірмена; метод логістичної регресії та інші.

Результати власних досліджень.

Клінічна характеристика обстежених груп. Більш 90 % наркоспоживачів з ВГ вживали кустарно виготовлені сурогати опію (КІПО). Етіологічна структура ВГ в групах наведена в таблиці 1.

Моно-ВГ в групі наркоспоживачів склали - 42,3 % (137 хворих), мікст-ВГ - 57,1 % (187 хворих). Гострі форми моно-ВГ склали - 9,9 % (32 хворих) і мікст-ВГ - 35,5 % (115 хворих), відповідно хронічні - 32,4 % (105 хворих) і 21,6 % (70 хворих).

Тяжкий перебіг парентеральних ВГ відзначений у 29,4 % наркоспоживачів, у 41 % - середньотяжкий і у 29,6 % - легкий. Тяжкі форми ВГ у хворих з абстиненцією складали 61,3 %, середньотяжкі - 29 % і легкі - 9,7 %. У групі хворих на ВГ, які не вживали наркотиків, моно-ВГ склали 72,6 % (98 хворих), мікст-ВГ - 20,7 % (28 хворих). Гострі форми моно-ВГ складали 30,3 % (41 хворий) і мікст-ВГ 16,3 % (22 хворих), відповідно хронічні - 42,2 % (57 хворих) і 4,4 % (6 хворих). У 23,7 % хворих відзначений тяжкий перебіг ВГ, у 31,9 % - середньотяжкий та у 44,4 % - легкий. Співвідношення тяжкий/середньотяжкий/легкий перебіг ВГ склало - 1:1,4:1 у наркоспоживачів і 1:1,3:1,8 у хворих на ВГ, які не вживали наркотиків. Летальність у наркоспоживачів з ВГ склала 1,85 % і 0,74 % у хворих на ВГ, які не вживали наркотиків. Всі випадки смерті (100 %) у наркоспоживачів з ВГ відзначені в хворих з абстиненцією. Летальність у наркоспоживачів з ВГ і абстиненцією склала 19,4 %, що в 10,5 разів вище сумарного показника в основній і в 25,8 рази - в хворих на ВГ, які не вживали наркотиків. Рівень моно-ВГ у наркоспоживачів був у 2 рази нижче, а рівень мікст-ВГ у 3 рази вище, ніж у хворих на ВГ, які не вживали наркотиків. Рівень мікст-ВГ, викликаних 2 вірусами, у наркоспоживачів в 2 рази перевищував рівень мікст-ВГ, викликаних 3 збудниками та у 3 рази рівень мікст-ВГ з 2 збудниками у хворих на ВГ, які не вживали наркотиків. Рівень мікст-ВГ у наркоспоживачів, викликаних 3 вірусами, був вище аналогічного показника у хворих на ВГ, які не вживали наркотиків, у 6 разів! Рівень ВІЛ-інфікованих у групі наркоспоживачів з ВГ в окремі періоди складав 40-80 %, у хворих на ВГ, які не вживали наркотиків - до 1 %.

Таблиця 1 Етіологічний розподіл у групах хворих на вірусні гепатити

Примітка: I - наркоспоживачі з ВГ; II - хворі на ВГ, які не вживали наркотиків; В - ВГВ; С - ВГС; Д - ВГД; А - ВГА; г - гострий ВГ; х - хронічний ВГ

Необхідність застосування глюкокортикоїдів у групі наркоспоживачів з ВГ виникла в 30 % хворих і у 22,2 % хворих у групі хворих на ВГ, які не вживали наркотиків. Показник рівня застосування глюкокортикоїдів з урахуванням тяжкості ВГ у хворих з абстиненцією був у 3,7 рази вище, ніж у наркоспоживачів без абстиненції та у 5,6 рази вище, ніж у хворих на ВГ, які не вживали наркотиків.

Тривалість стаціонарного лікування в наркоспоживачів з ВГ була вірогідно нижче, ніж у хворих на ВГ, які не вживали наркотиків, в середньому на 33,4 %, а в наркоспоживачів, що одержували інтерферонотерапію, у порівнянні з аналогічними хворими на ВГ, які не вживали наркотиків - на 25,5 %.

Диференціальна діагностика печінкової енцефалопатії з гострим отруєнням опіатами. Передозування опіатів стало сьогодні серйозною проблемою для персоналу інфекційних стаціонарів. Аналіз показав, що клініка гострого отруєння опіатами дуже подібна з проявами печінкової енцефалопатії, як на ранніх етапах, так і при розвитку коми. Тому від диференціальної діагностики печінкової енцефалопатії з гострим отруєнням опіатами залежать засоби, тактика невідкладної терапії і життя пацієнта. Для печінкової прекоми I характерне: безсоння; занепокоєння; лихоманка; тахікардія; "тремор, що ляскає"; геморагічний синдром; тривалість кілька днів. Для першої стадії отруєння опіатами характерна: сонливість; оглушення; міоз; порушення дихання центрального типу і прогресивне наростання стовбурних розладів; виникнення коми через кілька годин після введення опіатів. У стадії неглибокої коми практично єдиною ознакою передозування опіатів є міоз. Але при наявності в КІПО антихолінестеразних "домішок" міоз може бути невираженим чи навіть відсутній. При розвитку глибокої коми клінічна диференціація практично неможлива.

Аналіз показав, що єдиною патогноманічною ознакою отруєння опіатами є "налоксонова проба". Введення налоксона при отруєнні опіатами було ефективним навіть у стадії глибокої коми. При в/в веденні протягом 2-3 хвилин - усувалися порушення дихання, припинялись судоми, відновлювалася свідомість. Необхідно відзначити, що ефект налоксона прямо залежить від дози введених опіатів. Якщо при сумарній дозі налоксона 10-20 мг немає поліпшення в стані хворого, з високою імовірністю отруєння опіатами можна виключити. Однак це не стосується випадків застосування комбінованих наркотиків.

У випадку виникнення печінкової енцефалопатії, на відміну від отруєння опіатами високоінформативним, і раннім провісником її розвитку був низький рівень протромбінового індексу (нижче 50 %) і його прогресивне зниження. Додатковими критеріями служать значне зростання білірубінемії, особливо за рахунок непрямої фракції, прогресивне зростання з наступним зниженням активності сироваткових трансаміназ, зниження в крові рівня альбумінів, сулемової проби, холестерину і в-ліпо-протеїдів. При введенні КІПО навпаки відзначалося підвищення рівня холестерину і в-ліпопротеїдів. Високоінформативним у диференціальній діагностиці виявилося застосування хіміко-аналітічних (реактив Марка) та імуно-хроматографічних тестів, які виявляють наркотики в крові та сечі протягом 24-48 годин від моменту введення.

Аналіз показав, що огляд нарколога, як правило, викликає у хворих негативну реакцію і дає їм додаткову мотивацію приховувати факт вживання наркотиків. Проведені дослідження дозволили розробити критерії виявлення вживання наркотиків хворими на ВГ. Застосування хіміко-аналітичних методик виявило наявність опіатів у сечі в 72,5 % наркоспоживачів. Аналіз показав, що через 18-24 годин після введення опіатів, коли клініки опійного сп'яніння вже немає, можна без визначення опіатів у крові або сечі з високою вірогідністю виявити наявність введення наркотику. У 80 % таких пацієнтів відзначаються зміни в гемограмі: лейкоцитоз; нейтрофільоз; анеозинофілія; рідше значний лімфоцитоз (60-70 %) і лейкемоїдні реакції; зрушення лімфоцитів до юних форм і мононуклеарів, перевага лімфоїдних клітин серед мононуклеарів; нормальні показники ШОЕ! Мають місце зміни лейкоцитів у вигляді: токсичної зернистості нейтрофілів, збільшення клітин в обсязі до 50 %; велика кількість ядерних сегментів у нейтрофілах (до 5-6). У 40 % хворих протягом 24 годин після введення КІПО в урограмі відзначається: наявність білка; лейкоцитурія; рідше еритроцит- і ціліндрурія. На 2 добу після введення опіатів у крові підвищується рівень холестерину до 8-12 мМ/л і в-ліпопротеїдів до 60-110 Од/мл. Зазначені вище зміни нормалізуються протягом 48-96 годин, після введення КІПО.

Аналіз даних показав, що при ретроспективному дослідженні сироваток у 20 з 60 наркоспоживачів з хвилеподібним і рецидивуючим перебігом моно- і мікст-ВГ, були виявлені антитіла класу Ig M до ВГД, відсутні в гострому періоді ВГ при госпіталізації. Тривалість госпіталізації цих хворих складала 45-90 днів. Динамічне дослідження на маркери ВГ було проведено тільки 16,6 % хворим, у яких через 40-60 днів після надходження виявлені Ig M до ВГД, що свідчить про суперінфікування. Аналіз показав, що практично всі наркоспоживачі продовжують вживати наркотики в стаціонарі, а також можуть мати статеві зв'язки з іншими хворими на ВГ. 60 % наркоспоживачів використовували шприци, використані хворими з ВГД, а інші не заперечували застосування "чужих" шприців або забір наркотику з флакону, яким вже скористалися інші хворі на ВГ. У розглянутих випадках ВГД для наркоспоживачів мав всі основні ознаки внутрішньолікарняної інфекції, а саме: джерело інфекції знаходилось у стаціонарі; інфікування відбулося на ранніх етапах госпіталізації; у стаціонарі виникли клінічні прояви суперінфекції ВГД.

Дослідження глюкокортикоїдної активності надниркових залоз у наркоспоживачів з ВГ. Попередній аналіз із застосуванням непараметричних методів дослідження згідно з критерієм Мана-Уітні, тестів Колмогорова-Смірнова і Колмогорова-Смірнова-Лілієфорса не виявив вірогідної залежності рівня кортизолу від циклічності та нозологічної форми ВГ, моно- або мікст-ВГ. Була відзначена вірогідна залежність рівня кортизолу від тяжкості перебігу ВГ, періоду та характеру перебігу хвороби, а також застосування глюкокортикоїдів. Дані дослідження глюкокортикоїдної активності надниркових залоз у наркоспоживачів з ВГ наведені в таблиці 2.

При тяжкому і середньотяжкому перебігу ВГ у наркоспоживачів у гострому періоді відзначалось вірогідне підвищення рівня кортизолу в крові. При легкому перебігу ВГ рівень кортизолу в гострому періоді хвороби вірогідно знижувався. У порівнянні з хворими з тяжким і середньотяжким перебігом ВГ, рівень кортизолу у хворих з легким перебігом був нижчий, більше ніж у 3 рази. У стадії реконвалесценції/ремісії при тяжкому перебігу ВГ, рівень кортизолу залишався високим, а при середньотяжкому вірогідно знижувався. При легкому перебігу ВГ рівень кортизолу вірогідно підвищувався (майже в 3 рази), перевищуючи показники у здорових осіб. Застосування глюкокортикоїдів приводило до значного зниження рівня кортизолу в крові. В окремих хворих він знижувався до 0,2-20 нМ/л. Більш значне зниження рівня кортизолу відзначено на тлі терапії дексаметазоном. Аналіз динаміки кортизолу у хворих із синдромом відміни глюкокортикоїдів показав, що перед розвитком синдрому рівень кортизолу в крові значно підвищувався (у порівнянні з попередніми показниками більше ніж у 3 рази), а потім відбувалося його зниження. Це явище реєструвалося, як у наркоспоживачів з ВГ, так і у хворих на ВГ, які не вживали наркотиків. У 75 % наркоспоживачів з ВГ синдрому відміни передувала абстиненція.

Таблиця 2 Рівень кортизолу в крові в наркоспоживачів з вірусними гепатитами (Х+S)

Примітка: * - вірогідність різниці порівнюваних показників у рядку (р<0,05); ** - вірогідність різниці між рівнем показника в осередку та рівнем кортизолу у донорів (р<0,05); µ - вірогідність різниці між показниками в колонці з урахуванням тяжкості і циклічності ВГ (р<0,05); n - кількість спостережень

Дані по впливу абстиненції на глюкокортикоїдну функцію надниркових залоз у наркозалежних хворих наведені в таблиці 3 та на мал. 1. З наведених даних видно, що на тлі абстиненції у наркозалежних хворих на ВГ та хворих без клініко-біохімічних ознак гепатиту підвищується рівень кортизолу, перевищуючи рівень у здорових осіб більш ніж у 2-3 рази, у залежності від стадії абстиненції. Так, до її розвитку в обох групах рівень кортизолу перевищував показники у донорів в 2 рази, але вірогідних відмінностей між групами не відзначено. Відзначено закономірне і вірогідне підвищення рівня кортизолу на піку клінічних проявів абстиненції в обох групах і його зниження після її припинення. Необхідно відзначити, що в групі хворих на ВГ у період розпалу і на піку абстиненції рівень кортизолу в крові був вірогідно нижче, ніж у групі пацієнтів без ознак гепатиту. Після припинення абстиненції вірогідних відмінностей у групах не відзначено, однак рівень кортизолу в цій стадії залишався підвищеним у порівнянні із здоровими особами в 1,4-1,5 рази.

Таблиця 3 Рівень кортизолу в сироватці крові наркоспоживачів з вірусними гепатитами (Х+S)

Примітка: - вірогідність різниці між рівнем показника в донорів та у хворих на ВГ (р<0,05);

*,**,*** - вірогідність різниці порівнюваних показників у межах групи (р<0,05);

- вірогідність різниці порівнюваних показників між групами (р<0,05); n - кількість спостережень

Динаміка рівня кортизолу в крові хворих на ВГ, які одержували циклоферон у групах, наведена в таблиці 4. Аналіз індивідуальних і середніх динамічних показників вмісту кортизолу в крові показав, що в 94,3 % хворих на нього впливало застосування циклоферону, незалежно від факту застосування наркотиків. Перші введення циклоферону в 44,3 % хворих, приводили до підвищення вмісту кортизолу в крові. У 56 % наркоспоживачів застосування циклоферону підвищувало вміст кортизолу в крові, знижувало його у 32 % та в 12 % не впливало на вміст гормону.

Наведене ілюструє вірогідний корегувальний вплив циклоферону на рівень кортизолу в крові. Так, у підгрупі з вихідними низькими показниками кортизолу, його рівень підвищувався більш, ніж у 8 разів і вже не відрізнявся від показників у донорів. У пацієнтів з нормальним вмістом кортизолу відзначено менш значне підвищення в порівнянні з попередньою групою - майже в 3 рази. Однак у цій групі рівень кортизолу в крові на тлі застосування циклоферону хоча і став вище середнього показника в донорів, але тільки на 20 % перевищив верхню межу фізіологічної норми. У випадку застосування циклоферону в підгрупі з вихідними високими показниками кортизолу, вміст гормону вірогідно знижувався майже в 2 рази, але залишався вище показника у здорових осіб. Аналіз не виявив взаємозв'язку динаміки кортизолу і ефективності застосування циклоферону. Однак, у 50 % пацієнтів, що не відповіли на індуктор, вихідний вміст кортизолу не відрізнявся від показників у донорів.

Таблиця 4 Вплив застосування циклоферону на вміст кортизолу в сироватці крові у наркоспоживачів з вірусними гепатитами в періоді реконвалесценції/ремісії (Х+S)

Примітка: * - вірогідність різниці порівнюваних показників у рядку (р<0,05); n - кількість спостережень;

** - вірогідність різниці порівнюваних показників у колонці (р<0,05);

*** - вірогідність різниці між рівнем показника в осередку з рівнем кортизолу у донорів (р<0,05)

Наведені дані показали, що абстиненція приводить до додаткової активації антистресових систем, знижує їх резервні можливості, стимулює синдром відміни глюкокортикоїдів і є прямим показником для призначення глюкокортикоїдної терапії, а моніторинг рівня кортизолу в крові у хворих на ВГ дозволяє значно знизити ризик розвитку синдрому відміни. Дослідження також показали, що застосування циклоферону корегує рівень кортизолу в крові хворих на ВГ, та недоцільне на тлі терапії глюкокортикоїдами.

Дослідження активності систем протеолізу та антипротеазного захисту у хворих на ВГ. Проведений попередній статистичний аналіз із застосуванням непараметричних методів дослідження згідно з критерієм Мана-Уітні, тесту Колмогорова-Смірнова та тесту розподілу Колмогорова-Смірнова-Лілієфорса не виявив вірогідної залежності рівня активності систем протеолізу та антипротеаз від нозологічної форми ВГ, моно- або мікст-ВГ та циклічності ВГ. Було відзначено вірогідну залежність активності цих систем від тяжкості перебігу ВГ, періоду та характеру перебігу хвороби, а також застосування імуномоделюючої терапії.

У таблицях 5-6 наведені показники активності систем протеолізу та антипротеазного захисту у хворих на ВГ.