Діагностика і хірургічне лікування хронічної критичної ішемії нижніх кінцівок, поєднаної з мультифокальним атеросклерозом

Размещено на http://www.allbest.ru/

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ ІНСТИТУТ СЕРЦЕВО-СУДИННОЇ ХІРУРГІЇ імені М.М. АМОСОВА

УДК 616.+616.137.83/.87

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук

ДІАГНОСТИКА І ХІРУРГІЧНЕ ЛІКУВАННЯ ХРОНІЧНОЇ КРИТИЧНОЇ ІШЕМІЇ НИЖНІХ КІНЦІВОК, ПОЄДНАНОЇ З МУЛЬТИФОКАЛЬНИМ АТЕРОСКЛЕРОЗОМ

14.01.04 - серцево-судинна хірургія

ЧЕРНЯК ВІКТОР АНАТОЛІЙОВИЧ

Київ - 2007

Дисертацією є рукопис

Робота виконана на кафедрі госпітальної хірургії № 2 з курсом грудної та судинної хірургії Національного медичного університету імені О.О. Богомольця МОЗ України

Науковий консультант: Доктор медичних наук, професор МІШАЛОВ ВОЛОДИМИР ГРИГОРОВИЧ Національний медичний університет імені О.О. Богомольця МОЗ України, завідувач кафедри госпітальної хірургії №2 з курсом грудної та судинної хірургії

Офіційні опоненти:

Доктор медичних наук, професор Ніконенко Олександр Семенович Запорізький інститут вдосконалення лікарів, ректор; Запорізький державний медичний університет, завідувач кафедри госпітальної хірургії

Доктор медичних наук, професор Ситар Леонід Лукич Національний інститут серцево-судинної хірургії імені М.М. Амосова АМН України, завідувач відділення хірургії патології аорти

Доктор медичних наук Нікульніков Павло Іванович Інститут хірургії та трансплантології АМН України, завідувач відділу хірургії судин

Захист дисертації відбудеться “ 22 ”01 2008 р. о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д26.555.01 в Національному інституті серцево-судинної хірургії імені М.М.Амосова АМН України за адресою: 03680, м. Київ, вул. М. Амосова, 6.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного інституту серцево-судинної хірургії імені М.М. Амосова АМН України за адресою: 03680, м. Київ, вул. М. Амосова, 6.

Автореферат розісланий “21” грудня 2007 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради, кандидат медичних наук А.В. Габрієлян

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Всупереч системному характеру атеросклерозу, різні судинні басейни охоплюються ним неодночасно і нерівномірно. За розповсюдженістю та медико-соціальною значимістю на першому місці знаходиться атеросклероз коронарних артерій, далі йдуть церебральні порушення, атеросклероз судин нижніх кінцівок займає третє місце (В.Г. Мішалов, 1997; В.І. Русин, 1998; О.С. Ніконенко, 2000; П.І. Нікульников, 2001; А.О. Гуч, 2003; Л.А. Бокерия, 2005). Однак частота оклюзивних захворювань артерій нижніх кінцівок у старшій віковій групі може сягати 23%, серед яких у 20-40% розвивається ХКІНК (Management of Peripheral Disease (РАD), Trans Atlantic Inter-Society Working Group (ТАSG), 2000), досягаючи 600-800 на 1 млн. жителів (Critical limb ischaemia: comments on consensus document, 1991). Більш ніж 90% хворим на ХКІНК протягом першого року після встановлення діагнозу виконуються ампутації, реконструктивні або ангіопластичні операції. Тільки на протязі першого року з моменту встановлення діагнозу ХКІНК високої ампутації кінцівки потребують 25% хворих і ще 25% помирають (М.Ф. Дрюк, 2005). Причиною високої смертності у хворих на ХКІНК, поряд з основним захворюванням, є різноманітні поєднані атеросклеротичні ураження. Тому прогноз при ХКІНК значною мірою залежить від кількості залучених в патологічний процес артеріальних басейнів та глибини їх ураження. На теперішній час виконано мало досліджень щодо виявлення і лікування одночасних уражень трьох і більше артеріальних басейнів, котрі зустрічаються у 11,2-50,6% випадків ХКІНК і в найбільшій мірі визначають хірургічний ризик (З.З. Каримов, 2001; A. Ikponmowosa et al., 2006; Т.Е. Виноградова, 2005; Ю.В. Белов, 2006), а також поєднаних з ними артеріальних аневризм (С.В. Гребенюк, 2000; Л.Л. Ситар, 2003; В.Ф. Хлебов, 2003; Э.Н. Чебышева, 2005). Приймаючи до уваги велику поширеність, значні медичні та соціальні наслідки ХКІНК, поєднаної з МА, можна вважати, що поглиблене дослідження даної патології та розробка більш ефективних та безпечних способів діагностики і лікування цього захворювання на сьогодні мають пріоритетне значення.

Особливістю клінічного перебігу ХКІНК є наявність постійного больового синдрому і трофічних змін, які, спричиняючи малорухомість хворих і акцентованість на основному захворюванні, маскують симптоматику МА. З іншого боку, тяжкий перебіг МА маскує прояви ХКІНК. Поєднаний МА, викликаючи синдром “взаємного обтяження” з ХКІНК, призводить до помилок у визначенні істинної частоти захворювання та ступеня ішемії органів і тканин. В той же час, наявність такого синдрому до теперішнього часу не доведена експериментальними дослідженнями. Тому діагностика цих захворювань запізнюється на 3-5 років після появи перших симптомів, коли вже виникає декомпенсація кровотоку у найважливіших артеріальних басейнах і хвороба сягає кінцевої стадії. Більш того, розрізненість загальноприйнятих класифікацій призвела до того, що ХКІНК опинилася розкиданою по різних рубриках в залежності від причини смерті хворого: ІХС, атеросклероз, гіпертонічна хвороба та ін. Цю проблему неможливо розв'язати без модернізації сучасної класифікації мультифокального атеросклерозу, яка б уніфікувала підходи до діагностики захворювання. Відсутність єдиного погляду на тактику лікування ХКІНК і поєднаного мультифокального атеросклерозу пов'язана з різними уявленнями про гемодинамічні умови в уражених басейнах, які дотепер оцінювались лише методами статичної діагностики. Останні, будучи широко вживаними для діагностики ХКІНК та супутніх ішемічних уражень інших артеріальних басейнів, не повністю задовольняють практичні потреби сучасної хірургії в зв'язку з неврахуванням функціональних резервів цих басейнів. Як результат, реконструктивні операції з приводу ХКІНК у 12-34% випадків закінчуються тяжкими ішемічними ускладненнями в одночасно уражених артеріальних басейнах. Зростаючі можливості функціональних методів обстеження хворих здатні суттєво покращити виявлення “прихованих” форм ішемії органів і тканин в умовах ХКІНК. Як показали власні дослідження, фізіологічну значимість стенозу чи оклюзії тієї чи іншої артерії об'єктивно може визначити лише функціональний резерв органа як об'єкта кровопостачання.

Незважаючи на численні дослідження, присвячені вибору доз та комбінацій препаратів при підготовці хворих до операцій, вони не є систематизованими і не враховують патогенетичних особливостей перебігу ХКІНК. Саме тому ми вважаємо, що подальше дослідження патогенетичних механізмів, відповідальних за розвиток ХКІНК, має не тільки теоретичне значення, а є необхідним для розробки ефективних методів діагностики та безпечних способів передопераційної підготовки, профілактики післяопераційних ускладнень та оптимізації хірургічної тактики. Важливим відкриттям, яке дозволило по-новому підійти до розуміння молекулярних механізмів низки патофізіологічних процесів при ішемії, зокрема процесу загибелі злоякісних клітин, було встановлення ролі білка HIF-1 як представника нового класу регуляторів адаптаційних функцій організму. І хоча в результаті численних досліджень вже доведена роль білка HIF-1 в процесі переходу ішемізованих тканин на анаеробний режим життєдіяльності (E. Deindl et al., 2001; D. Scholz et al., 2001; N. Murakoshi et al., 2002; Ю.Л. Шевченко, С.А. Матвеев, 2005), залишається недостатньо визначеною його роль у розвитку ХКІНК. У теперішній час не викликає сумніву важлива роль системної запальної відповіді (СЗВ) у перебігу адаптаційного запального процесу при ішемії. В той же час, необхідно відмітити, що значення та роль відомих на сьогодні маркерів СЗВ - цитокінів і хемокінів - при ХКІНК вивчені недостатньо (В.К. Козлов, 2004; А.А. Останин и соавт., 2004; В.Ф. Лебедев, 2004; M. Heil et al., 2004). Хоча вже доведено, що легеневі ускладнення хірургії ХКІНК посідають провідне місце серед причин післяопераційної летальності, дотепер не вивчені їх патогенетичні механізми.

Виходячи з вищевикладеного, можна вважати, що дослідження етіопатогенетичних моментів ХКІНК, зокрема вивчення місця білка HIF-1 у розвитку даної патології, ролі СЗВ у перебігу адаптаційного запального процесу та значення венозного фактору у виникненні легеневих ускладнень, є актуальними на сьогодні, як з точки зору формування сучасної концепції патогенезу захворювання, так і для вирішення цілком практичних завдань прогнозування, профілактики та лікування післяопераційних ускладнень.

Недостатньо розроблені також і алгоритми хірургічної тактики при різноманітних поєднаннях атеросклеротичних уражень, передопераційної підготовки, інтраопераційного знеболення, а також оперативного лікування хворих на ХКІНК, поєднану з МА.

Невирішеність вищезазначених проблем є основною причиною незадовільних безпосередніх та віддалених результатів хірургічного лікування хворих на ХКІНК, поєднану з МА. Для покращення цих результатів необхідно, зокрема, на основі вивчення недостатньо відомих ланок патогенезу розробити нові, більш достовірні методи діагностики ХКІНК, об'єднати єдиним принципом діагностику поєднаних уражень в інших артеріальних басейнах, основою якого має бути сучасна класифікація і визначення резервів кровотоку в життєво важливих органах, а також запропонувати нові методи реваскуляризації НК і одночасно уражених артеріальних басейнів.

Вищенаведене свідчить про актуальність проведеного дослідження, присвяченого вивченню патогенезу ХКІНК, епідеміології поєднаного з нею МА, розробці сучасної класифікації, нових способів і алгоритму діагностики захворювання, патогенетично обґрунтованої передопераційної підготовки, адекватних методів інтраопераційного знеболення, а також пошуку шляхів більш ефективного хірургічного лікування хворих на ХКІНК, поєднану з МА.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна роботи виконана згідно плану науково-дослідної роботи кафедри госпітальної хірургії № 2 з курсом грудної і судинної хірургії Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця за темою: “Розробка методів діагностики та комплексного лікування патології серця, магістральних судин, головного мозку та нижніх кінцівок” (номер державної реєстрації - 0103U000880, шифр теми - ІН). Автором виконано розділ роботи “Розробка методів діагностики і лікування хронічної критичної ішемії нижніх кінцівок і мультифокального атеросклерозу”. Мета дослідження. Покращити результати хірургічного лікування хворих на хронічну критичну ішемію нижніх кінцівок, поєднану з мультифокальним атеросклерозом, зокрема зменшити післяопераційну летальність, частоту ампутацій та інших ускладнень, шляхом вдосконалення методів і алгоритму діагностики, розширення показань до хірургічного лікування, оптимізації передопераційної підготовки, хірургічної тактики та розробки нових реконструктивних операцій на аорті і її гілках на основі поглибленого вивчення маловідомих ланок патогенезу захворювання.

1. Створити модель ХКІНК для постадійного відтворення цієї патології і на її основі вивчити маловідомі ланки патогенезу ХКІНК.

2. На основі створеної моделі з відтворенням клінічної картини ішемії нижніх кінцівок вивчити одну з найважливіших ланок патогенезу ХКІНК - механізм запуску адаптаційних процесів в ішемізованих тканинах за умови глибокої гіпоксії.

3. Враховуючи високу частоту післяопераційних нагноєнь у хворих на ХКІНК, вивчити роль СЗВ у ґенезі цих ускладнень шляхом визначення активності маркерів СЗВ - цитокінів і хемокінів.

4. Вивчити центральну і периферичну гемодинаміку, біохімічні маркери тромботичного процесу, морфологію легеневої і м'язової тканин для встановлення етіопатогенетичних механізмів тромботичних і легеневих ускладнень у хворих на ХКІНК та розробки шляхів їх комплексної профілактики.

5. На основі вивчення патогенезу ХКІНК з метою можливої ідентифікації об'єктивного маркеру гіпоксії розробити принципово новий спосіб діагностики для кількісної оцінки глибини ішемії нижніх кінцівок.

6. Розробити клінічну класифікацію мультифокального атеросклерозу, що охоплює всі головні артеріальні басейни і за єдиним принципом оцінює поширеність і тяжкість атеросклеротичних уражень.

7. Вдосконалити діагностику ішемії міокарду у хворих на ХКІНК шляхом покращення виявлення “прихованих” форм ІХС з використанням функціональних методів досліджень, адаптованих до тяжкості перебігу ішемічного процесу в нижніх кінцівках.

8. Розробити нові методи діагностики ішемії головного мозку і оцінки цереброваскулярного резерву у хворих на ХКІНК з використанням вдосконалених функціональних проб, що не тільки б покращило ефективність виявлення “прихованих” форм захворювання, а й дозволило оптимізувати хірургічну тактику.

9. Запропонувати новий метод скринінгової діагностики спинальної ішемії у хворих на ХКІНК з урахуванням оцінки особливостей колатерального кровотоку у спинному мозку.

10. Розробити алгоритм діагностики МА у хворих на ХКІНК для кращого виявлення одночасних ішемічних уражень в кількох (трьох і більше) артеріальних басейнах.

11. Розробити алгоритм хірургічної тактики у хворих на ХКІНК, поєднану з МА, на основі вивчення функціональних резервів кровотоку не тільки в нижніх кінцівках, а й в одночасно уражених артеріальних басейнах.

12. Вдосконалити алгоритм передопераційної підготовки та розробити оригінальні хірургічні доступи і методи реваскуляризації нижніх кінцівок у хворих на ХКІНК і поєднаний МА на основі поглибленого вивчення патогенезу захворювання.

13. Оптимізувати алгоритм знеболення та запропонувати методи реконструкції одночасно уражених судинних русел у хворих на ХКІНК з метою зменшення частоти ускладнень та післяопераційної летальності.

14. Вивчити безпосередні та віддалені результати запровадження запропонованих алгоритмів діагностики, хірургічної тактики, передопераційної підготовки, знеболення і хірургічного лікування хворих на ХКІНК, поєднану з мультифокальним атеросклерозом, щодо післяопераційної летальності, частоти ампутацій і інших ускладнень та порівняти їх з аналогічними показниками в контрольних групах хворих, що лікувалися за загальноприйнятими методиками.

Об'єкт дослідження. Хронічна критична ішемія нижніх кінцівок у поєднанні з атеросклерозом інших артеріальних басейнів.

Предмети дослідження:

- Лабораторні тварини - кролі породи Шиншила в кількості 80 (а також 20 тварин контрольної групи) для експериментального відтворення різних ступенів ішемії задніх кінцівок, вивчення маловідомих ланок патогенезу ХКІНК і розробки на цій основі нового методу діагностики;

- 20 трупів людей для автопсійного дослідження особливостей колатерального кровопостачання спинного мозку в умовах його ішемії;

- Сироваткові рівні цитокінів і хемокінів для оцінки ролі СЗВ у патогенезі ХКІНК і ефективності запропонованого алгоритму передопераційної підготовки;

- Стан центрального і периферичного венозного кровотоку, величина ішемічного набряку та больового синдрому, площа трофічних змін в НК, морфологія м'язової і легеневої тканин для вивчення венозної фази патогенезу ХКІНК і оцінки ефективності запропонованого алгоритму передопераційної підготовки;

- Хворі на ХКІНК (n=1187), обстежені для вивчення ефективності діагностики МА, в тому числі хворі з виявленим МА (n=890), що були прооперовані на НК і одночасно уражених артеріальних басейнах;

- Хворі з атеросклеротичними оклюзивно-стенотичними ураженнями нижніх кінцівок на різних стадіях їх некритичної ішемії як контроль для визначення ефективності запропонованих методів і алгоритмів діагностики (n=190);- Стан артеріального реґіонарного кровотоку в нижніх і верхніх кінцівках, головному і спинному мозку, міокарді, кишечнику, нирках і органах малого тазу. Методи дослідження. Клінічні, клініко-експериментальні, експериментальні, інструментальні, гістологічні, лабораторні методи та методи статистичної обробки.

Наукова новизна одержаних результатів. Поглиблені уявлення про маловідомі ланки патогенезу ХКІНК, зокрема доведено наявність венозного фактору, що впливає на частоту тромботичних та легеневих ускладнень і системної запальної відповіді, що має відношення до розвитку інфекційних ускладнень при цій патології. На основі практичного використання запропонованого пристрою і експериментальної моделі вперше вивчено механізм запуску адаптаційних процесів в умовах ХКІНК, а також доведено наявність “синдрому взаємного обтяження” між критично ішемізованими нижніми кінцівками і сусідніми органами. Вперше, на основі модернізованого алгоритму та на великій кількості клінічних спостережень, не тільки вивчена частота супутніх оклюзивно-стенотичних уражень в басейнах головного та спинного мозку, серця, нирок, тазу, шлунково-кишкового тракту, верхніх кінцівок у хворих на ХКІНК, а й уточнена частота одночасно уражених трьох і більше артеріальних басейнів. Вдосконалені існуючі та запропоновані нові класифікації хронічної ішемії різних артеріальних басейнів, на основі яких вперше створена уніфікована клінічна класифікація мультифокального атеросклерозу. Проведені клінічні та експериментальні дослідження по вивченню вмісту в ішемізованих тканинах білка HIF-1 створили передумови для розробки концептуально нового методу діагностики ХКІНК. Запропоновані критерії оцінки функціональних резервів кровопостачання органів і тканин та модернізована класифікація дозволили вдосконалити алгоритм діагностики і оптимізувати тактику хірургічного лікування ХКІНК, поєднаної з МА. Доведено, що комбіноване використання запропонованих алгоритмів передопераційної підготовки та знеболення, а також розроблених методів хірургічного лікування хворих на ХКІНК і поєднаний МА дозволяє значно покращити безпосередні та віддалені результати хірургічного лікування цих хворих.

Практичне значення одержаних результатів. Виявлені етіопатогенетичні особливості розвитку ХКІНК дозволили розробити більш ефективні та безпечні лікувально-профілактичні заходи. Вперше на практиці застосовано оригінальну клінічну класифікацію мультифокального атеросклерозу, в основу якої увійшли розроблені класифікації ішемії кишечнику, спинного мозку, органів тазу, аневризм аорти, а також адаптовані до них відомі класифікації ішемії верхніх і нижніх кінцівок, міокарду, головного мозку і нирок. На основі встановлення та оцінки більш специфічного показника глибини ішемії НК розроблено метод діагностики ХКІНК. Клінічні дослідження, проведені з урахуванням результатів функціональних методів діагностики, стали основою розроблених способів і алгоритмів діагностики поєднаної з ХКІНК ішемії головного та спинного мозку, міокарду, нирок, кишечнику. Поглиблені уявлення про маловідомі ланки патогенезу ХКІНК стали основою для вдосконалення схеми передопераційної підготовки, алгоритму операційного знеболення і післяопераційного ведення хворих на ХКІНК та поєднаний МА. На основі проведених топографо-анатомічних досліджень розроблені нові хірургічні доступи при хірургічних втручаннях з приводу мультифокальних багатоповерхових атеросклеротичних уражень, а також метод інтраопераційної оцінки судинного русла нижніх кінцівок. Це дозволило виконувати одномоментні реконструктивні операції на аорті та її гілках з меншою травматичністю і під прямим кутом операційної дії та більш досконало оцінювати сприймаюче дистальне русло. В результаті встановлені чіткі показання до оперативних втручань у хворих на ХКІНК і поєднаний МА з урахуванням не тільки ступеня ішемії органів і тканин, а також можливості того чи іншого органу сприйняти відновлений кровоток. На основі вивчення функціональних резервів найбільш важливих артеріальних басейнів розроблені алгоритми хірургічної тактики при одночасних ураженнях нижніх кінцівок, судин головного мозку, серця, нирок. Запропоновано комплексну, патогенетично обґрунтовану технологію хірургічного лікування ХКІНК і поєднаного МА на основі оригінальних хірургічних втручань на нижніх кінцівках, судинах головного та спинного мозку, серця, нирок, кишечнику і тазових органах та доведена доцільність їх застосування у хворих на ХКІНК і поєднаний МА. Використання запропонованих способів і алгоритмів забезпечило покращення безпосередніх та віддалених результатів хірургічного лікування хворих на ХКІНК і поєднаний МА.

Особистий внесок здобувача. Особистий внесок автора полягає у визначенні мети та завдань дослідження, виборі методик та здійсненні наукових та клінічних досліджень, обстеженні хворих сучасними методами інструментальної та лабораторної діагностики, інтерпретації результатів обстеження, розробці нових способів визначення ішемічних порушень у нижніх кінцівках та інших артеріальних басейнах, їх впровадженні. Автором розроблено та обґрунтовано алгоритми діагностики, передопераційної підготовки і хірургічного лікування ХКІНК, поєднаної з МА, способи оперативних втручань. Дисертант особисто обстежив більшість хворих, брав участь у виконанні 96% біопсій, а також 80% операцій з приводу ХКІНК і поєднаного МА, післяопераційному веденні і диспансерному нагляді за всіма хворими. Експериментальна частина дисертації і подальше спостереження за дослідними тваринами виконані здобувачем у повному обсязі.

Самостійно проведено статистичну обробку даних із застосуванням комп'ютерних програм та узагальнення отриманих результатів.

Апробація результатів дисертації. Результати досліджень, викладених у дисертації, були представлені на Третьому національному конгресі геронтологів і геріатрів України (Київ, 26-28 вересня 2000 р.), XIX з'їзді хірургів України (Харків, 21-22 травня, 2000 p.), конференції “Нові технології в хірургії” (Київ, 27-28 листопада, 2002 р.), науково-практичній конференції “Нове в хірургії та трансплантології” (Київ, 29-31 травня 2002 p.), ХХ з'їзді хірургів України (Тернопіль, 17-20 вересня 2002 р.), науково-практичній конференції “Актуальные вопросы неотложной и восстановительной медицины” (Ялта, 14-17 жовтня 2002 р.), II Пленумі Асоціації судинних хірургів України “Хронічна артеріальна недостатність у хворих на цукровий діабет” (Ялта, 29-30 квітня 2003 p.), VII Всеукраїнській науково-практичній конференції “Актуальні питання серцево-судинної хірургії” (Одеса, 18-20 червня 2004 р.), науково-практичній конференції з міжнародною участю “Сучасні проблеми клінічної хірургії”, присвяченій пам'яті професора I.I. Сухарєва (Київ, 13-14 травня 2004 p.), VII Всеукраїнській науково-практичній конференції “Актуальні питання судинної та реконструктивної хірургії” (Київ, 1-3 квітня 2005 р.), на ХХI з'їзді хірургів України (Запоріжжя, 5-7 жовтня 2005 р.), II міжнародній науково-практичній конференції “Перспективные разработки науки и техники” (Дніпропетровськ, 21-29 листопада 2005 р.), науково-практичній конференції з міжнародною участю “Рани м'яких тканин та ранова інфекція” (Київ, 15-16 грудня 2005 р.), науково-практичній конференції з міжнародною участю “Актуальні питання ангіології” (Львів, 16-17 грудня 2005 р.), міжнародному конгресі “4-th International Meeting Intensive Cardiac Care”, (Tel Aviv, Israel, September 27-29, 2005), на II міжнародній науково-практичній конференції “Wykszta cenie I nauka bez granic - 2005”, (Przemysl-Praha, 19-27 грудня, 2005 р.), IХ Всеукраїнській науково-практичній конференції “Актуальні питання судинної хірургії” (Ялта, 27-29 січня 2006 р.), Другій Всеукраїнській науково-практичній конференції “Стандартизація методів лікування в пластичній та реконструктивній хірургії” (Київ, 2-3 лютого 2006 р.), науково-практичній конференції з міжнародною участю “Сепсис, проблеми діагностики, терапії та профілактики” (Харків, 29-30 березня 2006 р.), науково-практичній конференції з міжнародною участю “Актуальні питання абдомінальної та судинної хірургії. Клінічні проблеми трансплантації органів” (Київ, 11-12 травня 2006 р.), ХIV науковій конференції“Актуальні питання кардіохірургії” (Донецьк, 25-26 травня 2006 р.), Міжнародній науково-практичній конференції “Актуальные вопросы хирургии желудка и гепатопанкреатобилиарной зоны” (Одеса, 14-15 вересня 2006 р.), Першій науково-практичній конференції з міжнародною участю “Актуальні питання хірургічної та анестезіологічної служб Збройних Сил України” (Київ, 10-12 жовтня 2006 р.), Першому з'їзді судинних і ендоваскулярних хірургів України (Київ, 16-18 листопада 2006 р.), науково-практичній конференції за участю іноземних фахівців “Рани, ранова інфекція, ранні післяопераційні ускладнення в абдомінальній та судинній хірургії” (Київ, 14-15 грудня 2006 р.), науково-практичній конференції з міжнародною участю “Актуальні проблеми панкреатогепатобіліарної та судинної хірургії” (Київ, 26-27 лютого 2007 р.), та на міських товариствах хірургів Києва та Львова.

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 61 наукову працю: 2 підручника, 3 методичні рекомендації, 28 статей у наукових журналах, рекомендованих ВАК України, 9 статей у збірниках наукових праць, рекомендованих ВАК України, 19 - у збірках тез доповідей конференцій; отримано 21 патент України на винаходи і корисні моделі.

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота складається зі вступу, семи розділів основної частини, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел.

Робота викладена на 412 сторінках, з них власне текст займає 366 сторінок, ілюстрована 55 таблицями та 60 рисунками, що займають 16 сторінок. Список використаних літературних джерел включає 423 джерела та займає 46 сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Характеристика і методи дослідження лабораторних тварин. Експериментальну ішемію відтворювали на 100 кролях породи Шиншила, наданих віварієм НМУ імені О.О. Богомольця. Маса тіла дослідних тварин становила в середньому (2,5±0,5) кг, вік - (15±3) місяці. Адекватність змодельованої ішемії задніх кінцівок контролювали за такими параметрами, як: дистанція одномоментного пробігу, тривалість добового сну, температура шкіри, лінійна швидкість кровотоку, систолічний тиск на рівні кісточки з розрахунком плечо-кісточкового індексу, а також напруга кисню у гомілковому м'язі та інших тканинах ураженої кінцівки, тканинний кровоток. Клінічна характеристика, методи дослідження і лікування хворих на хронічну ішемію нижніх кінцівок і мультифокальний атеросклероз. В основу роботи покладені результати обстеження 1187 хворих на ХКІНК, в тому числі 890 хворих на ХКІНК, поєднану з МА, які були госпіталізовані та прооперовані у відділеннях серцево-судинної хірургії Центральної міської клінічної лікарні м. Києва і відділенні судинної хірургії Центрального клінічного військового госпіталю МО України з 1998 по 2006 рр. Всі хворі, що були обстежені на предмет виявлення поєднаного з ХКІНК МА, були умовно розподілені на 2 групи: групу I (контрольна), де пацієнти обстежувались за загальноприйнятими методиками, і групу II (основна), де були використані способи і алгоритми діагностики власної розробки. Групу I склали 593 (49,96%) хворих, групу II - 594 (50,04%). Вік хворих коливався від 49 до 89 років і в групі I склав в середньому 68±1,6 років, в групі II - 69±2,4 років. Співвідношення чоловіків і жінок у групі I склало 14/1, у групі II - 16/1 (Р>0,05). З 593 хворих групи I у 372 був виявлений МА - вони склали контрольну групу А; з 594 хворих групи II МА був виявлений у 518 - вони склали основну групу Б. Ці 2 групи (n=890) за віком, статтю, ступенем та характером атеросклеротичного ураження НК були однорідними і в подальшому стали об'єктами хірургічного лікування та спостереження впродовж чотирьох часових інтервалів. В якості робочої була використана запропонована нами класифікація МА, що базується на уніфікованому підході до визначення глибини ішемії у восьми найбільш важливих басейнах кровопостачання людини (Табл. 1).

Згідно цієї класифікації ішемія НК ФК IIІ-Б була діагностована у 392 (66,1%) хворих групи I і у 393 (66,2%) - групи II (Р=0,491). Ішемія ФК IV була діагностована у 201 (33,9%) пацієнта групи I і у 201 (33,8%) - групи II (Р=1,000). З метою вивчення функціональних резервів артеріальних басейнів і визначення діагностичної цінності запропонованих методів і алгоритмів серед пацієнтів групи Б були проведені окремі дослідження, в межах яких додатково використовувались запропоновані методи діагностики.

Таблиця 1 Оцінка функціонального класу порушення артеріального кровообігу при мультифокальних ураженнях 8 судинних басейнів згідно запропонованої класифікації

Примітка: ч - інформація про ступінь ураження артеріального сегменту відсутня.

Були досліджені також групи хворих з II ФК (n=30) та IIІ-А ФК (n=160) ішемії нижніх кінцівок, а також 30 практично здорових добровольців чоловічої статі (група добровольців) віком від 45 до 65 років без порушень гемодинаміки в артеріях нижніх кінцівок і інших артеріальних басейнів (Табл. 2).

ішемія кінцівка атеросклероз мультифокальний

Таблиця 2 Розподіл хворих обох досліджуваних груп (n=1187) та групи порівняння (n=220) в залежності від стадії захворювання

Примітка: ФК - функціональний клас; Група I - контрольна; Група II - основна. За результатами обстеження 1187 пацієнтів з ХКІНК, оклюзивно-стенотичні ураження в інших артеріальних басейнах були виявлені у 890 (75,0%), причому серед пацієнтів групи I (n=593) їх було 372 (52,6%), серед пацієнтів групи II (n=594) - 518 (87,2%) (Р=0,0001). Всі 890 хворих, що були включені до груп подальшого вивчення А і Б, були розподілені в залежності від кількості одночасно уражених артеріальних басейнів і характеру атеросклеротичного ураження. Так, двохбасейнові ураження серед пацієнтів групи Б були виявлені у 248 (47,9%), серед пацієнтів групи А - у 319 (85,8%) (Р=0,0001). Трьохбасейнові ураження були діагностовані у 194 (52,2%) пацієнтів групи Б і у 41 (11,0%) групи А (Р=0,00001). Чотирьохбасейнові ураження були діагностовані у 56 (10,8%) пацієнтів групи Б і у 10 (2,7%) групи А (Р=0,00001). Одночасне ураження п'яти і більше басейнів було діагностовано у 20 (3,9%) пацієнтів групи Б і лише у 2 (0,5%) групи А (Р=0,00001) (Табл. 3).

Таблиця 3 Розподіл хворих за кількістю одночасно уражених артеріальних басейнів

Примітка: Група А - контрольна; Група Б - основна; ХКІНК - хронічна критична ішемія нижніх кінцівок; МА - мультифокальний атеросклероз.

Всім 890 хворим на ХКІНК з виявленим МА були проведені оперативні втручання на аорті та нижніх кінцівках, в тому числі реконструктивні (прямої реваскуляризації), паліативні (непрямої реваскуляризації) і первинні ампутації (Табл. 4). Слід зазначити про відносно високу частоту операцій прямої реваскуляризації в структурі всіх оперативних втручань на нижніх кінцівках (91,1% в основній групі проти 86,0% у контролі; Р=0,0193). Серед пацієнтів обох груп первинні реконструктивні операції з приводу ХКІНК та виключно оклюзивно-стенотичних уражень черевної аорти і периферичних артерій були виконані у 784 (88,1%) хворих, з приводу ХКІНК та супутніх аневризматичних уражень - у 46 (5,2%), первинні ампутації - у 60 (6,7%) хворих. Загальна кількість повторних оперативних втручань становила 98 (1,2 операції на 1 пацієнта).

У групі А виконано 75 оперативних втручань на поєднано уражених артеріальних басейнах, серед яких відкритих операцій було 65 (86,7%), ендоваскулярних - 10 (13,3%). У групі Б було виконано 469 оперативних втручань на поєднано уражених артеріальних басейнах, серед яких відкритих операцій було 274 (58,4%), ендоваскулярних - 195 (41,6%) (Р<0,0001). Структура оперативних втручань, які були проведені на інших артеріальних басейнах у 890 хворих на ХКІНК, наведена в таблиці 5.

Таблиця 4 Розподіл хворих на ХКІНК і поєднаний МА в залежності від проведених оперативних втручань на нижніх кінцівках

Примітка: Група А - контрольна; Група Б - основна.

Таблиця 5 Розподіл хворих на ХКІНК в залежності від проведених оперативних втручань на поєднаних артеріальних бассейнах

Примітка: H - коронарний басейн; B - брахіоцефальний басейн; K - ренальний басейн; I - інтестинальний басейн; P - тазовий басейн; S - спинальний басейн; Up - басейн верхніх кінцівок; Е/Е - ендартеректомія; А/п - транслюмінальна ангіопластика.

Статистичну обробку отриманих результатів проводили методами варіаційної статистики (розраховували середні значення, середньоквадратичні відхилення, середні статистичні похибки, коефіцієнти варіації, інтервали для середніх значень). Оцінку достовірності різниці між досліджуваними групами проводили з використанням критерію Ст'юдента (при попарному порівнянні показників) та за критеріями Фішера і xi-квадрат (²) (при груповому порівнянні). Взаємозв'язок між досліджуваними параметрами вивчався з використанням кореляційно-регресійного аналізу.

Результати досліджень та їх обговорення. Аналіз структури і причин незадовільних результатів хірургічного лікування в групі А виявив низку невирішених проблем, як у питаннях діагностики, так і щодо тактико-оперативних заходів в лікуванні хворих на ХКІНК, поєднану з МА. Такі проблеми не могли бути усунені без поглибленого вивчення певних ланок патогенезу ХКІНК, поєднаної з МА, що мають відношення до механізму переходу тканин ішемізованої кінцівки на анаеробний режим життєдіяльності (гліколіз), ролі системної запальної відповіді і венозного фактора у виникненні відповідно інфекційних та легеневих ускладнень. Це стало основою для розробки нових медичних технологій.

Результати поглибленого вивчення маловідомих ланок патогенезу ХКІНК. Відомо, що особливостями перебігу ХКІНК є постійний больовий синдром та наявність ішемічного набряку і трофічних змін нижніх кінцівок. Як показали наші дослідження, вони пов'язані не тільки з певними змінами в ураженій кінцівці, а й в організмі в цілому, і мають відношення саме до тих ланок патогенезу, які ми відмітили для пріоритетного вивчення.

З метою прояснення механізму гліколізу, в якому задіяні процеси апоптозу і некрозу, були вивчені зміни в поперечносмугастому м'язі при ХКІНК шляхом оцінки зміни вмісту білка HIF-1 у відповідь на ішемію. Для вирішення цього завдання була створена модель контрольованої ішемії кінцівок у кролів, що дозволило на протязі довготривалого терміну вивчати особливості перебігу ішемії (Патент України на корисну модель “Спосіб моделювання хронічної ішемії нижніх кінцівок” за № 9190) і з'ясувати роль білка HIF-1 в патогенезі ХКІНК. Після досягнення необхідної стадії ішемії в одній з кінцівок виконували біопсію гомілкового м'яза. Динаміка вмісту HIF-1 у цитоплазмі була наступною: приріст HIF-1 становив 17,8% у тварин з II ступенем ішемії і 54,5% з III-А ступенем ішемії (в обох випадках Р<0,05 у порівнянні з контролем). У тварин з III-Б і IV ступенями ішемії, навпаки, спостерігалось зниження цього показника - відповідно на 24,7% і 72,9% (Р<0,05 у порівнянні з контролем). Динаміка вмісту HIF-1 у ядрі ішемізованого міоциту була протилежною цитоплазматичній: зниження на 17,8% у тварин з II ступенем ішемії і на 54,5% у тварин з III-А ступенем ішемії (в обох випадках Р<0,05 у порівнянні з контролем). У тварин з III-Б і IV ступенями ішемії, навпаки, спостерігався приріст HIF-1 - відповідно на 24,7% і 72,9% (Р<0,05 у порівнянні з контролем). Слід зазначити, що експресія білка HIF-1 корелювала з морфологічними ознаками апоптозу та активністю ферментів пентозо-фосфатного циклу міоцитів, що свідчить про взаємозв'язок між доведеним фактом перерозподілу HIF-1 в ядро ішемізованої клітини і активністю анаеробного гліколізу. Таким чином, активність ферментів анаеробного гліколізу пов'язана з перерозподілом білка HIF-1 у ядро клітини за рахунок критичного його зниження у цитоплазмі, що започатковує процеси апоптозу і некрозу при ХКІНК.

З метою вивчення синдрому “взаємного обтяження” поміж ішемізованими задніми кінцівками та іншими органами лабораторних тварин була створена модель ХКІЗК різних стадій in vitro. Предметом вивчення була глибина ішемії міоцитів, взятих з живого організму, і тих, що були вирощені в умовах біореактора компанії “Celigen 3000/310”. Вирощені таким чином міоцити були розподілені в 3 гіпоксичні та 1 нормоксичну камери (по 20 культур в кожній). Гіпоксичні камери відтворювали III-А, III-Б і IV ступені ішемії задньої кінцівки тварини (р0₂ становив відповідно 79,8±2,5 мм рт. ст., 51,1±3,1 мм рт. ст. і 24,2±2,9 мм рт. ст.). В якості контролю були використані зразки тканин задніх кінцівок від 14 здорових кролів і міоцити, вирощені в нормоксичній камері. Результати досліджень засвідчили, що при III-А ступені ішемії суттєвої різниці між вмістом білка HIF-1 в міоцитах in vivo і in vitro немає (Р>0,05). В той же час, при III-Б ступені ішемії ця різниця склала 25,6% (168±5 нМ/мг in vitro проти 125±6 нМ/мг in vivo; Р<0,05). Найбільша різниця між відповідними показниками була зафіксована при IV ступені ішемії - 33,0% (97±3 нМ/мг проти 65±2 нМ/мг; Р<0,05). Більш тяжку ішемію при ХКІНК в умовах живого організму можна пояснити синдромом “взаємного обтяження” між ішемізованою кінцівкою і органами-мішенями. Цей висновок став основою для прогнозування більш тяжкого перебігу захворювання у хворих на ХКІНК, поєднану з МА, ніж у хворих з ізольованими ураженнями нижніх кінцівок.

Аналіз отриманих результатів показав, що характерними ознаками СЗВ при ХКІНК є підвищення рівнів цитокінів і хемокінів у 2,1-8,6 разів (для IL-8 - у 2,1; IL-10 - у 2,4; MIP-1б - у 8,6) у порівнянні з відповідними показниками в контрольній групі. Активність хемоатрактанта IP-10 у контрольній групі взагалі не виявлялась, в той час як при ХКІНК цей показник сягав 90,0 пг/мл (Рис.1).

Рис. 1. Сироваткові рівні хемо- і цитокінів артеріальної крові у хворих на ХКІНК і в групі контролю.

Високі рівні хемокінів і цитокінів, виявлені у хворих на ХКІНК, становлять загрозу виникнення гнійно-септичних ускладнень після хірургічних втручань. Тому при розробці алгоритму передопераційної підготовки хворих на ХКІНК ми враховували необхідність корекції цього показника. Для вивчення венозної ланки в патогенезі ХКІНК були використані допплерівське дослідження з розрахунком позиційних і артеріовенозних градієнтів, вимірювання систолічного тиску в стовбурі легеневої артерії за допомогою ехокардіографії, визначення якісних показників тромбоутворення з використанням феномена аглютинації латексних частинок, покритих моноклональними антитілами до D-димера, а також оцінка морфологічних характеристик ішемізованих м'язів, легеневої тканини і периферичних вен.

Результати проведених досліджень показали, що з прогресуванням ішемії у пацієнтів III-Б ФК відбувається поступове і достовірне зниження постоклюзивного венозного тиску (ПВТ) в підколінній вені ураженої кінцівки в горизонтальному положенні до рівня, на 40,0% нижчого (Р<0,05) по відношенню до ФК III-А. У вертикальному положенні, навпаки, спостерігається недостовірна тенденція до підвищення ПВТ на 9,1% (Р>0,05). При IV ФК ішемії відзначається достовірне, в порівнянні з хворими з ішемією ФК III-Б, підвищення величин ПВТ до (600±12) мм вод. ст. у вертикальному положенні і достовірне його підвищення, в порівнянні з хворими в ФК III-А, до (230±8) мм вод. ст. в горизонтальному положенні тіла за рахунок екстравазального стиснення, викликаного ішемічним набряком, величина якого корелювала з виявленим підвищенням ПВТ.

Відхилення відношення ПВТ в горизонтальному положенні до ПВТ у вертикальному положенні тіла (індекс В/В) в підколінній вені від норми за величиною і напрямком були різними для різних ФК ішемії. Так, при ФК III-А підвищення індексу В/В було недостовірним (5,0%), а при ФК III-Б - достовірним (на 48,7%). При ФК IV індекс В/В зріс лише на 26,9% по відношенню до норми, але при цьому знизився на 29,8% відносно ФК III-Б. Динаміка індексу В/В в задній великогомілковій вені характеризувалася незначним (на 16,3%) зниженням при ФК III-Б і IV. Суперечність даних щодо індексу В/В при ФК III-Б і тенденція до його зниження при ФК IV доводить появу при ФК III-Б феномену артеріовенозного шунтування, а при ФК IV - його подальший розвиток, що створює умови для швидкого “вимивання” тромбів із вен гомілки у басейн легеневої артерії. Показник ПВТ на рівні задньої великогомілкової вени характеризувався незначним (до 200 мм вод. ст. в горизонтальному і до 460 мм вод. ст. у вертикальному положеннях) і статистично недостовірним (Р>0,05) по відношенню до норми підвищенням при III-А ФК і вираженим підвищенням при ФК III-Б, як по відношенню до норми (Р<0,05), так і по відношенню до величини при ФК III-А (Р<0,05), що також корелювало з величиною ішемічного набряку.

Крім того, в уражених кінцівках визначалося зниження лінійної швидкості кровотоку по підколінній і задній великогомілковій венах в середньому на 53,3% при III-А, 68,2% при III-Б і 76,0% при IV ФК ішемії (Р<0,05 в усіх випадках по відношенню до норми), що корелювало з величиною ішемічного набряку і підвищенням ПВТ.

При оцінці середніх величин артеріовенозного індексу істотної різниці між здоровими і хворими з ФК III-А не було виявлено ні в горизонтальному, ні у вертикальному положеннях. При ФК III-Б цей індекс збільшувався на 6,7% в горизонтальному положенні і знижувався на 33,3% у вертикальному в порівнянні з нормою і ФК III-А. При IV ФК він був ще нижчим - відповідно на 42,9% і 54,2%. Звертає на себе увагу практично повний збіг динаміки цього індексу в горизонтальному і вертикальному положеннях хворого для кожної із стадій ішемії. Єдиною причиною такого збігу може бути прогресивне підвищення тиску в глибоких венах гомілки внаслідок прогресуючого набряку при ФК III-Б і IV ішемії нижніх кінцівок, а ймовірним наслідком - загроза венозного тромбозу.

Аналіз показників систолічного тиску в легеневій артерії (СТЛА) у хворих на ХКІНК виявив наступні закономірності: нормальні показники 20±3 мм рт. ст. при ФК III-А ішемії, достовірне підвищення при ФК III-Б по відношенню до III-А (і норми) відповідно на 33,3% у хворих на ХКІНК з клінічними ознаками тромбозу глибоких вен і на 20,0% у хворих без таких ознак. При IV ФК ішемії відбувалося подальше підвищення СТЛА на 53,6% по відношенню до норми і III-А ФК у хворих з клінічними ознаками тромбозу глибоких вен і на 33,3% у хворих без таких ознак (Р<0,05). Виявлені зміни свідчать не тільки про розвиток хронічної легеневої гіпертензії у хворих на ХКІНК унаслідок перманентної тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА), що має своїм джерелом тромбовані вени гомілки, але й часто про “німий” характер такої тромбоемболії. Це підтверджують також позитивні у 91,7% випадків проби на наявність D-димера і дані морфологічного вивчення тканин ішемізованих кінцівок, яке у 70,8% досліджуваних зразків, окрім облітерацій артеріальних судин, виявило множинні потовщення стінок венул, обумовлені проліферацією ендотелію і плазматичним їх просоченням з проникненням фібрину в їх просвіт. Таким чином, проведені дослідження дозволили окреслити венозну фазу патогенезу ХКІНК, яку можна представити у такому вигляді (Рис. 2).

Рис. 2. Вивчена ланка патогенезу венозних та легеневих ускладнень у хворих на ХКІНК.

Підсумовуючи результати проведених досліджень, можна зробити висновок, що в основі патогенезу ХКІНК лежить транскрипція і перерозподіл білка HIF-1 із цитоплазми в ядро, що запускає механізм активації генів, відповідальних за перехід ішемізованої клітини на анаеробний гліколіз, патологічне підвищення активності маркерів СЗВ, що створює умови для виникнення інфекційних ускладнень, та розвиток тромбозу глибоких вен гомілки і пов'язана з ним перманентна ТЕЛА за рахунок прогресуючого ішемічного набряку та патологічного артеріовенозного шунтування крові ураженої кінцівки, що викликає дихальну гіпоксію, яка, в свою чергу, посилює ішемію ураженої кінцівки.

Результати діагностики ХКІНК і поєднаного МА. Адекватність притоку і відтоку крові встановлювали на підставі комплексної оцінки кровотоку по артеріях нижніх кінцівок з визначенням гемодинамічної значимості ураження магістральних артерій і основних колатеральних судин. При цьому використовували вимірювання регіонарного систолічного тиску на підколінних і гомілкових артеріях, розраховували індекс регіонарного систолічного тиску, визначали прохідність і ступінь стенозу артерій, обчислювали пікову систолічну, кінцеводіастолічну і об'ємну швидкості кровотоку, індекси пульсації і циркуляторного опору на магістральних і колатеральних судинах. Інформацію про рентгеноанатомію судин і стан кровотоку одержували з використанням методів Сельдінгера, спіральної комп'ютерної і магнітно-резонансної томографії.

В залежності від топографії переважного ураження були визначені три клінічні варіанти характеру і поширення атеросклеротичного процесу у хворих на ХКІНК: (1) дифузне ураження з переважним залученням аорто-клубового сегменту, (2) сегментарне ураження з переважним залученням стегнового сегменту та (3) множинне ур...