Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Министерство здравоохранения российской федерации

Пятигорский медико-фармацевтический институт - филиал государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования

«волгоградский государственный медицинский университет»

Министерства здравоохранения российской федерации

Кафедра технологии лекарств.

ТЕМА

Изготовление инфузионных растворов в аптечном производстве

Пятигорск, 2013 г.

Содержание

Введение

1. Теоретическая часть

1.1 Характеристика инфузионных растворов. Требования, к ним предъявляемые. Номенклатура инфузионных растворов. Пути достижения изоионичности, изогидричности, изовязкости и изотоничности инфузионных растворов

1.2 Асептика. Основные пути и методы достижения. Нормативные документы, регламентирующие санитарные требования при изготовлении лекарственных препаратов в асептических условиях (приказы МЗ РФ, правила GMP, их основные положения)

1.3 Методы стерилизации и стерилизационное оборудование, используемое в аптеке при приготовлении инфузионных растворов. Требования статьи ГФ XI «Стерилизация» к стерилизации инфузионных растворов

1.4Характеристика растворителей используемых при приготовлении инфузионных растворов. Вода для инъекций. Требования, к ней предъявляемые. Оборудование, применяемое в аптеках для ее получения

1.5 Технологическая схема приготовления инфузионных растворов в условиях аптек

1.6 Фильтры и оборудование, предназначенные для фильтрования инфузионных растворов в аптеках

1.7 Фасовка и упаковка инфузионных растворов. Оборудование, применяемое для этого в аптеках. Оформление инфузионных растворов к отпуску

1.8 Контроль качества и правила хранения инфузионных растворов

1.9 Пути совершенствования технологии приготовления инфузионных растворов в аптечных условиях

2. Экспериментальная часть

2.1 Расчет процентного содержания инфузионных растворов в экстемпоральной рецептуре аптеки. Анализ рецептуры инфузионных растворов в зависимости от состава, медицинского назначения и др

2.2 Характеристика оборудования, используемого в аптеке для получения воды для инъекций, ее сбора и хранения

2.3 Соблюдение в аптеке правил асептики в соответствии с нормативной документацией. Устройство асептического блока в аптеке

2.4 Характеристика методов стерилизации и стерилизационной аппаратуры, используемой в аптеке при приготовлении инфузионных растворов. Соблюдение режимов стерилизации в аптеке

2.5 Характеристика оборудования для фильтрования инфузионных растворов и фильтров, применяемых в аптеке

2.6 Способы достижения изотоничности, изогидричности, изоионичности и изовязкости инфузионных растворов в аптеке

2.7 Характеристика тароупаковочных и укупорочных материалов, используемых для упаковки инфузионных растворов в аптеке. Средства малой механизации, применяемые для укупорки инфузионных растворов

2.8 Соблюдение требований нормативной документации при контроле инфузионных растворов в аптеке

2.9 Опишите 5 прописей инфузионных растворов по эталону

3. Выводы и рекомендации по совершенствованию качества инфузионных растворов в аптеке

Литература

Введение

Первым способом введения лекарственных веществ с нарушением кожного покрова принадлежит французу, врачу Фуркруа (1785), который втирал порошки и растворы в предварительно сделанные насечки на кожу. Впервые подкожное впрыскивание с помощью «серебряного наконечника, вытянутого в иглу», применил русский врач Лазарев (1851), а год спустя чешский врач Правац предложил шприц современной конструкции.

Только после разработки и внедрения эффективных способов стерилизации, изобретения прибора для их введения и, наконец, создания специальных сосудов (ампул) для хранения стерильных лекарственных форм инъекционные лекарственные формы смогли получить широкое распространение и популярность в медицине.

Так, широко применяемый внутрисосудистый (внутривенный) метод введения получил распространение благодаря тому что, с его помощью обеспечивается очень быстрое действие лекарств в кровь в больших объемах жидкости, вплоть до 3 л.

Поскольку кровь обладает хорошими буферными свойствами, она позволяет вводить жидкости с разбросом pH от 3 до 10. В связи с особенностями организма человека существуют некоторые ограничения: так, можно вводить только водные растворы, поскольку масляные растворы вызывают закупорку капилляров (эмболию). Вазелиновое масло в качестве растворителя непригодно, так как образует масляные опухоли.

Нельзя вводить в кровь суспензии, только эмульсии с диаметром частиц, не превышающим диаметр эритроцитов (не более 1 мкм). Такими являются эмульсии для парэнтерального питания и эмульсии, выполняющие функции переносчиков кислорода.

1. Теоретическая часть

1.1 Характеристика инфузионных растворов. Требования, к ним предъявляемые. Номенклатура инфузионных растворов. Пути достижения изоионичности, изогидричности, изовязкости и изотоничности инфузионных растворов

ГФ относит к инъекционным лекарственным формам относят: водные и масляные растворы, суспензии и эмульсии. Также к ним относятся стерильные порошки, пористые массы и таблетки, растворяемые в стерильном растворителе непосредственно перед введением. Если объем водные инъекционные растворы превышает 100 мл - то такие растворы называются инфузионными.

Инфузионные растворы называют физиологическими, если имеется соответствие требованиям изотоничности, изоионичности и изогидричности (рН ~ 7,36) по отношению к плазме крови. Очень часто физиологическими еще называют растворы, когда хотя бы один из приведенных показателей соответствуют физиологической норме, так, изотонический 0,9%-ный раствор натрия хлорида. Физиологические растворы могут поддерживать жизнедеятельность клеток и органов и не вызывать значительных сдвигов физиологического равновесия в организме.

Физиологические растворы, которые, помимо всего, еще имеют вязкость, близкую плазме крови, называют плазмозамещающими.

Из всего ассортимента групп инфузионных растворов в аптеках могут готовить:

растворы, регулирующие водно-электролитный баланс (регидратирующие): изотонический, гипертонические натрия хлорида, Рингера, Рингера-Локка, ацесоль, дисоль, трисоль, квартасоль, хлосоль, лактосоль (раствор содержит хлориды натрия, калия, кальция, магния и натрия лактат);

растворы, регулирующие кислотно-основное равновесие (натрия гидрокарбоната и др.);

дезинтоксикационные растворы (натрия тиосульфата 30%-ный);

жидкости для парентерального питания (растворы глюкозы, растворы глюкозы с аскорбиновой кислотой и др.).

Растворы для инъекций в аптеках ЛПУ составляли почти 80%, в аптеках разных форм собственности - около 1 %. В подавляющем большинстве - это водные растворы лекарственных веществ.

Все растворы для инъекций и инфузий (их качественный и количественный состав, способы обеспечения их стерильности и стабильности и т.д.) жестко регламентированы, в отличии, допустим, от растворов для внутреннего и наружного применения, порошков или мазей, для которых лишь в отдельных случаях имеются фармакопейные статьи.

На современном этапе фармацевтического производства инъекций и инфузий растворов необходимо выполнять официальные требования к организации технологического процесса и контроля качества. Эти требования называются «Правила правильного (надлежащего) производства» (Good manufacturing practices, GMP). Они включают несколько пунктов, среди которых: требования к современной технологии производства; контроль качества лекарственных средств, дисперсионных сред, вспомогательных веществ и лекарственных препаратов; требования к помещениям, оборудованию, персоналу.

Чтобы избежать микробной контаминации, растворы готовят в асептических условиях. Стерильные растворы следует изготавливать в специальных («чистых») помещениях с многоступенчатой системой приточно-вытяжной вентиляции. Воздух помещений должен соответствовать национальным стандартам (классам) чистоты.

К этим изготовленным инъекционным растворам предъявляются следующие требования: прозрачность, стабильность, стерильность, апирогенность, в ряде случаев - соответствие специальным требованиям.

Отсутствие механических включений. Механические включения в инъекционных растворах - частицы резины, металла, стекла, волокна целлюлозы, чешуйки лака, а также посторонние химические и биологические микрочастицы, в связи с этим в технологии велико значение правил асептики, эффективности фильтрации и надежности методов контроля. Находясь в организме больного, механические включения вызывают различные патологические изменения.

Механические включения в профильтрованных растворах для инъекций проверяют визуально после разлива во флаконы и после стерилизации. В растворах не должно быть посторонних частиц, видимых невооруженным глазом (50-мкм и больших). При методе мембранной микрофильтрации возможно освобождение растворов от 0,2-0,3 мкм микрочастиц.

Стабильность инъекционных растворов. Это неизменяемость состояния раствора лекарственных веществ в течение установленного периода хранения. Стабильность в первую очередь зависит от качества растворителей и лекарственных веществ, которые должны полностью отвечать требованиям ГФ ГОСТ.

Чем выше чистота исходных веществ, тем стабильнее получаемые растворы. инфузионный раствор стерилизация асептик

Неизменность лекарственных веществ достигают разными способами, например, соблюдением оптимальных условий стерилизации (температуры, времени), использованием допустимых консервантов, позволяющих получить эффект стерилизации при более низкой температуре, применением соответствующих стабилизаторов.

Реакция рН среды влияет не только на химическую стабильность, но и на жизнедеятельность бактерий. Сильнокислая и щелочная среда являются консервирующими.

Но даже в очень кислых и щелочных средах (особенно при стерилизации) многие лекарственные вещества подвергаются химическим изменениям (гидролизу, окислению, омылению). Кроме того, инъекции очень кислых и щелочных растворов болезненны, поэтому на практике для каждого лекарственного вещества подбирают с помощью стабилизаторов такое значение рН, которое позволяет сохранить их в неизменном виде после стерилизации и при хранении.

Выбор стабилизатора зависит от физико-химических свойств лекарственного вещества. Условно вещества, растворы которых требуют стабилизации, делят на три группы:

соли сильных оснований и слабых кислот (растворы имеют слабощелочную или щелочную среду);

соли сильных кислот и слабых оснований (растворы имеют слабокислую или кислую среду);

легкоокисляющиеся вещества.

Для стабилизации лекарственных веществ, представляющих соли слабых оснований и сильных кислот, применяют 0,1 М раствор хлористоводородной кислоты обычно в количестве 10 мл на 1 л стабилизируемого раствора. При этом рН раствора смещается в кислую сторону (до 3,0). Объем и концентрация используемых растворов хлористоводородной кислоты могут варьировать в зависимости от свойств лекарственных веществ.

В качестве стабилизаторов применяют и растворы щелочей (натрия гидрооксид, натрия гидрокарбонат), которые необходимо вводить в растворы веществ, представляющих соли сильных оснований и слабых кислот (кофеин-натрия бензоат, натрия тиосульфат и др.). В щелочной среде, создаваемой указанными стабилизаторами, реакция гидролиза этих веществ подавляется.

В ряде случаев для стабилизации легко окисляющихся веществ, например, аскорбиновой кислоты, в растворы приходится вводить антиоксиданты - вещества, прерывающие радикальный окислительный процесс.

В качестве антиоксидантов предложены производные фенола, ароматические амины, производные серы низкой валентности (натрия сульфит и метабисульфит, ронголит, тиомочевину и др.), токоферолы.

В качестве антиоксиданта непрямого (косвенного) типа действия применяют трилон Б. Косвенным его называют потому, что он сам не вступает в окислительно-восстановительный процесс, а связывает ионы тяжелых металлов, которые являются катализаторами окислительных процессов.

Количество антиоксидантов, если нет других указаний в частных статьях, не должно превышать 0,2 %.

Некоторые инъекционные растворы стабилизируют специальными веществами, например, растворы глюкозы. Сведения о составах стабилизаторов и их количествах приведены в соответствующих НД.

Стерильность и апирогенность. Стерильность инъекционных растворов обеспечивается точным соблюдением асептических условий изготовления, применением установленного метода стерилизации (в том числе стерилизации фильтрованием), соблюдением температурного режима, временем стерилизации, в ряде случаев путем добавления консервантов (антимикробных веществ).

Стерилизовать растворы следует не позже, чем через 3 ч после начала изготовления. Стерилизация растворов в емкости более 1 л не разрешается. Повторная стерилизация растворов запрещена.

Консервирование раствора не исключает соблюдения правил GMP. Оно должно способствовать максимальному снижению микробной контаминации лекарственных препаратов. Количество добавляемых консервантов, подобных хлорбутанолу, крезолу, фенолу, в растворах для инъекций должно быть не более 0,5 %. Консерванты применяют в лекарственных препаратах многодозового применения, а также однодозового - в соответствии с требованием частных фармакопейных статей.

Консерванты не должны содержаться в растворах для внутри-полостных, внутрисердечных, внутриглазных инъекций; инъекций, имеющих доступ к спинномозговой жидкости, а также при разовой дозе, превышающей 15 мл.

Апирогенность инъекционных растворов обеспечивается точным соблюдением правил получения и хранения апирогенной воды (Aqua pro injectionibus) и условий изготовления инъекционных растворов. Требование апирогенности в первую очередь относится к инфузионным растворам, а, также к инъекционным при объеме одноразового введения 10 мл и более.

Пирогенные вещества - продукты жизнедеятельности и распада микроорганизмов (главным образом, грамотрицательных) относятся к соединениям типа липополисахаридов - веществ с большой молекулярной массой и размером частиц 0,05- 1,0 мкм.

Присутствие этих веществ в инъекционных растворах может вызвать у больного при введении в сосуды, спинномозговой канал пирогенную реакцию - повышение температуры тела, озноб, а высокое содержание привести к летальному исходу. Пирогенные реакции бывают при внутрисосудистых, спинномозговых и внутричерепных инъекциях.

Пирогенные вещества термостабильны, проходят через многие фильтры, освободить от них воду и инъекционные растворы термической стерилизацией практически невозможно, поэтому очень важна профилактика образования пирогенных веществ, которая достигается созданием асептических условий изготовления.

Проверке на апирогенность подвергают некоторые исходные вещества в виде растворов, например, 5%-ный глюкозы, изотонический натрия хлорида, 10%-ный желатина.

Контроль апирогенности воды для инъекций и растворов, изготавливаемых в аптеках, проводят один раз в квартал.

Биологическое испытание на пирогенность воды для инъекций проводят на трех здоровых кроликах, которые содержатся в оптимальных условиях. Этот метод дорогой и трудоемкий, кроме того, осложняется ндивидуальной чувствительностью животных на пирогенные вещества.

Наиболее перспективным методом испытания на пирогенность можно считать лимулус-тест (LaL -- тест). Лимулус-тест имеет преимущество по сравнению с испытанием на кроликах, но до сих пор в нашей стране это метод не является официальным и не применяется в аптеках.

Пирогены могут быть удалены: фильтрованием через мембранные фильтры; пропусканием через ионообменные смолы, с помощью обратного осмоса, гамма-облучения, дистилляции, ультрафильтрации и др.

Специальные требования. К отдельным группам инъекционных растворов предъявляют специальные требования:

изотоничность (определенная осмолярность);

изоионичность (определенный ионный состав, обусловленный состоянием плазмы крови);

изогидричность (определенное значение рН при различных состояниях организма - ацидоз или алкалоз);

изовязкость и другие физико-химические и биологические показатели, получаемые при введении в раствор дополнительных веществ.

Из перечисленных требований в аптечной практике чаще приходится решать вопросы, связанные с изотонированием (обеспечением изоосмолярности) инъекционных растворов. Изотонические растворы создают осмотическое давление, равное осмотическому давлению жидкостей организма: плазмы крови, слезной жидкости (субконъюнктивальные инъекции), лимфы и др. Осмотическое давление крови и слезной жидкости в норме составляет 7,4 атм. Растворы с меньшим осмотическим давлением - гипотонические, с большим - гипертонические.

Изотоничность (изоосмолярность) - весьма важное свойство инъекционных растворов. Растворы, отклоняющиеся от осмотического давления плазмы крови, вызывают резко выраженное ощущение боли. Иногда с терапевтической целью используют заведомо гипертонические растворы (например, для лечения отечности тканей применяют сильно гипертонические растворы глюкозы, глицерина).

Изотонические концентрации лекарственных веществ в раство-Рах можно рассчитать разными способами. Наиболее простым является расчет с использованием изотонического эквивалента по натрия хлориду.

Например, 1,0 г безводной глюкозы по осмотическому эффекту эквивалентен 0,18 г натрия хлорида. Это означает, что 1,0 г безводной глюкозы и 0,18 г натрия хлорида изотонируют одинаковые объемы водных растворов в одинаковых условиях.

[1, 5, 8, 10-14]

1.2 Асептика. Основные пути и методы достижения. Нормативные документы, регламентирующие санитарные требования при изготовлении лекарственных препаратов в асептических условиях (приказы МЗ РФ, правила GMP, их основные положения)

Асептика - это определенный режим работы, комплекс организационных мероприятий, позволяющий свести к минимуму возможность попадания микроорганизмов в лекарственные препараты на всех этапах технологического процесса. Для обеспечения асептики необходимо учитывать источники микробной контаминации лекарственных препаратов. К ним относятся помещение, воздух, вспомогательные и упаковочные материалы, лекарственные вещества, а также работающий персонал. Создание асептических условий представляет собой неразрывную цепь обязательных мероприятий, дополняющих друг друга. Асептические условия приобретают особо важное значение при изготовлении тех лекарственных форм, которые не переносят термическую стерилизацию.

Создание асептических условий достигается изготовлением лекарственных препаратов в специально оборудованном асептическом блоке, комнате, изолированной от других помещений аптеки, или в настольном боксе с использованием стерильных вспомогательных материалов и посуды.

В приказе МЗ РФ №309 от 21.10.97 г. отражены необходимые санитарные требования при изготовлении лекарственных препаратов в асептических условиях.

Соблюдение асептический условий обязательно при приготовлении инфузионных лекарственных форм, допускающих термическую стерилизацию. Стерилизация лекарственных форм, приготовленных без соблюдения правил асептики не освобождает ни от погибших микробных тел, ни от их токсинов. Инъекция лекарственного вещества, хотя и простерилизованного, но содержащего мертвые микроорганизмы или выделенные ими токсины, опасна тем, что может вызвать у больного повышение температуры, озноб, цианоз (пирогенная реакция) или побочные явления. Помимо внешних проявлений пирогены вызывают сложный комплекс изменений в организме: расстройство сердечно-сосудистой системы, изменение лейкоцитов, нарушение углеводного обмена, кровоизлияния и некрозы в тканях внутренних органов.

Известно, что наиболее активная часть пирогенного комплекса состоит из вещества липополисахаридной природы, а ее основное место пребывания -- самая внешняя зона клеточной оболочки бактерий. Причем пирогенообразующими считаются главным образом грамотрицательные бактерии. Пирогены бактериального происхождения могут быть внесены в исходный раствор с водой или субстанцией. Но в основном они высвобождаются в процессе изготовления и термической стерилизации растворов, т.е. в результате гибели и разрушения микроорганизмов, которые изначально присутствуют в растворе. Количественное содержание пирогенных веществ в готовом растворе непосредственно связано с уровнем микробной загрязненности исходного раствора. Освободить растворы от самих пирогенов технологически очень сложно и в условиях аптек практически невозможно, поэтому все условия должны быть направлены на получение растворов, максимально свободных от сопутствующей микрофлоры.

Соблюдение асептики приобретает особо важное значение при изготовлении лекарств, не выдерживающих термическую стерилизацию (растворы термолабильных веществ, взвеси, эмульсии). В этих случаях строжайшее соблюдение асептических условий -- единственный путь получения лекарств, по своему состоянию весьма близких к понятию стерильных.

В значительной степени на весь технологический процесс оказывает влияние чистота воздуха. Источниками его загрязнения являются вентиляционный или атмосферный воздух, поверхности помещения, технологического оборудования, вспомогательные материалы, спецодежда, обслуживающий персонал. Для обеззараживания воздуха в асептическом блоке устанавливают неэкранированные бактерицидные облучатели из расчета мощности 2--2,5 Вт на 1 м³ помещения, которые включают на 1--2 ч до начала работы в отсутствие людей. В присутствии персонала могут эксплуатироваться экранированные бактерицидные облучатели, которые устанавливают на высоте 1,8--2,0 м от пола из расчета 1 Вт на 1 м³ помещения при условии исключения направленного излучения на находящихся в помещении людей.

Особое внимание следует обратить на специальную (технологическую) одежду, которая должна служить преградой для попадания выделяемых персоналом аэрозольных частиц в окружающую среду. Желательно, чтобы такая одежда была изготовлена из ткани с минимальным ворсоотделением, не имела электростатического заряда. Основным требованием к одежде работников асептического блока является стерильность с ежедневной заменой перед началом работы. Комплект одежды стерилизуют в биксах в паровых стерилизаторах при 120° С в течение 45 мин или при 132°С 20 мин. Простерилизованный комплект хранят в закрытом биксе не более 3 суток.

Возможным источником микробного загрязнения инъекционных растворов является вода, используемая для их изготовления. Качество воды зависит не только от характеристик используемых аквадистилляторов, но в значительной степени от условий ее хранения и транспортировки. Для изготовления растворов для инъекций используют воду для инъекций, которая должна выдерживать испытания на воду очищенную, а также должна быть апирогенной.

Лекарственные вещества, необходимые для приготовления лекарственных средств в асептических условиях, хранят в плотно закрывающихся шкафах и штангласах в условиях, исключающих их загрязнение. Штангласы перед каждым заполнением моют и стерилизуют.

Чтобы в аптеках свести к минимуму возможность микробной контаминации, следует руководствоваться Инструкцией по санитарному режиму аптек, а также соблюдать условия и сроки хранения, режимы стерилизации препаратов (инъекционных, глазных, для новорожденных и др.), регламентированные Инструкцией по контролю качества лекарственных средств, изготовленных в аптеках, Методическими указаниями по изготовлению стерильных растворов в аптеках, ВФС, ФС и другими нормативными документами.

Требования этих НД распространяются на аптеки всех форм собственности. В них отражены требования к помещению, оборудованию и их обработке, к личной гигиене сотрудников аптеки. Особое внимание обращено на условия получения, транспортировки и хранения воды очищенной и для инъекций. Перечислены требования к изготовлению лекарственных препаратов в условиях асептики и санитарные требования для изготовления стерильных и нестерильных лекарственных форм. Ответственность за их выполнение возлагается на директоров аптек.

Так же как и фармацевтические промышленные предприятия, аптеки, изготовляющие препараты (особенно аптеки больничные), Должны соответствовать правилам надлежащего производства -GMP (Good manufacturing practics). Это единая система требований по организации производства и контролю качества лекарственных препаратов на всем протяжении производственного процесса, включая общие требования к помещению, оборудованию, персоналу. [1, 5, 8, 10-14]

1.3 Методы стерилизации и стерилизационное оборудование, используемое в аптеке при приготовлении инфузионных растворов. Требования статьи ГФ XI «Стерилизация» к стерилизации инфузионных растворов

Стерилизация (от лат. sterilis -- бесплодный) -- полное униитожение в том или ином объекте живых микроорганизмов и их спор. ГФ XI определяет стерилизацию как процесс умерщвления в объекте или удаление из него микроорганизмов всех видов, находящихся на всех стадиях развития. Для стерилизации используют следующие методы: термические -- паровой и воздушный; химические -- газовый и стерилизацию растворами; стерилизацию фильтрованием; радиационный метод стерилизации.

Термические методы стерилизации. Наиболее широко применяются как в аптечных, так и в заводских условиях. Стерилизация лекарств и предметов, используемых для их приготовления, термическим путем проводится в строгом соответствии с физическими и химическими свойствами стерилизуемых объектов. При термической стерилизации происходит пирогенетичес-кое разрушение протоплазмы микробных клеток или ее необратимая коагуляция; повреждаются также ферментные системы.

Паровой метод стерилизации осуществляют насыщенным водяным паром при избыточном давлении 0,11 МПа (1,1 кгс/см²) и температуре 120°С; 0,20 МПа (2 кгс/см²) и температуре 132°С.

Как правило, все микроорганизмы, в том числе споры, более чувствительны к действию влажного жара, чем сухого. В аптечной практике находит применение такой вид стерилизации, как автоклавирование. Этот вид стерилизации рассчитан на нагревание помещенного в герметическую камеру объекта чистым насыщенным паром при давлении выше атмосферного. Автоклавирование является основным методом термической стерилизации и проводится в аппарате, называемом паровым стерилизатором (автоклавом). Для достижения максимальной эффективности процесса стерилизации необходимо полное удаление воздуха из стерилизационной камеры и обрабатываемых объектов, а также правильное размещение последних, обеспечивающее свободное проникновение к ним пара.

Стерилизация паром при температуре 120° С рекомендуется для растворов лекарственных веществ. Время стерилизационной выдержки зависит от физико-химических свойств препарата, объема раствора и используемого оборудования.

Таблица

Объем образца, мл	Минимальное время стерилизационной выдержки, мин
до 100 от 100 до 500 от 500 до 1000	8 12 15

Стерилизацию раствора лекарственных веществ для инъекций проводят в герметично укупоренных, предварительно простерилизованных флаконах. Жиры и масла в герметично укупоренных сосудах стерилизуют при 120°С в течение 2 ч. Этим методом стерилизуют также изделия из стекла, фарфора, металла, перевязочные и вспомогательные материалы (вата, марля, бинты, фильтровальная бумага, пергамент, спецодежда и др.). Время стерилизационной выдержки при 120°С - 45 мин, при 132°С -- 20 мин. Для стерилизации изделий из резины используют первый из указанных режимов. Стерилизацию перечисленных объектов проводят в стерилизацион-ных коробках или в двухслойной упаковке из бязи, пергамента и др.

Конструкция парового стерилизатора (автоклава) АВ-1 ДАНИИ показана на рис. 52. Аппарат разработан в двух вариантах: 1) со стерилизационной камерой диаметром 400 мм и высотой 600 мм (АВ-1); 2) с камерой 300 X 400 мм (АВ-2).

Рис. Автоклав АВ-1

В автоклаве АВ-1 (рис.) можно стерилизовать одновременно до 15 л раствора в склянках различной емкости. Автоклав оборудован электроконтактным манометром (4), который автоматически поддерживает заданное давление, моновакуумметром (9) для контроля давления в стерилизационной камере (1), эжектором (10) для просушки простерилизованных материалов и воздушным фильтром (19). Приспособление для просушивания позволяет получить стерилизованный материал (вата, фильтровальная бумага), пробки, халаты и др. более сухим, чем при стерилизации в обычном автоклаве без эжекции. Для контроля уровня воды в водопаровой камере (2) имеется водопоказательная колонка (18) с воронкой (16) для налива воды. Аппарат имеет предохранительный клапан (13), автоматически открывающийся, если давление пара превышает допустимое.

В последние годы созданы новые паровые стерилизаторы с принудительным охлаждением стерилизуемых объектов: ГК-100 (горизонтальный круглый) и ГП-400 (горизонтальный прямоугольный). Новые стерилизаторы позволяют резко сократить время воздействия повышенной температуры на лекарствен-ное"вещество за счет принудительного охлаждения. В результате этого сохраняется химическая устойчивость раствора.

В исключительных случаях стерилизацию проводят при температуре ниже 120°С. Режим стерилизации должен быть обоснован и указан в частных статьях ГФ XI или другой нормативной документации. Стерилизацию текучим паром проводят насыщенным паром (без примеси воздуха и избыточного давления) с температурой 100°С. Текучий пар убивает только вегетативные формы микроорганизмов. При наличии в объекте споровых форм этот метод неэффективен. Стерилизацию растворов текучим паром проводят в стерилизаторах ВКО-16, ВК-75. По ГФ X (в ГФ XI этот метод стерилизации не включен) стерилизация текучим паром при температуре 100°С проводится в течение 30--60 мин, в зависимости от свойств лекарственных веществ, объема стерилизуемого раствора. Установлено, что при нагревании стерилизатора температура раствора во флаконах отстает от температуры паровой камеры. Для небольших объемов отставание невелико (2--3 мин), но для объема более 500 мл оно достигает значительных величин. Поэтому при стерилизации растворов объемом более 100 мл увеличивают продолжительность стерилизации. Объемы до 100 мл стерилизуют 30 мин, 101--500 мл -- 45 мин, 501--1000 мл -- 60 мин. Стерилизация растворов объемом более 1 л запрещается.

Воздушный метод стерилизации. Нагревание горячим воздухом до той же температуры, что и влажным паром, гораздо слабее влияет на микроорганизмы и в то же время оказывает разрушающее действие на многие материалы (бумага, резина, ткани). Этот метод стерилизации осуществляется сухим горячим воздухом в воздушных стерилизаторах при температуре 160, 180 или 200°С, при этом погибают все формы микроорганизмов за счет пирогенетического разложения белковых веществ. Эффективность этого метода стерилизации зависит от температуры, времени, степени теплопроводности стерилизуемых объектов и правильности расположения их внутри стерилизационной камеры для обеспечения свободной циркуляции горячего воздуха. Стерилизацию горячим воздухом проводят в воздушных стерилизаторах, состоящих из сгерилизационнои камеры с полками и дверкой. Камер;а расположена в кожухе с теплоизоляционной набивкой. Для стерилизации горячим воздухом пригодны также обычные сушильные шкафы с электрообогревом.

Изделия из стекла, металла, силиконовой резины, фарфора, установки для стерилизующего фильтрования с фильтрами и приемники фильтрата стерилизуют при 180°С в течение 60 мин или при 160°С в течение 2,5 ч. Допускается использование более высоких температур нагрева при соответствующем уменьшении времени стерилизационной выдержки, обеспечивающих стерильность и сохранность объекта. Режим должен быть обоснован и указан в нормативной документации. Контроль параметров и эффективности термических методов стерилизации осуществляют с помощью контрольно-измерительных приборов, химических и биологических тестов.

Химические методы стерилизации основаны на специфической чувствительности микроорганизмов к различным химическим веществам. Считают, что механизм антимикробного действия химических реагентов основан на их способности вызывать коагуляцию протоплазмы клетки. Химические методы подразделяются на газовый метод стерилизации и стерилизацию растворами.

В качестве стерилизующего агента для газовой стерилизации используют окись этилена и ее смесь с различными флегматизаторами: бромистым метилом, двуокисью углерода, хладонами (фреонами) и др. Процесс стерилизации осуществляется в газовых стерилизаторах или микроанаэростатах. Эффективность стерилизации зависит от нескольких параметров -- это стерилизующая доза газа, температура и относительная влажность в камере, время стерилизационной выдержки. Стерилизуемые этим методом изделия упаковывают в пакеты из полиэтиленовой пленки толщиной от 0,06 мм до 0,2 мм, возможно использование для этих целей пергамента. Метод рекомендован для изделий из резины, полимерных материалов, стекла, металла.

Поскольку окись этилена и бромистый метил являются токсичными веществами, то простерилизованные изделия необходимо обязательно подвергать дегазации, т.е. выдерживать определенное время в вентилируемом помещении для удаления остатков газов до определенного нормированного количества. Условия дегазации зависят от назначения, способа применения, размеров изделий, материала изделия и упаковки. Контроль параметров и эффективности газовой стерилизации осуществляют с помощью контрольно-измерительных приборов, химических и биологических тестов.

Химическая стерилизация растворами осуществляется с помощью перекиси водорода и надкислот (надуксусная, надмуравьиная). Эффективность стерилизации растворами зависит от концентрации активно действующего вещества, времени стерилизационной выдержки и температуры стерилизующего раствора. При стерилизации 6% раствором перекиси водорода температура стерилизующего раствора должна быть не менее 18°С, время стерилизационной выдержки 6 ч; при температуре 50°С -- 3ч. Химическую стерилизацию растворами проводят в закрытых емкостях из стекла, пластмассы или емкостях, покрытых неповрежденной эмалью, при полном погружении изделия в раствор на время стерилизационной выдержки. После этого изделие должно быть промыто стерильной водой в асептических условиях. Метод рекомендуется для изделий из полимерных материалов, резины, стекла, коррозийно-стойких металлов. Контроль параметров стерилизации растворами химических препаратов проводят химическими и физическими методами.

Стерилизация фильтрованием в последние годы находит все более широкое распространение. Этот способ в ряде случаев является единственно возможным, если лекарственное вещество в растворе подвергается деструкции при термической стерилизации. Стерилизацию фильтрованием используют и в тех случаях, когда термическая стерилизация не исключена, но и для удаления механических загрязнений. Различают два типа стерилизующих фильтров: мембранные и глубинные, которые обладают четко различным механизмом фильтрования и специфическими свойствами.

В аптеке наиболее часто используются стеклянные фильтры. Они представляют собой пластинки, сваренные из стеклянных зерен. Выпускаются с различными размерами пор. Фильтры с большей величиной пор (№ 1--4) используются для обычной фильтрации. Отечественный фильтр № 5 с размером пор 0,7--1,5 мкм пригоден для стерильной фильтрации. Фильтрование производится под разряжением, создаваемым с помощью лабораторного вакуум-насоса. При работе поры стеклянного фильтра забиваются различными частицами, поэтому фильтры очищают с помощью хромовой смеси с последующим тщательным промыванием водой.

К керамическим фильтрам относятся бактериологические свечи, которые имеют вид полых цилиндров из неглазурованного фарфора, открытых с одного конца. Фильтрование проводят двояко: либо жидкость вводят внутрь фильтра и она, просачиваясь через пористые стенки, вытекает в стерильный сосуд (свечи Шамберлана), либо, наоборот, жидкость просасывают через стенку внутрь свечи и оттуда она выводится наружу (свечи Беркефельда). Свечи работают под вакуумом. Перед началом работы свечи стерилизуют термическим способом. Эффективность работы фарфоровых фильтров зависит от величины пор и равномерности их распределения. Малейшая трещина делает их непригодными. Через один фильтр можно пропускать растворы одного наименования. В связи с засорением фильтров микроорганизмами необходима периодическая чистка (выщелачивание бактериальных тел паром в автоклаве) или стерилизация сухим жаром при 160--170°С в течение 1 ч.

Мембранные фильтры представляют собой тонкие (100-- 150 мкм) пленки из пластических масс, например эфиров целлюлозы, лавсана, капрона и др. Эти фильтры содержат сравнительно меньшее число пор определенных размеров. Мембраны могут различаться по своей микроструктуре в зависимости от способа получения (ячеистые, сетчатые, ядерные), но все имеют одинаковый способ удержания частиц. Его обычно называют механическим (или ситовым), гарантирующим удержание частиц больших размеров по сравнению с размерами пор фильтра. В этом важную роль, играет капиллярный эффект и явление адсорбции. На взаимодействие частиц с матрицей мембраны могут также оказывать электростатические и вандерваальсовы силы.

Множество марок мембран выпускается за рубежом с учетом конкретных условий использования, но для фармацевтических целей микрофильтры таких марок, как «Миллипор», «Сарториус», «Дюрапор» и др. Отечественные мембранные фильтры «Владипор» из ацетата целлюлозы могут быть использованы для очистки от механических примесей и микроорганизмов растворов лекарственных веществ, имеющих рН в пределах от 1,0 до 10,0. Для стерилизации растворов лекарственных веществ предназначены фильтры МФА-3 и МФА-4 со средним размером пор 0,25--0,35 и 0,35--0,45 мкм соответственно. Фильтры «Владипор» до фильтрования стерилизуют насыщенным водяным паром при избыточном давлении, температура 120±2°С, или сухим горячим воздухом при температуре 180°С, обработкой формальдегидом, этанолом, водорода пероксидом, окисью этилена, УФ и радиационным методом. Скорость процесса фильтрации через мембраны определяется следующими факторами: перепадом давления на мембраны, типом мембраны, площадью фильтрующей поверхности, вязкостью и температурой фильтруемой жидкости, а также наличием пред фильтра..

Стерилизующая фильтрация имеет преимущества по сравнению с методами термической стерилизации. Для растворов термолабильных веществ он является единственно доступным методом стерилизации. Метод перспективен для стерилизации глазных капель, особенно с витаминами и антибиотиками. Использование мембранных фильтров обеспечивает чистоту, стерильность и апирогенность растворов. Стерилизация фильтрованием осуществляется в установках, включающих емкость, содержащую раствор, держатель мембранного фильтра, емкость для фильтрата, источник избыточного давления. Эффективность стерилизации фильтрованием проверяют микробиологически прямым посевом пробы фильтрата на среду.

Стерилизация ультрафиолетовым излучением. Под влиянием ультрафиолетового облучения микроорганизмы погибают, причем максимальная бактерицидная активность наблюдается у лучей с длиной волны 253,7--257,5 нм. Источником их являются лампы люминесцентного излучения, работающие на принципе газового разряда, возникающего в парах ртути при определенном напряжении тока, подаваемого на электроды лампы. Известно несколько марок ламп. Наиболее эффективная из них БУВ-30 (бактерицидная увиолевая). Отечественная промышленность выпускает бактерицидные облучатели: стационарные НБО (настенный бактерицидный облучатель); ПБО (потолочный бактерицидный облучатель). В корпусе НБО укреплены две бактерицидные лампы БУВ-ЗОП, которые разделены экраном-отражателем таким образом, что одна из ламп служит для обеззараживания воздуха в нижней части помещения, другая -- верхней. НБО рассчитан на обеззараживание воздуха помещения объемом до 30м³ при отсутствии и присутствии людей. В корпус облучателя вмонтированы 4 бактерицидные лампы (2 БУВ-15 и 2 БУВ -- 30 П) и пускорегулирующая аппаратура. Отражатель -- экран для этих ламп сконструирован таким образом, чтобы полностью предохранить глаза от вредного воздействия ультрафиолетового излучения.

Статьи «Испытание на стерильность» и «Испытание на микробиологическую чистоту» впервые в нашей стране были включены в ГФ XI издания (вып. 2, с. 187 -- 209). Подготовлены изменения; раздела ГФ «Методы микробиологического контроля лекарственных средств», где значительно расширен список нормативов по нормам микробной контаминации лекарственных форм.

Выделяют четыре категории микробиологической чистоты лекарственных форм и препаратов. Инфузионные растворы относятся к первой категории микробиологической чистоты препаратов. [2-4, 6, 7, 8, 9, 10]

1.4 Характеристика растворителей используемых при приготовлении инфузионных растворов. Вода для инъекций. Требования, к ней предъявляемые. Оборудование, применяемое в аптеках для ее получения

Вода для инъекций. Для изготовления инъекционных растворов применяют воду очищенную повышенной чистоты, полученную методами дистилляции или обратного осмоса. Вода для инъекций должна отвечать требованиям, предъявляемым к воде очищенной, но, кроме того, должна быть апирогенной и не содержать антимикробных веществ и других добавок. Пирогенные вещества не перегоняются с водяным паром, но могут попасть в конденсат с каплями воды, если дистилляционные аппараты не имеют устройства для отделения капель воды от пара.

Современные аппараты, например, КОВМ-0,25-0,3, позволяют получить воду для инъекций с высокой степенью очистки. Они включают систему предварительной очистки, установки обратноосмотическую и деионизационную, фильтрации или ультрафильтрации и ультрафиолетовой стерилизации.

Воду для инъекций и очищенную хранят в стерилизованных (обработанных паром) сборниках или стеклянных баллонах с соответствующей маркировкой - указанием даты получения воды. Разрешается иметь суточный запас воды для инъекций при условии ее стерилизации сразу же после получения. Хранят ее в плотно закрытых сосудах в асептических условиях.

Во избежание контаминации микроорганизмами, полученную апирогенную воду используют для изготовления инъекционных лекарственных форм сразу же после перегонки или в течение 24 ч, сохраняя при температуре 5 -10 °С или 80 - 95 °С в закрытых емкостях, исключающих загрязнение инородными частицами и микроорганизмами.

Для инъекционных лекарственных форм, изготовляемых в асептических условиях и не подлежащих стерилизации, используют стерильную воду для инъекций.

Производство и хранение апирогенной очищенной воды для инъекционных лекарственных форм должно быть под систематическим контролем санитарно-эпидемиологической и контрольно-аналитической служб.

Неводные растворители. Для изготовления инъекционных и асептических лекарственных форм разрешено применять неводные растворители - индивидуальные (жирные масла) и смешанные (смеси растительных масел с этилолеатом, бензилбензо-атом, водно-глицериновые, этаноловодно-глицериновые). В качестве комплексных растворителей применяют пропиленгликоль, ПЭО-400, спирт бензиловый.

Неводные растворители обладают разными растворяющими, антигидролизными, бактерицидными свойствами, способны удлинять и усиливать действие лекарственных веществ.

Смешанные растворители, как правило, обладают большей растворяющей способностью, чем каждый из растворителей-компонентов. Сорастворители нашли применение при изготовлении инъекционных растворов веществ, труднорастворимых в индивидуальных растворителях (гормонов, витаминов, антибиотиков и др.).

Для изготовления инъекционных растворов используют масла персиковое, абрикосовое и миндальное -сложные эфиры глицерина и высших жирных кислот - масла жирные (Olea pinguia). Маловязкие, они сравнительно легко проходят через узкий канал иглы шприца.

Масла для инъекций получают холодным прессованием хорошо обезвоженных семян, не содержащих белка. Обычно масло жирное содержит липазу, которая в присутствии ничтожно малого количества воды вызывает гидролиз сложноэфирной связи триглицерида с образованием свободных жирных кислот. Кислые масла раздражают нервные окончания и вызывают болезненные ощущения, поэтому кислотное число жирных масел не должно быть не более 2,5.

Отрицательные свойства масляных растворов: высокая вязкость, болезненность инъекций, трудное рассасывание масла, возможность образования олеом. Для снижения отрицательных свойств в некоторых случаях в масляные растворы добавляют сорастворители (этилолеат, спирт бензиловый, бензилбензоат). Масла применяют для изготовления растворов камфоры, жирорастворимых витаминов и гормонов.

Этанол (Spiritus aethylicus) входит в состав противошоковых жидкостей, используется как сорастворитель при изготовлении растворов сердечных гликозидов и как антисептик. Этанол, применяемый в растворах для инъекций, должен иметь высокую степень чистоты (без примеси альдегидов и сивушных масел). Применяют его в концентрации до 30 %.

Этилолеат (Ethylii oleas) - сложный эфир олеиновой кислоты и этанола - светло-желтая жидкость, не растворимая в воде. С этанолом и маслами жирными этилолеат смешивается во всех отношениях. В этилолеате хорошо растворяются жирорастворимые витамины, гормоны.

Спирт бензиловый (Spiritus benzylicus) - бесцветная, легкоподвижная, нейтральная жидкость; растворим в воде в концентрации около 4 %, в 50%-ном этаноле - в соотношении 1:1. Как сорастворитель масляных растворов применяется в концентрации от 1 до 10 %. Обладает бактериостатическим и кратковременным анестезирующим действием.

Бензилбензоат (Benzylii benzoas) - бензиловый эфир бензойной кислоты - бесцветная, маслянистая жидкость, смешиваемая с этанолом и маслами жирными, увеличивает растворимостьв маслах стероидных гормонов, предотвращает кристаллизацию веществ из масел в процессе хранения.

Глицерин (Glycerinum) - прозрачная бесцветная гигроскопическая жидкость - применяется в растворах для инъекций в концентрации до 30 %, в больших концентрациях обладает раздражающим действием вследствие нарушения осмотических процессов в клетках, улучшает растворимость в воде сердечных гликозидов. В качестве дегидратирующего средства (при отеках мозга, легких) глицерин вводят внутривенно в виде 10 -30%-ных растворов в изотоническом растворе натрия хлорида.

[1, 5, 8, 10-14]

1.5 Технологическая схема приготовления инфузионных растворов в условиях аптек

Основными технологическими стадиями являются:

ВР 1. Подготовка производства.

ВР 1.1. Приготовление дез. р-ров.

ВР 1.2. Подготовка оборудования.

ВР 1.3. Подготовка персонала.

ВР 2. Подготовка воды и лекпрепаратов:

ВР 2.1. Получение воды.

ВР 2.2. Отмеривание ингредиентов.

ВР 3. Подготовка флаконов.

ВР 3.1. Мойка.

ВР 3.2. Стерилизация.

ТП 4. Получение раствора

ТП 4.1. Растворение.

ТП 4.2. Фильтрование.

ТП 4.3. Розлив во флаконы

ТП 4.4. Стерилизация

УМО 5. Фасовка и упаковка флаконов.

УМО 5.1. Упаковка в коробки.

УМО 5.2. Маркировка.

Подготовительные мероприятия. Так как растворы лекарственных веществ в процессе стерилизации и хранения непосредственно контактируют с посудой и пробками, требуется специальная предварительная обработка тары и укупорочных материалов для удаления загрязнений (остатков лекарственных веществ, моющих и дезинфицирующих средств). Посуда в аптеки поступает новая и бывшая в употреблении, в том числе из инфекционных отделений ЛПУ.

Подготовка посуды. Во избежание появления в растворах осадков и других нежелательных изменений флаконы для отпуска стерильных растворов должны быть не из щелочного стекла. Флаконы из щелочного стекла АБ-1 (безборное стекло) могут быть использованы для растворов со сроком хранения не более двух суток только после их предварительной обработки.

Флаконы из стекла МТО (медицинское тарное обесцвеченное), внутренняя поверхность которых обработана сульфатом аммония, используют однократно, после проверки щелочности.

Инъекционные растворы должны быть расфасованы во флаконы из нейтрального стекла типа НС-1 (ТУ 62-2-1077), НС-2 (ГОСТ 10782-85) и из дрота.

Выщелачивание активнее протекает при нагревании стекла в воде. Стерилизация растворов, таким образом, способствует выщелачиванию растворимых силикатов и их гидролизу. Контролируют щелочность стекла стерилизацией в паровом стерилизаторе 30 мин или при 100 °С в течение 1 ч в присутствии индикатора метиленового красного или с последующим потенциометрическим определением рН.

Если после стерилизации окраска раствора изменится от красной к желтой или сдвиг рН будет больше, чем 1,7, то это значит, что стекло щелочное и подлежит обработке.

Освобождение от щелочи заключается в двойной обработке в паровом стерилизаторе флаконов, вымытых и заполняемых на ³/₄ объема каждый раз новой порцией воды очищенной. После такой двойной обработки стекло флаконов становится нейтральным. Нейтральность проверяют ацидимитрически с индикатором (метиловым красным). На титрование раствора должно пойти не более 0,35 мл 0,01 М раствора кислоты хлористоводородной или потенциометрически -- сдвиг рН не более 1,7.

В зависимости от исходного состояния новую посуду моют ершом после замачивания, в моечной машине, либо подвергают моюще-дезинфицирующей обработке комплексными средствами.

Посуду, бывшую в употреблении, подвергают в зависимости от исходного состояния моюще-дезинфицирующей обработке либо дезинфицируют. После дезинфекции ополаскивают до исчезновения запаха дезинфицирующего средства, затем замачивают, после чего моют ершом или в моечной машине.

После мойки или обработки моюще-дезинфицирующими средствами всю посуду ополаскивают (флаконы или бутылки -- водой для инъекций, очищенной через фильтр с размером пор не более 5 мкм), стерилизуют и контролируют качество обработки.

Для замачивания и мойки посуды используют порошки «Астра», «Лотос», «Луч», «Зифа», «Сарма»; моющие жидкости «Прогресс», «Посудомой» в концентрации 0,1--0,5% (зависящей от загрязненности посуды и способа обработки). Посуду замачивают при полном погружении на 25 -- 30 мин при 50 -- 60 °С.

Для моюще-дезинфицирующей обработки посуды новой и бывшей в употреблении используют «Хлорцин» (порошок), «ДП-2» (порошок или таблетки), «Виркон» (гранулированный порошок), «Клор-Клин» (таблетки оранжевого цвета), применяют в концентрациях: 0,05; 0,1; 0,2; 0,3; 0,5; 1 % (в зависимости от моюще-дезинфицирующей активности и степени загрязненности посуды). К комплексным моюще-дезинфицирующим средствам можно добавлять «Астру», «Лотос», «Зифу», «Луч», «Сарму» из расчета 5 г на 1 л рабочего раствора.

Дезинфекции подвергают посуду, бывшую в употреблении в инфекционных отделениях ЛПУ. В качестве дезинфицирующих средств применяют 3%-ный раствор водорода пероксида, 1%-ный раствор хлорамина, 0,125; 0,25; 0,5%-ные растворы натрия гипохлорита (из маточного раствора «Элма»), 0,05, 0,1, 0,3%-ные растворы «Клорсепта».

...