Изготовление инфузионных растворов в аптечном производстве

Повторное использование моюще-дезинфицирующих и дезинфицирующих растворов не допускается, если в методических указаниях по применению средства нет специальных указаний. Следует чередовать разные дезинфицирующие средства с целью предотвращения сохранения устойчивых форм микроорганизмов.

Контроль качества чистоты вымытой посуды проводят визуально (выборочно) по отсутствию посторонних включений, пятен, подтеков, по равномерности стекания воды со стенок флаконов после их ополаскивания. В смывах с внутренней поверхности посуды не должно быть видимых невооруженным глазом включений.

Очень важно освобождать посуду от остатков моющих и дезинфицирующих средств. Это достигается семикратным ополаскиванием каждой емкости сначала в водопроводной воде, затем в воде очищенной или для инъекций.

Полноту отмывания моющих и моюще-дезинфицирующих средств определяют потенциометрически. Значение рН смыва после последнего ополаскивания должно соответствовать рН воды очищенной, взятой для контроля. Качественно наличие остатка моющих средств можно определить по розовому окрашиванию с раствором фенолфталеина.

Чистую посуду стерилизуют 1 ч горячим воздухом (при 180°С). После снижения температуры воздуха в стерилизаторе до 60 -- 70°С посуду вынимают, закрывают стерильными пробками, фольгой или стерильным пергаментом и сразу используют для изготовления или дозирования растворов. Допускается хранение стерильной посуды 24 ч в условиях, исключающих загрязнение.

Обработка укупорочных средств и вспомогательного материала. К укупорочным средствам относят резиновые и полиэтиленовые пробки, алюминиевые колпачки. Пробки всех видов используют однократно.

Процесс подготовки пробок состоит из следующих операций: просмотр, отбраковка, мойка, стерилизация, сушка.

Для укупорки флаконов с водными, водно-этанольными, масляными растворами используют пробки из резиновой смеси марок: ИР-21 (светло-коричневых); 52-369/1 (черных); 52-599/1 (серых); 52-599/3 (голубых). Для водных и водно-этанольных растворов можно использовать также пробки из резины И-51-2 (серых).

Все резиновые пробки используют однократно, запрещено использовать резиновые пробки с проколами.

Резиновые пробки моют 3 мин вручную или в моечной (стиральной) машине в 0,25 --0,5%-ном растворе («Астра», «Лотос», «Луч», «Зифа», «Сарма») при 50 -- 60 °С. Соотношение масс пробок и раствора моющих средств --1:5. После мытья пробки промывают пять раз горячей водопроводной водой, каждый раз заменяя ее свежей, и один раз водой очищенной. Затем 30 мин пробки кипятят в 1%-ном растворе натрия гидрокарбоната или тринатрия фосфата, промывают один раз водопроводной и два раза очищенной водой, помещают в стеклянные или эмалированные емкости, заливают водой очищенной, закрывают и выдерживают 60 мин в паровом стерилизаторе при (120 + 2)°С. Затем эту воду сливают и промывают водой для инъекций.

После обработки пробки стерилизуют в паровом стерилизаторе 45 мин при (120 + 2) "С. Стерильные пробки хранят в закрытых биксах не долее трех суток. После вскрытия биксов пробки должны быть использованы в течение 24 ч.

При заготовке впрок вместо стерилизации обработанные пробки сушат в воздушном стерилизаторе 2 ч при <50°С и хранят в прохладном месте не долее года в закрытых биксах или банках. Перед использованием резиновые пробки стерилизуют.

Обработку алюминиевых колпачков (ОСТ 64-009 -- 86) проводят в соответствии с правилами, указанными в НД.

Алюминиевые колпачки для обкатки флаконов выдерживают 15 мин в 1 -- 2%-ном растворе моющих средств при 50 -- 60°С. Соотношение массы колпачков с общим объемом моющего раствора 1:5. Моющий раствор сливают, а колпачки промывают водой проточной водопроводной, затем -- очищенной. Сушат их в воздушном стерилизаторе при 50 -- 60°С, хранят в закрытых емкостях (биксах, банках) в условиях, исключающих загрязнение.

Вспомогательный материал (вату, марлю, пергаментную бумагу, фильтры) стерилизуют в биксах или банках в паровом стерилизаторе 45 мин при (120 + 2) °С, хранят трое суток. После вскрытия бикса материал используют в течение 24 ч.

Стеклянные, фарфоровые и металлические предметы (колбы, цилиндры, воронки и т.п.) могут быть простерилизованы 60 мин в воздушном стерилизаторе при 180 °С в биксах, двухслойных упаковках из бязи или пергамента.

Стеклянные трубки и сосуды для очистки от пирогенных веществ обрабатывают 25 -- 30 мин горячим подкисленным 1%-ным раствором калия перманганата. Для изготовления раствора к 10 частям 1%-ного раствора калия перманганата добавляют шесть частей 1,5%-ного раствора кислоты серной. После обработки трубки и сосуды промывают свежеполученной водой для инъекций.

Съемные части технологического оборудования (трубки резиновые и стеклянные, фильтрдержатели, мембранные микрофильтры, прокладки и др.) моют, стерилизуют и хранят по режимам, указанным в нормативных документах по использованию соответствующего оборудования.

Растворение и химический контроль. Категорически запрещается одновременное изготовление на одном рабочем месте нескольких растворов для инъекций, содержащих лекарственные вещества разного наименования, или одних и тех же веществ, но в разных концентрациях.

Изготовление растворов для инъекций нельзя проводить при отсутствии данных о химической совместимости входящих компонентов, технологии изготовления, режиме стерилизации, а также без химического контроля.

Инъекционные растворы, как было отмечено, изготавливают в массообъемной концентрации. В мерник-смеситель или в другую емкость (стерильную подставку) вначале отмеривают приблизительно ²/₃ необходимого объема воды для инъекций. В случае изготовления растворов, подвергающихся быстрому окислению, например, кислоты аскорбиновой или неустойчивых в присутствии углерода диоксида, например, эуфиллина, вода должна быть свежепрокипяченой. Затем добавляют рассчитанную массу лекарственного вещества и тщательно перемешивают до полного его растворения. В случае изготовления растворов кислоты аскорбиновой раствор перемешивают до окончания выделения пузырьков углерода диоксида (реакция с натрием гидрокарбонатом).

При использовании порошкообразных вспомогательных веществ (стабилизаторов) их растворяют вместе с лекарственным веществом. В случае использования раствора стабилизатора его отмеривают стандартным каплемером после растворения лекарственного вещества. Допускается дозирование раствора стабилизатора с помощью нестандартного, предварительно калиброванного каплемера. Далее добавляют остальной объем воды для инъекций, раствор вновь перемешивают.

Провизор-аналитик проверяет содержание лекарственного вещества и вспомогательных веществ, контролирует рН раствора.

Фильтрование и фасовка. При удовлетворительном результате химического анализа раствор фильтруют. Полной прозрачности инъекционных растворов достигают правильно проведенной фильтрацией. Перед началом фильтрования система (фильтры, воронки, проводящие трубки и др.) должна быть стерильной. Оптимальное фильтрование, дозирование раствора и укупорку проводят в условиях ламинарного потока стерильного воздуха.

Первые порции фильтрата, в которых могут иметься взвешенные обрывки волокон и другие механические включения, возвращают на фильтр, т.е. фильтруют повторно. Фильтрацию малых объемов растворов проводят под давлением столба жидкости, используя стерильную стеклянную воронку и стерильный складчатый фильтр из беззольной фильтровальной бумаги с подложенным стерильным тампоном ваты медицинской хирургической.

Универсальны и более производительны стеклянные фильтры № 3 (размер пор 15 -- 40 мкм), функционирующие под небольшим разрежением. Для фильтрования непосредственно во флаконы используют насадки. Стеклянные фильтры не обладают адсорбционными свойствами, не изменяют окраску растворов (как при фильтровании через бумагу, например, производных фенола), легко моются и стерилизуются.

При большом объеме изготовления инъекционных растворов фильтрацию проводят на аппаратах со стеклянными фильтрами.

Возможна фильтрация при разрежении 0,15 -- 0,25 кгс/см² с использованием соответствующей аппаратуры, создающей вакуум, и материалов (фильтры беззольные или стеклянные, элементы фильтрующие из фторопласта-4, полиэтилена) с эффективностью удержания 5-- 10-мкм частиц. Используют стерильные фильтрующие воронки обратного типа со стеклянным фильтром (пластинки спекшегося стекла), ПОР-Ю (размер пор 3--10 мкм), ПОР-16 (10-- 16-мкм поры).

В современных аптеках фильтрацию проводят с применением мембранных микропористых фильтров. Малообъемную микрофильтрацию растворов индивидуального или серийного изготовления (до 100 мл) осуществляют вручную с использованием шприцевых фильтр-насадок многоразового использования (ФА-25 или ФА-47 с диаметром 25 или 47 мм), с мембранами типа «Трекпор». Разрешено использовать мембранные дисковые фильтры серии ФМ с 0,2 --0,45-мкм порами.

При микрофильтрации больших объемов растворов обязательно применение предфильтров из более крупнопористого материала (фильтровальной бумаги, фильтркартона и др.). Оптимально применение избыточного давления, а не вакуума в режиме фильтрации.

Правильное проведение микрофильтрации обеспечивает максимальное освобождение растворов от механических включении и микроорганизмов, повышает надежность термической стерилизации и обеспечивает профилактику пирогенности изготовленных растворов.

Микрофильтрация через мембранные фильтры с диаметром пор не более 0,45 мкм предусмотрена для кардиоплегических растворов, которые затем подвергают термической стерилизации насыщенным паром.

Особенно целесообразна микрофильтрация растворов асептического изготовления, которые в дальнейшем не подвергают термической стерилизации, или стерилизуемых текучим паром при 100 "С.

Характеристика фильтрующих материалов представлена в Методических рекомендациях по применению мембранной технологии при фильтровании стерильных растворов (1995).

При изготовлении одной дозы раствора (общего объема) его фильтруют непосредственно в стерильный флакон для отпуска, который укупоривают стерильной резиновой пробкой, и проводят первичный контроль отсутствия механических включений в соответствии с Инструкцией по контролю растворов для инъекций и инфузий на чистоту от механических включений.

При многодозовом изготовлении раствор иногда фильтруют без одновременного дозирования во флаконы. В этом случае вначале от общего объема профильтрованного раствора отбирают во флакон пробу для предварительного контроля механических включений, затем раствор дозируют в подготовленные стерильные флаконы, укупоривают стерильными пробками. При обнаружении механических включений раствор перефильтровывают.

Во всех случаях фасовки флаконы с растворами, укупоренными стерильными резиновыми пробками, закрывают металлическими колпачками с помощью обкаточного приспособления. Проверяют качество укупорки.

Флаконы с растворами натрия гидрокарбоната не разрешается закрывать пергаментом «под обвязку».

Их маркируют надписью, жетоном или штампом. При обвязке из пергаментной бумаги (в том числе поверх алюминиевых колпачков) отмечают шариковой ручкой название раствора лекарственного вещества, концентрацию, объем, фамилию изготовителя и время начала изготовления раствора. Каждый из растворов, входящих в комплект раствора Рингера--Локка, маркируют индивидуально.

Надежную герметичность инъекционных лекарственных форм обеспечивают флаконы с хорошо притертыми стеклянными пробками. Допущены для укупорки инъекционных растворов (и глазных капель) также резиновые пробки соответствующих марок. Перед применением их тщательно обрабатывают.

Стерильные резиновые пробки хранят в закрытых биксах, используют в течение 24 ч. Флаконы с резиновыми пробками обычно обкатывают металлическими (алюминиевыми) колпачками. Из корковых пробок для укупорки инъекционных растворов пригодны, в виде исключения, только «бархатные» пробки, под которые подкладывают стерильный пергамент.

Флаконы, укупоренные стеклянными или корковыми пробками, после заполнения обвязывают пергаментной бумагой. Хранятся стерильные растворы при такой укупорке не более двух суток.

Стерилизация. Термические методы стерилизации не применяют при изготовлении инъекционных растворов термолабильных лекарственных веществ (барбамил, адреналин гидрохлорид, физостигмин салицилат, эуфиллин). В ряде случаев растворы некоторых лекарственных веществ сами обладают бактерицидным действием (аминазин, дипразин, гексаметклентетрамин).

Инъекционный 12%-ный раствор эуфиллина не подвергают к тепловой стерилизации, а 2,4%-ный раствор можно стерилизовать 30 мин текучим паром при 100 °С.

Растворы натрия нитрита (1%), натрия тиосульфата (30%), глюкозы (40%) с кислотой аскорбиновой (1 %), глюкозы (25%) с метиленовым синим (1 %), кальция пантетоната (20%), новокаинамида (10%), перидоксина гидрохлорида (1%, 2,5%, 5%), платифиллина гидротартрата (0,2 %), прозерина (0,05 %), проме- дола (1 %, 2%), солюзида растворимого (5%), скополамина гидробромида (0,05 %), тиамина бромида (3 %, 6 %), тиамина хлорида (2,5 %, 5 %) и некоторые другие стерилизуют (в виде исключения) текучим паром (100 °С) 30 мин в объеме 100 мл; 45 мин -- для объемов более 100 до 500 мл и 60 мин -- для объемов от 500 до 1000 мл. Срок годности раствора -- двое суток.

Контроль параметров и эффективности термических методов стерилизации осуществляют с помощью контрольно-измерительных приборов, химических и биологических тестов. Зоны контроля одного цикла стерилизации распределяют равномерно по всему объему камеры стерилизатора, а их количество зависит от размеров камеры.

Контроль качества растворов для инъекций и инфузионных растворов. Контролируют внешний вид раствора (прозрачность, цвет), отсутствие механических включений (дважды -- до и после стерилизации раствора); подлинность, рН, количественное содержание лекарственных веществ (до и после стерилизации), а также подлинность и количественное содержание всех вспомогательных веществ (до стерилизации). Для контроля чистоты применяют устройство УК-2, состоящее из корпуса с осветителем, отражателем и экраном, смонтированных на основании. Экран можно поворачивать вокруг вертикальной оси и фиксировать в необходимом положении. Одна рабочая поверхность экрана окрашена эмалью черного цвета, другая -- белого. Источником освещения служат две электрические лампочки мощностью 40 -- 60 Вт.

Растворы просматривают невооруженным глазом на расстоянии до 25 см от флакона. Контролирующий должен иметь остроту зрения 1. В стерильных растворах для инъекций не должно быть видимых (50-мкм и более) механических включений.

В случае изготовления больших серий растворов (1200 бутылок и более малого объема, 150 бутылок и более большого объема) осуществляют выборочный контроль в соответствии с Инструкцией по контролю на механические включения инъекционных лекарственных средств (РД 42-501 --98).

Все изготавливаемые в аптеке растворы, как правило, -- бесцветные прозрачные жидкости.

Показатель рН раствора новокаина 3,8 -- 4,5, кофеина-натрия бензоата 6,8 -- 8,5, натрия тиосульфата 7,8 -- 8,4, кислоты аскорбиновой 6,0 -- 7,0, глюкозы 3,0 -- 4,1, натрия гидрокарбоната 8,1 -- 8,9, Рингера--Локка после смешивания 7,5 -- 8,2.

Объем инъекций во флаконах должен быть больше номинального. В сосудах вместимостью до 50 мл наполнение проверяют калиброванным шприцем, в сосудах вместимостью 50 мл и более -- калиброванным цилиндром при 20 ± 2 °С.

Объем же раствора, выбранного из сосуда шприцем после вытеснения воздуха/заполнения иглы/выливания в цилиндр, не должен быть меньше номинального. Допустимые увеличения выписанного номинального объема растворов для инъекций, приготовляемых в виде серийной внутриаптечной заготовки при фасовке (разливе) в градуированные флаконы до 50 мл, составит 10 %, свыше 50 мл -- 5 %.

После стерилизации раствора натрия гидрокарбоната физико-химический анализ проводят через 2 ч после охлаждения раствора. Контрольный флакон перед этим несколько раз переворачивают с целью перемешивания и растворения углерода диоксида, находящегося над раствором.

Результаты контроля растворов для инъекций и инфузий по стадиям регистрируют в специальном журнале, в котором отмечают:

1) номер по порядку (он же номер анализа), номер рецепта, название лечебного учреждения;

2) данные по стадиям изготовления:

• стадия растворения -- наименования и взятые количества исходных веществ, в том числе воды для инъекций, наименование и объем изготовленного раствора, подпись изготовившего раствор;

• стадия фильтрования и фасовки (разлива) -- объем (мл), количество флаконов (бутылей), подписи фасовщика и лица, проводившего первичный контроль на механические включения;

• стадия стерилизации -- температура, время (от ... до ...), термотест, подпись лица, проводившего стерилизацию;

• стадия контроля -- подпись лица, проводившего вторичный контроль на механические включения, номера анализов до и после стерилизации, количество флаконов готовой продукции, поступившей для отпуска, подпись лица, допустившего готовую продукцию к отпуску.

Изготовленные в аптеках растворы для инъекционного парентерального введения выборочно подвергают микробиологическому контролю (в соответствии с ФС ГФ «Испытание на стерильность») в СЭС, но не реже 2-х раз в квартал. На отсутствие пирогенных веществ растворы проверяют (в соответствии с ФС ГФ «Испытания на пирогенность») ежеквартально.

Маркировка изготовленных препаратов (оформление к отпуску). Флаконы и бутылки с растворами оформляют согласно действующим единым правилам оформления лекарств, изготовленных в аптеках.

Оформление основной этикетки и подготовка дополнительных надписей для флаконов с инъекционными растворами в аптеке ЛПУ осуществляется до начала изготовления. На основной этикетке синего цвета с надписью «Для инъекций» или «Стерильно» должны быть номер рецепта или требования, название раствора, концентрация, объем, путь введения (внутривенно, для инфильтрационной анестезии и т.п.), адрес, номер больницы, название отделения больницы, номер аптеки, дата изготовления, срок годности, теоретическая осмолярность (для инфузионных растворов), кто изготовил, проверил, отпустил, серия, номер анализа, цена. В необходимых случаях флакон снабжают дополнительными этикетками или надписями «Беречь от детей», «Сохранять в прохладном месте», «Хранить в темном месте».

В случае если, раствор не стерилизовался, то, зачеркнув «Стерильно», пишут этикетку «Изготовлено асептически». Заполняют сигнатуру, если в прописи содержатся ядовитые и наркотические средства. На рецепте (требовании) указывают количество изотонирующих и стабилизирующих веществ.

При отпуске еще раз проверяют правильность оформления сопроводительных документов: ППК, рецепта, этикетки, сигнатуры.

Условия и сроки хранения. Срок годности растворов, стерилизованных насыщенным паром и укупоренных под обкатку, как правило, составляет 30 дней.

Значительно меньший срок хранения имеют растворы новокаина 5 % для спинномозговой анестезии и раствор Рингера--Локка после смешивания двух растворов -- 1 сут, натрия нитрита 1 %, натрия тиосульфата 30 %, викасола 1 %, глюкозы 40 % с кислотой аскорбиновой 1 %, глюкозы 25 % с метиленовым синим 1 %, новокаинамида 10%, пиридоксина гидрохлорида 1%, 2,5%, 5%, платифиллина гидротартрата 0,2%, прозерина 0,05%, промедола 1 % и 2 %, тиамина бромида 3 % и 6 %, эуфиллина 2,4 % и некоторые другие -- двое суток, натрия парааминосалицилата 3 %, кальция глюконата 10 %, фурагина растворимого 0,1 % -- 7 сут.

Срок хранения многих растворов, благодаря стабилизации, высокой степени чистоты лекарственных веществ и стерилизации может достигать 30 сут и более.

Например, 5-, 10-, 20-, 30%-ные растворы глюкозы, изготовленные без стабилизатора, раствор кардиоплегический № 2, растворы дибазола 0,5- и 1%-ный, кислоты никотиновой 1%-ный имеют срок хранения 60 сут.

90 сут могут храниться растворы глюкозы 5-, 10-, 20-, 40%-ный со стабилизатором Вейбеля, глюкозы 5%-ный с калием хлоридом 0,5- или 1%-ного, натрия хлорида 0,9- и 10%-ного, новокаина 0,25-, 0,5-, 2-, 5-, 10%-ных. В течение 180 сут могут храниться растворы кардиоплегический № 1; этазола-натрия 10- и 20%-ный. В течение 1 года -- раствор кардиоплегический № 3.

Растворы хранят следует в прохладном, защищенном от света месте. После вскрытия упаковки и неполном использовании раствор хранению не подлежит.

[1, 5, 8, 10-14]

1.6Фильтры и оборудование, предназначенные для фильтрования инфузионных растворов в аптеках

На начало процесса фильтрования вся система или установка (фильтры, воронки, проводящие трубки и др.) должна быть стерильной. Оптимальное фильтрование, дозирование раствора и укупорку осуществляют в условиях ламинарного потока стерильного воздуха.

Первые порции фильтрата, в которых могут иметься взвешенные обрывки волокон и другие механические включения, возвращают на фильтр, т.е. фильтруют повторно. Фильтрацию малых объемов проводят под давлением столба жидкости, используя стерильную стеклянную воронку и стерильный складчатый фильтр из беззольной фильтровальной бумаги с подложенным стерильным тампоном ваты медицинской хирургической.

Универсальны и более производительны стеклянные фильтры № 3 (размер пор 15 - 40 мкм), функционирующие под небольшим разрежением. Для фильтрования непосредственно во флаконы используют насадки. Стеклянные фильтры не обладают адсорбционными свойствами, не изменяют окраску растворов (как при фильтровании через бумагу, например, производных фенола), легко моются и стерилизуются.

Если нужно отфильтровать большие объемы изготовления инъекционных растворов фильтрацию проводят на аппаратах со стеклянными фильтрами.

Возможна фильтрация при разрежении 0,15 - 0,25 кгс/см² использованием соответствующей аппаратуры, создающей вакуум, и материалов (фильтры беззольные или стеклянные, элементы фильтрующие из фторопласта-4, полиэтилена) с эффективностью удержания 5- 10-мкм частиц. Используют стерильные фильтрующие воронки обратного типа со стеклянным фильтром (пластинки спекшегося стекла), ПОР-10 (размер пор 3-10 мкм и ПОР-16 (10-16-мкм поры).

В современных аптеках фильтрацию проводят с применением мембранных микропористых фильтров. Малообъемную микрофильтрацию растворов индивидуального или серийного изготовления (до 100 мл) осуществляют вручную с использованием шприцевых фильтр-насадок многоразового использования (ФА-25 или ФА-4 с диаметром 25 или 47 мм), с мембранами типа «Трекпор». Разрешено использовать мембранные дисковые фильтры серии ФМ 0,2 -0,45-мкм порами.

При микрофильтрации больших объемов растворов обязательно применение предфильтров из более крупнопористого материала (фильтровальной бумаги, фильтркартона и др.). Оптимальным является применение избыточного давления, а не вакуума.

Правильная микрофильтрация обеспечивает максимальное освобождение растворов от механических включений и микроорганизмов, повышает надежность термической стерилизации и обеспечивает профилактику пирогенности изготовленных растворов.

Микрофильтрация через фильтры с диаметром пор менее 0,45 мкм предусмотрена для кардиоплегических растворов, которые затем подвергают термической стерилизации насыщенным паром.

Очень целесообразна микрофильтрация растворов асептического изготовления, которые в дальнейшем не подвергают термической стерилизации, или стерилизуемых текучим паром при 100°С.

Характеристика фильтрующих материалов представлена в Методических рекомендациях по применению мембранной технологии при фильтровании стерильных растворов (1995).

При изготовлении одной дозы раствора или общего объема, его фильтруют сразу в стерильный флакон для отпуска, который укупоривают стерильной резиновой пробкой, и проводят первичный контроль отсутствия механических включений в соответствии с Инструкцией по контролю растворов для инъекций и инфузий на чистоту от механических включений.

При многодозовом изготовлении раствор иногда фильтруют без одновременного дозирования во флаконы. В этом случае вначале от общего объема профильтрованного раствора отбирают во флакон пробу для предварительного контроля механических включений, затем раствор дозируют в подготовленные стерильные флаконы, укупоривают стерильными пробками. При обнаружении механических включений раствор перефильтровывают.

[1, 5, 8, 10-14]

1.7Фасовка и упаковка инфузионных растворов. Оборудование, применяемое для этого в аптеках. Оформление инфузионных растворов к отпуску

Оформление флаконов и бутылок с растворами проводится согласно действующим единым правилам оформления лекарств, изготовленных в аптеках.

Оформление этикетки и подготовка дополнительных надписей для флаконов с инъекционными растворами в аптеке ЛПУ осуществляется до начала изготовления. На основной этикетке синего цвета с надписью «Для инъекций» или «Стерильно» должны быть номер рецепта или требования, название раствора, концентрация, объем, путь введения (внутривенно, для инфильтрационной анестезии и т.п.), адрес, номер больницы, название отделения больницы, номер аптеки, дата изготовления, срок годности, теоретическая осмолярность (для инфузионных растворов), кто изготовил, проверил, отпустил, серия, номер анализа, цена. В случае необходимости флакон снабжают дополнительными этикетками или надписями «Беречь от детей», «Сохранять в прохладном месте», «Хранить в темном месте».

Если раствор не подлежит стерилизации, то, зачеркнув «Стерильно», помещают этикетку «Изготовлено асептически». Заполняют сигнатуру, если в прописи содержатся наркотические и ядовитые вещества. На рецепте или требовании указывают количество изотонирующих и стабилизирующих веществ.

При отпуске стерильных растворов еще раз проверяют правильность оформления сопроводительных документов: ППК, рецепта, этикетки, сигнатуры.

[1, 5, 8, 10-14]

1.8 Контроль качества и правила хранения инфузионных растворов

Контроль проводят по нескольким параметрам: внешний вид раствора (прозрачность, цвет), отсутствие механических включений (дважды - до и после стерилизации раствора); подлинность, рН, количественное содержание лекарственных веществ (до и после стерилизации), а также подлинность и количественное содержание всех вспомогательных веществ (до стерилизации). Для контроля чистоты применяют устройство УК-2, состоящее из корпуса с осветителем, отражателем и экраном, смонтированных на основании. Экран можно поворачивать вокруг вертикальной оси и фиксировать в необходимом положении. Одна рабочая поверхность экрана окрашена эмалью черного цвета, другая - белого. Источником освещения служат две электрические лампочки мощностью 40 - 60 Вт.

Растворы оценивают визуально на расстоянии до 25 см от флакона. Контролирующий должен иметь остроту зрения 1. В стерильных растворах для инъекций не должно быть видимых (50-мкм и более) механических включений.

Объем инъекционных растворов во флаконах всегда должен быть больше номинального. В сосудах вместимостью до 50 мл наполнение проверяют калиброванным шприцем, в сосудах вместимостью 50 мл и более - калиброванным цилиндром при 20 + 2 °С.

Объем раствора, выбранного из сосуда шприцем после вытеснения воздуха и заполнения иглы или выливания в цилиндр, не должен быть меньше номинального. Допустимые увеличения выписаннего номинального объема растворов для инъекций, изготовляемых в виде серийной внутриаптечной заготовки при фасовке (разливе) в градуированные флаконы до 50 мл, составит 10 %, свыше 50 мл - 5 %.

После стерилизации раствора натрия гидрокарбоната физико-химический анализ проводят только через 2 ч, после полного охлаждения раствора. Контрольный флакон перед этим несколько раз переворачивают с целью перемешивания и растворения углерода диоксида, находящегося над раствором.

Результаты контроля растворов для инъекций и инфузий по стадиям регистрируют в специальном журнале, в котором отмечают:

номер по порядку (он же номер анализа), номер рецепта, название лечебного учреждения;

данные по стадиям изготовления:

стадия растворения - наименования и взятые количества исходных веществ, в том числе воды для инъекций, наименование и объем изготовленного раствора, подпись изготовившего раствор;

стадия фильтрования и фасовки (разлива) - объем (мл), количество флаконов (бутылей), подписи фасовщика и лица, проводившего первичный контроль на механические включения;

стадия стерилизации - температура, время (от ... до ...), термотест, подпись лица, проводившего стерилизацию;

стадия контроля - подпись лица, проводившего вторичный контроль на механические включения, номера анализов до и после стерилизации, количество флаконов готовой продукции, поступившей для отпуска, подпись лица, допустившего готовую продукцию к отпуску.

Изготовленные растворы для инъекционного парентерального введения выборочно подвергают, кроме того, микробиологическому контролю (в соответствии с ФС ГФ «Испытание на стерильность») в санитарно-эпидемиологических станциях, не реже 2-х раз в квартал. На отсутствие пирогенных веществ растворы проверяют (в соответствии с ФС ГФ «Испытания на пирогенность») ежеквартально.

Срок годности растворов, стерилизованных насыщенным паром и укупоренных под обкатку, как правило, составляет 30 дней.

Значительно меньший срок хранения имеют растворы новокаина 5 % для спинномозговой анестезии и раствор Рингера-Локка после смешивания двух растворов - 1 сут, натрия нитрита 1 %, \ натрия тиосульфата 30 %, викасола 1 %, глюкозы 40 % с кислотой аскорбиновой 1 %, глюкозы 25 % с метиленовым синим 1 %, новокаинамида 10%, пиридоксина гидрохлорида 1 %, 2,5%, 5%,1 платифиллина гидротартрата 0,2 %, прозерина 0,05 %, промедола 1 % и 2 %, тиамина бромида 3 % и 6 %, эуфиллина 2,4 % и некоторые другие - двое суток, натрия парааминосалицилата 3 %, кальция глюконата 10 %, фурагина растворимого 0,1 % - 7 сут.

Срок хранения многих растворов, благодаря стабилизации, высокой степени чистоты лекарственных веществ и стерилизации, более 30 сут.

Например, 5-, 10-, 20-, 30%-нйе растворы глюкозы, изготовленные без стабилизатора, раствор кардиоплегический № 2, растворы дибазола 0,5- и 1%-ный, кислоты никотиновой 1%-ный имеют срок хранения 60 сут.

90 сут могут храниться растворы глюкозы 5-, 10-, 20-, 40%-ный со стабилизатором Вейбеля, глюкозы 5%-ный с калием хлоридом 0,5- или 1%-ного, натрия хлорида 0,9- и 10%-ного, новокаина 0,25-, 0,5-, 2-, 5-, 10%-ных. В течение 180 сут могут храниться растворы кардиоплегический № 1; этазола-натрия 10- и 20%-ный. В течение 1 года - раствор кардиоплегический № 3.

Хранить растворы следует в прохладном, защищенном от света месте.

После вскрытия упаковки и неполном использовании раствор не подлежит хранению. [1, 5, 8, 10-14]

1.9 Пути совершенствования технологии приготовления инфузионных растворов в аптечных условиях

Поскольку эти растворы изготавливаются в большом объеме и в широком ассортименте в госпитальных (больничных) аптеках, поэтому проводится большая работа по их совершенствованию:

Поиск возможности для обеспечения необходимых асептических условий изготовления, для выполнения требования стандарта GMP;

Совершенствование технологического процесса, использование современных производственных модулей, разработка новых современных приборов и аппаратов (мерники-смесители, фильтрующие установки, установки ламинарного потока воздуха, стерилизующие аппараты, приборы для контроля отсутствия механических включений и др.);

Расширяется ассортимент моющих и дезинфицирующих средств;

Происходит совершенствование качества исходных субстанций, растворителей, расширение ассортимента стабилизаторов различного назначения;

Расширяется возможность внутриаптечной заготовки растворов;

Ведется разработка новых способов и аппаратов для получения высококачественной воды для инъекций;

совершенствование методов оценки качества и безопасности инъекционных и инфузионных растворов;

внедрение новых вспомогательных материалов, упаковочных и укупорочных средств.

2. Экспериментальная часть

2.1 Расчет процентного содержания инфузионных растворов в экстемпоральной рецептуре аптеки. Анализ рецептуры инфузионных растворов в зависимости от состава, медицинского назначения и др.

При анализе экстемпоральной рецептуры аптеки было выяснено, что удельный вес инфузионных растворов в экстемпоральной рецептуре аптеки составляет 1%, а в аптеках ЛПУ до 60%.

2.2 Характеристика оборудования, используемого в аптеке для получения воды для инъекций, ее сбора и хранения

Аптека применяет дистиллятор ДЭ-1 (рис) и ДЭ-25. ДЭ-1 - аппарат производительностью 4--5 л/ч состоит из испарителя

Рис. Дистиллятор ДЭ-1.

Аквадистиллятор ДЭ-25 широко используется для получения воды дистиллированной в аптеках. Его производительность 25 л/ч. Основными частями аппарата являются камера испарения с отражательными экранами для сепарации пара, конденсатор, электронагреватели, уравнитель, датчик времени, вентиль, кран спускной, электрощит с проводом, основание, крыша люка, ниппель для слива воды. Сепаратор пара имеет большое значение для получения высокого качества воды дистиллированной, поскольку вследствие брызгоуноса в дистиллят попадают вещества, содержащиеся в исходной воде.

Рис. Дистиллятор ДЭ-25.

1 - ниппель; 2 и 3 - гайки; 4 - спускной кран;5 - сливная трубка; 6 - накидная гайка; 7 - крышка люка; 8 - крышка; 9 - отражательные экраны (сепараторы);10 - конденсатор; 11 - - камера испарения; 12- датчик уровня; 13 - электронагреватель;14 - вентиль; 15 - привод датчика; 16 - болт заземления; 17 - штуцер; 18 - основание; 19 - уравнитель.

Камера испарения снабжена электронагревателем. В начале работы водопроводная вода, непрерывно поступающая через вентиль, заполняет камеру испарения до установленного уровня. В дальнейшем по мере выкипания вода будет поступать в камеру испарения только частично, основная же часть будет сливаться по трубке в уравнитель и далее через штуцер в канализацию или может использоваться для хозяйственных нужд. Уравнитель сообщается с камерой испарения и служит для постоянного поддержания в ней необходимого уровня воды. Аппарат снабжен автоматическим устройством -- датчиком уровня, предохраняющим электронагреватели от перегорания в случае понижения уровня воды ниже допустимого.

Каждую партию воды подвергают контролю в соответствии с требованиями ГФ XI.

Рис. Сборник воды дистиллированной.

Воду дистиллированную собирают в стерильные сборники, которые предназначены и для хранения воды. Сборники воды дистиллированной типа С (рис) выполнены из нержавеющей стали, имеютцилиндрическую форму. Вместимость сборников 40 и 100 л. Сборники снабжены водомерной трубкой и сливным краном. В верхней части корпуса имеется люк для очистки и санитарной обработки внутренней поверхности. Люк закрывается крышкой, снабженной фильтром для воздуха. Сборники присоединяются к дистиллятору с помощью штуцера. Установлены они на кронштейнах или подставке с таким расчетом, чтобы вода могла подаваться к рабочим местам самотеком. Перед эксплуатацией внутреннюю поверхность сборника тщательно очищают и промывают содовым раствором или суспензией горчицы (1:20), а затем ополаскивают несколько раз водопроводной и свежей водой дистиллированной.

В процессе эксплуатации сборники периодически (1--2 раза в месяц) промывают с применением моющих средств. Выбор сборника типа С для аптек зависит от объема работы и расхода воды дистиллированной.

Небольшие количества воды хранят в стеклянных баллонах из химически стойкого стекла. Для предохранения воды от пыли и микроорганизмов сборники должны быть плотно закрыты пробками (крышками) с двумя отверстиями: одно для трубки, по которой поступает вода, другое для стерильной трубки, в которую помещают тампон из стеклянной ваты. Сборники соединяют с аквадистилляторами с помощью стеклянных трубок.

Воду дистиллированную хранят в асептических условиях не более 3 сут (приказ Минздрава РФ № 309).

Согласно приказу Минздрава РФ № 214, вода для инъекций должна подвергаться химическому и бактериологическому контролю. Вода ежедневно из каждого баллона подвергается качественному анализу на отсутствие хлоридов, сульфатов и солей кальция. Один раз в квартал вода для инъекций направляется в контрольно-аналитическую лабораторию для полного химического анализа; два раза в квартал -- в СЭС для бактериологического анализа.

2.3 Соблюдение в аптеке правил асептики в соответствии с нормативной документацией. Устройство асептического блока в аптеке

Создание асептических условий достигается изготовлением лекарственных препаратов в специально оборудованном асептическом блоке, комнате, изолированной от других помещений аптеки, или в настольном боксе с использованием стерильных вспомогательных материалов и посуды.

В приказе МЗ РФ №з09 от 21.10.97 г. отражены необходимые санитарные требования при изготовлении лекарственных препаратов в асептических условиях.

А теперь, собственно, что такое асептика. Асептика - это определенный режим работы, комплекс организационных мероприятий, позволяющий свести к минимуму возможность попадания микроорганизмов в лекарственные препараты на всех этапах технологического процесса. Для обеспечения асептики необходимо учитывать источники микробной контаминации лекарственных препаратов. К ним относятся помещение, воздух, вспомогательные и упаковочные материалы, лекарственные вещества, а также работающий персонал. Создание асептических условий представляет собой неразрывную цепь обязательных мероприятий, дополняющих друг друга. Асептические условия приобретают особо важное значение при изготовлении тех лекарственных форм, которые не переносят термическую стерилизацию.

Санитарные требования к помещениям, оборудованию, инвентарю аптек.

Помещения аптек следует оборудовать, отделывать и содержать в соответствии с правилами санитарного режима в чистоте и надлежащем порядке. Перед входом в аптеку должны быть приспособления для очистки обуви от грязи. Очистка самих приспособлений должны проводиться по мере необходимости, но не реже 1 раза в день.

Рабочие места персонала аптеки в зале обслуживания населения должны быть оснащены устройствами, предохраняющими работников от прямой капельной инфекции.

Оконные фрамуги или форточки, используемые для проветривания помещений, защищают съемными металлическими или пластмассовыми сетками с размерами ячейки не более 2 х 2 мм. В летний период, при необходимости, окна и витрины, расположенные на солнечной стороне, должны быть обеспечены солнцезащитными устройствами, которые располагаются между рамами или с внешней стороны окон.

Технологическое оборудование, используемое в аптеках, должно быть зарегистрировано в Минздраве России, разрешено к применению в установленном порядке и иметь сертификат соответствия.

Установка оборудования должна производиться на достаточном расстоянии от стен. Чтобы иметь доступ для очистки. Дезинфекции и ремонта (как правило, путем замены составных частей). Оборудование не должно загораживать естественный источник света или загромождать проходы. Не допускается размещение в конкретных производственных помещениях машин, аппаратов и др., не имеющих отношения к технологическому процессу данного производственного помещения.

В производственных помещениях не допускается вешать занавески, расстилать ковры, разводить цветы, вывешивать стенгазеты, плакаты и т.п. Для этого могут быть использованы коридоры, комнаты отдыха персонала аптек, кабинеты.

В моечной комнате должны быть выделены и промаркированы раковины (ванны) для мытья посуды, предназначенной для приготовления: 1) инъекционных растворов и глазных капель, 2) внутренних лекарственных форм, 3) наружных лекарственных форм. ЗАПРЕЩАЕТСЯ пользоваться этими раковинами для мытья рук.

Для мытья рук персонала в шлюзах асептического блока и в заготовочной, ассистентской, моечной, туалете должны быть установлены раковины (рукомойники), которые целесообразно оборудовать педальными кранами или кранами с локтевыми приводами. Рядом устанавливают емкости с дезрастворами, воздушные электросушилки. ЗАПРЕЩАЕТСЯ пользоваться раковинами в производственных помещениях лицам, не занятым изготовлением и фасовкой лекарственных средств.

Перед началом работы необходимо провести влажную уборку помещений (полов и оборудования) с применением дезсредств. ЗАПРЕЩАЕТСЯ сухая уборка помещений.

Генеральная уборка производственных помещений должна проводиться не реже одного раза в неделю. Моют стены, двери, оборудование, полы. Потолки очищают от пыли влажными тряпками 1 раз в месяц. Оконные стекла, рамы и пространство между ними моют горячей водой с мылом или другими моющими средствами не реже одного раза в месяц.

Оборудование производственных помещений и торговых залов подвергают ежедневной уборке, шкафы для хранения лекарственных средств в помещениях хранения (материальные комнаты) убирают по мере необходимости, но не реже одного раза в неделю.

Уборочный инвентарь должен быть промаркирован и использован строго по назначению. Хранение его осуществляют в специально выделенном месте раздельно.

Приготовление дезрастворов должно осуществляться специально обученным персоналом в соответствии с действующими инструкциями. Отходы производства и мусор должны собираться в специальные контейнеры с приводной крышкой с удаление из помещения не реже одного раза в смену. Раковины для мытья рук, санитарные узлы и контейнеры для мусора моют, чистят и дезинфицируют ежедневно.

Санитарный день в аптеках проводят 1 раз в месяц.

Санитарно-гигиенические требования к персоналу аптек.

Руководителям аптек всех уровней необходимо заботиться о правильной расстановке специалистов и подсобного персонала, обеспечении их подготовки и переподготовки по правилам личной гигиены и техники безопасности, а также прохождения персоналом регулярных медосмотров.

Каждый сотрудник должен оповещать руководящий персонал о любых отклонениях в состоянии здоровья. Сотрудники с инфекционными заболеваниями, повреждениями кожных покровов к работе не допускаются. Выявленные больные направляются на лечение и санацию. Допуск к работе проводится только при наличии справки лечпрофучреждения о выздоровлении.

При входе в аптеку персонал обязан снять верхнюю одежду и обувь в гардеробной, вымыть и продезинфицировать руки, надеть санитарную одежду и санитарную обувь. Перед посещением туалета обязательно снимать халат. Смена санитарной одежды должна производиться не реже 2 раз в неделю, полотенец для личного пользования - ежедневно.

Производственный персонал должен регулярно принимать душ, тщательно следить за чистотой рук, коротко стричь ногти, не покрывать их лаком.

Производственный персонал не должен принимать пищу, курить, а также хранить еду, курительные материалы и личные лекарственные средства в производственных помещениях аптек и в помещениях хранения готовой продукции.

Особое внимание должно уделяться подбору и подготовке производственного персонала для работы в асептических условиях.

Для производственного персонала на основании существующих документов должны быть разработаны и укреплены в нужных местах правила личной гигиены, входа и выхода из помещений, регламент уборки и др. с учетом особенностей данного предприятия. Правила и меры личной гигиены, включая требования по применению санитарной одежды, должны применяться ко всем, входящим в производственные помещения - временно и постоянно работающим, не работающим (гости, инспекция, высшее руководство и др.).

Работникам аптек необходимо систематически принимать участие в занятиях по темам, связанным с вопросами личной гигиены, производственной санитарии, а также необходимо соблюдать действующие правила техники безопасности и производственной санитарии при работе в аптеках.

В аптеках должен быть предусмотрен необходимый состав санитарно-бытовых помещений для персонала:

гардеробный с индивидуальными шкафами на 100% списочного состава для раздельного хранения верхней, домашней и санитарной одежды ( из расчета 0,55 м² на двойной шкаф и прибавлением площади проходов);

гардероб верхней одежды и обуви 0,08 м² на крючок в гардеробной (на 60% работающих при 2-х сменной работе и на 100% - при односменной);

душевые - одна душевая кабина на аптеку;

санузлы (количество санитарных приборов, исходя из числа работающих);

помещения для приема пищи и отдыха (должны быть изолированы от других помещений).

Асептический блок - это производственное помещение аптеки для изготовления лекарственных препаратов в условиях асептики, специально сконструированное, оборудованное и используемое таким образом, чтобы исключить микробную контаминацию препаратов и загрязнение механическими включениями. Блок размещают в изолированном отсеке, который имеет отдельный вход, или отделяют от других помещений шлюзами. Перед входом в асептический блок должны лежать коврики резиновые или из пористого материала, пропитанные дезинфицирующими средствами.

В асептическом блоке есть помещения: ассистентская -- асептическая (со шлюзом) для изготовления стерильных растворов; фасовочная (со шлюзом) -- для процессов фильтрования, фасовки, первичного визуального контроля растворов; закаточная, стерилизационная -- для стерилизации паром под давлением; помещение для контроля и оформления, дистилляционная -- для получения воды для инъекций; моечная, стерилизационная -- для стерилизации сухим горячим воздухом; заготовочная (со шлюзом).

Для исключения поступления воздуха из окружающих помещений в асептический блок последний оборудуют приточно-вытяжной вентиляцией с преобладанием притока очищенного воздуха. Движение воздушных потоков должно быть направлено из асептического блока в прилегающие к нему помещения.

Для дезинфекции воздуха и поверхностей помещения асептического блока устанавливают бактерицидные облучатели с открытыми или экранированными лампами. Бактерицидные облучатели для дезинфекции воздуха и поверхностей включают на 1 -- 2 ч.

2.4 Характеристика методов стерилизации и стерилизационной аппаратуры, используемой в аптеке при приготовлении инфузионных растворов. Соблюдение режимов стерилизации в аптеке

Наиболее широко в аптеке используют следующие методы: термические -- паровой и воздушный.

Термические методы стерилизации. Наиболее широко применяются как в аптечных условиях. При термической стерилизации происходит пирогенетическое разрушение протоплазмы микробных клеток или ее необратимая коагуляция; повреждаются также ферментные системы.

Паровой метод стерилизации осуществляют насыщенным водяным паром при избыточном давлении 0,11 МПа (1,1 кгс/см²) и температуре 120°С; 0,20 МПа (2 кгс/см²) и температуре 132°С.

Как правило, все микроорганизмы, в том числе споры, более чувствительны к действию влажного жара, чем сухого. В аптечной практике находит применение такой вид стерилизации, как автоклавирование. Этот вид стерилизации рассчитан на нагревание помещенного в герметическую камеру объекта чистым насыщенным паром при давлении выше атмосферного. Автоклавирование является основным методом термической стерилизации и проводится в аппарате, называемом паровым стерилизатором (автоклавом). Для достижения максимальной эффективности процесса стерилизации необходимо полное удаление воздуха из стерилизационной камеры и обрабатываемых объектов, а также правильное размещение последних, обеспечивающее свободное проникновение к ним пара.

Стерилизация паром при температуре 120° С рекомендуется для растворов лекарственных веществ. Время стерилизационной выдержки зависит от физико-химических свойств препарата, объема раствора и используемого оборудования.

Таблица

Объем образца, мл	Минимальное время стерилизационной выдержки, мин
до 100 от 100 до 500 от 500 до 1000	8 12 15

Стерилизацию раствора лекарственных веществ для инъекций проводят в герметично укупоренных, предварительно простерилизованных флаконах. Жиры и масла в герметично укупоренных сосудах стерилизуют при 120°С в течение 2 ч. Этим методом стерилизуют также изделия из стекла, фарфора, металла, перевязочные и вспомогательные материалы (вата, марля, бинты, фильтровальная бумага, пергамент, спецодежда и др.). Время стерилизационной выдержки при 120°С - 45 мин, при 132°С -- 20 мин. Для стерилизации изделий из резины используют первый из указанных режимов. Стерилизацию перечисленных объектов проводят в стерилизационных коробках или в двухслойной упаковке из бязи, пергамента и др.

Конструкция парового стерилизатора (автоклава) АВ-1 ДАНИИ показана на рис. Аппарат разработан в двух вариантах: 1) со стерилизационной камерой диаметром 400 мм и высотой 600 мм (АВ-1); 2) с камерой 300 X 400 мм (АВ-2).



Рис. Автоклав АВ-1

В автоклаве АВ-1 (рис.) можно стерилизовать одновременно до 15 л раствора в склянках различной емкости. Автоклав оборудован электроконтактным манометром (4), который автоматически поддерживает заданное давление, моновакуумметром (9) для контроля давления в стерилизационной камере (1), эжектором (10) для просушки простерилизованных материалов и воздушным фильтром (19). Приспособление для просушивания позволяет получить стерилизованный материал (вата, фильтровальная бумага), пробки, халаты и др. более сухим, чем при стерилизации в обычном автоклаве без эжекции. Для контроля уровня воды в водопаровой камере (2) имеется водопоказательная колонка (18) с воронкой (16) для налива воды. Аппарат имеет предохранительный клапан (13), автоматически открывающийся, если давление пара превышает допустимое.

Воздушный метод стерилизации осуществляется сухим горячим воздухом в воздушных стерилизаторах при температуре 160, 180 или 200°С, при этом погибают все формы микроорганизмов за счет пирогенетического разложения белковых веществ. Эффективность этого метода стерилизации зависит от температуры, времени, степени теплопроводности стерилизуемых объектов и правильности расположения их внутри стерилизационной камеры для обеспечения свободной циркуляции горячего воздуха. Стерилизацию горячим воздухом проводят в воздушных стерилизаторах, состоящих из стерилизационной камеры с полками и дверкой. Камера расположена в кожухе с теплоизоляционной набивкой. Для стерилизации горячим воздухом пригодны также обычные сушильные шкафы с электрообогревом.

Изделия из стекла, металла, силиконовой резины, фарфора, установки для стерилизующего фильтрования с фильтрами и приемники фильтрата стерилизуют при 180°С в течение 60 мин или при 160°С в течение 2,5 ч. Допускается использование более высоких температур нагрева при соответствующем уменьшении времени стерилизационной выдержки, обеспечивающих стерильность и сохранность объекта. Режим должен быть обоснован и указан в нормативной документации. Контроль параметров и эффективности термических методов стерилизации осуществляют с помощью контрольно-измерительных приборов, химических и биологических тестов.

2.5 Характеристика оборудования для фильтрования инфузионных растворов и фильтров, применяемых в аптеке

...