Клінічна фармакокінетика і фармакодинаміка. Взаємодія лікувальних засобів. Небажана дія ліків. Оптимальне співвідношення прийому ліків та їжі

4. Крізь шкіру можна вводити, деякі жиророзчинні речовини (у формі мазей, лініментів) та електроліти (методом електрофорезу). Цей шлях має обмежене значення.

Механізми всмоктування

Всмоктування лікувального препарату залежить від шляху введення. При парентеральному шляху ліки надходять безпосередньо в кров (при внутрішньовенному та внутрішньоартеріальному введенні) або з підшкірної основи, м'язів (при підшкірному та внутрішньом'язовому введенні), з порожнин (при введенні в плевральну та очеревинну порожнини, в спинномозковий канал, в порож­нину суглоба та ін.), з легеневих альвеол (при інгаляції), минуючи печінку.

При наведених вище шляхах введення педіатр може точніше передбачити концентрацію препарату в крові та ефективне дозування. Всмоктування в ШКТ залежить від багатьох факторів, які лікар мусить враховувати, призначаючи ліки крізь рот.

Всмоктування електролітів є пропорціональним до їх розчинності в ліпідах. Іонізовані лікувальні засоби погано розчиняються в ліпідах і погано всмоктуються. Тому всмоктування електролітів відповідає розчинності в ліпідах неіонізованої форми речовини.

При призначенні препарату процеси його засвоєння та розподілу у великій мірі залежать від його фізичних властивостей. Як правило, він має пройти крізь стінку капіляра від місця введення в русло циркуляції, а звідти знов перетнути капілярну стінку, щоб дістатися до місця прикладення його дії. Здатність ліків проникати крізь стінки капіляра, клітинні мембрани та інші бар'єри залежить від розмірів та форми його молекули, його розчинності в водній та ліпідній фазах. Молекулярна маса більшості ліків (за винятком пептидів) порядку 300. Найменша ММ в закису азоту та етанолу (відповідно 44 та 46). ММ тубокурарину -- 700. Таким чином, порівняно з молекулами білків, які є основними будівельними блоками організму, більшість молекул ліків невеликі (довжи­на їх 5--10А).

З наведених нижче восьми молекулярних механізмів всмоктування ліків провідне місце належить першим чотирьом:

пасивна дифузія водорозчинних ліків;

* пасивна дифузія жиророзчинних ліків;

* активний транспорт;

* піноцитоз/фагоцитоз;

* пасивна фільтрація;

* адсорбція ліків у вміст клітини;

* полегшена дифузія (Н. Kaiant та ін., 1985).

Найбільш розповсюдженим механізмом всмоктування є дифузія, яка йде лише за градієнтом концентрації.

На всмоктування лікувальної речовини в шлунково-кишковому тракті впливають такі фактори:

1. рН вмісту шлунка в перші дні після народження близький до нейтрального й знижується повільно: на кінець першого місяця -- 5,8; у 3--7 міс.-- близько 5,0; в 7--9 міс.-- 4,5; близько 3 років -- 1,5--2,5 (як у дорос­лого). У кишечнику середовище має слаболужну реакцію (7,3--7,6). В зв'язку з цим у новонародженого й дітей раннього віку утруднене всмоктування ліків, що мають слабокислу реакцію, бо вони більше іонізуються (ацетил­саліцилова кислота, барбітурати, налідиксова кислота та ін.). Ліки, що є слабкими основами (амідопірин, алкалоїди), навпаки, менше дисоціюють і тому краще всмоктую­ться. В слабокислому середовищі шлунка менше розщеплюються деякі пеніциліни, внаслідок чого зростає їх біодоступність при прийнятті всередину. Необхідно враховувати, що кислотність середовища шлунка буває найбільшою під час та відразу після прийняття їжі, а найменшою-- за 1 год до та через 1,5--2 год після їжі. Тому кислі сполуки слід призначати під час або відразу після їжі, а слабкі основи -- за 1 год до їжі або через 1,5--2 год після їжі. Оскільки в немовлят рН шлункового соку вищий, ніж у дітей старшого віку, слабкі основи в них всмоктуються особливо легко.

Вражаючий приклад важливої ролі сН+ у всмоктуванні ліків: великі дози стрихніну (третинний амін) не чинять ніякої токсичної дії на кішку, якщо в шлунку сН+= 10~2 М протонів/л; якщо ж олужити вміст шлунка, знизивши сН+ до Ю-8 М, молекули стрихніну втрачають протони і вби­вають кішку (Н. Kaiant et al., 1985).

2. Великий вплив на всмоктування ЛР мають характер та об'єм їжі, яка може змінювати рН вмісту ШК.Т. Істотне значення має також хелатоутворення (хелати -- внутрішньокомплексні сполуки, центральною ланкою яких є атом металу). Хелатні сполуки погано всмоктуються в кишечнику. Вони утворюються при взаємодії ЛР з молочними продуктами, які містять багато казеїнату кальцію, деякими овочами, які містять залізо, та ін. Жири, навпаки, підвищують всмоктування деяких жиророзчинних речовин (вітаміни К, А, Д, С, гризеофульвін, антигельмінтні засоби та ін.). Оскільки всмоктування більшості ліків відбуває­ться в основному в кишечнику, велике значення має швидкість спорожніння шлунка: при вигодовуванні дитини материнським молоком -- через 2--3 год, коров'ячим -- через 3--4 год, після сколотини та білкових сумішей -- через 4,5--5 год, після жирних сумішей -- через 6--6,5 год. Тому у разі призначення ліків усередину слід віддати перевагу годуванню дитини материнським молоком або сумішами з малим вмістом білка й жиру. В перші 6 міс. життя спорожніння шлунка відбувається нерегулярно та повільніше, ніж у дітей старшого віку й дорослих.

3. У ранньому віці спостерігається низький вміст мікробної маси в кишечнику, що впливає на всмоктування деяких ліків.

4. У дітей раннього віку слабо розвинена жовчовиділювальна функція печінки, що також впливає на процес всмоктування ліків.

5. Неоднаково функціонують ферментні системи кишечника: ферменти активного всмоктування та ферменти, що утворюють полярні метаболіти, розвинені слабо, а ферменти, що розщеплюють ефірні зв'язки, функціонують краще.

6. Пасивна дифузія деяких ліків через особливості структури слизової оболонки в дітей раннього віку відбувається швидше, тому їх концентрація в крові може бути більшою, ніж у дорослих, при прийнятті тієї ж дози на 1 кг маси тіла (наприклад, в новонароджених дітей концентрація ампіциліну в 2--3 рази вища, ніж у дітей шкільного віку). В той же час у дітей раннього віку через низьку ферментативну активність кишечника утруднене активне всмоктування, внаслідок чого речовини, що активно всмоктуються (вітаміни, похідні пуринів, піримідинів, амінокислот, тетрацикліни та ін.), проникають у кров повільніше (наприклад, рибофлавін у новона­роджених дітей всмоктується за 16 год, а в старших дітей -- за 3--4 год). Всмоктування ліків у дітей уповільнюється при порушенні гемодинаміки та запаленні слизової обо­лонки кишечника.

7. На всмоктування ліків впливає комбінація лікувальних засобів. Наприклад, антациди, підвищуючи рН, сприяють іонізації кислих сполук та уповільнюють їх всмоктування (оральні антикоагулянти, сульфаніламіди, нітрофурани, фенобарбітал). ПАСК зменшує всмоктування рифампіцину. Холестирамін, який утворює хелатні сполуки, перешкоджає всмоктуванню багатьох ліків (антикоагулянти, серцеві глікозиди, глюкокортикоїди та ін.). Холінолітики, спазмолітики, уповільнюючи перистальтику кишечника, сприяють більш повному всмоктуванню серцевих глікозидів, тетрациклінів. Будьяке проносне у великих дозах викликає втрати білка й калію, що підвищує ризик дигіталісної інтоксикації.

8. Всмоктування лікувальних препаратів порушується при захворюваннях ШКТ, які змінюють рН середовища, перистальтику, мікробну флору, вміст ферментів в кишечнику.

9. У дітей раннього віку всмоктування в шлунку інтенсивніше, ніж у дітей після 1 року, що пов'язане з особли­востями структури слизової оболонки.

10. При призначенні ліків усередину велике значення має лікарська форма. Загальним правилом є те, що розчини всмоктуються краще, ніж порошки, всмоктуваність яких залежить від ступеня дисперсності часток, а порошки, в свою чергу, всмоктуються краще, ніж таблетки, драже й гранули. У віці до п'яти років перевагу слід віддавати рідким лікарським формам.

Усі перелічені фактори, на які істотно впливають також гострі інфекції, гарячка, захворювання ШКТ, порушення водно-електролітного балансу, гемодинаміки та КОС, відіграють важливу роль швидкості всмоктування, а отже й біодоступності ліків, під якою розуміють ту частку (в процентах) від прийнятої дози, що надійшла в кров. Порівняння концентрації препарату в крові в дітей при в/в введенні та при прийнятті усередину показує, що біодоступність залежить від здатності лікарської форми до забезпечення оптимальних умов для всмоктування, від інтенсивності процесів інактивації в ШКТ при першому проходженні крізь печінку та ряду інших факторів. Тому біодоступність ліків в ранньому дитячому віці коливається в широких межах, і її важко передбачити. Особливо це стосується недоношуваних новонароджених.

Слід ураховувати, що в новонароджених, особливо недоношуваних, кінетика ліків може істотно відрізнятися від такої в дітей, старших за віком. При реанімації щойно народженої дитини найзручніше вводити препарати у вену пуповини. При цьому в загальний кровотік потрапляє лише 50 % речовини, решта проходить крізь печінку. За декілька годин венозна протока закривається, і більша частина ліків потрапляє в печінку, де підлягає пресистемному метаболізму. Більш високі концентрації в крові з більш виразним терапевтичним ефектом виникають при введенні ліків в інші вени (голови, кінцівок та ін.). При коматозному стані, обезводжуванні, порушенні серцево-судинної діяльності, інтенсивній терапії перевагу слід віддавати в/в введенню ліків. У цьому разі необхідно:

а) робити вливання дуже повільно, краще капельно, але не більш як 48 год;

б) стежити за розвитком фармакологічних ефектів;

в) не користуватися гіпертонічними розчинами, які можуть пошкодити ендотелій судин, викликати розвиток у новонародженого ДВС-синдрому, порушувати гістогематичний та гематоенцефалічний бар'єри. Для розведення ліків краще використовувати ізотонічний розчин натрію хлориду. Тривала, понад 48--72 год інфузійна терапія, здійснювана крізь одну з центральних вен (підключична, пупкова) в новонароджених небезпечна септицемією та швидким розвитком ДВС-синдрому.

В/м та п/ш введення новонародженим слід застосовувати при неможливості ін'єкцій у вену або поганому всмоктуванні ліків при прийнятті крізь рот. При цьому слід враховувати:

а) нестабільність гемодинаміки при патологічних станах в новонароджених, внаслідок чого ліки можуть затримуватися в місці ін'єкції й створювати депо, не даючи ефекту при повторних введеннях, а після відновлення гемодинаміки надходити в циркуляцію крові та викликати надмірний (токсичний) ефект;

б) можливість попадання суспензії в судини та утворення тромбів при створенні в шприці високого тиску.

Слід пам'ятати, що найбільш знижене всмоктування ліків у недоношуваних новонароджених. Наприклад, максимальна концентрація бензилпеніциліну в крові в доношуваних новонароджених створюється через 0,5-- 1 год, а в недоношуваних -- через 4--6 год після введення. В перші 7--10 днів життя всмоктування багатьох ліків з м'язів в недоношуваних новонароджених відбувається значно повільніше, ніж у дітей місячного віку, у яких воно таке ж, як у дорослих.

При виборі інгаляційного шляху введення ліків новонародженим слід враховувати легку пошкоджуваність в них бронхів та альвеол, внаслідок чого може статися подразнення слизових оболонок та рефлексогенних зон, набрякання, гіперемія та набряк легенів.

Всмоктування при ректальному введенні ліків новонародженим досліджене дуже мало. Деякі препарати всмоктуються швидше, ніж при пероральному прийнятті (теофілін, індометацин), інші -- повільніше. В зв'язку з цим ректальне введення ліків новонародженим необхідно застосовувати обережно.

Для місцевого ефекту ліки застосовують на шкіру, слизові оболонки, в порожнини, але при цьому внаслідок всмоктування в кров новонароджених може розвинутися й резорбтивна дія. Шкіра в новонароджених має тонкий роговий шар, слабо розвинену підшкірну жирову основу та багате кровопостачання, тому ліки крізь неї всмоктуються добре та роблять резорбтивний (іноді токсичний) вплив (борна кислота, резорцин, йод, глюкокортикоїди, анілінові барвники та ін.). Тому слід уникати нанесення на шкіру сильнодіючих речовин в дозах, що перевищують їх добову дозу при прийнятті крізь рот.

Розподіл лікувальних препаратів

Розподіл ліків в організмі дітей здійснює система кровообігу. Велика роль належить альбуміну плазми, який викопує зв'язуючу і транспортну функції. Нерозчинні у воді сполуки транспортуються лише в зв'язному стані. Тільки незв'язана форма може зазнати біотрансформації та виділення й чинити тривалий ефект.

При проведенні фармакотерапії необхідно враховувати наведені нижче особливості розподілу ліків у ранньому дитячому віці.

Зв'язування ліків з білками крові в дітей раннього віку знижене через нижчий вміст загального білка, гаммаглобулінів та ліпопротеїнів, знижену здатність альбумінів до зв'язування, а також підвищений вміст ендогенних речовин, що конкурують з ліками за місця зв'язування в молекулах білків (вільні жирні кислоти, білірубін). Ступінь зв'язування медикаментів з протеїнами істотно впливає на формування депозалежних зв'язків. За ступенем зв'язування з протеїнами антибіотики, наприклад, відрізняються один від одного в різних групах і навіть усередині однієї групи (R. Tallarida, L. Jacob, 1979). Два популярних препарати в групі цефалоспоринів -- цефалотин і цефазолін. В обох практично однаковий антимікробний спектр, але фармакодинаміка в них різна. Цефазолін зв'язується з білками на 86 %, в той час як цефалотин -- на 60--70%. Високе зв'язування з білком цих та інших представників цього класу, звісно, впливає на фармакокінетику препаратів і відповідно -- на схему дозування. Розчинність в жирах також є важливою особ­ливістю препаратів цього класу: наприклад, цефалексин, який зв'язується з білком лише на 15 %, не виявляється в спинномозковій рідині.

Більший, ніж в цефалотину, ступінь зв'язування з білком цефазоліну приводить до очікуваної залежності між періодами їх напіввиведення з сироватки крові: 83 хв для цефазоліну та 23 хв для цефалотину. Таким чином, цефазолін призначають (при інфекціях середньої тяжкості) по 1 г кожні 8 год, а цефалотин -- в тій же дозі кожні 4 год. Переваги менш частого призначення очевидні -- зниження вартості лікування та менша частота таких побічних ефектів, як флебіти та генералізовані тканинні реакції, що зустрічаються при парентеральному введенні.

Зв'язування препаратів з білками залишається на порівняно низькому рівні в дітей протягом раннього та дошкільного віку; для препаратів, що є слабкими кислота­ми,-- до 2--3 років, для препаратів, які зв'язуються з гаммаглобулінами,-- до 7--10 років.

Оскільки в дітей раннього віку концентрація альбумінів та кислих глікопротеїдів у крові нижча, ніж у дорослих, в них відповідно зростає вільна фракція ліків. За рахунок цього посилюється дія багатьох препаратів, що примушує вносити корективи в їх дозування.

ЛР можуть зв'язуватися не тільки з альбумінами та глікопротеїнами, але й з форменними елементами крові. Активність відновлюючих ферментів еритроцитів (наприклад, глютатіонредуктази) в крові новонароджених значно нижча, ніж у дорослих. Крім того, в крові новонароджених міститься фетальний гемоглобін, який легко оксидується. В зв'язку з цим різні оксидаційні ферменти, що містяться в еритроцитах новонароджених, викликають утворення метгемоглобіну або гемоліз при введенні таких препаратів, як фенацетин, парацетамол, метиленовий синій, вікасол. Проникнення ЛР у тканини залежить від їх ліпоїдорозчинності, яка визначається ступенем полярності та іонізації молекул ліків. Чим нижчі полярність та іонізація, тим краще речовина розчиняється в ліпоїдах та проходить у тканини. Оскільки в новонароджених об'єм рідини більший, ніж у старших дітей, а вміст жиру й білка менший, то полярні сполуки зазнають більшого розведення і їх концентрація в плазмі та зовнішньоклітинній рідині зменшується, а концентрація неполярних сполук (ліпоїдорозчинних) зростає завдяки меншій масі тканини, до якої вони мають проникнути. Ось чому, наприклад, концентрація дигоксину в плазмі у новонароджених вища, ніж у стар­ших дітей, при введенні тієї ж дози на 1кг тіла новонародженого. Від наведеної закономірності залежить такий показник фармакокінетики, як «уявний об'єм розподілу», що визначається як частка від ділення загальної кількості речовини в організмі (в мг) на концентрацію речовини в плазмі (в мг/л) і виражається в літрах на 1 кг маси тіла. За цим показником визначається, скільки треба умовно додати або відняти рідини, щоб одержати утворювану концентрацію препарату в плазмі крові. Він залежить від віку дитини.

Таким чином, в новонароджених та дітей старшого віку медикаменти розподіляються інакше, ніж у дорослих, що обумовлене більш високим вмістом, води, особливо зовнішньоклітинної, меншою масою ліпідів і білка, а також незрілістю багатьох ферментних систем.

Між концентрацією препарату в плазмі та в реагуючих структурах тканин існує кореляція. Тому для передбачення фармакологічного ефекту необхідно знати швидкість утворення максимальної концентрації, її значення, тривалість збереження, час зниження на 50 % (період напівжиття ліків у плазмі 7і/2). Це дозволяє визначити вибір оптимальних доз, режиму та шляхів введення препарату.

1. Багато ліків конкурують за зв'язки з альбумінами, що може призвести до збільшення незв'язаної фракції деяких з них та токсичного ефекту. Інші, навпаки, посилюють зв'язок з білками та ослаблюють дію ліків (наприклад, тіазидні діуретики сприяють зв'язуванню пірилену, тетрациклін -- деяких похідних фенотіазину).

2. Гіпопротеїномія, пов'язана з захворюваннями печінки, нирок, голодуванням, може привести або до підвищення вільної фракції, або до швидкого виведення ліків. Натіриклад, при нефротоксичному синдромі розвивається резистентність до антикоагулянтів непрямої дії, обумовлена збільшенням швидкості їх виведення в 10 разів, і зростає токсичність преднізолону внаслідок збільшення незв'язаної фракції препарату в плазмі.

3. Розподіл медикаменту залежить від кровообігу. Найвищі концентрації створюються в печінці, нирках, легенях та інших органах з багатим кровопостачанням, найменші -- в шкірній основі, в кістках.

4. Концентрація ЛР в мозку залежить від функції гематоенцефалічного бар'єра (ГЕБ), крізь який добре проходять ліпоїдорозчинні сполуки й слабо іонізовані, малорозчинні в ліпідах речовини. Проникність ГЕБ може значно змінюватися при порушеннях КОС, гіпоксії, різких коливаннях AT, запальних процессах мозкових оболонок, травмах черепа та ін. Вона залежить також від віку. В новонароджених і немовлят ГЕБ легкопроникний для ліків та деяких ендогенних речовин, наприклад засобів для . наркозу, снотворних препаратів, білірубіну та ін.

Елімінація ліків

Елімінація ліків -- це сумарний результат біотрансформації препаратів та їх виведення з організму різни­ми шляхами. Елімінація здійснюється в процесі першого проходження речовини крізь ШКТ та печінку (пресистемна елімінація) та в процесі розподілу їх в організмі (системна елімінація). Два основні органи, елімінуючі ліки,-- це печінка і нирки.

Еліотрансформація ліків відбувається переважно в печінці, а також в нирках, легенях, стінці кишечника та в інших органах. Органи й системи дитячого організму можна розташувати за ступенем зниження їх участі в біотрансформації так: печінка, шлунок, кишечник, нирки, легені, шкіра, мозок. Виділяють два етапи біотрансформації ліків, кожен з яких може мати й самостійне значення (І. В. Маркова, В. А. Гусель, 1983; В. А. Гусель, 1989) Перший етап здійснюється за участю монооксигеназних систем, основними компонентами яких є цитохроми Р-450 та НАДФН. В результаті відбувається оксидація ліків та перетворення їх на полярні сполуки, які погано розчиняються в ліпідах та повільно дифундують в тканини, внаслідок чого їх дія ослаблюється. Монооксигеназна система ізоферментів цитохрому Р-450 може викликати ут­ворення активних метаболітів (jV-оксидази, епоксиди та ін.), які при взаємодії з ферментами, нуклеїновими кисло­тами та білками можуть привести до загибелі клітини, мутагенезу, тератогенезу, канцерогенезу, утворення анти­генів та виникнення алергічних реакцій на ліки. До таких потенційно небезпечних речовин належать фенобарбітал, димедрол, фенотіазини, триметоприм. Слід зазначити, що оксидаційні ферменти в дітей раннього віку в цілому менш активні, ніж у дорослих .

Другий етап -- це утворення парних сполук з залишком глюкуронової, сірчаної та оцтової кислот і кон'югатів з глутатіоном та іншими амінокислотами. В результаті утворюються високополярні, добре розчинні у воді метаболіти (фармакологічно неактивні), які майже не проникають у тканини та швидко виводяться нирками. Результатом цього процесу є припинення фармакологічного ефекту ліків. Слід, пам'ятати, що недостатнє функціонування одного шляху перетворення парних сполук у дітей може компенсуватися іншим. Так, сульфатування здійснюється в повній мірі вже при народженні дитини; метилування -- на кінець першого місяця життя, глюкуронізація -- на кінець другого, сполучення з глутатіоном -- у 3 міс, з гліцином -- у 6 міс.

Біотрансформація ліків у дітей вивчена ще недостатньо, але в цілому вона відбувається повільніше, ніж у дорослих, і змінюється в широких межах під впливом різних факторів: порушень гемодинаміки, мікроциркуляції, гіпоксії, харчування, КОС та ін. Захворювання печінки змінюють біотрансформацію ліків у цьому органі. Для ліків, які швидко перетворюються в печінці, важливим є стан печінкового кровотоку. Наприклад, при гострому гепатиті кровотік не знижений, може навіть зростати, тому інактивація ліків з швидкою біотрансформацією не зменшена; вона знижується при циротичному процесі, коли печінковий кровотік збіднений. При захворюваннях печінки знижується синтез альбумінів, зменшується зв'язана й збільшується вільна фракція ліків у крові, внаслідок чого виникає небезпечна інтоксикація. Необхідно відзначити, що ряд ліків здатні інгібірувати ферменти печінки (еритроміцин, лівоміцетин, індометацин та ін.), внаслідок чого знижується інактивація інших ліків і зростає їх концентрація в крові. Ряд інших ліків (фенобарбітал, дифенін, ноксирен, амідопірин, бутадіон, хлозепід, кофеїн, камфора, теофілін, рифампіцин та ін.) здатні стимулювати ферменти печінки, прискорювати метаболізм ліків та знижувати їх ефективну концентрацію в крові.

Слід також пам'ятати, що в новонароджених значно знижена активність естераз (ацетилхолінестерази, псевдохолінестерази та ін.), яка досягає рівня дорослих на 12-му місяці. Тому застосування, наприклад, місцевих анестетиків матір'ю в останні місяці вагітності при екстракції зуба може викликати отруєння дитини. Швидкість оксидації ліків за участю цитохромів Р-450 та НАДФ знижена в два рази, і значні кількості ліків виділяються з сечею в незмінному вигляді (наприклад, екскреція кофеїну в дорослих 2 %, в новонароджених -- 85%). Необхідно мати на увазі, що активність ферментів печінки в новонароджених дітей та дітей раннього віку може бути змінена під впливом препаратів, які приймає мати під час вагітності або грудного вигодовування.

Екскреція ліків нирками відіграє важливу роль в їх терапевтичному ефекті. Виведення ліків нирками характеризується трьома процесами: фільтрацією, секрецією та реабсорбцією. Чим молодше дитина, тим гірше її організм справляється з навантаженням ЛР, хоча це зовсім не означає, що нирки дитини будь-якого віку не пристосова­ні до підтримання гемостазу в фізіологічних умовах. Враховуючи велику кількість анатомічних аномалій сечовивідної системи в дітей, ниркових дисплазій, збільшення кількості тубулопатій, педіатру слід завжди враховувати вихідний стан нирок при призначенні будь-яких ЛР або їх комбінацій конкретному новонародженому.

1. Зниження функції нирок є одним з найважливіших факторів, що провокують інтоксикацію медикаментами. Наприклад, при підвищенні рівня азоту сечовини в крові в два рази порівняно з нормою побічні реакції від ліків зростають в 2,5 раза.

2. Застосування препаратів з основними властивостями (натрію гідрокарбонат, діакарб та ін.) потенціює та подовжує ефекти основ (алкалоїди та ін.) і знижує ефекти слабких кислот (саліцилати, індометацин, фенобарбітал та ін.), а кислі сполуки (амонію хлорид, аскорбінова кислота, метіонін) діють в протилежному напрямку. Це можна використати при отруєнні медикаментами (наприклад, прискорення виведення барбітуратів, саліцилатів з допомогою натрію гідрокарбонату).

3. Швидкість екскреції нирками залежить від співвідношення внутрішньо - та зовнішньоклітинної фракції ліків, яке змінюється при порушеннях КОС, гемодинаміки й мікроциркуляції. Змінюючи рН крові, можна прискорити або уповільнити виведення ліків нирками. Наприклад, зрушення рН крові в бік ацидозу підвищує вміст слабких кислот в крові, а зрушення в бік алкалозу підвищує концентрацію основ та їх виведення. При гострих токсикозах у дітей раннього віку завжди порушується КОС крові та значно збільшується ризик розвитку гострої ниркової недостатності та гемолітично-уремічного синдрому (синдром Гассера) при призначенні антибіотиків широкого спектра дії та інших препаратів.

4. Екскреція ліків нирками в новонароджених здійснюється повільніше, ніж у старших дітей. Це обумовлене тим, що епітелій клубочків в новонароджених циліндричний, а не плоский, кровопостачання нирок у три-чотири рази, менше, ніж у дорослих.

5. Швидкість дозрівання виділювальної функції нирок коливається в широких межах -- від 2 міс. до 2 років. Тому заздалегідь передбачити швидкість екскреції нир­ками ЛР неможливо, її необхідно визначати.

6. ЛР, які елімінуються переважно шляхом ниркової екскреції, виводяться в дітей раннього віку повільніше, ніж у дорослих (особливо в перші 7--14 днів життя), і їх необхідно вводити як можна рідше. Перш за все це сто­сується антибіотиків, що широко застосовуються в прак­тиці лікування дітей.

Зміни майже всіх фармакокінетичних параметрів у новонароджених та немовлят вимагають особливого підходу до призначення ліків. Однозначні рекомендації щодо дозування ліків у перші місяці життя неможливі, по-перше, через великі індивідуальні відміни фармакокінетики, пов'язані з особливостями внутрішньоутробного розвитку та патологією дитини, включаючи аномалії конституції та фонові стани; по-друге, через недостатню дослідженість фармакінетичних процесів у дітей. Тому для багатьох препаратів (серцеві глікозиди, протисудорожні, протизапальні та ін.) необхідний фармакокінетичний контроль терапії.

Кількісна оцінка параметрів фармакокінетики є складним, але необхідним засобом оптимізації фармакотерапії. Для неї використовують різні математичні методи, вихідні величини для яких становлять концентрації ліку­вальних речовин у плазмі крові й у сечі та час їх зміни. Концентрацію ліків визначають методами фізикохімічного аналізу: газо-рідинна хроматографія, масспектрометрія, снектрофлуорометрія, радіоізотопні дослідження та ін. Результати вимірювань піддають математичній обробці за спеціальними формулами, на підставі чого проводять ко­рекцію проводжуваної терапії. Недоліками цих методів є трудомісткість, необхідність дорогої апаратури й реактивів, спеціально навченого персоналу та відповідних лабораторій. Ними користуються головним чином клінічні фармакологи в спеціальних відділах та лабораторіях клінічної фармакокінетики.

Тому основні критерії для якісної оцінки параметрів фармакокінетики, ефективності та безпеки терапії в широкій педіатричній практиці становлять спостереження за станом хворого та застосування методів інструментального, біохімічного, імунологічного та мікробіологічного дослідження, що дозволяють стежити за станом хворого і динамікою різних функцій організму. Однак педіатр може використати деякі стандартні показники фармакокінетики, що містяться в спеціальних посібниках. Деякі з них наведені нижче.

Об'єм розподілення (Vd, л/кг) дозволяє оцінити ступінь зв'язування Ліків білками плазми крові (ПК) та розподіл в організмі. Під цим показником розуміють гіпотетичний об'єм рідини, в якому могла б рівномірно розподілитися лікувальна речовина після закінчення внутрішньовенного введення. Він визначається за формулою

Vd = Д/Со,

де Д -- доза ліків; С0 -- їх концентрація в ПК у кінці введення, С0 визначають на підставі вимірювання концентра­ції ліків через подвоювані інтервали часу шляхом побудови графіка. Якщо Vd становить близько 5 % об'єму організму, це означає, що ліки практично повністю зв'язані з білками крові та розподілені в кров'яному руслі. При Vd 15--ЗО % ліки розподіляються в ПК та зовнішньоклітинній рідині, а при Vd 50--60 % -- в усьому водному середовищі організму рівномірно. Якщо Vd перевищує об'єм організму, то, очевидно, відбувається накопичення лікувальної речовини поза судинним руслом.

Елімінація ЛР -- сума всіх метаболічних та екскретор­них процесів, внаслідок яких відбувається її інактивація. Константа елімінації Ке -- це частка ЛР у відсотках, на яку зменшується її вміст в організмі за одиницю часу. Це важливий показник фармакокінетики, який мусить враховуватися при визначенні підтримуючої терапії.

Період напіввиведения ЛР з організму (період напівжиття, напіврозпаду) -- це час, за який концентрація ліків зменшується удвічі Ті/2. Його звичайно використовують як показник швидкості зменшення вмісту препарату в крові. Між ним та константою елімінації існує простий зв'язок: Ке = 0,693 Т1/2.

Для багатьох ЛР цей показник становить основну характеристику процесу елімінації. Період їх напіввиведения більш тривалий в дітей, особливо в період новонароджуваності та дітей раннього віку. Він ще триваліший в недоношуваних новонароджених (табл. 9.2, 9.3).

Пренатальна дія лікувальних препаратів та її наслідки.

Фармакокінетика транслактацінного періоду

Талідомідна трагедія показала, що порушувати розвиток людського ембріона та плода здатні багато ЛР (І. В. Маркова., В. І. Калінічева, 1980; Н. П. Скакун, 1981). В наш час показано, що небажані ефекти ліків, прийнятих під час вагітності, можуть бути пов'язані з проникненням ліків крізь плаценту до плода, порушенням метаболічних функцій плаценти або проникненням фетоплацентарного комплексу, а також зі зміною фармакокінетики деяких препаратів в організмі жінки в зв'язку з вагітністю, з особливостями метаболізму ліків у печінці та інших органах плода. В післяпологовому періоді слід ураховувати фактори транслактаційного переносу в зв'язку з можливістю попадання препаратів з молоком годуючої матері до дитини (Л. В. Холодов, В. П. Яковлев, 1985).

Процес переносу ліків крізь плаценту аналогічний до переносу крізь різні гістогематичні бар'єри з реалізацією тих самих механізмів -- проста дифузія, пасивний транспорт, піноцитоз, а іноді й активний транспорт. Швидкість проникнення препарату до плода крізь плаценту звичайно обернено пропорціональна до його зв'язку з білками сиро­ватки крові жінки, а також залежить від рН крові плода й матері, від метаболічної активності ферментів плаценти й плода. Ці взаємозв'язки та взаємовідносини можуть обумовити такі зміни та коливання (X. П. К'юмерле та К. Бренделе, 1984):

1. Концентрація деяких препаратів у плазмі крові та органах матері відрізняється від їх концентрації в плазмі крові та органах плода. Оскільки плазма крові плода має меншу здатність до зв'язування саліцилату та сульфаміду, то концентрація цих речовин в плазмі крові плода на 10--ЗО % нижча від їх концентрацій в плазмі крові матері. Завдяки нижчому рН крові плода в ній відбувається накопичення петидину. Біогенні аміни руйнуються амінооксидазою плаценти, і тому вони рідко проникають у систему кровообігу плода. Оскільки фенілбутазони метаболізуються плацентою, вони виявляються в організмі плода в мінімальних концентраціях.

Ліпофільні лікувальні п в значних кількостях у печінці та підшкірних тканинах плода. Наприклад, концентрація мепакрину (атебрин) у печінці плода в 2200 разів вища, ніж його концентрація в крові. Цей факт має важливе значення стосовно тіопенталу та - ОН-масляної кислоти, бо обидві ці речовини безслідно зникають у печінці та підшкірному жирі. Завдяки цьому клітини головного мозку до деякої міри захищені від снотворної дії цих речовин.

2. В момент народження можливість елімінації ЛР у плаценті зникає. Печінка новонародженого в цей час звичайно недосить зріла для того, щоб алімінувати лікувальні препарати. Детоксикуючі ферменті системи новонародженого також ще не повністю розвинені в цей час (оксидази для петидину, іміпраміну, фенацетину, барбітуратів, тонбутаміду і глюкуронілтрансферази для морфіну, лівоміцетину та ін., ацетилази для сульфаміду, фенелзину, кардилу, ізоніазиду; псевдохолінестерази для сукцинілхоліну та ін.). Глюкуронова кислота, яка при зв'язуванні з іншими речовинами робить їх гідрофільними і тим полегшує їх елімінацію, ще не присутня в достатній кількості (білірубін, сульфамід, лівоміцетин, морфін).

Процеси, що відбуваються в печінці плода людини повільніше, ніж у печінці дорослих (за дослідженнями in vitro Л. В. Холодова, В. П. Яковлева, 1985)

Процеси розкладу лікувальних препаратів ферментами печінки та їх елімінації після гідролізу шляхом хімічних реакцій кон'югації починаються в організмі дитини не раніше, ніж через 50 днів після її народження.

Слід вказати також на можливість утворення токсичних продуктів внаслідок надмірної активності в плода одних ферментів і незрілості інших. Заслуговують на увагу речовини, здатні перетворюватися на токсичні метаболіти, наприклад на епоксиди -- оксиди, що утворюють стійкі комплекси з нуклеїновими кислотами, білками тканин плаценти, плода та викликають їх пошкодження. Ді-етилстильбестрол, дифеніл, фенобарбітал, деякі бензодіазепіни та інші речовини являють собою серйозну небезпеку для плода, оскільки під впливом монооксидазної системи можуть перетворюватися на названі метаболіти. Монооксигеназна система плода починає функціонувати в печінці з 6--8 тижня (О. Pelconen et al, 1975). Епоксиди та N-оксиди чинять не лише тератогенну, але й мутагену та алергізуючу дію (І. В. Маркова, В. А. Гусель, 1982).

Органи плода, які швидко ростуть, надто уразливі для токсичної дії через множинний поділ клітин. Ріст тканин найшвидший під час утворення органів. Під час цієї фази фармакологічна пошкоджуюча дія часто руйнує клітин­ні аналоги, які тільки починають формуватися, внаслідок чого утворюються деформації, обумовлені припиненням росту. Особливо важливо підкреслити, що лікувальні препарати можуть викликати затримку загального або психічного розвитку, яка може позначатися протягом усього періоду дитинства (X. П. К'юмерле та К. Брендел, 1984; R. Garraffo, P. Wapalus, 1989). Найбільш небезпечні стосовно порушення нормального розвитку плода та формування вад розвитку цитостатичні речовини, антибіотики, особливо тетрацикліни, лівоміцетин, комбінації пеніциліну з стрептоміцином, сульфаніламідні препарати, деякі снотворні, транквілізатори (діазепам, мепротан), нейролептики (аміназин, резерпін), нікотин та ін. (І. В. Маркова, В. І. Калінічева, 1980).

Фармакокінетика транслактаційного переносу. Небажані ефекти ЛР при їх надходженні до дитини з молоком матері можуть бути обумовлені факторами, пов'язаними з особливостями ліків, організму матері або дитини.

1. Фактори, що характеризують лікувальний препарат. Процеси переносу й розподілу лікувальних препаратів у грудному молоці включають до себе їх проходження крізь пори капілярів та альвеолярний епітелій, куди вони потрапляють крізь періальвеолярний интерстицій. Альве­олярний епітелій складається з тонкого шару ліпоїдного матеріалу, по якому розкидані наповнені водою канальці. Оскільки зайнята цими канальцями площа менша, ніж площа, зайнята ліпоїдним матеріалом, жиророзчинні та неіонізовані речовини і полярні водорозчинні речовини, що зберігають достатній ступінь жиророзчинності, проходитимуть крізь клітинні мембрани альвеолярного епі­телію шляхом пасивної дифузії. Оскільки молочний жир містить ліпоїдну фазу, якої немає в плазмі крові, кон­центрація молекул лікувального препарату в молоці може навіть перевищити їх концентрацію в плазмі крові матері.

Здатність до зв'язування лікувальних препаратів з білками плазми крові й молока також може впливати на розподіл лікувальних препаратів та швидкість, з якою вони проходять крізь альвеолярний епітелій. Лише не зв'язані з білками молекули лікувальних препаратів дифундують в грудне молоко.

Крім таких факторів, як жиро- й водорозчинність, здатність до зв'язування з білками та концентраційний градієнт біля альвеолярної поверхні розділу, на розподіл лікувального препарату впливатиме також різниця між значеннями рН плазми крові матері та грудного молока. рН грудного молока відповідає кислішому середовищу (рН 6,6--7,3) порівняно з рН плазми крові матері (рН 7,4). Виходячи з цього в грудному молоці збільшується концентрація слабких основ, в той час як концентрація слабких кислот в ньому звичайно нижча, ніж в плазмі крові. Сильні кислоти, подібні до триметоприму, підлягають дисоціації в більш кислому середовищі грудного молока. Оскільки не буде відбуватися дифузія іонізованих сполук в зворотному напрямі, сильні основи накопичуватимуться в грудному молоці.

Слабокислі лікувальні препарати (сульфаніламіди) при нормальних значеннях рН крові є переважно не електролітами, тому вони будуть проходити в грудне молоко в значній кількості. Однак сильнокислі речовини (пеніцилін) знаходяться в плазмі крові матері в більш іонізова­ному стані і тому не будуть проникати в грудне молоко.

2. Фактори, пов'язані з особливостями організму матері: варіації рН грудного молока, зміни вмісту жиру, тривалість сеансу ссання, добовий ритм продукування молока, порушення функції печінки або нирок, що ведуть до накопичення лікувальних речовин в плазмі крові, а також в грудному молоці.

3. Фактори, пов'язані з особливостями дитини. Це кількість молока, яку всмоктує дитина, недозріла здатність до елімінації лікувальних препаратів, особливо в недоношуваних дітей та новонароджених. Крім того, чутли­вість до лікувальних препаратів в недоношуваних дітей, новонароджених дітей та немовлят змінюється відповідно до відмін в їх абсорбції, розподілі та виведенні, які визначаються метаболічними порушеннями та (для деяких ліків) змінами в чутливості тканин.

З урахуванням наведених факторів ряд ліків в зв'язку з небезпекою розвитку у немовлят небажаних реакцій годуючим матерям протипоказаний. Це мідантан (амантадин), налідиксова кислота, солі літію, антитиреоїдні препарати, радіоактивні препарати кальцію, йоду; небажане також прийняття діазепаму, препаратів золота, а також тетрациклінів, лівоміцетину, сульфаніламідів (І.В. Маркова, В.І. Калінічева, 1980).

Фармакодинаміка

Фармакологічні ефекти медикаментозних засобів залежать не тільки від наведених факторів, але й від ступеня морфологічної, функціональної зрілості клітин, тканин, систем та органів, що являють собою точки прикладення ліків. Анатомо-фізіологічні особливості організму, що росте, є одним з найважливіших факторів, що лежать в основі зміни чутливості дитини до лікувальних речовин на протязі її життя (І. В. Маркова, Н. П. Шабалов, 1984; Ф. Швець, 1961).

Серед цих факторів треба відзначити в першу чергу особливості обмінних процесів, зокрема вищий рівень основного обміну. Діти чутливіщі до втрат рідини, порушень водно-сольового обміну, недостатнього надходження в організм вуглеводів, білків, вітамінів та ін.

Слід указати також на особливості функціонування в дітей в різні вікові періоди ендокринних залоз, які визначають як рівень та ефективність регуляторних механізмів організму, що росте, так і інтенсивність метаболічних процесів у дітей. Для дітей раннього віку характерні недостатня продукція вазопресину, недостатня функція кори надниркових залоз, статевих залоз, що нерідко призводить до посилення дії одних фармакологічних засобів, наприклад наркотичних, і ослаблення інших (Н. Н. Каркищенко та співавт., 1985).

Яскравим прикладом впливу морфологічної, біохімічної функціональної зрілості органів на фармакодинаміку ліків є вікові особливості легенів, шкіри. Наприклад, шкіра новонароджених та дітей раннього віку більш проникна, захисна функція її нижча, що пов'язане з більшим вмістом в ній води й меншим -- колагенових волокон. Крім того, в новонароджених площа поверхні тіла відносно маси тіла більша. В зв'язку з цим місцеве застосування різних ліків у вигляді мазей, лініментів може призвести до того, що в дітей виникнуть загальні ефекти, аж до інтоксикації і навіть отруєння внаслідок резорбції крізь пошкоджену (і навіть непошкоджену) шкіру, що спостерігається при застосуванні саліцилатів, розчинів фенолу, борної кислоти або інших медикаментозних засобів.

Аналогічні приклади можна навести і стосовно органів дихання. Морфофункціональна незрілість альвеолярних клітин щодо синтезу сурфактанта, яка знаходиться в основному в прямій залежності від гестаційного віку та зрілості новонародженого, істотно впливає на адаптацію легенів внутрішньоутробного життя. Виражена васкуляризація слизової оболонки носа та інших відділів верхніх дихальних шляхів забезпечує схильність до набряку, що при підвищеній чутливості до ліків може викликати в дитини набряк гортані, а при інтраназальному введенні створити небезпеку резорбтивної дії, наприклад, нафтизину.

Повнокрів'я, щільність та менша еластичність легенів у дітей раннього віку, менший об'єм грудної клітини та легенів відносно всього тіла провокують схильність до запальних та застійних явищ. З урахуванням викладеного використання для дітей ліків, що призводять до порушення дихання, може посилювати кисневу заборгованість організму та сприяти розвиткові метаболічних розладів.

Залежність фармакодинаміки від морфофункціональної зрілості структур ще сильніше простежується за впливом ліків у дітей на центральну нервову систему. Ці особливості визначені недостатнім розвитком у новонародженого кори мозку, пірамідних шляхів, смугастого тіла, низьким вмістом в мозку медіаторів (норадреналіну, серотоніну та ін. Регулюючий вплив кори головного мозку на інші, нижчі відділи ЦНС, недостатній. Проміжний мозок в основному регулює життєво важливі функції новонародженого. Функціонально дихальний та серцево-судинний центри працюють в умовах істотно обмежених компенсаторних можливостей, тому в новонароджених і дітей раннього віку за несприятливих умов вони швидко виснажуються, що слід мати на увазі при проведенні реанімації та інтенсивної терапії цьому контингенту хворих. Слід ще раз підкреслити роль підвищеної проникності для ліків у дітей раннього віку гематоенцефалітного бар'єра, що створює умови для утворення в головному мозку високих і навіть токсичних концентрацій ЛЗ, особливо опіатів, барбітуратів та ін.

Однак в найбільшій мірі вплив ЛР, що надійшла в організм, залежить від зрілості, розподілу та густоти рецепторів як у ЦНС, так і в інших системах і органах, оскільки самий ступінь насиченості рецепторів молекулами ліків забезпечує повноцінність фармакологічного ефекту. Кількість же рецепторів, зрілість та густота цих структур знаходяться в прямій залежності від віку дитини, ступеня доношуваності, преморбідного фону, повноцінності генетичних факторів, які контролюють їх утворення й розвиток.

Необхідно відзначити, що це питання в педіатричній фармакології ще не досить вивчене, і більшість відомостей .про фармакодинаміку (як і про розподіл, а також про елімінацію лікувальних препаратів з організму) базуються на екстраполяції даних, одержаних в експерименті на тваринах, на людині.

Екстраполяційна оцінка визрівання аналізованих структур з урахуванням еквівалентів віку тварин (білих щурів) та людини, обчислених за значеннями «істинної» швидкості росту (Методичні рекомендації «Фармакологическое изучение возрастных особенностей...», 1988), свідчить, що період до 1,5 років -- це період найбільш інтенсивного розвитку мозку. Холінорецептори, наприклад, добре виражені вже в новонароджених, але досягають рівня дорослого в мозку в цілому після чотирьох років. Синтез ацетилхоліну з допомогою холінацетилтрансферази наростає на 3--4 міс. життя і сягає рівня дорослого до 4-- 5 років. ГАМК-чутливі рецептори виявляються вже в ембріонів, але густина їх в новій корі, мозочку та смугастому тілі невисока.

Процеси проведення збудження як крізь нервово-м'язовий синапс, так і по нервовому волокну в новонароджених уповільнені і зростають в 2,1 рази лише до 1,5 років життя.

Р. С Фішер (1973), використовуючи ЛЗ, показав, що синаптичні рецептори м'язів новонароджених та однотижневих щурят (що еквівалентно 3--4 міс. життя дитини) менш зрілі, ніж холінорецептори дорослих тварин. Встановлено, що тварини молодшого віку більш чутливі до антидеполяризуючих міорелаксантів та менш чутливі до деполяризуючих (В. А. Кованев та ін., 1970; P. C. Фішер, 1973; Г. А. Пташник, 1978, та ін.).

Показана нижча чутливість до серцевих глікозидів рецепторних утворень на мембранах сарколеми міокардіальних клітин молодих тварин, що було підтверджене Р. Кіт та співавт. (1975) і в клініці: для одержання тера­певтичного ефекту в міокарді новонароджених дітей потрібне значно більше накопичення дигоксину, ніж у дітей 1,5--7 років.

Як видно, вікові особливості фармакодинаміки та фармакокінетики слід ураховувати при виборі ліків та визначенні їх дози для дітей.

Дозування лікувальних препаратів для дітей

Питання вибору дози ліків для дітей є одним з найскладніших у педіатричній фармакології. Головним завданням при цьому є визначення такої дози, яка б підтримувала стабільну терапевтичну концентрацію в організмі. Багато які з запропонованих формул та коефіцієнтів були розра­ховані на пошуки оптимальних варіантів перерахування маси дорослого на масу дитини. В історичному аспекті можна вказати на перші таблиці таких коефіцієнтів в терапевтичних довідниках Юнкера (1723), Гауба (1738), таблиці Гуфеланда, Зейферта, Багинського, а також ряд формул, серед яких особливою популярністю довгий час в ХЇХ віці користувалася формула Юнга (1813): доза для дитини визначалася за дробом, чисельником якого є кількість років дитини, а знаменником -- те ж число, збільшене на 12 (наприклад, для дитини 4 років: 4/(4 + + 12) =1/4.

На початку цього століття користувалася популярністю формула Фукс (1928)

Пропонуючи цю формулу, Фукс поклала в її основу твердження Пірке, згідно з яким квадрат висоти тіла в по­ложенні сидячи (Sitzhohequadrat, або скорочено Siqua) відповідає інтенсивності обміну речовин та потребі організ­му в їжі -- цей термін у вітчизняній фармакології пере­кладений як «квадрат висоти тіла» -- скорочено «сиква» (В. М. Карасик, 1961).

У наш час більш точними при визначенні дози для дити­ни вважаються два методи: а) визначення дози в залеж­ності від маси тіла; б) визначення дози в залежності від площі поверхні тіла. При цьому багато авторів віддають перевагу співвідношенню доза/площа поверхні тіла, оскільки ряд важливих фізіологічних показників дитячого організму (значення водно-сольового обміну, хвилинний об'єм серця, рівень ниркової фільтрації та ін.) краще корелюють з поверхнею, НІЖ з масою тіла. А стан фізіоло­гічних параметрів багато в чому визначає розподіл ліку­вальних препаратів в організмі дитини. В гідролабільних дітей з нестійким водним обміном при перевищенні маси тіла розрахунок доз в залежності, від площі поверхні тіла має особливе значення, бо застосування ліків таким дітям з розрахунком дози на базі маси тіла може призвести до прояву токсичних ефектів (Н. І. Какищенко та спів-авт., 1985).

А. 3. Маневич (1970), визначаючи підходи до вибору доз лікувальних препаратів для дітей, вважає доцільним урахування таких принципів:

1. Діти більш чутливі, ніж дорослі, до одних речовин і менш чутливі до інших. В основу цього положення покладені висновки Mole (1963) стосовно чутливості дітей до лікувальних препаратів:

Більш чутливі Менш чутливі

Алкоголь адреналін

кофеїн атропін

кокаїн барбітурати

кодеїн бромурал

морфін дигіталіс

пірамідон миш'як

хінін стрихнін

2. Дітям молодшого віку потрібні відносно більші дози препаратів, ніж дорослим.

3. При обчислюванні доз препаратів для дітей слід ураховувати відносно більшу поверхню тіла, більший об'єм циркулюючої крові та більш високі обмінні процеси. Ці положення G. Harnack (1960) поклав в основу дозування ліків для дітей; відповідні схеми для дітей з нормальним фізичним розвитком та з надлишком або недостатністю маси тіла наведені в табл. 9.6, 9.7 відповідно.

Таблиця 9.6 Дозування лікувальних препаратів для дітей

Вік Частка дози дорослого

1 місяць 1/10

6 місяців 1/5

1 рік 1/4

З роки 1/3

7 років 1/2

12 років 2/3

Таблиця 9.7 Дозис-фактор для дітей різного віку (G. Harnack, 1960)

Вік, роки Дозис-фактор

0--1 1,8

1--6 1,6

6--10 1,4

10--12 1,2

Дорослий 1

При визначенні дози для дитини на підставі дозис-фактора дозу ліків для дорослого перераховують на 1 кг маси тіла, приймаючи за стандартну масу дорослого, що дорівнює 70 кг. Далі одержаний результат помножують на дозис-фактор відповідно до віку дитини та на масу її тіла (в кілограмах):

Особливості клінічної фармакології лікарських препаратів у похилому і старечому віці

Особливості фармакокінетики

Згідно із сучасною класифікацією віків у геронтології виділяють три вікові групи: похилий вік -- 60--74 роки; старечий -- 75--89 років; довгожителі -- 90 років і старші.

У процесі старіння людини мінятимуться фармакокінетика лікарських препаратів (за рахунок особливостей всмоктування, розподілення, біотрансформації та екскреції в осіб даних вікових груп) і їхня фармакодинаміка (за рахунок вікових змін структури клітинних рецепторів, ферментів, фізико-хімічних властивостей мембран та всього метаболізму клітини в цілому).

Атрофія слизової шлунка та кишечника, що настає з віком, призводить до зниження всмоктувальної, секреторної і рухової функцій ШКХ

На фармакокінетиці лікарського препарату, прийнятого всередину, Це позначиться зниженням швидкості й повноти його всмоктування із травного тракту, що може призвести до вповільнення наростання концентрації або до зниження рівня концентрації лікарської речовини в крові.

При парентеральному застосуванні лікарського препарату його фармакокінетика також може змінюватися за рахунок зниження швидкості кровотоку в літніх осіб та осіб старечого віку, що призводить до вповільнення роз­повсюдження лікарської речовини в організмі, а при підшкірному та в/м введенні препарату -- ще й до вповіль­нення розсмоктування його депо.

Надходячи у кров, певна частина ЛР (залежно від ступеня її фізико-хімічної спорідненості з білками плазми і передусім з альбуміном) утворює нетривкі комплекси з плазмовими білками, тимчасово втрачаючи фармакологічну активність. Друга частина лікарської речовини, залишаючись у крові у вільному стані, здатна проходити крізь капілярну стінку в тканини і, взаємодіючі з різними клітинними структурами, справляти певний фармакологічний ефект. Між цими фракціями встановлюється динамічна рівновага. У міру виходу вільної ЛР з кров'яного русла у тканини, трансформації та елімінації відбувається її поповнення за рахунок руйнування лікарсько-білкових комплексів.

...