Размещено на http://www.allbest.ru/

Государственное образовательное учреждение

высшего профессионального образования

"Омская государственная медицинская академия

Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию"

РАХИТ И РАХИТОПОДОБНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

(учебное пособие для студентов)

Омск - 2008

Пособие подготовлено профессором кафедры детских болезней №2, д.м.н. Потроховой Е.А., доцентом кафедры детских болезней №2, к.м.н. Бочанцевым С.В. ассистентом кафедры детских болезней №2, к.м.н. Мироненко М.М под общей редакцией заведующего кафедрой детских болезней №2 ОмГМА, профессора, заслуженного врача РФ Соботюка Н.В.

Содержание

• Список сокращений
• Введение
• 1. Особенности костной системы у детей
• 2. Физиологические основы фосфорно-кальциевого обмена
• 3. Этиология
• 4. Патогенез
• 5. Классификация рахита
• 6. Клинические проявления рахита
• 7. Диагностика
• 8. Рахитоподобные заболевания
• 9. Профилактика
• 10. Лечение
• 11. Гипервитаминоз Д (Е 67.3)
• 12. Спазмофилия
• 13. Ситуационные задачи
• 14. Тесты
• Рекомендуемая литература

Список сокращений

АДФ - аденозиндифосфат,

АТФ - аденозинтрифосфат,

Бс - стимулирующий белок,

ВДОЭ - витамин Д ответственные элементы,

ГТФ - гуанозинтрифосфат,

ДАГ - диацилглицерин,

ИПФР - инсулиноподобный фактор роста,

ИФ-3 - инозитол 1,4,5 - трифосфат,

КСБ - кальций связывающий белок,

КТР - кальцитониновый рецептор,

МК - мононуклеарные клетки,

ОДФ - остеокласт дифференцирующий фактор,

ОЩЖ - околощитовидные железы,

ПТГ - паратиреоидный гормон,

ПТГрП - пептид, родственный паратиреоидному гормону,

РВД - рецептор витамина Д,

РХР - рецептор ретинола Х,

Ст - соматотропин,

ТФР в - трансформирующий фактор роста в

ФИФ-2 - фосфатидилинозитол 4,5 -бифосфат,

цАМФ - циклический аденозинмонофосфат,

цГМФ - циклический гуанозинмонофосфат,

ЩФ - щелочная фосфатаза.

Введение

Рахит (Е 55.0) (rhachitis; греч. rhachis позвоночник + itis; синоним гиповитаминоз D) - заболевание детей раннего возраста, обусловленное недостатком в организме витамина D; характеризуется расстройством обмена веществ, в первую очередь фосфорно-кальциевого, нарушениями костеобразования, функций нервной системы и внутренних органов.

Исторический аспект. Рахит привлек внимание врачей лишь в начале 17 в. и впервые был описан в трактате англичанина Д.Уистлера в 1645 году. В 1650 другой англичанин, Ф.Глиссон, опубликовал классический труд, посвященный рахиту. В 1660 Дж. Мейоу из Оксфорда указал на размягчение костей при рахите, а в 1751 Томас Сиденхем дал подробное клиническое описание этой болезни. В 1909 русскому врачу И.А. Шабаду удалось за 2 месяца вылечить больного рахитом ребенка рыбьим жиром. В 1917 в Нью-Йорке была организована специальная клиника, которую городской департамент здравоохранения снабжал рыбьим жиром. В 1912 было высказано предположение, что причиной болезни служит недостаток солнечного света, а в 1919 К.Гульдшинский установил, что рахит излечивается ультрафиолетовым облучением.

Распространенность. Дикие животные рахитом не болеют, и он очень редко встречается среди народов, ведущих примитивный образ жизни. Рахит почти неизвестен в Африке и мало распространен в Китае и Японии. Его нет в арктических и тропических зонах и почти нет там, где в пище обычно содержится рыбий жир, например, в Гренландии, Исландии, Норвегии и Дании, или в районах с изобилием солнечного света, например в южной Италии, Греции и Турции. Однако в беднейших кварталах городов северной и центральной Европы, Америки и Канады рахитом страдают от 30 до 90% детей.

Большинство случаев рахита приходится на возраст от 3 месяцев до 3 лет. У недоношенных детей заболевание проявляется еще раньше. Особенно страдают темнокожие дети, проживающие в умеренном климате, поскольку пигментация их кожи препятствует проникновению ультрафиолетовых лучей.

Чаще всего дети заболевают в период с ноября по май, когда солнце не поднимается выше 35 градусов над горизонтом и солнечного света недостаточно, чтобы защитить от рахита. В городах болеют чаще, чем в сельской местности, и чем больше высота над уровнем моря, тем реже рахит.

1. Особенности костной системы у детей

Остеогенез у человека уникален и не имеет аналогов у других представителей животного мира (пластинчато-трабекулярное строение кости с каналами остеона - гаверсовыми канальцами). Во внутриутробном периоде закладка и образование костей происходят позднее (на 5-й неделе) других систем организма. Окончательная структура костей формируется после рождения ребенка, что совпадает с началом устойчивой ходьбы.

Будущий скелет формируется в определенных участках тела эмбриона из скопления мезенхимальных клеток, которые на 2-м месяце (5-8-й неделе) внутриутробного развития превращаются в мембрану (перепонку). В процессе онтогенеза имеется два пути образования костной ткани: дермальный (соединительнотканный) и хондральный (хрящевой) остеогенез. Первый путь свойствен костям свода черепа, лицевым костям, нижней челюсти и диафизу ключицы, и характеризуется образованием костей непосредственно из мезенхимы, без предварительного преобразования в хрящ. Все остальные части скелета формируются через стадию хряща, образующегося из скопления мезенхимы.

К моменту рождения ребенка диафизы трубчатых костей уже представлены костной тканью, в то время как подавляющее большинство эпифизов, все губчатые кости кисти и часть губчатых костей стопы состоят только из хрящевой ткани. К рождению намечаются лишь точки окостенения в центральных участках смежных эпифизов бедренной и большеберцовой костей, в таранной, пяточной и кубовидной костях, в телах всех позвонков и их дугах. Уже после рождения появляются другие точки окостенения. Последовательность их появления достаточно определенная. Совокупность имеющихся у ребенка точек окостенения представляет собой важную характеристику уровня его биологического развития и называется костным возрастом.

Рост трубчатых костей в длину до появления в эпифизах точек окостенения осуществляется за счет развития ростковой хрящевой ткани, образующей концевые отделы костей. После появления точек окостенения в эпифизах удлинение происходит за счет развития ростковой хрящевой ткани, находящейся между частично окостеневшим эпифизом и метафизом, т.е. в метаэпифизарной зоне, а эпифизы увеличиваются в результате аналогичного процесса в ростковой соединительной ткани, окружающей соответствующие точки окостенения. Одновременно с удлинением, диафизы длинных трубчатых костей увеличиваются и в поперечнике. Это происходит в результате продолжающегося костеобразовательного процесса со стороны надкостницы, при этом со стороны костномозгового пространства кортикальный слой подвергается постоянной резорбции. Следствием этих процессов является увеличение поперечника кости и увеличение объема костномозгового пространства.

В первые месяцы и годы жизни наряду с интенсивным ростом костного скелета происходит и многократная перестройка структуры костной ткани, отражающая ее филогенез, - от грубоволокнистого строения до пластинчатой кости с вторичными гаверсовыми структурами. Интенсивный рост с одновременным интенсивным гистологическим перемоделированием создает для костной ткани совершенно особое положение, при котором костная ткань является очень чувствительной к неблагоприятным воздействиям внешней среды, особенно к нарушениям питания, двигательного режима ребенка, состоянию мышечного тонуса и т.д. Биодинамика костной ткани у детей 1-го года жизни составляет 100-200%, 2-го - 50-60%, 3-7-го - 10%, после 8-го года жизни - несколько более 1% с некоторым нарастанием в период препубертатного вытягивания. Эти характеристики обновления относятся к кортикальной кости, а для трабекулярной костной ткани они в 3-10 раз меньше. Интенсивный остеогенез и перемоделирование сопровождаются существенным уменьшением плотности и твердости костной ткани у детей раннего возраста с одновременным увеличением гибкости костей и их склонностью к разнообразным деформациям. Твердость костей зависит от степени замещения хрящевой ткани остеоидной и степени ее минерализации, т.е. образования истинно костной ткани. Содержание основного минерального компонента кости - гидроксиапатита - у детей с возрастом увеличивается.

В процессе костеобразования и перемоделирования выделяют 3 стадии.

I стадия остеогенеза представляет собой интенсивный анаболический процесс, в течение которого создается белковая основа костной ткани - матрикс, на 90-95% представленный коллагеном. Для этого процесса необходимо нормальное обеспечение ребенка белком, витаминами А, К, С, группы В. Гормонами, регулирующими процесс образования матрикса, являются тироксин, инсулиноподобные факторы роста, активированные соматотропным гормоном гипофиза, инсулин, в более поздние периоды роста - андрогены. Схематически формирование и перемоделирование костной ткани можно представить следующим образом:

Таблица 1. Костная ткань: формирование и перемоделирование.

1. Построение белкового матрикса
Обеспечение	Регуляция
Белок, энергия, фосфор, медь, фтор, цинк, железо, марганец, селен, витамины А, В 1, В 2, В 3, В 6, В 9, В 12, С, D, К	СТГ, факторы тимуса, инсулин, тироксин, андрогены, эстрогены, механическая нагрузка
2. Фосфорилирование коллагена матрикса
Обеспечение	Регуляция
Энергия (резерв АТФ), щелочная фосфатаза, витамин В 1	Механическая нагрузка
3. Оссификация матрикса
Обеспечение	Регуляция
Кальций, фосфор, магний	Механическая нагрузка, кислотно-основной баланс, паратгормон, тиреокальцитонин
4. Резорбция - перемоделирование
Обеспечение	Регуляция
Витамин D	Механическая нагрузка, кислотно-основной баланс, паратгормон, тиреокальцитонин

Во II стадии происходит формирование центров кристаллизации гидроксиапатита с последующей минерализацией остеоида. Для этой стадии решающее значение имеет обеспеченность организма кальцием, фосфором, микроэлементами (фтор, марганец, магний, цинк, медь), витамином D. Гормонами - модуляторами этой фазы - являются паратгормон, обеспечивающий приток кальция, и тиреокальцитонин щитовидной железы, регулирующий его переход в костный матрикс. Зависимость от питания и белкового синтеза в этой фазе обретает еще одну и очень конкретную сторону - минеральное насыщение матрикса будет зависеть от активности щелочной фосфатазы. С уровнем этого фермента связано развитие метаболических остеопений у детей: первичные гипо- и гиперфосфатазии.

Течение II стадии может нарушаться при сдвиге рН крови в кислую сторону. Нарушения нормального остеогенеза у детей раннего возраста могут возникать очень легко под влиянием несбалансированного питания, различных острых и хронических заболеваний. Кроме того, обе стадии остеогенеза регулируются статической и механической нагрузками, связанными с мышечным тонусом, физическими нагрузками. Поэтому массаж и гимнастика, адекватная подвижность способствуют активации остеогенеза. Их роль примерно такая же, как и роль обеспеченности нутриентами. Длительная иммобилизация, влекущая за собой гипокинезию, нарушает процесс минерализации и вызывает остеопению, что наблюдается в травматологической и неврологической клиниках и является одной из ведущих проблем космической медицины.

III стадия остеогенеза - это процессы перемоделирования и постоянного самообновления кости, которые регулируются паращитовидными железами и зависят от обеспеченности основными нутриентами и витаминами с ведущим здесь значением витамина D.

Процессы остеогенеза обеспечиваются нормальным содержанием кальция в крови. Постоянство уровня кальция в сыворотке крови весьма стабильно (2,44±0,37 ммоль/л, или 0,98±0,015 г/л). В норме регуляция обмена кальция и поддержание его постоянства в крови осуществляются через изменение скорости кишечного всасывания и почечной экскреции. Опыт исследований детского питания, как и питания подростков и беременных женщин показывает, что дефицит кальция в пище распространен очень широко и удовлетворение потребности в кальции представляет собой сложную проблему практики питания.

При недостаточности кальция в пище или плохом всасывании его из кишечника, что бывает при дефиците витамина D, уровень кальция крови начинает поддерживаться преимущественно за счет рассасывания кальция из костей, т.е. поступательное развитие кости сменяется процессами обратной направленности или формированием остеомаляции.

Интенсивный рост и перемоделирование костной ткани поддерживается характерным для детского возраста обильным кровоснабжением костей, особенно в зонах энхондральной оссификации. Количество диафизарных артерий у детей и площадь их разветвления намного больше, чем у взрослого человека. Кровоснабжение метафизов и эпифизов осуществляется хорошо развитыми метафизными и эпифизными артериями. К двухлетнему возрасту развивается единая система внутрикостного кровообращения, связанная с хорошо развитыми, перфорирующими ростковый хрящ эпиметафизарными сосудами. Такое интенсивное кровоснабжение костной ткани является основой нередкого возникновения у детей гематогенного гнойного остеомиелита в метафизах и эпифизах. После 2 лет со снижением скорости роста и трансформации костной ткани число сосудов кости значительно уменьшается и снова нарастает к моменту препубертатного и пубертатного ускорения роста.

Особенностью детского скелета является и относительно большая толщина и функциональная активность надкостницы, за счет которой идут процессы новообразования костной ткани при поперечном росте костей. В то же время объемы внутрикостных пространств (полостей) сравнительно невелики и увеличиваются с возрастом. Кости детей сравнительно ровные по строению своих поверхностей. Костные выступы оформляются и вытягиваются по мере того, как укрепляются и начинают функционировать прикрепляющиеся к ним мышцы. Только к 12 годам внешнее строение и гистологическая дифференцировка костной ткани приближаются к характеристикам кости взрослого человека. Ниже приведены критические периоды развития костной системы и возможные факторы риска его нарушения.

Таблица 2. Критические периоды развития костной системы

Критические периоды развития костной системы	Факторы риска
1. Внутриутробный I (I - II триместры): - тканевая дифференцировка	Наследственность Предконцепционное питание Питание беременной
2. Внутриутробный I (III триместр): - рост и дифференцировка - насыщение и депонирование	Питание беременной
3. Грудной, ранний и преддошкольный возраст: - этапная дифференцировка и моделирование костной системы -рахиты	Питание ребенка Режим Острые заболевания
4. Школьный и подростковый возраст: - завершающаяся дифференцировка накопление массы - остеопении и остеохондропатии	Питание Физическая нагрузка

Череп к моменту рождения ребенка представлен большим количеством костей. Стреловидный, венечный и затылочный швы открыты и начинают закрываться только с 3-4-месячного возраста. У доношенных детей боковые роднички обычно закрыты. Задний, или малый, родничок, расположенный на уровне затылочных углов теменных костей, открыт у 25% новорожденных и закрывается не позднее 4-8 нед после рождения. Передний, или большой, родничок, расположенный в месте соединения венечного и продольного швов, может иметь различный размер. При измерении расстояния между средними точками противостоящих краев он составляет от 3Ч3 см до 1,5Ч1,5 см. В норме закрытие большого родничка происходит к 1-1,5 годам, однако в последние годы оно нередко наблюдается к 9-10 мес.

Позвоночник. Человек - единственное из животных, вставшее на ноги и устойчиво живущее в этом положении. Некоторые высшие приматы также могут передвигаться и проводить, приподнявшись на ногах, какую-то часть своего времени бодрствования, но это неполный день и, как правило, неполностью выпрямленные ноги. Способность к прямохождению и свободное манипулирование руками в большой степени способствовали активизации познания, труда, развитию ремесел и искусств.

Анатомическим субстратом человеческой способности к прямохождению явились уникальные свойства его позвоночника: формирующиеся с годами физиологические "кривизны", или изгибы, принимающие на себя перемещения центра тяжести. Считается, что и возникновение изгибов диктуется прежде всего возрастными изменениями положения центра тяжести тела.

Сразу после рождения весь докрестцовый отдел позвоночника демонстрирует выраженную подвижность и гибкость, его форма в каждый данный момент отражает особенности положения тела. Между 2 и 4 мес., когда ребенок начинает активно поднимать и удерживать головку, появляется начальный передний изгиб шейной части позвоночника. После начала прямостояния и ходьбы формируется изгиб кпереди в поясничном отделе позвоночника. Возникновению поясничного изгиба способствует и то, что толщина передних отделов трех последних поясничных позвонков увеличивается существенно быстрее, чем задних отделов. Аналогичные соотношения имеются и в межпозвоночных дисках этого отдела. Позднему формированию изгиба способствует увеличивающийся наклон таза и сила большой поясничной мышцы, поддерживающей выраженность поясничного лордоза. Почти одновременно начинает формироваться грудной изгиб позвоночника. Неравномерный рост отдельных сегментов тела, позвоночника, головы и конечностей приводит к тому, что центр тяжести тела в процессе роста детей существенно перемещается. У новорожденного в положении "стоя" центр тяжести находится на уровне processus xyphoideus, и в течение всего раннего возраста он перемещается вниз, но не достигает уровня пупка. Между 5 и 6 годом жизни центр тяжести уже ниже пупка, а к 13 годам - ниже уровня гребешков подвздошных костей.

В целом, в течение всего детского возраста фиксация позвоночника несовершенна, что под влиянием различных неблагоприятных факторов и недостаточного развития мышц способствует формированию нарушений формы позвоночного столба (сколиозы и патологические осанки).

Грудная клетка новорожденного широкая и короткая, с горизонтально расположенными ребрами. Поперечный диаметр больше среднепродольного на 25%. Поэтому грудная клетка как бы находится в положении максимального вдоха. В дальнейшем происходит рост грудной клетки в длину, опускаются передние концы ребер, интенсивно растет передний диаметр. С 3 лет становится эффективным реберное дыхание. К 12 годам грудная клетка как бы переходит по форме в положение максимального выдоха.

Рост костей таза относительно интенсивно происходит в первые 6 лет жизни. С 6 до 12 лет - имеет место относительная стабилизация размера таза. В пубертатном периоде у девочек наблюдается ускоренный рост и развитие костей таза, по сравнению с юношами. Относительное развитие таза можно оценить, сравнивая между собой межакромиальное расстояние (ширина плеч) и межтрохантерное расстояние (ширина бедер). Если до начала полового созревания отношение двух размеров равно 1,3, то после его начала у девушек величина отношения уменьшается до 1,15, а у юношей не изменяется, либо растет.

Кость - это обызвествленная соединительная ткань, состоящая из клеток, погруженных в твердое основное вещество (рисунок 1). Около 30 % основного вещества составляют органические соединения, преимущественно в форме коллагеновых волокон, а остальные 70 % - неорганические. Главный неорганический компонент кости представлен гидроксиапатитом [3[Ca3(PO4)] Ca(OH)2], образованным из кальция и фосфата; но в кости также содержатся в различных количествах натрий, магний, калий, хлор, фтор, карбонат и цитрат.

Органический матрикс, в свою очередь состоит из коллагеновых волокон (90-95%) и основного вещества, которое контролирует отложение солей в кость. Костные соли представлены преимущественно кальцием и фосфатом. Коллагеновые волокна дают кости прочность на разрыв, а соли основного вещества - прочность на сжатие. Коллаген откладывается пластинчатым способом и усилен множественными поперечными связями ("прошивками") внутри и между трехспиральными молекулами коллагена. Эти поперечные связи представляют собой трехвалентные пиридинолины, которые стойки к деградации и высвобождаются во время резорбции кости в свободной или пептидной форме и могут определяться в сыворотке и моче. Матрикс содержит также неколлагеновые белки, которые важны для регуляции минерализации и укрепления основы коллагена. Кальцийсвязывающие белки включают остеокальцин (костный Gla-протеин) и матриксный Gla-протеин. Эти белки могут задерживать минерализацию и позволяют созреть костному матриксу. Даже при том, что остеокальцин является наиболее специфическим белковым продуктом остеобластов, подавление гена остеокальцина не ухудшает рост и минерализацию скелета. Костный сиалопротеин и остеопонтин связываются с кальцием и коллагеном и могут играть роль в процессе прилипания остеокластов к поверхности кости.

Неорганическая основа кости представлена кристаллами гидроксиапатита. Эти кристаллы могут содержать карбонат, фторид и различные другие минералы в следовых количествах в зависимости от окружающей среды.

Рисунок 1. Состав кости

Соли фосфата кальция в костях находятся в 2 формах:

1. Легко обмениваемый пул, который находится в равновесии с внеклеточной жидкостью. Этот запас обеспечивает легкий обмен между костями и внеклеточной жидкостью. Таким образом, если концентрация Ca или фосфата во внеклеточной жидкости увеличивается, соли легко откладываются или, если эти концентрации снижаются, тогда соли легко мобилизуются из этого запаса.

2. Старая структурная кость, где соли фосфата кальция находятся в виде кристаллов гидроксиапатита. Эти кристаллы с трудом мобилизуются или обмениваются с внеклеточной жидкостью и для их мобилизации - резорбции необходим паратгормон.

Костные клетки - остеоциты, находятся в лакунах, распределенных по всему основному веществу. Лакуны соединяются между собой тонкими канальцами, содержащими отростки остеоцитов. Через эти канальцы проходят кровеносные сосуды. От каждой лакуны отходит наподобие лучей много тонких канальцев, содержащих цитоплазму (отростки остеоцитов), которые могут соединяться с центральным гаверсовым каналом, с другими лакунами или тянуться от одной костной пластинки к другой.

Остеобласты образуются из мезенхимальных стволовых клеток (рис.1), изначально плюрипотентных, которые могут также дифференцироваться в клетки мышечной, хрящевой и фиброзной ткани, а также в адипоциты. Вероятно имеются клетки предшественники, которые могут далее дифференцироваться только в остеобласты. Эти клетки предшественники остеобластов присутствуют в надкостнице и строме костного мозга. Как только продукция остеобластами коллагеновых и неколлагеновых белков завершается, некоторые остеобласты внедряются в толщу матрикса и становятся остеоцитами. Остеобласты и остеоциты соединяются друг с другом многими клеточными отростками, которые лежат в канальцах в пределах кости. Этот синцитий взаимосвязанных клеток вероятно важен для создания механических сил. Большинство остеобластов либо остается на поверхности кости и рассредоточивается в виде расплющенных клеток, либо подвергается апоптозу. Остеобласты сохраняют соединения с остеоцитами, которые могут быть необходимы для передачи сигналов активации во время ремоделирования. Остеобласты функционально и морфологически гетерогенны. Они имеют рецепторы для факторов (ПТГ, кальцитриол, глюкокортикоиды, половые гормоны, соматотропин и тиреотропин, интерлейкин-1, фактор некроза опухоли альфа, простагландины, инсулиноподобные факторы роста, трансформирующий фактор роста бета, факторы роста фибробластов), которые влияют на ремоделирование кости, и сами продуцируют много регуляторов роста кости.

Остеокласты - это крупные многоядерные клетки, которые резорбируют кость, растворяя соли и разрушая матрикс. Активные остеокласты обычно имеют от 2 до 5 ядер, но могут иметь и больше. Они богаты цитоплазмой, имеют множество аппаратов Гольджи и много митохондрий и лизосом. Активно резорбирующие остеокласты крепко прикреплены к кости зоной мембраны, которая относительно лишена субклеточных частиц. Эта область называется "чистой" зоной, хотя лучший термин - зона "изолирования"; так как она как бы герметизирует область действия ферментов. Вторая (внутренняя) зона - наиболее обширная, богатая цитоплазматическими выростами (гофрированная каемка), является областью абсорбции и секреции гидролитических ферментов, где имеет место резорбция кости. В том месте, где остеокласт соприкасается с костным веществом, образуется лакуна. Часто наблюдаются группы остеокластов, которые либо располагаются на поверхности лакун, либо образуют туннели в кортикальной кости, формируя гаверсовы каналы. Продолжительность жизни остеокластов может составлять от 3 до 4 недель, затем они теряют ядро апоптозом и становятся неактивными.

Остеокласты связаны с моноцитарно-макрофагальными клетками и образуются из гранулоцит - макрофагальных колониеобразующих единиц (рисунок 2). Макрофагальный колониестимулирующий фактор необходим для начала дифференциации остеокластов. Клетки предшественники остеокластов присутствуют в костном мозге, селезенке, и в небольшом количестве в циркуляции. Во время развития предшественники остеокластов вероятно мигрируют в кость из экстрамедуллярных участков гемопоэза.

Рисунок 2. Образование остеобластов и остеокластов из клеток-предшественников (Helen A. Valsamis tn al., 2006)

В костной ткани в течение всей жизни человека происходят взаимосвязанные процессы разрушения и созидания, объединяемые термином ремоделирование костной ткани. Цикл ремоделирования кости начинается с активации (рисунок 2), опосредованной клетками остеобластного происхождения. Активация может включать остеоциты, "обкладочные клетки" (отдыхающие остеобласты на поверхности кости), и преостеобласты в костном мозге. Эти клетки подвергаются изменениям формы и секретируют коллагеназу и другие ферменты, которые лизируют белки на поверхности кости; они также выделяют фактор, который назван ОДФ. Последующий цикл ремоделирования состоит из трех фаз: резорбция, реверсия и формирование.

Резорбция связана с активностью остеокластов, которые являются фагоцитами для костной ткани. Энзимы из остеокластов растворяют органический матрикс, а кислоты растворяют костные соли. Остеокласты регулируются ПТГ; увеличение ПТГ вызывает увеличение количества и активности остеокластов, и таким образом, активную резорбцию кости; снижение уровня ПТГ производит обратный эффект. Постоянный обмен костных солей обеспечивает ремоделирование кости для поддержания прочности ее на протяжении жизни.

Остеокластическая резорбция может начинаться с миграции частично дифференцированных мононуклеарных преостеобластов к поверхности кости, которые затем сливаются с образованием крупных многоядерных остеокластов, которые требуются для резорбции кости. Остеокласты удаляют минералы и матрикс до ограниченной глубины на трабекулярной поверхности или в пределах кортикальной кости; в результате пластинки остеона разрушаются и на его месте образуется полость. Пока неясно, что останавливает этот процесс, но вероятно могут вовлекаться высокие местные концентрации кальция или веществ, высвобождаемых из матрикса.

Завершение остеокластической резорбции сопровождается фазой реверсии, во время которой МК, возможно моноцитарно/макрофагального происхождения, появляются на поверхности кости. Эти клетки готовят поверхность для новых остеобластов, чтобы начать образование кости (остеогенез). Слой богатого гликопротеидами вещества откладывается на резорбированной поверхности, так называемая "цементирующая линия", к которой могут приклеиваться новые остеобласты. Остеопонтин может быть ключевым белком в этом процессе. Клетки на месте реверсирования могут также обеспечивать сигналы для дифференциации и миграции остеобластов.

Фаза формирования продолжается до полного замещения резорбированной кости и пока полностью не сформируется новая костная структурная единица. Когда эта фаза завершена, поверхность покрывается сглаженными выравнивающими клетками, и имеется длительный период отдыха с небольшой клеточной деятельностью на поверхности кости, пока новый цикл ремоделирования не начинается. Основные этапы образования кости представлены в таблице 4.

Таблица 4. Шаги кальцификации кости

· Остеокласты секретируют молекулы коллагена и основного вещества.
· Молекулы коллагена образуют коллагеновые волокна, называемые остеоидом.
· Остеобласты секретируют энзим - ЩФ, которая увеличивает локальную концентрацию фосфата, активирует коллагеновые волокна, вызывая отложение солей фосфата кальция.
· Соли фосфата кальция преципитируют на коллагеновых волокнах и окончательно становятся кристаллами гидроксиапатита.

Стадии цикла моделирования имеют различную продолжительность. Резорбция вероятно продолжается приблизительно две недели. Фаза реверсии может длиться до четырех или пяти недель, в то время как фаза формирования может продолжаться в течение четырех месяцев до тех пор, пока новая структурная единица полностью не сформируется.

В норме процессы отложения и резорбции солей находятся в равновесии, и костная масса остается постоянной. Обычно процессы ремоделирования охватывают 10-15 % поверхности кости. ПТГ является одним из важнейших факторов, влияющих на количество участков ремоделирования и может увеличивать остеосинтез в 7-10 раз, увеличивая поверхность ремоделирования до 100 % всей поверхности кости.

2. Физиологические основы фосфорно-кальциевого обмена

рахит костный остеогенез витамин

Регуляция фосфорно-кальциевого обмена - сложный процесс, в котором участвуют витамин Д и его физиологические метаболиты, а также ряд гормонов.

Витамин Д - это группа родственных стероидов, одним из важнейших среди которых является витамин Д 3 (холекальциферол), который образуется в коже из 7-дегидрохолестерина под воздействием ультрафиолетовых лучей солнечного света (схема 1). Вторым источником витамина Д 3 является пища, преимущественно животного происхождения. В циркуляции витамин Д находится в виде комплекса со специфическим переносчиком (витамин Д-связывающим белком). Последний является альфа-глобулином с молекулярным весом 53 000 дальтон.

Схема 1. Синтез витамина Д

Образовавшийся в коже под воздействием ультрафиолетовых лучей витамин Д 3 или же поступивший во внутреннюю среду из кищечника в комплексе с витамин Д-связыающим белком быстро захватывается печенью, где может сохраняться многие месяцы, либо гидроксилируется (присоединяет гидроксильную группу OH-) в 25 позиции до 25-гидроксивитамина Д 3 (кальцидиол), который является основной формой витамина Д в плазме и может депонироваться в жировой ткани. Этот метаболит витамина В является промежуточным продуктом, не влияющим на фосфорно-кальциевый обмен.

В почках (в клетках проксимального канальца) происходит гидроксилирование кальцидиола в 1 позиции при участии 1б-гидроксилазы и митохондриальной цитохром 450-оксидазы. В результате образуется активная форма витамина Д 3 - 1,25-дигидроксивитамин Д 3, (кальцитриол) и еще 8 метаболитов, физиологическая роль которых уточняется.

Синтезированный в почках 1,25 (OH)2Д 3 (кальцитриол) переносится к клеткам - мишеням в кишечнике, костной и других тканях, где реагирует с ядерным рецептором (ВДР), который является членом большого семейства ядерных рецепторов стероидно-тиреоидных гормонов. Специфический рецептор витамина Д присутствует в ОЩЖ в такой же концентрации, как и в клетках классического органа-мишени для витамина Д - двенадцатиперстной кишки. Кроме того, ВДР обнаружены в недифференцированных клетках костного мозга и лимфоцитах периферической крови, а также в половых железах, желудке, моноцитах и др.

Рецептор витамина Д - это белковый ядерный транскрипционный фактор с высоким аффинитетом (сродством) к витамину Д, который, связываясь с 1,25 (OH)2Д3, подвергается конформационным изменениям, что повышает возможность его взаимодействия с другим ядерным белком - РХР. Образовавшийся гетеродимер ВДР/РХР связывается со специфической последовательностью нуклеотидов ДНК (ВДОЭ) в активаторном регионе целевых генов. Связанный с ВДОЭ гетеродимер привлекает коактиваторы, которые инициируют образование комплекса с голоэнзимом РНК-полимеразы II. Точный порядок этой сборки после активации ВДР не установлен, но имеется сообщение о прямом взаимодействии ВДР с транскрипционным фактором kв и с несколькими коактиваторами, включая коактиватор стероидного рецептора I, рецептор взаимодействующий белок 140 и ядерный коактиватор 62.

Таким образом, ВДР/РХР рецепторный комплекс активирует специфические гены, под контролем которых, в частности, в энтероцитах тонкого кишечника, образуются кальций-связывающий белок, обеспечивающий транспорт ионизированного кальция во внутреннюю среду, тем самым поддерживая его концентрацию в плазме на уровне 1,05 - 1,3 ммоль/л.

Избыточная стимуляция выработки кальцитриола предупреждается увеличением уровня плазменного ионизированного кальция и регуляцией 1б-гидроксилазы по механизму обратной связи посредством связывания кальцитриола с рецептором витамина Д.

Кроме того, активированные макрофаги и полученные из тимуса лимфоциты способны синтезировать кальцитриол. Этот экстраренальный источник кальцитриола регулируется отлично от почечного, где кальцитриол ингибирует свою собственную продукцию; он стимулируется интерфероном и интерлейкином-2 и не подвержен действию ПТГ.

Деградация кальцитриола происходит частично за счет гидроксилирования в 24 позиции, причем активность гена 24-гидроксилазы увеличивается кальцитриолом, который таким образом активирует свою собственную инактивацию, и редуцируется ПТГ.

Кальцитриол приблизительно в 1000 раз более активный, чем любые его предшественники. Его концентрация прямо контролируется концентрацией ионизированного Ca в плазме, которая регулирует секрецию ПТГ.

Таким образом, главный эффект 1,25 (OH)2Д3 - стимуляция активной абсорбции кальция (и фосфата) из кишечника. В результате увеличивается концентрация Ca в жидких средах организма. При нормальном содержании кальция в пище всасывание его в кишечнике определяется доступностью 1,25 (OH)2Д 3.

Вторым важным эффектом 1,25 (OH)2Д3 является усиление физиологической резорбции кости. Механизм этого феномена неясен, возможно, это резорбция кости, осуществляемая паратгормоном по механизму обратной связи.

Кальцитриол может также стимулировать реабсорбцию кальция (и фосфата) в канальцах почек.

Кальцитриол регулирует плазменную концентрацию Са++ еще одним путем, связываясь с рецепторами в паращитовидных железах и приводя к ослаблению дальнейшего образования и высвобождения ПТГ. Этот модулирующий эффект предупреждает развитие избыточного ПТГ ответа.

Кальцитриол также влияет на клетки иммунной системы, ускоряя дифференцировку предшественников моноцитов в макрофаги а последних в остеокласты, усиливают функцию макрофагов по презентации антигенов и фагоцитозу. Стимулирует синтез интерлейкина-3, подавляет - интерлейкинов-1,2,6,12; ФНО, интерферона.

Паратиреоидный гормон (ПТГ) (паратирин, паратгормон) - это пептид, который синтезируется ОЩЖ, в ответ на снижение плазменной концентрации ионизированного кальция. Органами-мишенями для этого гормона являются кости и почки. Снижение концентрации Ca++ в плазме приводит к увеличению концентрации паратгормона в плазме за счет потери тормозящего действия кальциевого рецептора на секрецию ПТГ. Этот физиологический ответ направлен на сохранение нормальной сывороточной концентрации кальция посредством основных эффектов паратгормона: увеличение резорбции кости и образования кальцитриола в почках, и уменьшение почечной экскреции кальция. Увеличение концентрации Ca++ в плазме оказывает прямо противоположное влияние.

Основные эффекты ПТГ представлены в таблице 3.

Таблица 3. Основные эффекты ПТГ на фосфорно-кальциевый обмен.

· Стимулирует резорбцию кости, делая доступными огромные запасы кальция и фосфата, находящиеся в костной ткани
· Стимулирует цАМФ-зависимым способом активацию витамина Д (второй этап гидроксилирования в почках), который в свою очередь увеличивает абсорбцию кальция и фосфата в кишечнике
· Увеличивает почечную реабсорбцию кальция преимущественно в дистальном извитом канальце, таким образом, уменьшая экскрецию кальция с мочой
· Уменьшает реабсорбцию фосфата в проксимальном канальце, увеличивая экскрецию фосфата с мочой, что способствует снижению концентрации фосфата во внеклеточной жидкости
· Тормозит секрецию иона водорода в проксимальном канальце (через воздействие на Na/H - антипорт в люминальной мембране) и усиливает реабсорбцию бикарбоната.

Действие ПТГ на различные органы и системы в организме осуществляется путем экспрессии специфических ПТГ-рецепторов I и II типов, которые находятся не только в костной ткани и почках - классических органах-мишенях воздействия ПТГ, но и в легких, сердечно-сосудистой системе, коже, эритроцитах др. В почках и скелете экспрессируются ПТГ-рецепторы I типа, а рецепторы II типа выявлены в головном мозге, легких, сердце. В большинстве неклассических объектов воздействия гормона присутствуют ПТГрП I типа, представляющие аутокринно/паракринную систему этих объектов, однако их концентрация в норме остается крайне низкой.

Рецепторы паратгормона в почке найдены в базальной и латеральной мембранах клеток проксимального сегмента нефрона, корковых частях толстого восходящего отдела петли Генле и начальных отделах собирательных трубок.

Действие ПТГ на почки в основном опосредуется связанной с клеточной мембраной ПТГ-чувствительной аденилатциклазой, локализованной в различных участках нефрона: в проксимальных прямых и извитых канальцах, восходящей части петли Генле, в дистальных канальцах и собирательных трубочках. Активация фосфолипаз C и А2 и последующее падение фосфатидилинозитола обуславливают редукцию проксимальной реабсорбции фосфата. Стимуляция фосфолипазы С в проксимальных канальцах наблюдается при более низких и более физиологических концентрациях ПТГ, чем стимуляция аденилатциклазы.

Таким образом, выявлены 2 основных механизма действия паратгормона на уровне нефрона: активация системы аденилатциклаза - цАМФ - протеинкиназа А и системы фосфатидилинозитол - протеинкиназа С.

1. Система аденилатциклаза - цАМФ - протеинкиназа А. Паратгормон соединяется с рецептором ПТГ - начало активации. Комплекс гормон-рецептор взаимодействует со стимулирующим белком (Бс), позволяя ему поглощать гуанозинтрифосфат (ГТФ). Эта активная форма Бс стимулирует аденилатциклазу, что сопровождается целым каскадом реакций: образование цАМФ, активация протеинкиназы А, фосфорилирование клеточных белков. Тем самым проявляется физиологический эффект паратгормона: повышение внеклеточного содержания кальция и фосфора (рисунок 3).

2. Система фосфатидилинозитол - протеинкиназа С. Связывание паратгормона с его клеточным поверхностным рецептором ведет к активации ассоциированного Бс с последующим увеличением активности фосфолипазы С, связанной с мембраной. Этот энзим вызывает разрушение мембранного липида фосфатидилинозитол 4,5 -бифосфата (ФИФ2) с образованием двух соединений: инозитол 1,4,5 - трифосфата (ИФ3) и диацилдиглицерина (ДАГ). ИФ3 определяет немедленный эффект паратгормона, индуцируя высвобождение кальция из запасов в гладком эндоплазматическом ретикулуме, и косвенно повышая поступление кальция в клетку. Увеличенный внутриклеточный кальций связывается с кальмодулином, приводя к фосфорилированию и активации специфических клеточных белков, и, таким образом, к физиологическим эффектам гормона. Среди фосфорилированных и активированных белков соединение ДАГ и кальций-зависимой протеинкиназы С, которая инициирует дальнейший каскад фосфорилирования белков, определяя длительное действие гормона (рисунок 4).

Падение экстрацеллюлярной рН стимулирует секрецию ПТГ и последующее увеличение экскреции фосфата может повысить суммарную экскрецию кислоты буферированием водородных ионов. Другой механизм минимизации снижения рН ПТГ - активизация костного буферирования избытка кислоты.

Представленные выше механизмы приводят к увеличению концентрации кальция во внеклеточной жидкости, компенсируя сниженную концентрацию кальция, которая первоначально стимулировала секрецию паратгормона и фомфора (рисунок 5).

Рисунок 3. Механизм действия ПТГ на молекулярном уровне (1 и 2 механизмы)

Рисунок 4. Механизм действия ПТГ на молекулярном уровне (2 механизм)

Рисунок 5. Регуляция фосфорно-кальциевого обмена паратгормоном

Содержание фосфата в плазме не увеличивается из-за тормозящего влияния паратгормона на реабсорбцию фосфата в канальцах. Данный фактор столь потенциально значимый, что содержание фосфата в плазме может снизиться.

В условиях увеличения концентрации кальция во внеклеточной жидкости происходит противоположная реакция: уровень секреции паратгормона снижается, что ведет к увеличению потерь кальция с мочой и калом, а также переносу кальция из внеклеточной жидкости в костную ткань.

Кальцитонин - это пептидный гормон, который секретируется парафолликулярными клетками щитовидной железы в ответ на увеличение Ca++ в плазме. Эффекты КТ слабые, обусловлены его воздействием на специфические КТР, длятся несколько часов и противоположны эффектам ПТГ. КТ снижает концентрацию Са в сыворотке, предотвращая гиперкальциемию: снижение активности остеокластов с вторичным снижением резорбции Ca из костного матрикса и увеличением отложения Ca в костном матриксе (немедленный эффект), снижение образования новых остеокластов (пролонгированный эффект - часы), снижение реабсорбции Ca в канальцах (увеличение экскреции) и снижение канальцевой реабсорбции P (фосфатурия). Более того, КТ стимулирует активность 1б-гидроксилазы в проксимальных прямых канальцах, повышая продукцию и содержание 1,25 (OH)2Д3 в плазме.

Общий вклад кальцитонина в гомеостаз кальция очень мал по сравнению с ролью паратгормона и витамина Д. Об этом свидетельствует тот факт, что у больных с удаленной щитовидной железой при отсутствии следов кальцитонина в плазме не отмечается серьезных изменений концентрации кальция в плазме.

Несколько других гормонов могут приводить к расстройству баланса кальция в организме.

Соматотропин и ИФР - Системы Ст/ИФР-1 и ИФР-2 важны для роста скелета, особенно роста конечной пластинки хряща и эндохондрального остеогенеза. Действия ИФР определяются в частности наличием различных IGF-BP: IGF-BP-3 - главная детерминанта сывороточных концентраций ИФР, в то время как IGF-BP-5 может облегчать, а IGF-BP-4 может ингибировать локальные действия ИФР.

Глюкокортикоиды - имеют и стимулирующие, и подавляющие эффекты на клетки кости. Они важны для дифференцировки остеобластов, и они повышают чувствительность костных клеток к регуляторам ремоделирования кости, включая ИФР-1 и ПТГ. Ингибиция остеогенеза - главная причина индуцированного глюкокортикоидами остеопороза.

Гормоны щитовидной железы - стимулируют и резорбцию, и остеогенез. Поэтому при гипертиреозе может наблюдаться остеопороз.

Половые гормоны - оказывают выраженное влияние на кость. Эстрогены влияют на развитие скелета как у мужчин, так и у женщин. В позднем пубертатном периоде эстрогены уменьшают оборот кости, ингибируя резорбцию кости; они необходимы для эпифизарного закрытия зон роста у юношей и девушек. Таким образом, мужчины с генетической потерей эстрогеновых рецепторов или фермента ароматазы, который преобразует андрогены в эстрогены, имеют задержку развития кости и остеопороз, и запаздывание эпифизарного закрытия. Многие местные факторы также находятся под влиянием эстрогенов, включая цитокины и простагландины. Андрогены могут стимулировать остеогенез как прямо, так и посредством их влияния на примыкающие мышечные ткани.

Цитокины, продуцируемые костными клетками и прилегающими гематопоэтическими и сосудистыми клетками, имеют множественные регулирующие эффекты на скелет. Регулирование может происходить в результате изменяющегося производства агонистов и изменений рецепторов или связывающих белков (антагонисты рецептора) для этих факторов.

Простагландины, лейкотриены и оксид азота могут быть важны в быстрых ответах клеток кости на воспаление и механические силы. Простагландины имеют бифазные эффекты на резорбцию и образование кости, но доминирующими эффектами in vivo является стимуляция. Образование простагландинов может увеличиваться под влиянием нагрузки и воспалительных цитокинов. Оксид азота может ингибировать функцию остеокластов, в то время как лейкотриены стимулируют резорбцию кости.

ТФР-в и семейство костных морфогенных белков, состоящее, по крайней мере, из десяти белков, которые продуцируются множеством различных клеток, и которые оказывают множественное влияние на рост и развитие. ТФР- в может регулироваться эстрадиолом и может замедлять резорбцию кости и стимулировать остеогенез.

Факторы роста фибробластов - другое семейство белков, вовлеченных в развитие скелета. Мутации рецепторов для этих факторов приводят к патологическим скелетным фенотипам, таким как ахондроплазия. В костной ткани образуются другие факторы роста, такие как эндотелиальный фактор роста, который может играть роль в ремоделировании кости.

3. Этиология

Рахит является мультифакторным заболеванием, так как разбалансировка кальций регулирующих механизмов может быть вызвана многими причинами эндогенного и экзогенного характера.

Экзогенные причины развития рахита: недостаточное поступление витамина Д с пищей, низкая инсоляция.

Эндогенные: нарушение всасывания в кишечнике витамина Д, кальция, фосфора, нарушение метаболизма витамина Д в печени и почках, нарушение реабсорбции кальция и фосфора в почках и др.

Со стороны матери к развитию рахита предрасполагают:

· неудовлетворительные жилищные условия,

· возраст матери младше 16 и старше 35 лет,

· частые беременности с коротким интервалом,

· аборты, гестозы,

· экстрагенитальная патология: обменные заболевания, патология желудочно - кишечного тракта, почек,

· вредные привычки,

· дефекты в питании (дефицит белка, кальция, фосфора, витаминов Д, В1, В2, В6, таких микроэлементов, как магний, цинк, железо, медь, кобальт, участвующих в построении костной ткани),

· гиподинамия,

· недостаточное пребывание на солнце и свежем воздухе.

Со стороны ребенка к развитию рахита предрасполагают:

· время рождения (июнь - декабрь),

· недоношенность,

· морфофункциональная незрелость,

· масса при рождении (более 4 кг),

· дети из двоен или от повторных родов с малыми промежутками между ними,

· быстрая прибавка в массе в первые 3 месяца жизни,

· нерациональное вскармливание (избыток в питании ребенка углеводов или белков),

· вскармливание неадаптированными молочными смесями,

· недостаточное пребывание на свежем воздухе,

· недостаточный двигательный режим: тугое пеленание, отсутствие ЛФК и массажа, длительная иммобилизация,

· перинатальная энцефалопатия,

· заболевания кожи, печени, почек, синдром мальабсорбции, частые ОРВИ, кишечные инфекции;

· прием противосудорожных препаратов (фенобарбитал, финлепсин, депакин),

Механизм развития гиповитаминоза Д при этом: прямое ингибирующее действие антиконвульсантов на функцию гепатоцита; инактивация в печени и ускоренное выведение из организма витамина вследствие стимуляции печеночной оксидазы противосудорожным препаратом.

· дети с отягощенной наследственностью по нарушениям фосфорно-кальциевого обмена.

4. Патогенез

В комплексе патогенетических факторов витамин Д - дефицитного рахита ведущими являются:

1. дефицит витамина Д,

2. недостаточность солей кальция и фосфора,

3. гиперфункция паращитовидных желез,

4. нарушение функции почек.

Недостаточность экзогенного поступления или эндогенной продукции витамина Д приводит к дефициту витамина D в организме, а соответственно - к снижению выработки кальций-связывающего белка в стенке кищки, обеспечивающего транспорт ионизированного кальция во внутреннюю среду. В результате возникает гипокальциемия. Гипокальциемия активизирует деятельность паращитовидных желез и вызывает гиперпродукцию ПТГ. Воздействие последнего направлено на поддержание одной из основных констант организма - гомеостаза кальция. При этом ПТГ мобилизует выведение неорганического кальция из костей, снижает реабсорбцию фосфатов и аминокислот в почечных канальцах. В результате сравнительно быстро возникают гипофосфатемия, гипопротеинемия и гипераминоацидурия, обусловливающие снижение щелочного резерва крови, что приводит к ацидозу. Гипофосфатемия приводит к нарушению синтеза АТФ, а, следовательно - к гипоэргозу. Активизируется аэробный гликолиз, который некоторое время компенсирует энергетическую недостаточность. Однако постепенно происходит истощение запасов субстратов и ферментов. Кроме того, гиповитаминоз Д приводит к уменьшению образования цитрата, являющегося ключевым субстратом цикла трикарбоновых кислот. В результате вышеизложенного активируются дополнительные пути энергопродукции, в том числе - анаэробный гликолиз, конечным продуктом которого является лактат, усугубляющий метаболический ацидоз.

Ацидоз вызывает универсальные расстройства микроциркуляции. Следствием этого являются нарушение функционального состояния органов (печени, почек, желудочно-кишечного тракта, мышц, центральной нервной системы). Выраженные нарушения обмена приводят вначале к функциональным, а затем и морфологическим изменениям внутренних органов. Снижается иммунологическая защита и создается своеобразный преморбидный фон, способствующий более частым заболеваниям и более затяжному их течению.

Схема 2. Патогенез рахита

Остеогенез нарушается вследствие снижения активности остеобластов, что связано с гиперпаратиреозом. Активация остеокластов, также обусловленная гиперфункцией паращитовидных желез, сопровождается синтезом ЩФ, которая разрывает связи между кальцием и фосфором и приводит к вымыванию солей кальция в виде фосфорно-кальциевых соединений. Выведение кальция из костей приводит к остеопорозу. Кости постепенно размягчаются и легко искривляются под действием неравномерной мышечной тяги и тяжести тела (рахитическая остеомаляция). Замедляются процессы минерализации костей, соли кальция и фосфора не откладываются в остеоидной ткани, не происходит нормальной резорбции хряща. В зонах роста беспорядочно размножаются хрящевые и остеоидные клетки. Эпифизы трубчатых костей и костная ткань в точках роста утолщаются (гиперплазия остеоидной ткани). Одновременно замедляется рост костей в длину и развивается гипоплазия костной ткани.

...