Особенность лечения прогрессирующей стенокардии

Хранение: список Б.

Эноксапарин натрий

Фармгруппа - антикоагулянтное средство прямого действия.

Форма выпуска -10% раствор для подкожных инъекций в шприцах по 0,2; 0,4; 0,6; 0,8; и 1 мл.

Фармакодинамика. Низкомолекулярный гепарин (средняя молекулярная масса около 4500 Da) с высокой анти-Ха активностью (100 анти-Ха МЕ/мг) и слабой ингибирующей активностью в отношении фактора Па (тромбина). Эноксапарин натрия активирует антитромбин III, что приводит к угнетению образования и активности фактора Ха и тромбина. Является эффективным антитромботическим средством с быстрым и продолжительным действием, не оказывающим неблагоприятного влияния на агрегацию тромбоцитов. Соотношение антитромботической и антикоагулирующей активности (соотношение активности антифакторов Ха и Па) составляет примерно 3:1 по сравнению с соотношением 1:1 для нефракционированного гепарина. Средняя максимальная анти-Ха активность плазмы наблюдается через 3 - 5 ч после п/к введения и составляет 0,2; 0,4; 1 и 1,3 анти-Ха МЕ/мл после введения 20, 40 мг, 1 мг/кг и 1,5 мг/кг соответственно. Анти-Ха активность в плазме определяется до 24 ч после однократной п/к инъекции.

Анти-Па активность в плазме примерно в 10 раз ниже, чем анти-Ха активность. Средняя максимальная анти-Па активность наблюдается примерно через 3 - 4 часа после п/к введения и достигает 0,13 МЕ/мл и 0,19 МЕ/мл после повторного введения 1 мг/кг при двукратном и 1,5 мг/кг при однократном введении соответственно.

Фармакокинетика. Биодоступность при п/к введении - около 97%. Фармакокинетика носит линейный характер. После повторного п/к введения 40 мг 1 раз в сутки и 1,5 мг/кг 1 раз в сутки Сss достигается ко 2 дню, причем АUС на 15% выше, чем после однократного введения. После повторных п/к введений в суточной дозе 1 мг/кг 2 раза в сутки Сss достигается через 3 - 4 дня, причем АUС в среднем на 65 % выше, чем после однократного введения, и средние значения Сmax составляют соответственно 1,2 МЕ/мл и 0,52 МЕ/мл.

Объем распределения - 5 л и приближается к объему крови. После в/в введения в течение 6 часов в дозе 1,5 мг/кг клиренс - 0,74 л/ч.

Метаболизируется в основном в печени путем десульфатирования и/или деполимеризации с образованием низкомолекулярных веществ с очень низкой биологической активностью.

Выведение носит монофазный характер с Т1/2 - 4 часа (после однократного п/к введения) и 7 часов (после многократного введения). 40% введенной дозы выводится почками в виде активных (10%) и неактивных метаболитов.

У пожилых пациентов и у больных с ХПН скорость выведения снижена. После повторного п/к введения 40 мг 1 раз в сутки у пациентов с незначительной (КК 50-80 мл/мин) и умеренной (КК 30 - 50 мл/мин) почечной недостаточностью АUС увеличивается; у пациентов с выраженной почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/ мин) АUС в среднем на 65 % выше при повторном п/к введении 40 мг 1 раз в сутки.

Показания к применению.

Профилактика: венозные тромбозы и тромбоэмболии (особенно при ортопедических и хирургических операциях); венозные тромбозы и тромбоэмболии у пациентов, находящихся на постельном режиме (ХСН III или IV класс NYНА, острая дыхательная недостаточность, острые инфекции или острые ревматические заболевания в сочетании с одним из факторов риска венозного тромбоза: возраст более 75 лет, рак, тромбозы и тромбоэмболии в анамнезе, ожирение, гормональная терапия, ХСН, хроническая дыхательная недостаточность).

Профилактика гиперкоагуляции в системе экстракорпоральной циркуляции при проведении гемодиализа.

Лечение: тромбоз глубоких вен (в том числе в сочетании с тромбоэмболией легочной артерии), нестабильная стенокардия и острый инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ (в сочетании с АСК).

Противопоказания. Гиперчувствительность, угрожающий аборт, аневризма сосудов головного мозга или расслаивающая аневризма аорты (за исключением хирургического вмешательства), геморрагический инсульт (установленный или подозреваемый), кровотечение неконтролируемое, тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия, тяжелая Эноксапарин- или гепарининдуцированная тромбоцитопения (на протяжении последних месяцев).

С осторожностью. Проведение спинальной или эпидуральной анестезии (потенциальная опасность развития гематомы), состояния, связанные с опасностью кровотечения -- нарушения в системе свертывания крови (в т.ч. гемофилия, тромбоцитопения, гипокоагуляция, болезнь Виллебранда и др.), недавние роды, тяжелый сахарный диабет, эндокардит бактериальный (острый или подострый), язвенная болезнь желудка или 12-перстной кишки или др. эрозивно-язвенные поражения ЖКТ, ВМК, неврологическая или офтальмологическая операция (недавно перенесенная или предполагаемая), перикардит или перикардиальный выпот, лучевая терапия (недавно перенесенная), почечная и/или печеночная недостаточность, диабетическая или геморрагическая ретинопатия, спинномозговая пункция (недавно перенесенная), тяжелая травма (особенно ЦНС), активный туберкулез, заболевания дыхательной системы или мочевыводящего тракта (активные), тяжелый васкулит, открытые раны на больших поверхностях, артериальная гипертензия.

Побочное действие.

Точечные кровоизлияния: (петехии), экхимозы, редко -- геморрагический синдром (в том числе забрюшинные и внутричерепные кровотечения, вплоть до летального исхода), гиперемия и болезненность в месте введения, редко - гематома, возникновение плотных воспалительных узлов (рассасываются через несколько дней, прекращения лечения не требуется); редко -- некроз в месте введения, которому предшествует пурпура или эритематозные бляшки (инфильтрированные и болезненные); асимптоматическая тромбоцитопения (в первые дни лечения), редко - иммуноаллергическая тромбоцитопения (на 5 - 21 день лечения) с развитием рикошетных тромбозов (гепариновая тромботическая тромбоцитопения), которые могут осложняться инфарктом органа или ишемией конечности; повышение активности печеночных трансаминаз.

Редко - системные и кожные аллергические реакции. При травматично проведенной спиналъной/эпидуральной анестезии (вероятность увеличивается при использовании постоянного послеоперационного эпидурального катетера) -- внутриспинальная гематома (редко), которая может привести к временному или постоянному параличу.

Передозировка. Симптомы: кровоточивость.

Лечение: протамина сульфат (1 мг протамина нейтрализует анти-Iiа активность, вызываемую 1 мг эноксапарина натрия); высокие дозы нейтрализуют анти-Ха активность эноксапарина натрия на 60%.

Взаимодействие с другими лс.

Не рекомендуется сочетание с антагонистами витамина К, антиагрегантами (в том числе АСК и блокаторы гликопротеиновых рецепторов Пb/Ша), сульфинпиразоном, вальпроевой кислотой, НПВП, декстранами с большой молекулярной массой, тиклопидином, клопидогрелом, ГКС, тромболитиками (опасность кровотечения). При необходимости сочетанного применения с этими ЛС требуется тщательный контроль за состоянием пациента и показателями гемостаза.

Нельзя смешивать препарат в одном шприце с другими ЛС.

Милдронат

Фармгруппа - является аналогом карнитина. Улучшает метаболические процессы. Обладает кардиопротективным, антиангинальным, антигипоксическим действием.

Форма выпуска - капсулы по 0,25г; 10% раствор в ампулах по 5 мл.

Фармакодинамика.

Понижает активность карнитина и транспорт длинноцепочечных ацилов через клеточные мембраны, препятствуя накоплению активированных форм неокисленных жирных кислот. При ишемии предупреждает нарушение транспорта АТФ и активирует гликолиз. Повышается содержание гамма-бутиробетаина, оказывающего вазодилатирующее действие. При сердечной недостаточности улучшает сократимость миокарда, увеличивает переносимость физических нагрузок, стимулирует физическую работоспособность, ослабляет психическое и физическое напряжение. Милдронат восстанавливает равновесие между доставкой и потребностью клеток в кислороде,устраняет накопление токсических продуктов обмена в клетках, защищая их от повреждения, оказывает также тонизирующее влияние. При остром ишемическом повреждении миокарда милдронат замедляет образование некротической зоны, укорачивает реабилитационный период. Улучшает циркуляцию крови в ишемизированном участке.

Повышает активность ряда ферментов цикла Кребса, стимулирует синтез нуклеотидов, оказывает положительное влияние на обменные процессы в миокарде. Регулирует клеточный иммунитет.

Фармакокинетика.

При приеме внутрь хорошо всасывается. После в/в введения биодоступность препарата составляет около 96%. Cmax в плазме крови через 1 - 2 часа. Метаболизируется в организме в печени с образованием двух основных метаболитов, которые выводятся почками. Т1/2 - 3 - 6 часов.

Показания к применению.

Применяется в составе комплексной терапии ИБС: при стенокардии, ХСН, инфаркте миокарда. В составе острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения (инсульты и цереброваскулярная недостаточность), пониженной работоспособности. При синдроме абстиненции при хроническом алкоголизме, при кровоизлияниях в сетчатку различной этиологии; тромбоз центральной вены сетчатки и её ветвей; ретинопатии различной этиологии.

Побочные эффекты.

Со стороны сердечнососудистой системы: редко - тахикардия, изменения АД.

Со стороны ЦНС: редко - психомоторное возбуждение.

Со стороны пищеварительной системы: редко диспептические симптомы.

Аллергические реакции: редко - кожный зуд , покраснения, сыпь, отёк.

Противопоказания. Органически поражения ЦНС, беременность (так как безопасность применения при беременности не доказана, процессы его выделения с молоком тоже), повышение внутричерепного давления, повышенная чувствительность к препарату; с осторожностью при заболеваниях почек и печени. Случаи передозировки не описаны, препарат малотоксичен.

Взаимодействие с другими ЛС.

Поскольку препарат может вызвать умеренную тахикардию и снижение артериального давления, следует соблюдать осторожность при комбинации милдроната с нитроглицерином, нифедипином, - адреноблокаторами, гипотензивными средствами и периферическими вазодилататорами. При бронхиальной астме можно в сочетании с бронхолитиками.

Возможны комбинации с антиангинальными средствами, антикоагулянтами и антиагрегантами, антиаритмическими средствами, диуретиками.

Хранение: список Б. Капсулы - сухом месте, ампулы - при температуре не выше +5 градусов.

Д. Взаимодействие препаратов.

Взаимодействие:

Ш Карведиол + Дихлотиазид

Ш Карведиол + Рамиприл

Ш Карведиол + Милдронат

Ш Карведиол + Эноксапарин натрий

Ш Дихлотиазид + Рамиприл

Ш Дихлотиазид + Эноксапарин натрий

Ш Дихлотиазид + Милдронат

Ш Рамиприл + Эноксапарин натрий

Ш Рамиприл + Милдронат

Ш Милдронат + Эноксапарин натрий

I. Карведиол + Дихлотиазид

1. Промышленностью в инфузионных растворах не выпускаются. Если предположить введение данных препаратов в одном шприце, то дихлотиазид выпадет в осадок.

2. Оба препарата быстро всасываются из ЖКТ, однако в процессе всасывания они не взаимодействуют. Таблетки обоих препаратов покрыты оболочками и выпускается в форме таблеток с контролируемым высвобождением. Однако в связи с тем, что оба препарата быстро достигают Сmax в плазме крови (за 1-2 часа), возможна их конкуренция за процессы связывания с белками плазмы, поэтому целесообразно назначать их в разное время.

3. Отсутствие взаимодействия в процессе метаболизма, так как карведиол активно метаболизируется, частично с образованием активных гидроксиметаболитов, а дихлотиазид метаболизируется в виде неактивных метаболитов.

4. В процессе фармакодинамики отсутствует влияние препаратов, так как карведиол конкурентно блокирует синаптические и внесинаптические 1 - АР, 2 - АР, 1 - АР, делая их недоступными для катехоламинов, модулирует высвобождение эндотелиального вазодилатирующего фактора (NO), а также уменьшает активность ренинангиотензиновой системы, а в свою очередь дихлотиазид обладает способностью селективно блокировать медленные кальциевые каналы.

5. в процессе элиминации отсутствует взаимодействие, так как у карведилола Т1/2 - 6 - 10 часов, а у дихлотиазида - 6 часов, однако учитывая пожилой возраст пациента, процесс выведения препаратов из организма может быть замедлен. Так же препараты выводятся не только в разное время, но и разными механизмами: дихлотиазид - почками (путём секреции и фильтрации), карведилол - желчью.

II. Карведилол + Рамиприл

1. В инфузионном растворе не взаимодействуют и соответственно в одном шприце не вводятся, так как виде растворов не выпускаются.

2. Оба препарата быстро всасываются из ЖКТ. Время достижения максимальной концентрации у дихлотиазида 1,5 - 2 часа, а у рамиприла - 2-4 часа. Соответственно взаимодействие между ними отсутствует.

3. Отсутствие взаимодействия в процессе метаболизма, так как рамиприл в печени метаболизируется с образованием активного метаболита рамиприлата и неактивного дикетопиперазина, которые затем и глюкуронизируются. Все образуемые метаболиты за исключением рамиприлата фармакологической активности не имеют; карведиол метаболизируется путем алициклического и ароматического гидроксилирования и частично N - дезалкилирования; образующиеся гидрокси - и аминопроизводные конъюгируют с глюкуроновой кислотой и выводятся в виде О- и N - глюкуронидов.

4. Синергизм фармакологического действия, так как карведиол конкурентно и блокирует синаптические и внесинаптические 1 - АР, 2 - АР, 1 - АР, делая их недоступными для катехоламинов, модулирует высвобождение эндотелиального вазодилатирующего фактора (NO), а также уменьшает активность ренинангиотензиновой системы, а рамиприл блокирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II, снижает продукцию альдостерона. Таким образом наблюдается взаимное потенцирование эффектов данных лекарственных средств.

5. Отсутствие влияния, так как у карведиола Т1/2 - 6 - 10 часов, а у рамиприла - 5,1 ч. Рамиприл выводится из организма почками (до 60%) и через кишечник (до 40%), в то время как карведилол - путём фильтрации и секреции через почки.

III. Карведилол + Милдронат

1. Форма выпуска карведилола - таблетки, милдроната - капсулы и 10% раствор. Однако в данном лечении милдронат назначен в виде капсул, соответственно в инфузионном растворе препараты не взаимодействуют, так как в одном шприце не вводятся.

2. Оба препарата достаточно хорошо и быстро всасываются из ЖКТ. Также время достижения максимальной концентрации у препаратов около 1-2 часов. Соответственно для отсутствия их взаимодействий лучше назначать препараты в разные часы.

3. Карведилол активно метаболизируется, частично с образованием активных гидроксиметаболитов, милдронат метаболизируется с образованием неактивных метаболитов. Соответственно взаимодействия отсутствуют.

4. Карведилол и мелдронат являются препаратами разных групп. Милдронат влияет на химические процессы в организме, улучшая метаболизм, в то время как карведилол оказывает влияние непосредственно на 1, 1 - и 2 - адренорецепторы, блокируя их (с чем связан вазодилатирующий эффект). Милдронат же может вызвать вазодилатацию путём повышения содержания гамма-бутиробетаина. Следовательно, взаимодействие отсутствует.

5. Карведилол выводится желчью, тогда как милдронат - почками. Т1/2 карведилола - 6-10 часов, милдроната -3-5, следовательно отсутствует влияние.

IV. Карведиол + Эноксапарин натрий

1. Пути введения данных препаратов разные: карведилол вводится перорально, эноксапарин натрий подкожно. Следовательно, в инфузионном растворе не взаимодействуют, так как в одном шприце не вводятся.

2. Карведилол бысро всасывается из ЖКТ и достигает своей активности через 1 час. Эноксапарин натрий активен через 3-5 часов. Следовательно, отсутствие влияния на всасываемость.

3. Отсутствие взаимодействия в процессе метаболизма, так как эноксапарин метаболизируется путем дисульфатирования и/или деполимеризации с образованием низкомолекулярных веществ с очень низкой биологической активностью; карведиол метаболизируется путем алициклического и ароматического гидроксилирования и частично N - дезалкилирования; образующиеся гидрокси - и аминопроизводные конъюгируют с глюкуроновой кислотой и выводятся в виде О- и N - глюкуронидов.

4. Отсутствие влияния на уровне эффекторного органа, так как карведилол конкурентно блокирует синаптические и внесинаптические 1 - АР, 2 - АР, 1 - АР, делая их недоступными для катехоламинов, модулирует высвобождение эндотелиального вазодилатирующего фактора (NO), а также уменьшает активность ренинангиотензиновой системы; эноксапарин - низкомолекулярный гепарин (средняя молекулярная масса около 4500 Da) с высокой анти-Ха активностью (100 анти-Ха МЕ/мг) и слабой ингибирующей активностью в отношении фактора Па (тромбина). Эноксапарин натрия активирует антитромбин III, что приводит к угнетению образования и активности фактора Ха и тромбина.

5. Отсутствие влияния, так как у карведиола Т1/2 - 6 - 10 часов, а у эноксапарина натрия при двухкратном введении - 4-5 часов. Карведилол выводится через кишечник, эноксапарин натрий - через почки.

V. Дихлотиазид + Рамиприл

1. В инфузионном растворе не взаимодействуют, так как в одном шприце не вводятся. Промышленностью выпускаются в таблетках.

2. Отсутствие влияния на всасываемость. Рамиприл абсорбируется из ЖКТ 50-60%, ТСmax - 2 - 4 часа, а дихлотиазид абсорбируется полностью, ТСmax - 12 часов, при этом дихлотиазид выпускается в таблетках с контролируемым высвобождением, покрытых оболочкой.

3. Рамиприл в печени метаболизируется с образованием активного метаболита рамиприлата и неактивного дикетопиперазина, которые затем и глюкуронизируются. Все образуемые метаболиты за исключением рамиприлата фармакологической активности не имеют. Дихлотиазид метаболизируется в виде неактивных метаболитов. Следовательно отсутствуют взаимодействия в процессе метаболизма.

4. Наблюдается синергизм фармакодинамического эффекта, так как при одновременном применении этих препаратов гипонатриемия у пациентов может привести к развитию внезапной артериальной гипотензии.

5. Отсутствие влияния, так как у дихлотиазид Т1/2 - 16 часов, а у рамиприла - 5,1 час. Рамиприл выводится и почками и через кишечник, а дихлотиазид почками путём секреции и фильтрации.

VI. Дихлотиазид + Эноксапарин натрий

1. В инфузионном растворе не взаимодействуют, так как в одном шприце не вводятся. Эноксапарин натрий вводится подкожно, тогда как дихлотиазид перорально.

2. Отсутствие влияния на всасываемость. Дихлотиазид абсорбируется полностью, ТСmax - 12 часов, при этом препарат выпускается в таблетках с контролируемым высвобождением, покрытых оболочкой. Эноксапарин натрий активен через 3-5 часов.

3. Отсутствие взаимодействия в процессе метаболизма, так как эноксапарин метаболизируется путем дисульфатирования и/или деполимеризации с образованием низкомолекулярных веществ с очень низкой биологической активностью. Дихлотиазид метаболизируется в виде неактивных метаболитов. Следовательно, отсутствуют взаимодействия в процессе метаболизма.

4. Отсутствие влияния, так как эноксапарин натрия активирует антитромбин III, что приводит к угнетению образования и активности фактора Ха и тромбина. Дихлотиазид увеличивает выведение с мочой Na+, Сl- и в меньшей степени К+ и Мg2+. Обладая способностью селективно блокировать медленные кальциевые каналы, повышает эластичность стенок артерий и снижает ОПСС. Способствует уменьшению гипертрофии ЛЖ сердца. Не влияет на содержание липидов в плазме (ТГ, ЛПНП, ЛПВП); не влияет на углеводный обмен (в том числе у больных с сопутствующим сахарным диабетом). Снижает чувствительность сосудистой стенки к норадреналину и ангиотензину II, стимулирует синтез РgЕ2 и простациклина РgI2, снижает продукцию свободных и стабильных кислородных радикалов.

5. Отсутствие влияния, так как у дихлотиазида Т1/2 - 6,4 часов, а у эноксапарина - 4 часа.

VII. Дихлотиазид + Милдронат

1. В инфузионном растворе не взаимодействуют, так как в одном шприце не вводятся. Препораты назначены перорально.

2. Отсутствие влияния на всасываемость. Дихлотиазид абсорбируется полностью, ТСmax - 12 часов, при этом препарат выпускается в таблетках с контролируемым высвобождением, покрытых оболочкой. Милдронат, хорошо всасываясь, достигает Сmax через 1-2 часа.

3.Дихлотиазид и милдронат метаболизируются в виде неактивных метаболитов, следовательно, наблюдается отсутствие взаимодействия в процессе метаболизма.

4. Отсутствие влияния, так как принцыпы действия данных препаратов разные. Милдронат понижает активность карнитина и транспорт длинноцепочечных ацилов через клеточные мембраны, препятствуя накоплению активированных форм неокисленных жирных кислот. При ишемии предупреждает нарушение транспорта АТФ и активирует гликолиз. Повышается содержание гамма-бутиробетаина, оказывающего вазодилатирующее действие.

Дихлотиазид увеличивает выведение с мочой Na+, Сl- и в меньшей степени К+ и Мg2+. Обладая способностью селективно блокировать медленные кальциевые каналы, повышает эластичность стенок артерий и снижает ОПСС. Способствует уменьшению гипертрофии ЛЖ сердца. Не влияет на содержание липидов в плазме (ТГ, ЛПНП, ЛПВП); не влияет на углеводный обмен (в том числе у больных с сопутствующим сахарным диабетом). Снижает чувствительность сосудистой стенки к норадреналину и ангиотензину II, стимулирует синтез РgЕ2 и простациклина РgI2, снижает продукцию свободных и стабильных кислородных радикалов.

5. Отсутствие влияния при элиминации, поскольку препараты имеют разные периоды полувыведения.

VIII. Рамиприл + Эноксапарин натрий

1. В инфузионном растворе не взаимодействуют и в одном шприце не вводятся, так как рамиприл назначается перорально.

2. Отсутствие влияния на всасываемость, так как оба препарата быстро всасываются из ЖКТ и назначение препаратов происходит в разное время.

3. Отсутствие взаимодействия в процессе метаболизма, так как эноксапарин метаболизируется путем дисульфатирования и/или деполимеризации с образованием низкомолекулярных веществ с очень низкой биологической активностью; рамиприл в печени метаболизируется с образованием активного метаболита рамиприлата и неактивного дикетопиперазина, которые затем и глюкуронизируются. Все образуемые метаболиты за исключением рамиприлата фармакологической активности не имеют.

4. Отсутствие влияния, так как эноксапарин натрия активирует антитромбин III, что приводит к угнетению образования и активности фактора Ха и тромбина. Рамиприл - конкурентный ингибитор АПФ. Механизм действия препарата связан с конкурентным ингибированием активности АПФ, которое приводит к снижению скорости превращения ангиотензина I в ангиотензин II, являющийся мощным сосудорасширяющим веществом. В результате уменьшения концетрации ангиотензина II происходит вторичное увеличение активности ренина плазмы за счет устранения отрицательной обратной связи при высвобождении ренина и прямое снижение секреции альдостерона. Благодаря сосудорасширяющему действию уменьшает ОПСС (постнагрузку).

5. Отсутствие влияния, так как у рамиприла Т1/2 - 5,1 часов, а у эноксапарина - 4 часа. Эноксапарин натрия выводится только почками, в то время как рамиприл - почками и через кишечник.

IX. Рамиприл + Милдронат

1. В инфузионном растворе не взаимодействуют, так как в одном шприце не вводятся. Оба препарата назначены перорально.

2. Отсутствие влияния на всасываемость, так как оба препарата быстро всасываются из ЖКТ. Рамиприл достигает Сmax через 2-4 часа, милдронат - через1час.

3. Отсутствие взаимодействия в процессе метаболизма, так как рамиприл в печени метаболизируется с образованием активного метаболита рамиприлата и неактивного дикетопиперазина, которые затем и глюкуронизируются. Все образуемые метаболиты за исключением рамиприлата фармакологической активности не имеют. Фармакокинетические характеристики милдроната не изучены.

4. Отсутствие влияния, так как рамиприл - конкурентный ингибитор АПФ. Механизм действия препарата связан с конкурентным ингибированием активности АПФ, которое приводит к снижению скорости превращения ангиотензина I в ангиотензин II, являющийся мощным сосудорасширяющим веществом. В результате уменьшения концетрации ангиотензина II происходит вторичное увеличение активности ренина плазмы за счет устранения отрицательной обратной связи при высвобождении ренина и прямое снижение секреции альдостерона. Благодаря сосудорасширяющему действию уменьшает ОПСС (постнагрузку).

Милдронат понижает активность карнитина и транспорт длинноцепочечных ацилов через клеточные мембраны, препятствуя накоплению активированных форм неокисленных жирных кислот. При ишемии предупреждает нарушение транспорта АТФ и активирует гликолиз. Повышается содержание гамма-бутиробетаина, оказывающего вазодилатирующее действие.

5. Отсутствие влияния, так как периоды полувыведения разные. Милдронат выводится почками, рамиприл - почками и чыерез кишечник.

X. Милдронат + Эноксапарин натрий

1. В инфузионном растворе не взаимодействуют, так как в одном шприце не вводятся. Милдронат выпускается в виде раствора, однако в данном случае препарат назначен перорально.

2. Отсутствие влияния на всасываемость, так как оба препарата быстро всасываются из ЖКТ. Эноксапарин натрий активен через 3-5 часов, милдронат достигает Сmax через1час.

3. Отсутствие взаимодействия в процессе метаболизма, так как фармакокинетические характеристики милдроната не изучены до конца. В то время как эноксапарин метаболизируется путем дисульфатирования и/или деполимеризации с образованием низкомолекулярных веществ с очень низкой биологической активностью.

4. Отсутствие влияния, так как милдронат понижает активность карнитина и транспорт длинноцепочечных ацилов через клеточные мембраны, препятствуя накоплению активированных форм неокисленных жирных кислот. При ишемии предупреждает нарушение транспорта АТФ и активирует гликолиз. Повышается содержание гамма-бутиробетаина, оказывающего вазодилатирующее действие. Эноксапарин натрия активирует антитромбин III, что приводит к угнетению образования и активности фактора Ха и тромбина. Таким образом механизм действия препаратов различен.

5. Отсутствие влияния. У рамиприла Т1/2 - 5,1 часов, рамиприл выводится и почками и через кишечник. Милдронат выводится только почками и его Т1/2 - 3-6 часов.

Е. Анализ результатов взаимодействия назначенных лекарств.

Сочетание выбранных препаратов является оптимальным. В результате проведенного анализа взаимодействия препаратов, неблагоприятных сочетаний не выявлено. Для достижения достаточной терапевтической концентрации и для предупреждения возникновения побочных и токсичных влияний препаратов, я проанализировала пути и кратность введения назначенных препаратов, возраст больного, тяжесть заболевания. В соответствии с этим считаю правильным назначить:

1. Рамиприл - 1 tab. 1 раз в сутки (утром натощак).

2. Карведиол - 1/2 tab. 2 раз в сутки

3. Дтхлотиазид - 1 tab. 1 раз в сутки (утром после еды, т.к. пища не влияет на всасываемость препарата).

4. Милдронат - 1 caps. 3 раза в день

5. Эноксапарин натрий - по 1 мл через каждые 12 часов

Ж. Выбор методов контроля эффективности и безопасности лекарственной терапии.

Контроль качества лекарственных средств

Контроль качества лекарственных средств проводят на основании приказа Министерства здравоохранения Российской Федерации от 4 апреля 2003 г. N 137 «Об утверждении порядка осуществления государственного контроля качества лекарственных средств на территории Российской Федерации».

Предварительный контроль качества лекарственных средств.

1. Предварительному контролю качества подлежат лекарственные средства, произведенные предприятиями - производителями лекарственных средств на территории Российской Федерации:

- впервые производимые предприятием-производителем;

- впервые ввозимые на территорию Российской Федерации;

- выпускаемые по измененной технологии;

- выпускаемые после перерыва производства данного лекарственного

средства от трех лет и более;

- в связи с ухудшением их качества.

2. Процедура предварительного контроля качества лекарственных средств включает следующие этапы:

- направление предприятием-производителем в Минздрав России заявки с комплектом необходимых документов;

- анализ документов и выдача Минздравом России разрешения на проведение предварительного контроля качества лекарственных средств;

- отбор образцов лекарственных средств для целей предварительного контроля качества лекарственных средств;

- направление на экспертизу качества лекарственных средств образцов лекарственных средств;

- проведение экспертизы качества представленных образцов лекарственных средств;

- принятие Минздравом России решения по результатам проведенной экспертизы качества лекарственных средств.

3. Предприятия-производители, впервые начинающие серийный выпуск лекарственного средства, должны направить на предварительный контроль качества лекарственных средств образцы первых трех промышленных серий этого лекарственного средства по мере их наработки.

При проведении по решению Минздрава России предварительного контроля качества лекарственного средства в связи с ухудшением его качества контролю подлежат пять очередных серий лекарственного средства.

4. При изменении наименования лекарственного средства предприятие-производитель направляет на предварительный контроль качества лекарственных средств одну серию переименованного лекарственного средства.

5. Экспертиза качества лекарственного средства проводится в срок, не превышающий 30 рабочих дней со дня поступления образцов лекарственного средства и комплекта документов, если в государственном стандарте качества не предусмотрены методы контроля качества, требующие более длительных сроков выполнения экспертизы качества этого лекарственного средства.

6. По окончании экспертизы качества лекарственного средства результаты с протоколом анализа направляются в Минздрав России и предприятию-производителю.

7. При наличии замечаний к качеству лекарственного средства по результатам проведения экспертизы качества этого лекарственного средства оно не подлежит снятию с предварительного контроля. Количество серий лекарственного средства, направляемого предприятием-производителем на повторный предварительный контроль, определяет Минздрав России на основании результатов экспертизы качества лекарственного средства.

Выборочный контроль качества лекарственных средств

1. Выборочному контролю качества лекарственных средств подлежат лекарственные средства отечественного и зарубежного производства, находящиеся в сфере обращения лекарственных средств в Российской Федерации.

2. Процедура выборочного контроля качества лекарственных средств включает следующие этапы:

- принятие Минздравом России решения о проведении выборочного контроля качества лекарственных средств в соответствии с утвержденным планом выборочного контроля качества лекарственных средств;

- отбор образцов лекарственных средств для целей выборочного контроля качества лекарственных средств;

- направление на экспертизу качества лекарственных средств образцов лекарственных средств;

- проведение экспертизы качества представленных образцов лекарственных средств;

- принятие Минздравом России решения по результатам проведенной экспертизы качества лекарственного средства.

3. Экспертиза качества лекарственного средства проводится в срок, не превышающий 40 рабочих дней со дня получения образцов лекарственного средства и комплекта документов;

4. Результаты экспертизы качества лекарственного средства в рамках выборочного контроля качества лекарственных средств направляются в Минздрав России и предприятию-производителю.

5. При выявлении несоответствия качества лекарственного средства предприятия-производителя требованиям государственного стандарта качества Минздрав России направляет информацию об изъятии партии некачественного лекарственного средства в территориальные органы контроля качества лекарственных средств.

6. При возникновении сомнений в достоверности данных, полученных в результате проверки сопроводительной документации и контроля качества лекарственного средства по показателям "описание", "упаковка", "маркировка" могут проводиться дополнительные испытания.

Повторный выборочный контроль качества лекарственных средств

1. Повторному выборочному контролю качества лекарственных средств подлежат лекарственные средства в случае возникновения споров об их качестве между субъектами обращения лекарственных средств.

2. Повторный выборочный контроль качества лекарственных средств проводится по решению Минздрава России.

3. Процедура повторного выборочного контроля качества лекарственных средств включает следующие этапы:

- направление предприятием-производителем в Минздрав России заявки на повторный выборочный контроль качества лекарственного средства и необходимых документов с обоснованием необходимости его проведения;

- рассмотрение Минздравом России представленных документов и принятие решения о проведении повторного выборочного контроля качества лекарственных средств;

- отбор образцов лекарственных средств для целей повторного выборочного контроля качества лекарственных средств;
- направление на экспертизу качества лекарственных средств образцов лекарственных средств в соответствии;

- проведение экспертизы качества представленных образцов лекарственных средств;

- принятие Минздравом России решения по представленным результатам экспертизы качества лекарственного средства.

4. На повторный выборочный контроль качества лекарственных средств лекарственные средства могут направляться участником обращения лекарственных средств, выявившим несоответствие лекарственных средств требованиям государственных стандартов качества, и предприятием-производителем, которое направляет на повторный выборочный контроль архивные образцы данного лекарственного средства.

5. Решение о проведении повторного выборочного контроля качества лекарственного средства принимается Минздравом России в течение 20 рабочих дней с даты поступления заявки и документов.

6. Результаты экспертизы качества лекарственного средства с протоколом анализа направляются в Минздрав России и субъектам обращения лекарственных средств, представившим образцы лекарственного средства на повторный выборочный контроль качества лекарственных средств.

Рамиприл, карведиол, дихлотиазид, милдронат и эноксапарин натрий определяют методом УФ и ИК - спектрометрии.

Методы контроля за эффективностью и безопасностью применения.

Некоторые лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус (например метилдопа, ингибиторы АПФ, большинство блокаторов медленных кальциевых каналах), особенно при применении в больших дозах или длительно, могут вызвать нарушения функций печени, поэтому при их назначении следует не менее одного раза в месяц проводить исследования функциональных проб печени, например определение содержания трансаминаз, билирубина.

При назначении ингибиторов АПФ, блокаторов АТ II, иногда следует контролировать содержание креатинина плазмы, содержания калия в плазме крови.

Следует помнить о возможности усиления бронхоспазма при наличии предрасположенности к нему или лечении ингибиторами АПФ, в связи с чем, кроме клинической оценки бронхиальной проходимости, при необходимости проводят пневмотахометрию, спирографию, плетизмографию.

Применение диуретиков при артериальной гипертензии состоит в следующем: если быстрое снижение АД в процессе приема диуретика сочетается с выраженными колебаниями АД при переходе больного из горизонтального положения в вертикальное, а также тахикардией, можно предположить, что снижение будет нестойким. Вследствие избыточной активации симпатоадреналовой системы произойдет увеличение активности системы ренин - ангиотензин - альдостерон и задержка натрия и воды. В таких случаях не следует повышать дозу диуретика; желательна замена его другими гипотензивными препаратами или комбинированной лекарственной терапией.

З. Расчет доз препаратов и основных фармакокинетических показателей.

Рамиприл

Для расчетов доз препаратов и основных фармакокинетических показателей выбрана недозозависимая кинетика.

F = 28%.

T1/2 = 5,1 ч.

D = 25 мг 1 раз в сутки.

Объём распределения препарата:

Vd = =

Где Vкрови - объём крови (5л для взрослого человека).

Учитывая массу тела больного:

Vd = л/кг

Общий клиренс:

Cl=л/ч

Равновесная концентрация в плазме:

Css= мг/л

Поддерживающая доза:

ПД=мг

Поддерживающая доза приблизительно равна массе одной таблетке 25мг.

График зависимости концентрации препарата от времени.

Концентрация препарата при всасывании из ЖКТ в зависимости от времени описывается уравнением:

Ct= C0(eKelt - eKa)

где Ct - концентрация препарата в момент времени t;

Kel- константа скорости элиминации препарата;

Ka - константа скорости абсорбции препарата;

e = 2.71

C0=мг/л

Допустим, что eKa стремится к нулю, то мы можем пренебречь этим значением.

Ct= C0eKelt

Примем значение t равным T1/2.

C0/2= C0eKelT1/2

-KelT1/2= ln1/2

-KelT1/2 = - 0.693

Kel =

C0/2= C0(e-0.136T1/2 - eKa)

e-0.136T1/2 - eKa= 1/2

eKa= e-0.136T1/2-1/2

-Ka = -

Ka=-

Подставляя значения C0, Kel и Ka в уравнение Ct= C0(eKelt - eKa),

получаем следующее уравнение:

Ct = 1,4

Данное уравнение показывает зависимость концентрации рамиприла в плазме крови от времени.

Зависимость концентрации рамиприла в плазме крови от времени можно представить в виде таблицы:

Время, ч	Ct, мг/л	Время, ч	Ct, мг/л
0	0	4,5	0.0,86079
0,5	0,755589	5,0	0.81572
1,0	1,038737	5,5	0.77291
1,5	1,104628	6,0	0.732307
2,0	1,094102	7	0.657354
2,5	1,055345	10	0,475434
3	1,007269	12	0,383074
3,5	0,957239	14	0,308656
4	0,908071	20	0,161455

Расчёт площади под кривой:

AUC=D*F/Cl

Чем меньше клиренс, тем больше значение площади под кривой:

AUC=25*28/2,43=288,066

Карведилол:

F = 25%.

T1/2 = 10 ч.

D = 6,25 мг 2 раза в сутки.

Объём распределения препарата:

Vd = =

Где Vкрови - объём крови (5л для взрослого человека).

Учитывая массу тела больного:

Vd = л/кг

Общий клиренс:

Cl=л/ч

Равновесная концентрация в плазме:

Css= мг/л

Поддерживающая доза:

ПД=мг

Поддерживающая доза приблизительно равна разовой дозе 6,25мг.

График зависимости концентрации препарата от времени.

Концентрация препарата при всасывании из ЖКТ в зависимости от времени описывается уравнением:

Ct= C0(eKelt - eKa)

где Ct - концентрация препарата в момент времени t;

Kel- константа скорости элиминации препарата;

Ka - константа скорости абсорбции препарата;

e = 2.71

C0=мг/л

Допустим, что eKa стремится к нулю, то мы можем пренебречь этим значением.

Ct= C0eKelt

Примем значение t равным T1/2.

C0/2= C0eKelT1/2

-KelT1/2= ln1/2

-KelT1/2 = - 0.693

Kel =

C0/2= C0(e-0.0693T1/2 - eKa)

e-0.0693T1/2 - eKa= 1/2

eKa= e-0.0693T1/2-1/2

-Ka = -

Ka=-

Подставляя значения C0, Kel и Ka в уравнение Ct= C0(eKelt - eKa),

получаем следующее уравнение:

Ct = 0,3125

Данное уравнение показывает зависимость концентрации карведилола в плазме крови от времени.

Зависимость концентрации карведилола в плазме крови от времени можно представить в виде таблицы:

Время, ч	Сt, мг/л	Время, ч	Сt, мг/л
0	0	0,9	1,007831
0,1	0,222578	1,0	1,038737
0,2	0,404988	1,2	1,079586
0,3	0,554073	1,5	1,104628
0,4	0,675515	2	1,094102
0,5	0,77403	3	1,007269
0,6	0,853534	5	0,81572
0,7	0,91728	10	0,475434
0,8	0,967965	15	0,277058

Расчёт площади под кривой:

AUC=D*F/Cl

Чем меньше клиренс, тем больше значение площади под кривой:

AUC=6,25*25/1,386=112,73

Дихлотиазид:

F = 60%.

T1/2 = 6,4 ч.

D = 25 мг 1 раз в сутки.

Объём распределения препарата:

Vd = =

Где Vкрови - объём крови (5л для взрослого человека).

Учитывая массу тела больного:

Vd = л/кг

Общий клиренс:

Cl=л/ч

Равновесная концентрация в плазме:

Css= мг/л

Поддерживающая доза:

ПД=мг

Поддерживающая доза приблизительно равна дозе одной таблетки 25мг.

График зависимости концентрации препарата от времени.

Концентрация препарата при всасывании из ЖКТ в зависимости от времени описывается уравнением:

Ct= C0(eKelt - eKa)

где Ct - концентрация препарата в момент времени t;

Kel- константа скорости элиминации препарата;

Ka - константа скорости абсорбции препарата;

e = 2.71

C0=мг/л

Допустим, что eKa стремится к нулю, то мы можем пренебречь этим значением.

Ct= C0eKelt

Примем значение t равным T1/2.

C0/2= C0eKelT1/2

-KelT1/2= ln1/2

-KelT1/2 = - 0.693

Kel =

C0/2= C0(e-0.108T1/2 - eKa)

e-0.108T1/2 - eKa= 1/2

eKa= e-0.108T1/2-1/2

-Ka = -

Ka=-

Подставляя значения C0, Kel и Ka в уравнение Ct= C0(eKelt - eKa),

получаем следующее уравнение:

Ct = 300

Данное уравнение показывает зависимость концентрации дихлотиазида в плазме крови от времени.

Зависимость концентрации дихлотиазида в плазме крови от времени можно представить в виде таблицы:

Время, ч	Сt, мг/л	Время, ч	Сt, мг/л
0	0	2,2	1,094102
0,1	0,222578	2,5	1,080537
0,2	0,404988	3	1,055345
0,7	0,77403	3,5	1,007269
1	0,91728	5	0,957239
1,2	1,038737	8	0,81572
1,5	1,079586	10	0,590061
1,7	1,104628	15	0,277058
2	1,105899



Расчёт площади под кривой:

AUC=D*F/Cl

Чем меньше клиренс, тем больше значение площади под кривой:

AUC=25*60/0,902=1662,97

Эноксапарин натрий:

F = 97%.

T1/2 = 4 ч.

D = 1 мл 2 раза в сутки.

Объём распределения препарата:

Vd = =

Где Vкрови - объём крови (5л для взрослого человека).

Учитывая массу тела больного:

Vd = л/кг

Общий клиренс:

Cl=л/ч

Равновесная концентрация в плазме:

Css=

Поддерживающая доза:

ПД=л=1,1 мл

Поддерживающая доза приблизительно равна разовой дозе -1мл.

График зависимости концентрации препарата от времени.

Концентрация препарата при всасывании из ЖКТ в зависимости от времени описывается уравнением:

Ct= C0(eKelt - eKa)

где Ct - концентрация препарата в момент времени t;

Kel- константа скорости элиминации препарата;

Ka - константа скорости абсорбции препарата;

e = 2.71

C0=

Допустим, что eKa стремится к нулю, то мы можем пренебречь этим значением.

Ct= C0eKelt

Примем значение t равным T1/2.

C0/2= C0eKelT1/2

-KelT1/2= ln1/2

-KelT1/2 = - 0.693

Kel =

C0/2= C0(e-0.17T1/2 - eKa)

e-0.17T1/2 - eKa= 1/2

eKa= e-0.17T1/2-1/2

-Ka = -

Ka=-

Подставляя значения C0, Kel и Ka в уравнение Ct= C0(eKelt - eKa),

получаем следующее уравнение:

Ct = 0,02

Данное уравнение показывает зависимость концентрации эноксапарина натрия в плазме крови от времени.

Зависимость концентрации эноксапарина натрия в плазме крови от времени можно представить в виде таблицы:



Время, ч	Сt, мг/л	Время, ч	Сt, мг/л
0	0	2,5	1,055345
0,2	0,404988	3	1,007269
0,5	0,77403	3,5	0,957239
0,7	0,91728	5	0,81572
1	1,038737	7	0,657354
1,5	1,104628	9	0,529656
1,7	1,105899	12	0,383074
2	1,094102	15	0,277058

Милдронат

F = 96%.

T1/2 = 6 ч.

D = 250 мг 2 раза в сутки.

Объём распределения препарата:

Vd = =

Где Vкрови - объём крови (5л для взрослого человека).

Учитывая массу тела больного:

Vd = л/кг

Общий клиренс:

Cl=л/ч

Равновесная концентрация в плазме:

Css=

Поддерживающая доза:

ПД=

Поддерживающая доза приблизительно равна разовой дозе препарата -250мг.

График зависимости концентрации препарата от времени.

Концентрация препарата при всасывании из ЖКТ в зависимости от времени описывается уравнением:

Ct= C0(eKelt - eKa)

где Ct - концентрация препарата в момент времени t;

Kel- константа скорости элиминации препарата;

Ka - константа скорости абсорбции препарата;

e = 2.71

C0=

Допустим, что eKa стремится к нулю, то мы можем пренебречь этим значением.

Ct= C0eKelt

Примем значение t равным T1/2.

C0/2= C0eKelT1/2

-KelT1/2= ln1/2

-KelT1/2 = - 0.693

Kel =

C0/2= C0(e-0.1155T1/2 - eKa)

e-0.1155T1/2 - eKa= 1/2

eKa= e-0.1155T1/2-1/2

-Ka = -

Ka=-

Подставляя значения C0, Kel и Ka в уравнение Ct= C0(eKelt - eKa),

получаем следующее уравнение:

Ct = 4800

Данное уравнение показывает зависимость концентрации эноксапарина натрия в плазме крови от времени.

Зависимость концентрации эноксапарина натрия в плазме крови от времени можно представить в виде таблицы:

Время, ч	Сt, мг/л	Время, ч	Сt, мг/л
0	0	2,5	1,055345
0,2	0,404988	3	1,007269
0,5	0,77403	5	0,81572
1	1,038737	7	0,657354
1,2	1,079586	9	0,529656
1,5	1,104628	12	0,383074
1,7	1,105899	15	0,277058
1,9	1,099415	25	0,094088
2	1,094102

Расчёт площади под кривой:

AUC=D*F/Cl

Чем меньше клиренс, тем больше значение площади под кривой:

AUC=250*96/0,602=39867,11

И. Анализ рациональности выбора лекарственной терапии.

Пациент хорошо переносит назначенную комбинацию лекарственных средств. Непереносимости и побочных явлений не выявлено. Пациент чувствует себя хорошо, боли не беспокоят, АД нормализовалось. Вследствие этого можно говорить о правильности лечения, о рациональном подборе лекарственных средств.

К. Клиническая оценка действия, выбранных лекарственных средств.

Методы количественной оценки выбранных препаратов:

Перед началом и во время терапии ингибитороами АПФ необходим подсчет большого числа лейкоцитов и определение лейкоцитарной формулы (до 1 раза в месяц в первые 3 - 6 мес. лечения у больных с повышенным риском нейтропении - при нарушении функции почек, системных заболеваниях соединительной ткани или получающих высокие дозы, а также при первых признаках развития инфекции). При подтверждении нейтропении (число нейтрофилов меньше 2000/ мкл.) терапию ингибиторами АПФ следует прекращать. До и во время лечения необходимо контролировать АД, функцию почек (креатинин, мочевина), калий и другие электролиты в плазме, гемоглобин, активность печеночных ферментов в крови.

Контроль за больными, принимающими в - адреноблокаторы, включает наблюдение за ЧСС и АД (в начале приема - ежедневно, затем один раз в 3 - 4 месяца), концентрацией глюкозы в крови у больных диабетом (один раз в 4 - 5 мес.). У пожилых пациентов рекомендуется следить за функцией почек (один раз в 4 - 5 мес.).

На фоне приема дихлотиазида следует систематически контролировать концентрацию калия, натрия, магния в плазме (могут развиться электролитные нарушения), рН, концентрацию глюкозы, мочевой кислоты и остаточного азота.

Наиболее тщательный контроль показан у больных ИБС, ХСН, а также у лиц пожилого возраста. К группе повышенного риска также относятся больные с увеличенным интервалом Q - T на ЭКГ (врожденным или развившемся на фоне какого - либо патологического процесса).

Лечение низкомолекулярным гепарином проводится строго под наблюдением врача и контролем количества тромбоцитов в крови.

Л. Лист назначений.

Часы приема	Название препарата	Доза	Путь введения	Лекарственная форма
6:00
7:00	Дихлотиазид	25 мг (1 tab.)	per os	Таблетки
8:00	Рамиприл	25 мг (1tab.)	per os	Таблетки
9:00	Завтрак
9:30	Эноксапарин натрий	1 мл	п/к	Раствор для инъекций
10:00	Карведилол	6,25 мг (1/2 tab.)	per os	Таблетки
11:00	Милдронат	0,25 г	per os	Капсулы
12:00
13:00
14:00	Обед
15:00
16:00	Милдронат	0,25 г	per os	Капсулы
17:00
18:00	Ужин
19:00	Карведилол	6,25 мг (1/2 tab.)	per os	Таблетки
20:00
21:00	Милдронат	0,25 г	per os	Капсулы
21:30	Эноксапарин натрий	1 мл	п/к	Раствор для инъекций
22:00
23:00
24:00

М. Рецепты.

1. Rp.: Tab. Ramiprili 0,025

D.t.d.N. 20

S.По 1 таблетке 1 р/д (утром натощак).

2. Rp.: Tab. Carvedioli 0,0125

D.t.d.N. 20

S.По 1/2 таблетки 2 р/д.

3. Rp.: Tab. Hypothiazidi 0,025 N.20

D.S. По 1 таблетке 1 р/д (утром до еды).

4. Rp.: Mildronati 0,25

D.t.d.N.10 in caps.

S. По 1 капсуле 3 р/д.

#

1. Rp.: Enoxaparini sodium 10% - 1 ml

D.S. Подкожно.

Аналоги.

Рамиприл - периндоприл (престариум)

Карведиол - небилет (небиволол)

Дихлотиазид - ксипамид

Эноксапарин натрий - варфарин

Милдронат - предуктал

Выбор аналогов соответствует по активности действия, принадлежности к фармакологической группе назначенным препаратам.

Литература

1. Видаль. Справочник. Лекарственные препараты в России. 2005г.

2. Волков В.С., Поздняков Ю.М. «Лечение и профилактика ГБ», Москва-1999г.

3. Гаевый М.Д., Галенко-Ярошевский П.А.,Петров В.И., «Основы клинической фармакологии и фармакотерапии», Москва «Альянс-В» - 2002г.

4. Гребнев А.Л., «Пропедевтика внутренних болезней», Москва «Медицина» 2002г.

5. Гусев Е.И., Коновалов А.Н., Бурд Г.С., «Нервология и нейрохирургия», Москва «Медицина» 2000г.

6. Комаров Ф.И., В.Г. Кукес, А.С. Сметнева, «Внутренние болезни», Москва «Медицина» 1990г.

7. Кукес В.Г., «Клиническая фармакология», ГЭОТАР Медицина, Москва 1999г.

8. Лифшин В.М., В.И. Сидельникова, «Медицинские лабораторные анализы», Справочник, Москва «Триада-Х» 2003г.

9. Матвейкова Г.П., Справочник, «Лечение внутренних болезней», Минск «Беларусь» 2000г.

10. Машковский М.Д., «Лекарственные средства», Москва «Новая волна» 2005г.

11. Никитин Ю.П., «Кардиология», Издание 2-ое, исправл., дополн., 2002г.

12. Петров В.И., Недогода С.В., Тихонов В.П., «Гипертоническая болезнь», Волгоград 1997г.

13. Рогова Н.В., «Курс лекций по клинической фармакологии».

14. Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств, (формулярная система), Выпуск 1, Москва 2001г.

15. Чазов Е.И., «Руководство по кардиологии», Болезни сердца Том 3, Москва, «Медицина» 19...