Роль йодного дефіциту та гіпотиреозу в розвитку метаболічного синдрому у хворих на цукровий діабет 2 типу

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

НАМН України

Державна установа «інститут ендокринології та обміну речовин ім. В. П. Комісаренка»

УДК 546.15+616.391+616.441-008.64+616.12-008.331.1+616-056.52+616.379-008.64

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук

Роль йодного дефіциту та гіпотиреозу в розвитку метаболічного синдрому у хворих на цукровий діабет 2 типу

14.01.14 - ендокринологія

Скрипник Надія Василівна

Київ - 2010

Дисертацією є рукопис

Науковий консультант: доктор медичних наук, професор, заслужений діяч науки і техніки України Боднар Петро Миколайович, Національний медичний університет ім. О. О. Богомольця, завідувач кафедри ендокринології.

Офіційні опоненти:

– доктор медичних наук, професор Кравченко Віктор Іванович, Державна установа «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В. П. Комісаренка НАМН України», завідувач відділу епідеміології ендокринних захворювань;

– доктор медичних наук, професор Свіщенко Євгенія Петрівна, Національний науковий центр «Інститут кардіології ім. М. Д. Стражеска» НАМН України, завідувач відділу гіпертонічної хвороби;

– доктор медичних наук, професор, заслужений діяч науки і техніки України Лисенко Григорій Іванович, Національна медична академія післядипломної освіти ім. П. Л. Шупика, завідувач кафедри сімейної медицини.

Захист відбудеться “ 25” “ січня ” 2011 р. о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.558.01 з ендокринології в Державній установі «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В. П. Комісаренка НАМН України» за адресою: 04114, м.Київ, вул.Вишгородська, 69.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Державної установи «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В. П. Комісаренка НАМН України» за адресою: 04114, м.Київ, вул.Вишгородська, 69.

Автореферат розісланий “ 24 ” “ грудня ” 2010 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради, доктор біологічних наук Л. М. Калинська метаболічний синдром інсулінорезистентність діабет

Загальна характеристика роботи

Актуальність проблеми. Метаболічний синдром (МС) - це мультифакторний клінічний стан, обумовлений комплексом генетичних, гемодинамічних, нейрогуморальних особливостей та способом життя людини [Ferrannini E., 1998; Гінзбург М.М., 2002; Петрова Н.В., 2003; Дедов И. И., Мельниченко Г. А., 2004; Thanopoulou et al., 2006; Ройтберг Г. Е., 2007; Боднар П. М., 2008; Мітченко О. І., 2008]. Медико-соціальна значущість МС полягає у значній поширеності й смертності від його наслідків. На нього страждає від 14 до 24 % населення в економічно розвинутих країнах [Lim H.S., 2004; Reaven G. 2004; Patel JV, 2004; Alberti K. G., 2005; Kahn R., 2005]. В осіб з МС смертність від ішемічної хвороби серця (ІХС) підвищується на 40%, від артеріальної гіпертонії (АГ) - у 2,5-3 рази, цукрового діабету (ЦД) типу 2 - в 4 рази [Целуйко В. И., 2002; Маньковський Б. М., 2006; Reaven G. M., 2006; Кравчун Н. А., 2006; Свіщенко Є. П., 2009]. Наявність єдиного патогенетичного механізму дозволило G. Reaven у 1988 р. виділити МС як асоціацію ожиріння абдомінального типу, порушення толерантності до глюкози або ЦД типу 2, дисліпідемії, артеріальної гіпертензії. Перелік метаболічних порушень, що включаються у поняття МС, постійно змінювався упродовж останніх 15-20 років. Сучасна ідентифікація МС здійснюється відповідно до рекомендацій Міжнародної Діабетичної Федерації (IDF) [Alberti K. G., 2005].

Протягом останніх двох десятиріч світова спільнота приділяє особливу увагу питанням подолання наслідків йодного дефіциту в масштабах планети. Ліквідація спричинених дефіцитом йоду захворювань означає вирішення однієї з глобальних проблем здоров'я людей [World Health Organizacion, UNICEF, ICCIDD, 2008]. Гострою проблемою залишається профілактика йододефіцитних захворювань (ЙДЗ) таких, як: зоб, зниження функції щитоподібної залози (ЩЗ), порушення психічних функцій у дітей та дорослих, вроджені аномалії, кретинізм, затримка фізичного та статевого розвитку, викидні, безплідність [Олійник В.А., 2001; Тронько М. Д., Кравченко В. І., 2003, 2006, 2009]. Особливо це стосується Прикарпатського регіону, де бракує йоду в ґрунті, харчових продуктах та воді. Це свідчить про актуальність досліджень, присвячених діагностиці та лікуванню захворювань ЩЗ, пов'язаних особливо з їх гіпофункцією. Відмічено, що частота гіпотиреозу і вузлового зоба у хворих на МС збільшується з віком [Лажімі К. Б. Х., 2004]. Доведена висока поширеність гіпотиреозу у жінок з клімактеричним синдромом [Изможерова Н. В. и др., 2007]. Метаболічні порушення, властиві для ЦД типу 2 в складі МС, призводячи до дискоординації діяльності багатьох органів і систем організму, безпосередньо впливають і на функціональний стан гіпофіза та ЩЗ [Терещенко И. В., 2002; Тронько М. Д., 2005]. Гіпотиреоз асоціюється з підвищенням серцево-судинної захворюваності і смертності [Walsh J. P., 2005; Лисенко Г. І., 2007; Asvold et al., 2008]. До найбільш вивчених ускладнень гіпотиреозу з боку серцево - судинної системи можна віднести наявність дисліпідемії [Carracio N. et al., 2002; Chubb S. A. P. et al., 2002; Auer J. et al., 2003]. Одним з найбільш частих і небезпечних проявів гіпофункції ЩЗ є ожиріння, між якими існує тісний патогенетичний взаємозв'язок. Артеріальна гіпертензія теж є одним з перших клінічних проявів МС і гіпотиреозу [Redon J., 2009]. Гіпотиреоїдний стан веде до збільшення судинного опору і вазоконстрикції у системних і ниркових судинах, виникнення АГ [Fernandez-Real J. M., 2006]. В останні роки виявлено регулюючий вплив гормонів ЩЗ на метаболізм гормонів жирової тканини (лептину, адипонектину, резистину) [Festa A. et al., 2000; Серебрякова О. В., 2005]. Вплив гіпотиреозу на реалізацію інсулінової функції досліджується в наш час у небагатьох експериментальних роботах [Bakker SJL et al., 2001; Dimitriadis G. et al., 2006 ; G.Vyssoulis et al., 2009]. У літературі наводяться дані про наявність в осіб з МС істотного дисбалансу в гормональному статусі: зниження рівнів тиреотропного (ТТГ), соматотропного (СТГ) гормонів, трийодтироніну (Т₃), тетрайодтироніну (Т₄) і підвищення рівнів адренокортикотропного гормону, кортизолу та альдостерону крові, а також станів гіперандрогенії у жінок і відносного гіпогонадизму в чоловіків [Nussey S. S. et al., 2001; Gumieniak O., 2004; Michalaki M. A. et al., 2006; Malyszko J. et al., 2006; 2007; Chiodini I. et al., 2007; Боднар П. М., 2008; Лучицький Є. В., 2009]. Слід також наголосити, що стан тиреоїдного метаболізму, структурних змін ЩЗ у хворих МС вивчені недостатньо.

Отже, необхідність удосконалення способів діагностики та лікування хворих на МС з ЦД типу 2 зумовлена тим, що до останнього часу при лікуванні хворих на цю патологію не приділялось належної уваги функціональному стану ЩЗ. У зв'язку з цим постає необхідність поглибленого вивчення вказаної проблеми, а також дослідження терапевтичної ефективності нових лікарських засобів - коректорів порушень метаболічної ланки гомеостазу, ІР, імунної системи, функціонального стану ЩЗ в умовах йодного дефіциту.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Дисертаційна робота є фрагментом 3 комплексних науково-дослідних робіт: кафедри ендокринології з курсами фізичної реабілітації, спортивної медицини, фізвиховання і здоров'я ДВНЗ «ІФНМУ» „Метаболічний синдром. Вивчення патогенетичних особливостей, розробка диференційованих методів лікування” (номер держреєстрації 0107U000044); кафедри внутрішніх хвороб стоматологічного факультету ДВНЗ «ІФНМУ» „Оптимізація лікування артеріальної гіпертензії шляхом двох-трьох компонентного застосування антигіпертензивних засобів першої лінії та статинів у хворих на артеріальну гіпертензію різного генезу” (номер держреєстрації 0107U002614); кафедри неврології № 1 ДВНЗ «ІФНМУ» „Перебіг та диференційоване лікування периферійної нейропатії при ендокринних захворюваннях з урахуванням функціонального стану печінки” (номер держреєстрації 0108U010881). Дисертаційна робота виконана у рамках Державної цільової програми «Цукровий діабет» на 2009-2013 рр. та згідно з постановою Кабінету Міністрів України від 26 вересня 2002 року « Про затвердження Державної програми профілактики йодної недостатності у населення на 2002-2005 роки», наказом головного державного санітарного лікаря МОЗ України № 58 від 24 травня 2001 року «Про запровадження першочергових заходів подолання йодної недостатності у населення України» та № 67 від 25 жовтня цього ж року «Про додаткові заходи щодо подолання йодної недостатності у населення України».

Мета дослідження. На підставі вивчення особливостей патогенезу, клінічного перебігу МС, ролі йодного дефіциту та гіпотиреозу в розвитку МС розробити алгоритм диференційованого лікування МС у хворих на ЦД типу 2 за умов йодної недостатності в регіонах Українських Карпат.

Завдання дослідження.

1. Вивчити клінічні особливості перебігу МС за умов йодної недостатності в регіонах Українських Карпат.

2. Оцінити вплив інсулінорезистентності (ІР), гуморальних механізмів, тиреотропної активності на розвиток МС у хворих з ЦД типу 2 в регіонах Українських Карпат.

3. Оцінити значення порушень ліпідного обміну, перекисного окислення ліпідів, функціонування систем антиоксидантного захисту (АОЗ), йодного дефіциту в розвитку МС у хворих ЦД типу 2.

4. Вивчити активність ферментів сироватки крові, що характеризують функцію печінки у хворих на МС з ЦД типу 2 у залежності від наявності неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ), гіпотиреозу, ступеня ІР.

5. Дослідити рівень гормонів жирової тканини - адипоцитокінів адипонектину та резистину у хворих на МС з ЦД типу 2 в залежності від наявності йодного дефіциту, гіпотиреозу, НАСГ, ступеня ІР.

6. Встановити роль порушень системи прозапальних цитокінів (ІL-6, TNF-б) та гострофазних протеїнів (СРБ) у формуванні синдрому ІР за умов йодного дефіциту. Вивчити зв'язок потужності запальної відповіді з функціональним станом ЩЗ.

7. Вивчити стан клітинного, гуморального імунітету та фагоцитарної активності за даними імунограми у хворих на МС в умовах йодної недостатності.

8. Вивчити ефективність застосування препаратів калію йодиду і L-тироксину, гепатопротектора тіотриазоліну, гіполіпідемічного препарату симвастатину, імунокорегуючого препарату „Імунофан” за умов базової терапії препаратами з групи бігуанідів метформіну та препаратів групи сульфонілсечовини глімепіриду, гліклазиду у хворих на МС з ЦД типу 2 в умовах йодної недостатності.

9. Розробити алгоритм діагностики та лікування гіпотиреоз-асоційованого МС у хворих на ЦД типу 2 за умов йодної недостатності.

Об'єкт дослідження ? метаболічний синдром.

Предмет дослідження ? генез, діагностика і лікування МС в умовах йодної недостатності у хворих на ЦД типу 2.

Методи дослідження. Виходячи з мети та основних завдань роботи, проведені загальноклінічні, біохімічні, імунологічні, імуноферментні методи дослідження, визначення концентрації йоду в сечі, інструментальні та статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів.

1. Вперше проведено клініко-біохімічне дослідження особливостей перебігу МС, обґрунтовано ефективне диференційоване лікування МС у хворих на ЦД типу 2 за умов йодної недостатності в регіонах Українських Карпат. Сформульовано нову концепцію гіпотиреоз-асоційованого МС.

2. Обґрунтовано положення, що метаболічними передумовами розвитку гіпотиреоз-асоційованого МС у хворих на ЦД типу 2 за умов йодного дефіциту є зниження функціонального стану ЩЗ, гіперглікемія, зростання ступеня глікування гемоглобіну, ІР високого ступеня, гіперкортизолемія, наявність оксидативного стресу та пригнічення антиоксидантних систем, формування істотної дисліпідемії, порушення функції печінки, стійких імунологічних відхилень: формування набутого не-СНІД асоційованого метаболічного імунодефіциту з комбінованими порушеннями (пригнічення клітинної ланки, порушення фагоцитозу і пригнічення гуморального імунітету).

3. Переконливо доведено взаємозв'язок між ТТГ, йодурією, дисліпідемією та ІР (індексом HOMA-IR) у пацієнтів на МС з ЦД типу 2 в різних клімато-географічних регіонах Українських Карпат. Доведено, що врахування рівня ТТГ сприяє уточненню кардіо-васкулярного ризику при МС з ЦД типу 2 у поєднанні з гіпотиреозом. Найвищий ризик серцево-судинної смертності за системою оцінки SCORE спостерігається у хворих на МС з ЦД типу 2 у поєднанні з гіпотиреозом (18,75±5,72).

4. Виявлено, що одним із факторів розвитку ІР за умов йодного дефіциту є виражений дисбаланс гормонів жирової тканини - адипоцитокінів. Встановлено, що знижений рівень адипонектину та підвищений рівень резистину в сироватці крові слід розглядати як маркери МС. Пріоритетним є також встановлення взаємозалежності між вмістом у крові адипонектину з показником HOMA IR, з важкістю діабетичної дисліпідемії, ступенем вісцерального ожиріння (ОТ) та рівнем ТТГ, показником TNF-б та кортизолом.

5. Новим фактом є суттєво збільшена концентрація резистину в периферичній крові у хворих на МС з ознаками НАСГ. Однак, ця гіперрезистинемія не носить системного характеру і може свідчити про зниження чутливості до інсуліну печінкової тканини.

6. Встановлено зв'язок запальної відповіді з функціональним станом ЩЗ. Суттєво зростає рівень TNF-б , ІL-6, СРБ у хворих на МС з ЦД типу 2 у поєднанні з явним гіпотиреозом.

7. Вперше запропоновано диференційоване комплексне лікування хворих на МС з ЦД типу 2 в умовах йодної недостатності. Воно включає L-тироксин та калію йодид, гіполіпідемічний препарат симвастатин, гепатопротектор тіотриазолін, імунокорегуючу терапію препаратом „Імунофан” на фоні базового лікування метформіном, глімепіридом та гліклазидом.

Практичне значення одержаних результатів.

1. На підставі одержаних результатів розроблений і запатентований спосіб діагностики гіпотиреоз-асоційованого МС (патент № 43857 U, МПК (2009) А 61В 5/00, 2009), впроваджений відповідний алгоритм діагностики МС за умов йодної недостатності. Алгоритм діагностики МС за критеріями IDF (2005 р.) в умовах йодного дефіциту рекомендується доповнити визначенням функції ЩЗ за рівнем ТТГ в сироватці крові, гормонів Т₃, Т₄, УЗД ЩЗ, полікардіографією, що дає можливість підвищити ефективність ранньої діагностики та лікування гіпотиреозу і попередити серцево-судинні ускладнення.

2. Встановлено не тільки наявність ІР, гіпотиреозу, а й їх ступінь важкості за показниками HOMA IR та рівнем ТТГ в сироватці крові. Слід вважати ІР І ступеня при рівнях HOMA IR у межах 2,78-19,0, ІІ ступеня - 20,0-50,0, ІІІ ступеня - > 50,0.

3. З метою прогнозування розвитку гіпотиреоз-асоційованого МС визначені його фактори ризику, розроблені критерії прогнозування його перебігу.

4. Розроблений і запатентований спосіб імунокорекції у хворих на ЦД типу 2 з МС в умовах йодної недостатності (патент № 41756 U, МПК (2008) А 61К 31/35, 2009).

5. Запропонована адекватна схема комплексного лікування хворих на МС з ЦД типу 2 в умовах йодного дефіциту на основі застосування препаратів калію йодиду і L-тироксину, гіполіпідемічного препарату симвастатину, гепатопротектора тіотриазоліну, імунокорегуючого препарату „Імунофан” на фоні базової цукрознижуючої терапії.

Одержані результати досліджень використовуються у практичній роботі лікувально-профілактичних закладів України (м. Києва, Івано-Франківська, Чернівців, Вінниці, Хмельницького, Кам'янець-Подільська, Львова), а також у лекційному курсі для студентів медичних факультетів, лікарів-інтернів, практичних лікарів та при проведенні практичних занять на кафедрах ендокринології Івано-Франківського національного медичного університету, Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця, ВДНЗУ “Українська медична стоматологічна академія”, м. Полтава, Луганського державного медичного університету, Тернопільського державного медичного університету ім. І.Я. Горбачевського, Вінницького національного медичного університету імені М.І. Пирогова. Матеріали дисертації внесено до глави «Хвороби обміну речовин» підручника «Ендокринологія» за редакцією професора П. М. Боднара. Вінниця, Нова Книга, 2010. - 460 с., видано з грифом МОН та МОЗ України. За матеріалами досліджень розроблені, видані та затверджені МОЗ України методичні рекомендації: „Диференціальна діагностика і лікування ендокринних артеріальних гіпертензій” (2005); „Діагностика і лікування метаболічного синдрому” (2006); „Імунотерапія метаболічного синдрому” (2009). Розроблені 2 нововведення, які внесені до Галузевого реєстру нововведень у 2010 році.

Особистий внесок здобувача. Планування і проведення усіх досліджень виконане за період з 2005 по 2009 рр. на базі клініки кафедри ендокринології з курсами фізичної реабілітації, спортивної медицини, фізвиховання і здоров'я ДВНЗ «Івано-Франківський національний медичний університет». Автором одноосібно здійснено розробку основних теоретичних і практичних положень роботи, проведено патентно-ліцензійний пошук, аналіз наукової літератури з даної проблеми. Усі клінічні обстеження хворих на МС з ЦД типу 2 та практично здорових осіб, науковий аналіз результатів загальноклінічних, біохімічних та інструментальних досліджень, розробка та обґрунтування методів лікування виконані самостійно. Автором, зокрема, проведено статистичний аналіз результатів дослідження, написані всі розділи дисертації, сформульовані висновки та практичні рекомендації. Самостійно здійснювалась підготовка матеріалів до друку, літературне оформлення друкованих робіт і дисертації, аналіз та узагальнення, впровадження у навчальний процес та клінічну практику. Визначення концентрації йоду в сечі методом «сліпого», закритого рандомізованого дослідження у разових порціях сечі проведені за безпосередньої участі автора у відділі епідеміології ендокринних захворювань Інституту ендокринології та обміну речовин ім. В. П. Комісаренка» НАМН України, керівник - д. мед. н., професор В.І. Кравченко. Запозичень ідей та розробок співавторів публікацій не було. Матеріали кандидатської дисертації у написанні докторської дисертації не використовувалися.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації доповідалися на: підсумкових наукових конференціях співробітників Івано-Франківського національного медичного університету (2005-2009 рр.); регіональній науково-практичній конференції “Артеріальна гіпертензія: виявлення, поширеність, диспансеризація, профілактика та лікування” (Івано-Франківськ, 2005); з'їзді ВУЛТ, присвяченому 15-річчю Всеукраїнського лікарського товариства (Івано-Франківськ, 2005); науково-практичній конференції “Актуальні питання ендокринології” (Івано-Франківськ, 2005); науково-практичній конференції “Оздоровчі ресурси Карпат і прилеглих регіонів” (Чернівці, 2005); регіональній науково-практичній конференції “Корекція дисліпідемії у хворих на МС” (Івано-Франківськ, 2006); Конгресі світової федерації українських лікарських товариств (Полтава, 2006); ІХ Українському біохімічному з'їзді (Харків, 2006); регіональній науково-практичній конференції “Патогенетичне лікування метаболічного синдрому ” (Хмельницький, 2007); VІІ з'їзді ендокринологів України (Київ, 2007); ІХ з'їзді ВУЛТ, присвяченого 10-річчю відновлення часопису Всеукраїнського лікарського товариства (Вінниця, 2007); VIII Національному конгресі кардіологів України (Київ, 2007); І Конгресі Асоціації ендокринологів України (Київ, 2010). Презентувались як стендові доповіді і опубліковані в: Seventeenth European Meeting on Hypertension (Milan, 2007); 2^nd International Congress on „Prediabetes” and the Metabolic Syndrome (Barcelona, 2007); Heart Failure 2007 team ESC - European Society of Cardiology (Germany, Hamburg, 2007); American Society of Hypertension 23rd Annual Scientific Meeting and Exposition (USA, New Orlean, 2008); ХІІ конгресі СФУЛТУ (Івано-Франківськ, 2008); на II Національному Конгресі з імунології, алергології та імунореабілітації ”Сучасні досягнення клінічної імунології та алергології” (Миргород, 2008); Всеукраїнській науково-практичній конференції “Анемічний синдром в клініці внутрішніх хвороб” (Івано-Франківськ, 2008); XIV Международном Конгресе по реабилитации в медицине и имунореабилитации (ОАЭ, Дубай, 2009); American Society of Hypertension 24rd Annual Scientific Meeting and Exposition (USA, San-Francisco, 2009); регіональній науково-практичній конференції „Артеріальна гіпертензія: виявлення, поширеність, диспансеризація, профілактика та лікування” (Івано-Франківськ, 2009); 91^st annual meeting Endo 09 (USA, Washington, 2009); Центральном НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора (Россия, Москва, 2009); Средне-Уральском научном центре Российской Академии медицинских наук (Екатеринбург, Россия, 2009). Апробація дисертації була проведена на спільному засіданні 12 кафедр ДВНЗ «Івано-Франківський національний медичний університет» 1 грудня 2009 року; засіданні кафедри ендокринології національного медичного університету ім. О.О. Богомольця 22 грудня 2009 року, засіданні апробаційної комісії з попереднього захисту кандидатських і докторських дисертацій ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В. П. Комісаренка» НАМН України 20 квітня 2010 року.

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 60 наукових праць, які повністю відображають зміст проведеного дослідження, у тому числі: 24 статті (з них одноосібних 20) у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 9 іноземних публікаціях, 30 тезах доповідей у матеріалах з'їздів, пленумів, конгресів, науково-практичних конференцій, отримано 2 деклараційні патенти України на корисні моделі ? № 41756 від 10.06.2009 «Спосіб імунокорекції у хворих на цукровий діабет 2 типу з метаболічним синдромом» і № 43857 від 10.09.2009. «Спосіб діагностики гіпотиреоз-індукованого метаболічного синдрому». Оформлено 2 нововведення за змістом патентів, які подані до державного Галузевого реєстру нововведень 2010 року. За матеріалами досліджень розроблені, видані та затверджені МОЗ України методичні рекомендації: „Диференціальна діагностика і лікування ендокринних артеріальних гіпертензій” (2005); „Діагностика і лікування метаболічного синдрому” (2006); „Імунотерапія метаболічного синдрому” (2009). Матеріали дисертації внесено до глави «Хвороби обміну речовин» підручника «Ендокринологія» за редакцією професора П. М. Боднара, виданого за грифом МОН та МОЗ України.

Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна робота викладена державною мовою на 470 сторінках друкованого тексту, її основний текст займає 252 сторінки. Список використаних джерел, таблиці, рисунки, додатки займають 218 сторінок. Дисертація складається із вступу, огляду літератури, матеріалів і методів дослідження, шести розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення одержаних результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку 481 використаних літературних джерел (107 - кирилицею та 374 - латинським шрифтом), додатків. Дисертація ілюстрована 77 таблицями, 49 рисунками.

Основний зміст роботи

Загальна характеристика обстежених хворих і методи дослідження. У відповідності до мети та завдань дослідження групу обстежених складали 330 хворих на МС з ЦД типу 2, які знаходились на стаціонарному лікуванні в ендокринологічному відділенні Івано-Франківської ОКЛ у 2004-2008 роках і 30 практично здорових осіб (ПЗО), які склали групу контролю. Для виявлення ознак МС в обстежених осіб використовувались критерії Міжнародної Діабетичної Федерації (International Diabetes Federation/IDF, 2005 р.). Відповідно до структури роботи у контрольованому клінічному дослідженні хворих на МС з ЦД типу 2 використовували елементи типологічної вибірки (стратифікаційної рандомізації). З метою проведення дослідження ефективності та порівняння результатів запропонованих програм лікування відповідно до принципів доказової медицини була проведена рандомізація груп хворих за проживанням у регіоні з йодним дефіцитом - 130 хворих і групу хворих, які проживають у регіоні без ЙД - 200 хворих. Окремо виділена група пацієнтів на МС з ЦД типу 2 у поєднанні з гіпотиреозом - 57 хворих. Крім того, проведено розподіл хворих на МС з ЦД типу 2 в залежності від наявності неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ): група хворих з НАСГ - 211, група хворих без НАСГ - 119. З метою визначення значущості ступеня ІР у формуванні метаболічних ланок патогенезу ІР нами проведений також розподіл обстежених хворих на групи залежно від ступеня підвищення показника ІР - HOMA IR. До групи хворих, у яких встановлено І ступінь ІР (HOMA IR від 4,0 до 20,0), увійшли 49 хворих (29%), (група І ст. IR). До групи хворих, у яких було встановлено ІІ ступінь ІР (HOMA IR від 20,0 до 50,0), увійшли 79 хворих (47%), (група ІI ст. IR). До групи хворих, у яких було встановлено ІІІ ступінь ІР (HOMA IR більше ніж 50,0), увійшли 40 хворих (24%), ( група ІII ст. IR). Ступінь ІР встановлювали за величиною обводу талії (ОТ), індексами ІР: індексом HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment Insulin Resistance) та індексом Caro. Показник HOMA IR обчислювався за формулою: HOMA IR=глюкоза крові натще (ммоль/л)Чінсулін крові натще (мкОД/л)/22,5 [Matthew D. R., 1985]; індекс Caro обчислювався за формулою: cпіввідношення: глюкоза (ммоль/л)/інсулін (мкОД/л) [Caro A. A., 2004]. Використовуючи показники ІМТ, ступінь загального ожиріння, оцінювали згідно з рекомендаціями ВООЗ (1997) та Міжнародної діабетичної федерації (2005). ІМТ вважали за норму - менше ніж 24 кг/м²; ОТ - менше ніж 80 см у жінок, менше ніж 94 см у чоловіків, показник HOMA IR, який в нормі не перевищує 2,77, індекс Caro, який в нормі перевищує 0,33. З метою оцінки важкості йодного дефіциту використовували рекомендації, визначені ВООЗ/ЮНІСЕФ/ICCIDD: частота зоба за даними пальпаторного обстеження і тиреомегалії за даними УЗД, медіана екскреції йоду з сечею, рівень ТТГ. [World Health Organization, United Nations Children's Fund, International Council for Control of Iodine Deficiency Disorders. - Geneva : WHO, WHO/Euro/NUT, 1994; World Health Organizacion, UNICEF, ICCIDD, 2008].

Серед хворих на МС з ЦД типу 2 домінувала вікова група від 45 до 60 років, до складу якої входило 191 (58%) пацієнтів, з них - 75 (39%) чоловіки та 116 (61%) жінки. У віці до 45 років - 37 (11%) хворих, у віці від 60 до 75 років - 98 (30%) хворих, з них - 29 (29%) чоловіки та 69 (71%) жінки. Хворі понад 75 років складали 1 % (4 пацієнти) всіх обстежених.

Розподіл хворих на МС з ЦД типу 2 за віком та статтю в різних клімато-географічних регіонах Українських Карпат суттєво не відрізнявся. Одержані результати підтверджують дані світових досліджень, які показують зростання частоти МС з віком і більшу поширеність МС серед жіночої популяції. Серед обстежених жінок, в яких виявлено МС, більша частина - 168 осіб (82%) перебували в менопаузі, що підтверджує факт збільшення частоти синдрому саме в цей період.

У більш як половини хворих - 212 пацієнтів (64%) - тривалість ЦД була в межах 1 - 10-ти років. 20% випадків припадало на тривалість ЦД до 1-го року. Більшою за 10 років - у 53 пацієнтів, що, відповідно, склало 16% від загальної кількості обстежених хворих. Тривалість ЦД понад 20-ти років була у 3 пацієнтів (1%). Розподіл хворих за тривалістю захворювання в різних зонах Українських Карпат суттєво не відрізнявся.

Серед хворих на ЦД типу 2 з МС домінувала середня важкість захворювання - 286 пацієнтів (86%). Важкий ступінь ЦД виявлено у 44 пацієнтів, що складало 14%. Важкість захворювання та ступінь компенсації ЦД типу 2, класифікацію судинних ускладнень визначали згідно з критеріями ВООЗ [1999], наказом МОЗ України № 356 від 22.05.2009 «Про затвердження протоколів надання медичної допомоги за спеціальністю «Ендокринологія». Серед хворих з ЦД типу 2 до лікування домінувала декомпенсація захворювання - 285 пацієнтів (86%). Хворі в стадії субкомпенсації та компенсації складали, відповідно, 8 - 6 %. Усі хворі на ЦД типу 2 з МС у поєднанні з ЯГ та СГ до лікування були в стадії субкомпенсації (2 %, 7 % ) та декомпенсації (98 %, 93 %).

В залежності від застосованих у нашому дослідженні методик лікування всі обстежені хворі на МС з ЦД типу 2 були розподілені на 5 груп: А, В, С, D, Е (табл.1).

Таблиця 1. Розподіл хворих на групи в залежності від призначеного лікування

Хворі кожної з п'яти обстежуваних груп були розділені на чотири підгрупи: 1 підгрупа - хворі на МС в йододефіцитному регіоні (ЙДР), 2 підгрупа - хворі на МС в регіоні (Р) без ЙД, 3 підгрупа - хворі на МС з гіпотиреозом, 4 підгрупа - хворі на МС з наявністю НАСГ. Базову терапію отримували 64 пацієнти групи А. Всім хворим було призначено наступну базову терапію: дієтичне харчування (стіл № 9); цукрознижуючі препарати групи сульфонілсечовини: діапірид 4 мг (глімепірид) до 4 таблеток в добу або діаглізид (гліклазид) 0,08 до 4 таблеток в добу ВАТ " Фармак " та препарати групи бігуанідів: діаформін (метформін) до 2000 мг в добу ВАТ "Фармак", для хворих з гіпотиреозом +L-тироксин. У випадках необхідності призначали інсулінотерапію. Цукрознижуюча терапія проводилась у відповідності до консенсусу ADA і EASD ( 2009). Хворі отримували також гіпотензивні: інгібітори АПФ, блокатори кальцієвих каналів, антагоністи рецепторів ангіотензину-ІІ, діуретики, кардіомагніл. Хворі групи В (71 хворий) отримували на фоні базової терапії гіполіпідемічний препарат "Вазостат" (симвастатин) 20 мг/добу фармацевтичної компанії "Здоров'я". Пацієнтам груп С (64 хворих), окрім ліків базової терапії, призначали препарат „Тіотриазолін” ВАТ „Київмедпрепарат” та АТ „Галичфарм” 2,5% - 2 мл. дом'язево № 14, а потім в таблетках по 0,1г три рази на день упродовж 10 тижнів. До складу груп D внесли пацієнтів (61), які отримували препарати базової терапії з препаратом „Імунофан” ТОВ НВП «Біонокс»: 0,005% ? 1,0 мл. дом'язово протягом 10 днів, далі 1,0 мл. до м'язово через день 5 разів, а в подальшому 1,0 мл. дом'язово - 1 раз на 21 день тривало, здійснюючи імунологічний контроль 1 раз на три місяці. Хворі груп Е (70 хворих) отримували на фоні базової терапії замісну терапію L-тироксином-Фармак в добовій дозі 50-150 мкг або йодид виробництва ВАТ «Фармак» по 200 мкг калію йодиду в добу (див. табл.1). Стан хворих оцінювали при поступленні у стаціонар, на 14-й день лікування та через 3 і 6 місяців. Методи дослідження, які були застосовані при виконанні роботи, передбачали вирішення поставлених завдань. Вони включали загальноклінічне, інструментальне і лабораторне обстеження хворих, а також статистичну обробку одержаних результатів.

Так, обов'язковий обсяг лабораторних досліджень включав: загальний клінічний аналіз крові та сечі, прискорену реакцію на сифіліс, проводилось дослідження глюкози крові натще та постпрандіальної глікемії, глікемічного профілю крові глюкозооксидазним методом за допомогою апарату "Екзан", біохімічних тестів (загальний білірубін, ліпідний спектр крові, активність ферментів: аланінамінотрансферази (АлАТ), аспартатамінотрансферази (АсАТ), лужної фосфатази (ЛФ), вміст в крові сечовини, креатиніну, які визначалися за допомогою уніфікованих методик, затверджених МОЗ України, електрокардіограму. Для визначення наявності структурних змін печінки застосовували ультразвукове дослідження на апараті «Elegra» Simens Medicol Systems (№ SS N 4322), оцінку ступеня стеатозу печінки здійснювали за класифікацією С.С. Бацкова (1995). З метою діагностики ускладнень ЦД і супутніх захворювань проводилися консультації офтальмолога, невропатолога, ангіолога, імунолога, при потребі - інших спеціалістів.

Глікований гемоглобін (HbA1с) визначали хроматографічним методом за допомогою тест-системи (повністю автоматизованого аналізатора) для визначення вмісту гемоглобіну D-10^ТМ компанії «Bio-Rad» (USA).

Ліпідний спектр крові вивчали за вмістом в крові загального холестеролу (ХС), триацилгліцеролів (ТГ), ліпопротеїнів низької густини (ЛПНГ), ліпопротеїнів дуже низької густини (ЛПДНГ) та високої густини (ЛПВГ). ХС у сироватці крові визначали за реакцією Лібермана-Бурхардта [2003]. Вміст ТГ у сироватці крові визначали набором реактивів за допомогою екстракційного метода Флетчера [2006]. ЛПВГ визначали за допомогою набору реагентів «ЛВП-ХОЛЕСТЕРИН-НОВО» [2006]. Рівень ЛПДНГ, ЛПНГ та коефіцієнт атерогенностіі (КА) вираховували за допомогою математичних формул за алгоритмом діагностики дисліпопротеїдемії. Рівень ЛПДНГ у крові обчислювали застосовуючи математичну формулу: ЛПДНГ= ТГ/2,2 ммоль/л. Рівень ЛПНГ у крові обчислювали застосовуючи математичну формулу: ЛПНГ=загальний холестерол - (ЛПВГ + ТГ/2,2) ммоль/л. Розраховували також КА за формулою: КА =(ХС - ЛПВГ) / ЛПВГ.

Стан перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) визначали за інтенсивністю спонтанної (Scxл) та індукованої іонами двовалентного заліза (Sfe²⁺) хемілюмінесценції (ХЛ) та амплітудою швидкого спалаху, індукованої іонами заліза ХЛ (hfe²⁺) за методом Ю. А. Владімірова [1974], В. В. Фахрутдінова [1984]. В роботі використовували квантометричний прилад з детектором ФЕУ-39А, електроннообчислювальний пристрій ПР-114М і потенціометр КСП-У.

Для визначення стану антиоксидантного захисту (АОЗ) досліджували активність ключових антиоксидантних ферментів крові - церулоплазміну (ЦП), насиченість трансферину залізом (НТЗ), активність каталази. Визначення активності церулоплазміну в плазмі крові проводили за методом Н. Равіна в модифікації Г. О. Бабенка [1968]. Насиченість трансферину залізом (НТЗ) визначали за методом Г. О. Бабенка [1968]. Активність каталази в сироватці крові визначали за методами Г.О.Бабенка, М. М. Гайнацького [1968].

Визначення рівня есенціальних мікроелементів: цинку (Zn), міді (Сu), заліза (Fe) в сироватці крові проводили на атомно-адсорбційному спектрофотометрі С-115 ПК.

Активність сорбітолдегідрогенази (СДГ) визначали за зміною екстинцій НАД-Н при 366 нм за одиницю часу спектрофотометричним методом. Визначення активності аспартатамінотрансферази (АсАТ), аланінамінотрансферази (АлАТ), лактатдегідрогенази (ЛДГ), аргінази (АРГ), холінестерази (ХЕ) проводили діагностичними наборами чеської фірми «Lachema» на спектрофотометрі Сф-46. Активність лужної фосфатази (ЛФ) визначали наборами реактивів "Філіпс-Діагностика".

Концентрацію ендогенного інсуліну (EI), кортизолу, тиреотропного гормону (ТТГ) визначали набором реактивів DRG (USA), концентрацію загального тироксину (Т₄), трийодтироніну (Т₃) - набором реактивів DAI (USA) методом імуноферментного аналізу в імунологічній лабораторії Івано-Франківської обласної клінічної лікарні з використанням аналізаторa “Stat Fax ? 303”. Антитіла до тиреоідної пероксидази (АТТПО) визначали набором реактивів ORGen Tec GmbH (Germany). С-реактивний білок (СРБ) ELISA визначали твердо-фазовим ферментно-зв'язаним імуносорбентним аналізом реактивами фірми «DAI» (USA). Визначення концентрацій інтерлейкіну 6 (ІL-6) ELISA та фактору некрозу пухлин-б (TNF-б) ELISA проводилось з використанням набору реактивів Diaclone (France). Концентрацію адипонектину, резистину визначали імуноферментним методом за допомогою стандартних наборів фірми Bio Vendor (Germany). Кількість CD3, CD4, CD16, CD22, CD8, імунорегуляторний індекс (ІРІ) - CD4\CD8 визначали за методом імунофлуоресценції (Статус) набором моноклональних і поліклональних антитіл ООО «Сорбент» (м. Подольськ, ОКПО 13180653); рівні імуноглобулінів: IgM, IgG, ІgA - методом радіальної імунодифузії в гелі за Манчіні [2004] ФГУП «НПО «Микроген» МЗ РФ; IgE сироватки крові - за методом, запропонованим Желтавою В. В, Чекотило В. М. [1979] із застосуванням анти-IgE сироватки в реакції зв'язування комплементу; активність фагоцитозу (ФЧ, ФІ) за методом аналізу внутрішньоклітинного кілінгу з використанням Candida albikans.

УЗД щитоподібної залози оцінювали згідно з міжнародними нормативами при використанні УЗД у дорослих осіб. Зоб діагностували, якщо об'єм ЩЗ залози у жінок перевищує 18 мл, а у чоловіків - 25 мл [World Health Organization and International Council for Control of Iodine Deficiency Disorders. Recommended normative values for thyroid volume in children aged 6-15 years // Bull. WHO. - 1997]. Ультразвукове обстеження ЩЗ з визначенням об'єму проводилось з допомогою апарату «Elegra» Simens Medicol Systems (№ SS N 4322) з датчиком 7,5 МГц. Об'єм кожної частки розраховували за формулою [Brunn J., 1986]: Об'єм = (Довжина Ширина Товщина) 0,479; де 0,479 - коефіцієнт поправки на еліпсоїдність.

Пальпаторне обстеження ЩЗ проводилось з оцінкою розмірів за класифікацією ВООЗ, 2001 року [World Health Organization, United Nations Children's Fund, International Council for Control of Iodine Deficiency Disorders. - Geneva : WHO, WHO/Euro/NUT, 1994].

Визначення концентрації йоду в сечі проводилося методом «сліпого», закритого рандомізованого дослідження у разових порціях сечі згідно з реакцією Sandell-Kolthoff за методом Dunn et al. [1993] у відділі епідеміології ендокринних захворювань ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В. П. Комісаренка НАМН України».

Статистичну обробку одержаних результатів проведено з використанням пакету статистичного аналізу даних «STATISTICA» на персональному комп'ютері Pentium-IV та застосуванні параметричних і непараметричних методів оцінки одержаних результатів. Достовірність різниці значень між незалежними кількісними величинами визначали при нормальному розподілі за критерієм Стьюдента, а в інших випадках - за допомогою U- критерія Манна-Уітні. Порівняння категоріальних характеристик проводилось з допомогою аналізу таблиць спряженості з використанням критерію Пірсона (ч²) в разі нормального розподілу сукупностей. Якщо ж груп пацієнтів було більше ніж дві, то для виявлення наявності зв'язку між категоріальними та неперерсними характеристиками застосовували дисперсійний аналіз, використовуючи критерій Шеффе (Scheffe Test). Кореляційний аналіз проводили шляхом визначення та аналізу вибіркового коефіцієнта кореляції Пірсона (r) в разі нормального розподілу сукупностей, в інших випадках - за допомогою непараметричного коефіцієнту кореляції Спірмена. За допомогою покрокового дискримінантного аналізу на основі значень набору характеристик побудовано правило класифікації спостережень в групи, які відрізняються значенням певної категоріальної характеристики [Гланц С., 1998].

Результати дослідження та їх обговорення. На основі проведених досліджень, згідно з критеріями МС, що рекомендуються International Diabetes Federation/IDF [2005], у 100 % обстежених пацієнтів спостерігалась АГ, абдомінальне ожиріння та ЦД типу 2. У більшої частини хворих була виявлена дисліпідемія (81 % - за показниками ТГ та 77.4 % - за показниками ЛПВГ). При цьому, в групі хворих на МС з ЦД типу 2 в поєднанні з гіпотиреозом рівень ТГ >1,7 ммоль/л і рівень ЛПВГ у чоловіків <1,04 ммоль/л виявлений у 100 % пацієнтів. Крім того, в обстежених пацієнтів виявлені інші компоненти МС, які не враховуються IDF: подагра, мікроальбумінурія або протеїнурія, ІХС, перенесені в анамнезі інфаркт та інсульт. Так, інфаркт міокарда в анамнезі був виявлений у 13,9 % (46 хворих), інсульт - у 7,5 % (25 хворих). Частота виникнення інфаркту міокарда у чоловіків групи хворих на МС з ЦД типу 2 в поєднанні з гіпотиреозом була в 2.8 рази частіше, ніж у загальній популяції обстежених. Частота інсультів у хворих на МС з ЦД типу 2 та субклінічним гіпотиреозом була в 2,5 рази частішою, ніж у всіх хворих на МС. На основі одержаних даних, ІХС зустрічалась в групі хворих з явним та субклінічним гіпотиреозом у чоловіків у 50 % та у жінок у 47,4 - 45,4 %, що було у 2,2 та 1,3 разів частіше, ніж у всіх обстежених хворих на МС. Гіперурікемія була виявлена у 1,5 % пацієнтів, частіше у хворих в поєднанні з ЯГ - 2,4 % та СГ - 13,3 %, мікроальбумінурія або протеїнурія - у 48-57% обстежених. Проаналізувавши одержані дані, було встановлено, що кількість компонентів МС була більшою в групах пацієнтів на МС у поєднанні з явним та субклінічним гіпотиреозом. Так, 5-ти і більше компонентний МС спостерігався у 172 хворих, що складало 52 % від усіх обстежених. При цьому слід відзначити, що в групах пацієнтів на МС у поєднанні з явним та субклінічним гіпотиреозом 5-ти і більше компонентний МС зустрічався у 76 та 60 %, а у чоловіків з ЯГ - в 100 %. 4-х компонентний МС виявлено у 116 хворих (35 %), в тому числі в групі хворих в ЙДР - 32 %, в групі хворих в регіоні без ЙД - 38 % , в групі пацієнтів з ЯГ - 24 %, в групі хворих з СГ - 40 %. МС тільки з 3-ма компонентами в групах пацієнтів з ЯГ та СГ не було виявлено. 3-и компонентий МС зустрічався лише у 13 % всіх обстежених пацієнтів. Окремі компоненти МС можуть бути присутні або відсутні, однак кожний з них є незалежним фактором ризику розвитку серцево-судинних захворювань.

При оцінці основних клініко-біохімічних характеристик обстежених осіб у групах в залежності від наявності ЙД та гіпотиреозу, виявлено, що середній вік хворих, які увійшли до складу досліджуваних груп, - 54,88±9,01. При цьому вік хворих суттєво не відрізнявся у різних групах пацієнтів. Показники компенсації вуглеводного і ліпідного обмінів були вірогідно гірші в групі хворих на МС з ЦД типу 2 в поєднанні з явним гіпотиреозом: НвА1с - 10,68±0,52 % (9,32±0,13 % у всіх хворих ), загальний ХС - 7,53±0,14 ммоль/л (5,96±0,07 ммоль/л у всіх хворих), ТГ - 6,32±0,26 ммоль/л (3,79±0,14 ммоль/л у всіх хворих). Індекс HOMA IR також достовірно відрізнялись у групі хворих з ЯГ (табл.2).

При оцінці загального серцево-судинного ризику нами використана модель, заснована на системі SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation), яка базується на даних ряду останніх європейських багатоцентрових досліджень і враховує всі варіанти фатальних атеросклеротичних кінцевих точок, тобто фатальних серцево-судинних подій за 10-річний період. Артеріальний тиск був достовірно вищим у хворих на МС з ЦД типу 2 в поєднанні з явним гіпотиреозом: систолічний артеріальний тиск - 180,8±4,18 мм рт ст. (169,65±3,23 мм рт ст. у всій групі хворих) та діастолічний артеріальний тиск - 108,7±1,18 мм рт ст. (104,05±1,71 мм рт ст. у всій групі хворих).

Проаналізувавши одержані дані, встановили, що високий загальний серцево-судинний ризик (? 5 %) був присутній у 47% усіх обстежених хворих, в тому числі: у 78% чоловіків та 31% жінок. При цьому, нами проведено розподіл всіх обстежених за ступенем ризику згідно із системою SCORE: група хворих з показником SCORE < 5 % - 152 пацієнта (52%); група хворих з показником SCORE 5-10 % - 70 пацієнтів (24%); група хворих з показником SCORE 10-15 % - 26 пацієнта (9%); група хворих з показником SCORE >15% - 45 пацієнтів (15%). Виходячи з наведеного вище, близько 50% пацієнтів виявлено з високим серцево-судинним ризиком.

Таблиця 2. Окремі біохімічні та гормональні показники у хворих на МС з ЦД типу 2 в регіонах Українських Карпат

Примітки: 1.* - різниця вірогідна по відношенню до показників практично здорових осіб

(р < 0,05); 2. # - різниця вірогідна по відношенню до показників групи в регіоні без йодного дефіциту (р < 0,05).

Проаналізувавши середні значення показника SCORE, слід відзначити, що середні значення цього показника були в 3,2 вищі у чоловіків, ніж у жінок і складали, відповідно, 13,83±1,16 у чоловіків та 4,28±0,34 у жінок. Найвищий виявлений загальний серцево-судинний ризик у групі чоловіків, хворих на МС з ЦД типу 2 та явним гіпотиреозом - 18,75±5,72. Крім того, нами встановлено, що серцево-судинний ризик >15% у групі хворих на МС з ЦД типу 2 у поєднанні з явним гіпотиреозом виявлений у 75% чоловіків цієї групи.

За анкетою якості життя EURO QOL 5D встановлено, що МС з ЦД типу 2 у поєднанні з явним гіпотиреозом більш вагомо погіршує якість життя пацієнтів, ніж без гіпотиреозу.

Основним наслідком дефіциту йоду у навколишньому середовищі є розвиток зоба в осіб, які проживають у йододефіцитних регіонах [Касаткина Э. П., 1999; Кравченко В. І. 2006]. При цьому доведено, що дефіцит йоду має й інші несприятливі наслідки для здоров'я людини [Касаткина Э. П., 1999; Олійник В. А., 1997; Васечкина Л. И., 2005]. На основі проведених нами досліджень виявлено істотні відмінності у поширеності та структурі тиреоїдної патології у хворих на МС з ЦД типу 2 в різних клімато-географічних зонах Українських Карпат: ендемічний зоб у хворих на МС майже втричі частіше зустрічається серед хворих, які проживають в умовах ЙД високогірної та передгірної зони порівняно з тими, які проживають в умовах рівнини. Загалом серед обстежених хворих частота ендемічного зоба досягала 21,5%. Частота дифузного, вузлового зоба та гіпотиреозу збільшувалася від рівнинної зони до високогір'я: дифузний нетоксичний зоб було діагностовано у 14,8% обстежених пацієнтів, частота вузлового зоба становила 6,7%, явний гіпотиреоз було діагностовано у 12,7% хворих, частота субклінічного гіпотиреозу становила 4,5%. За результатами досліджень загалом по регіону медіана йодурії становила 161.73±15.94 мкг/л, що свідчить про нормальне споживання йоду та оптимальне забезпечення йодом населення. В аналізованих підгірному та високогірному районах даний показник знаходився у межах значень, що відповідають легкому ступеню тяжкості йодної недостатності. Медіана йодурії у хворих високогір'я становила 68.18±6.23 мкг/л, а у хворих передгірного ярусу - 92.73±7.03 мкг/л. При цьому у хворих на МС в рівнинному районі цей показник був високим - 333,09±29,09 мкг/л. Підтверджено наявність зворотного кореляційного взаємозв'язку між показниками HOMA IR і йодурією (r=0,238, р=0,0052), що вказує на зв'язок ІР з дефіцитом йоду в біосфері. Доведено також взаємозв'язок між ТТГ, йодурією та індексом HOMA-IR у пацієнтів на МС з ЦД типу 2 в різних клімато-географічних ярусах Українських Карпат, що є маркером кардіо-васкулярного ризику при ЦД у поєднанні з гіпотиреозом. Існують повідомлення G.Dimitriadis, P. Mitrou, V. Lambadiari [2006]; M.A Michalaki., A.G Vagenakis et al. [2006] про взаємозв'язок між ІР і рівнями ТТГ у пацієнтів на МС з ЦД типу 2. Одержані нами дані доводять, що особливістю хворих на МС з ЦД типу 2 у поєднанні з явним або субклінічним гіпотиреозом є виражена інсулінорезистентність.

Доведено також, що передумовами розвитку ІР у хворих на МС з ЦД типу 2 є вірогідна натщесерцева та постпрандіальна гіперглікемія, гіперінсулінемія, зростання ступеня HbAIc. Аналіз результатів дослідження показників вуглеводного обміну довів прямий кореляційний взаємозв'язок між HbA1с і рівнем ЕІ (r=0,597, р=0,0001), між HbA1с (r=0,565, р=0,0001) і показником HOMA IR, рівнем HbAIc і рівнем кортизолу в крові (r=0,245, р=0,032), рівнем TNF-б (r=0,425, р=0,0002), рівнем ІL-6 (r=0,525, р=0,00001). Ступінь компенсації ЦД асоціюється з підвищеним рівнем TNF-б, ІL-6, кортизолу та ЕІ, що доводить взаємозв'язок з ІР та потужністю запальної реакції.

Прямий кореляційний взаємозв'язок між показниками HOMA IR і ОТ у чоловіків (r=0,419, р=0,0008) та HOMA IR і ОТ у жінок (r=0,475, р=0,001), HOMA IR і ІМТ (r=0,205, р=0,0078), достатньою мірою свідчить про зв'язок ІР з вісцеральним ожирінням. Нами був встановлений також прямий кореляційний взаємозв'язок між показниками HOMA IR і постпрандіальною глікемією (r=0,313, р=0,0001), HOMA IR і HbAI c (r=0,565, р=0,001), що свідчить про зв'язок ІР з компенсацією ЦД (табл.3). Прямий кореляційний взаємозв'язок між показниками HOMA IR і рівнем ТТГ (r=0,5837, р=0,0001) доводить зв'язок ІР і чутливості периферійних тканин до інсуліну з функцією ЩЗ. Нами встановлено прямий кореляційний взаємозв'язк між рівнями ХС, ТГ, ЛПДНГ, КА і рівнем ТТГ: між рівнем ТТГ і ХС (r=0,4058, р=0,0002), ТТГ і ТГ (r=0,5316, р=0,0001), ТТГ і ЛПДНГ (r=0,5319, р=0,0003) (табл.4). Знайдено позитивний зв'язок між ТТГ і ТГ і негативний - з ЛПВГ, тому що тиреоїдні гормони стимулюють синтез ЛПВГ. Негативна кореляція могла би розглядатись як резистентність тиреоїдних гормонів. Проте добре відомо, що ІР може привести до тих самих змін. Аналіз даних літератури свідчить про недостатнє вивчення метаболічних порушень при МС у хворих зі змінами функціонального стану ЩЗ. Вплив порушеної функції ЩЗ на реалізацію інсулінового ефекту досліджується на даний час в не багатьох експериментальних роботах [Carracio N. et al., 2002; Fazio S. et al., Palmieri E. A. et al., 2004; Chubb S. A et al., 2005; Dimitriadis G. et al., 2006; Iqbal A., Jorde R., Figenschau Y., 2006; Nyrnes A. et al., 2006]. Нами вперше переконливо доведено взаємозв'язок між ТТГ, дисліпідемією та ІР (індексом HOMA-IR) у пацієнтів на МС з ЦД типу 2 в різних клімато-географічних регіонах Українських Карпат. Доказано, що врахування рівня ТТГ сприяє уточненню кардіо-васкулярного ризику при МС з ЦД типу 2 у поєднанні з гіпотиреозом.