Роль йодного дефіциту та гіпотиреозу в розвитку метаболічного синдрому у хворих на цукровий діабет 2 типу

Нами встановлено, що метаболічними передумовами розвитку ІР у хворих на МС з ЦД типу 2 є вірогідна гіперхолестеролемія, гіпертриацилгліцеролемія, зростання вмісту ЛПНГ, ЛПДНГ та зниження вмісту в крові ЛПВГ. Особливістю хворих на МС з ЦД типу 2 у поєднанні з явним або субклінічним гіпотиреозом було формування найбільш істотного ступеня дисліпідемії. Особливістю хворих з неалкогольним стеатогепатитом на фоні МС з ЦД типу 2 була істотна декомпенсація ліпідного дисбалансу.

Останніми роками була сформована концепція, згідно з якою в патогенезі ожиріння значну роль відіграє запальний процес. У даний час по-новому розглядається його роль у формуванні кардіальних ускладнень у зв'язку з накопиченням даних про те, що ожиріння - це хронічне субклінічне запалення [Festa A. et al., 2000]. На думку U. N. Das [2002], системне запалення низького ступеня є тим чинником, який вносить вклад у патобіологію не тільки ожиріння, але й інших компонентів МС - інсулінорезистентності, артеріальної гіпертензії, цукрового діабету [Das U. N., 2002]. Поодинокі дослідження доводять взаємозв'язок дисліпідемії у хворих на МС з ЦД типу 2, ІР та потужністю запальної реакції [Ridker P. M. et al., 2003; Medved I. et al., 2003; Festa A. et al., 2003; Koh K. K, Han S. H., Quon M. J. 2005].

Результати проведеного нами кореляційного аналізу свідчать про прямий взаємозв'язок між рівнем TNF-б і ХС (r=0,2585, р=0,0307), TNF-б і ТГ (r=0,3182, р=0,0229), TNF-б і ЛПДНГ (r=0,3184, р=0,02228). Виявлено також прямий кореляційний взаємозв'язок між рівнем ІL-6 і ТГ (r=0,3254, р=0,0240), ІL-6 і ЛПДНГ (r=0,3254, р=0,0240) а також CРБ і ХС (r=0,3506, р=0,0001), CРБ і ТГ (r=0,3629, р=0,0001), CРБ і ЛПДНГ (r=0,3627, р=0,00001), CРБ і КА у жінок (r=0,3391, р=0,0041). Отримані нами результати дозволяють зробити висновок про те, що дисліпідемія асоціюється з підвищеним рівнем TNF-б, ІL-6, CРБ та ЕІ, індексом HOMA IR за умови йодного дефіциту.

Таблиця 3. Кореляційні взаємозв'язки індекса HOMA IR з адипоцитокінами адипонектином і резистином, прозапальними цитокінами TNFб, IL-6, СРБ, гормонами кортизолом, інсуліном та ліпідним спектром крові в Карпатському регіоні

Примітки: 1. цифри, позначені жирним шрифтом, вказують на статистично вірогідні кореляційні зв'язки; 2. р - рівень значущості перевірки статистичних гіпотез.

Таблиця 4. Кореляційні взаємозв'язки між ТТГ та кортизолом, інсуліном, адипоцитокінами адипонектином, резистином, прозапальними цитокінами TNFб, IL-6 та СРБ, ліпідним спектром крові в Карпатському регіоні

Примітки: 1. цифри, позначені жирним шрифтом, вказують на статистично вірогідні кореляційні зв'язки; 2. р - рівень значущості перевірки статистичних гіпотез.

Аналіз результатів дослідження вказує на наявність оксидативного стресу (інтенсивність спонтанної хемілюмінесценції (Scxл), амплітуда швидкого спалаху, індукованої іонами заліза хемілюмінесценції (hfe²⁺) та глибшого пригнічення антиоксидантних систем (рівень індукованої іонами двохвалентного заліза хемілюмінесценції (Sfe²⁺), вміст каталази, насиченості трансферину залізом (НТЗ) у хворих на МС з ЦД типу 2 у поєднанні з ЯГ та у хворих з вираженою ІР (індекс HOMA IR >50). Спостерігалось інтенсивне зростання активності церулоплазміну (ЦП) у всіх групах хворих у порівнянні з групою контролю, що було розцінено як напруження активності антиоксидантного захисту.

У 211-ти (64%) з 330 обстежених хворих нами був встановлений неалкогольний стеатогепатит. Порівняння суб'єктивних та об'єктивних ознак, притаманних хворим на МС з ЦД типу 2 в ЙДР та в регіоні без ЙД показує, що при МС з ЦД типу 2 в ЙДР прояви неалкогольного стеатогепатиту зустрічаються значно частіше, ніж у хворих на МС з ЦД типу 2 в регіоні без ЙД. Водночас слід відмітити, що частота розвитку основних клінічних проявів у хворих на МС з ЦД типу 2 з ЯГ у порівнянні з попередніми групами вірогідно зростала: дискомфорт у правому підребер'ї - у 68 % випадків, гепатомегалія - у 81 %, диспепсичний синдром - у 28 %, астенічний синдром - у 93 % випадків.

Показник активності АлАТ більший, ніж 0,68 ммоль/годЧл виявлено у 127 (64%) хворих з неалкогольним стеатогепатитом та у 43 (43%) хворих без НАСГ, в тому числі: АлАТ більший, ніж 1,0 ммоль/годЧл виявлено у 66 (33%) хворих з НАСГ та у 4 (4%) хворих без НАСГ. Нами виявлено вірогідне підвищення активності АсАТ в групі хворих з наявністю ЯГ у 1,5 раза та у хворих на МС з СГ у 1,3 раза у відношенні до всіх хворих на МС (р<0,05). Аналогічні зміни були зареєстровані в обстежених хворих стосовно показника активності АлАТ, який перевищував показники у хворих з ЯГ в 1,3 раза в порівнянні зі всіма хворими на МС (р<0,05) із наявністю вірогідної різниці у відношенні до групи без йододефіциту.

Дослідження активності СДГ в крові вказує на істотне її збільшення в усіх групах спостереження, який у хворих групи з НАСГ перевищував показник у групі ПЗО в 1,3 раза, при цьому був на 19 % більший, ніж у групі хворих без НАСГ (р <0,05). Оскільки СДГ виявляється в крові тільки при патології печінки, наростання її активності достатньою мірою чітко засвідчує про поглиблення явищ ушкодження гепатоцитів при МС з ЦД типу 2 [Гриб В. А., 2008].

Аналіз результатів дослідження ЛДГ вказує на вірогідне збільшення ферментативної активності у хворих на МС з ЦД типу 2 з неалкогольним стеатогепатитом та без нього: у хворих з неалкогольним стеатогепатитом на 37 %, у хворих без неалкогольного стеатогепатиту майже аналогічно - на 38% в порівнянні з групою ПЗО (р<0,05) без наявності вірогідної різниці між групами. ЛДГ належить до найважливіших клітинних ферментів, які беруть участь у процесі гліколізу і каталізує зворотну реакцію відновлення піровиноградної кислоти (пірувату) в молочну (лактат), є універсальним ферментом тканинного дихання [Подымова С. Д., 2006.].

Одержані дані вказують на наявність прямого кореляційного взаємозв'язку між HbAIc і АсАТ (r=0,307, р=0,0001), HbAIc і АлАТ (r=0,307, р=0,0001), HbAIc і ЛДГ (r=0,231, р=0,03), що доводить зв'язок компенсації вуглеводного обміну у хворих на МС з ЦД типу 2 з функціональним станом печінки. Особливістю хворих з неалкогольним стеатогепатитом на фоні МС з ЦД типу 2 було формування найбільш істотного ступеня ІР. У хворих на МС з ЦД типу 2 за наявності неалкогольного стеатогепатиту відзначалось вірогідне підвищення у сироватці крові рівнів АЛТ, СДГ, АРГ, ЛДГ, ЛФ та зниження вмісту ХЕ, що свідчить про зниження дезінтоксикаційної та синтетичної функції печінки, наявність цитолізу та порушення процесів глікогенізації, особливо при формуванні ІР високого ( ІІІ-го ) ступеня.

Дослідження рівня адипоцитокінів показало, що у хворих на МС усіх обстежених груп встановлено істотне вірогідне зменшення рівня адипонектину порівняно з ПЗО, особливо у хворих на МС з ЦД типу 2 в поєднанні з явним гіпотиреозом - у 6,5 рази. В літературі представлені суперечливі дані на тваринах відносно продукції резистину [Le Lay S., Boucher J., Rey A. et al., 2001; Fukui Y., 2002; Малижев В. О. та ін., 2005; Горшунська М. Ю. та ін., 2005]. Фундаментальна роль резистину у тварин і людей все ще залишається невизначеною як за фізіологічних умов, так і за наявності інсулінорезистентних станів, в тому числі асоційованих з ЦД типу 2 [Wang H., 2002; Steppan C. M., 2002]. Проведені нами дослідження показали, що у хворих на МС з ЦД типу 2 в поєднанні з явним гіпотиреозом встановлено найвагоміше зростання рівня резистину (у 2,3 рази) (див. табл.2).

Досліджуючи ймовірні патогенетичні механізми взаємозв'язків між рівнем ліпідів крові і адипоцитокінами в обстежених хворих, виявлено наявність зворотного кореляційного взаємозв'язку між показниками ХС, ТГ, ЛПДНГ, КА і вмістом адипонектину: ХС та адипонектином (r= -0,2412, р=0,0433), ТГ та адипонектином (r=0,2758, р=0,0406), ЛПДНГ та адипонектином (r= -0,2755, р=0,0408), КА та адипонектином у жінок (r= -0,4227, р=0,0433). Доведено зворотній кореляційний взаємозв'язок між рівнем ТТГ і адипонектином у всіх хворих на МС (r=-0,2651, р=0,0418), в групі хворих на МС, які проживають в умовах йодного дефіциту (r=-0,4723, р=0,031), в групі хворих на МС з наявністю неалкогольного стеатогепатиту (r=-0,5052, р=0,006) (табл.4). Отже, констатовано зв'язок рівня адипоцитокінів з функцією ЩЗ. Нами також встановлено наявність зворотного кореляційного взаємозв'язку між показником TNF-б і вмістом адипонектину (r=-0,2803, р=0,044). Рівень резистину зростав в обстежених хворих в 1,7- 1,6 рази в порівнянні з показниками ПЗО. У той же час найвагоміше зростав рівень резистину (в 2,3 рази) у хворих на МС з ЦД типу 2 в поєднанні з явним гіпотиреозом. Результати наших досліджень свідчать, що у хворих на МС з ЦД типу 2 інсулінорезистентність асоціюється зі зниженим рівнем адипонектину та підвищеним рівнем резистину. Низький рівень адипонектину та підвищений рівень резистину в сироватці крові можуть розглядатись як маркери МС. Вміст адипонектину в сироватці крові негативно корелює з показником HOMA IR, з важкістю діабетичної дисліпідемії, ступенем вісцерального ожиріння (ОТ) та рівнем ТТГ, показником TNF-б та кортизолом.

Аналіз проведених нами досліджень показав, що у всіх хворих на МС з ЦД типу 2 встановлено істотне вірогідне підвищення рівня TNF-б, ІL-6, СРБ порівняно з контрольною групою. Так, рівень TNF-б у хворих зростав у 2,3 - в 2,7 рази (р<0,05). При цьому, рівень ІL-6 зростав у 3,5 -3,9 рази (р<0,05), рівень СРБ зростав у 4,3 рази - 7,4 рази (р<0,05). Найвагоміше зростав рівень TNF-б (в 4,2 рази), ІL-6 (в 6,9 рази), СРБ (в 11,8 рази) у хворих на МС з ЦД типу 2 у поєднанні з явним гіпотиреозом (див. табл.2). Результати наших досліджень свідчать, що у хворих на МС з ЦД типу 2 інсулінорезистентність асоціюється з підвищеним рівнем TNF-б, ІL-6, СРБ та ендогенного інсуліну. Нами встановлено взаємозв'язок між рівнями прозапальних цитокінів і рівнем ТТГ. Так, було виявлено прямий кореляційний взаємозв'язок між рівнем ТТГ і СРБ (r=0,5490, р=0,0001), ТТГ і TNF-б (r=0,6921 р=0,0001), ТТГ і ІL-6 (r=0,5842, р=0,0004) (див.табл.4). Отже, як випливає із попередніх даних, існує зв'язок потужності запальної реакції з функцією ЩЗ, що підтверджується літературними даними [Wang H. C. et al., 2003; J. Kvetny et al., 2004; Pittas A. G., Joseph N. A, Greenberg A. S., 2004; Virdis A. et al., 2005; Малижев В. О. та ін., 2005; Matsuzawa S., 2006].

В останні роки велика увага дослідників приділяється вивченню патогенетичних зв'язків між інсуліном і гормонами наднирникових залоз (кортизолом). Гіперкортицизм сприяє збільшенню маси вісцерального жиру та посиленню ІР. З іншого боку, кортизол стимулює катаболізм жирів, що проявляється загальною гіперхолестеролемією та включенням жирів у клітини інсулінзалежних органів і тканин, що також сприяє посиленню ІР [Lee Z., Chan J., Yeung V.et al., 1999; Basu R., Singh R., Basu A.et al., 2005; Bloomgarden Z. T., 2007]. Необхідно також відзначити праці учених, які довели, що у хворих на ЦД типу 2 центральне ожиріння асоціюється з гіперінсулінемією та гіперкортизолемією [Ryan K. A. et al., 2004; Костіцька І. О., 2007; Anderson J. et al., 2007; Chiodini, I. et al., 2007]. Однак, роль гіперкортизолемії у хворих на МС з ЦД типу 2 в умовах йодної недостатності залишається не вирішеною.

Згідно з одержаними нами даними, встановлено також прямий кореляційний взаємозв'язок між кортизолом і СРБ (r=0,3746, р=0,0019), кортизолом і TNF-б (r=0,3999, р=0,0258), кортизолом і ІL-6 (r=0,3802, р=0,0318). Нашими дослідженнями вперше доведено взаємозв'язок гіперкортизолемії з інсулінорезистентністю та потужністю запальної реакції у пацієнтів на МС з ЦД типу 2 в різних клімато-географічних регіонах Українських Карпат. Кореляційний взаємозв'язок між показниками HOMA IR і рівнем TNF-б, СРБ в групі пацієнтів з ЙД був сильніший, ніж у хворих, які проживають в умовах без ЙД. Наші спостереження узгоджуються також з даними інших досліджень, якими доведено, що у хворих на МС з ЦД типу 2 гіперкортизолемію, підвищення рівнів TNF-а та С-реактивного білка натще приписують незадовільному глікемічному контролю [Anderson J. et al., 2007]. Нами також встановлено наявність зворотного кореляційного взаємозв'язку між показником TNF-б і вмістом адипонектину (r=-0,2803, р=0,044).

Наші результати свідчать про зв'язок гіперкортизолемії з ІР, вісцеральним ожирінням, функцією ЩЗ та рівнем глікемічного контролю. Досліджуючи патогенетичні механізми гіперкортизолемії в обстежених хворих, ми провели відповідний кореляційний аналіз, який показав наявність прямого кореляційного взаємозв'язку між HOMA IR і кортизолом (r=0,4026, р=0,0001) (див. табл.3). У пацієнтів із більшим ступенем абдомінального ожиріння реєструється значніша гіперкортизолемія.

В обстежених нами хворих на МС з ЦД типу 2 встановлені стійкі відхилення в роботі імунної системи, які ми вперше класифікували як вторинний набутий не-СНІД асоційований метаболічний імунодефіцит з комбінованими порушеннями. Так, зокрема, нами виявлено зниження рівня загальної кількості Т лімфоцитів (CD3) на 15% у порівнянні із здоровими особами, натуральних кілерів (D16) на 14,6%, Т лімфоцитів хелперів (CD4) на 34%, Т цитотоксичних лімфоцитів (CD8) на 24% та зниження імунорегуляторного індексу IRI(CD4\CD8) до 1,4 (нижче норми). Аналізуючи імунологічні показники хворих на ЦД типу 2 на тлі МС, встановлено загальну тенденцію імунологічних відхилень - пригнічення клітинної ланки імунітету та деяка компенсаторна активація гуморального імунітету. Одночасно виявлено, що порушення, спричинені розладами функції ЩЗ, поглиблюють імунологічні відхилення у хворих на ЦД типу 2. Так, встановлено, що у хворих з гіпотиреозом достовірно нижчі показники клітинного імунітету та знижений рівень IgG, який відповідає ІІ варіанту імунологічних змін у хворих на ЦД типу 2. Зокрема, рівень загальної кількості Т лімфоцитів (CD3) в середньому нижчий на 22% у порівнянні із здоровими особами та на 8% нижчий, ніж у хворих на цукровий діабет без патологіїї ЩЗ. Кількість Т лімфоцитів хелперів (CD4) на 45%, нижча від здорових осіб і на 16% нижча, ніж у хворих на ЦД без гіпотиреозу, Т цитотоксичних лімфоцитів (CD8) на 27% менша, ніж у здорових та 9%, ніж у хворих на ЦД типу 2. У цієї групи хворих зафіксовано, відповідно, найнижчі рівні імнорегуляторного індекса IRI(CD4\CD8) - 1,23. Порушення в гуморальній частині імунітету відрізнялися зниженням рівня IgG та підвищенням рівня IgM, IgA. Серед хворих, котрі окрім МС мали діагностований гіпотиреоз, у 82% хворих був ІІ варіант імунологічного профілю, а, відповідно, у цих хворих слід чекати ускладнення важчого перебігу захворювання. Таким чином, гіпотиреоз - це окремий чинник в складі МС, який поглиблює не тільки клінічний перебіг ЦД, серцево-судинної патології, інших патологічних процесів, що супроводжують дане захворювання, але й має виражений вплив не імунологічний захист, викликаючи глибоку супресію клітинної, гуморальної ланки та фагоцитозу.

Наведені результати дослідження свідчать про тісний зв'язок та взаємозумовленість порушень вуглеводного, ліпідного обміну, оксидативного стресу та антиоксидантного захисту, нейро-гуморальних, імунологічних механізмів гомеостазу, функціонального стану печінки та ЩЗ, гормонів жирової тканини адипоцитокінів у хворих на МС з ЦД типу 2 в умовах йодного дефіциту. Це дозволило нам, з урахуванням одержаних даних, сформулювати нову загальну патогенетичну концепцію розвитку та прогресування гіпотиреоз-асоційованого МС у хворих на ЦД типу 2, що мешкають в умовах йодної недостатності (рис.1).

Рис.1. Патогенетична концепція гіпотиреоз-асоційованого метаболічного синдрому.

В цілому проведені нами дослідження дозволили виділити гіпотиреоз-асоційований МС як групу клінічних та обмінних розладів: абдомінальне ожиріння, АГ, неалкогольний стеатогепатит, хронічна гіперглікемія, незадовільний глікемічний контроль, гіперінсулінемія, гіперкортизолемія, інсулінорезистентність, дисліпідемія, оксидативний стрес, дезінтеграція антиоксидантного захисту, дисбаланс адипоцитокінів - знижений рівень адипонектину та підвищений рівень резистину, активація системи прозапальних цитокінів (ІL-6, TNF-б) та гострофазних протеїнів на фоні зниженого функціонального стану ЩЗ, що спостерігаються в умовах ЙД. Нами запропонований алгоритм діагностики гіпотиреоз-асоційованого МС (рис. 2).

Рис. 2. Алгоритм діагностики гіпотиреоз-асоційованого метаболічного синдрому.

Діагноз гіпотиреоз-асоційованого МС у хворих на ЦД типу 2 в умовах йодної недостатності базується на загальновизнаних критеріях. Це стосується перш за все наявності абдомінального ожиріння (ОТ - менше ніж 80 см у жінок та менше ніж 94 см у чоловіків; ІМТ більше ніж 24 кг/м²), артеріальної гіпертензії (рівень АТ більше ніж 130/85 мм.рт.ст.), дисліпідемії (вміст у крові ХС більше ніж 4,8 ммоль/л, вміст у крові ЛПНГ більше ніж 3,0 ммоль/л, вміст у крові ЛПВГ - менше ніж 1,03 ммоль/л у чоловіків та 1,29 ммоль/л у жінок , вміст у крові ТГ - більше ніж 1,7 ммоль/л.), інсулінорезистентності, неалкогольного стеатогепатиту, наявності захворювань серця.

Специфічними критеріями гіпотиреоз-асоційованого МС у хворих на ЦД типу 2 є визначення в сироватці крові рівня ТТГ, Т3, Т4.

При діагностиці МС в умовах йодної недостатності у хворих на ЦД типу 2 нами рекомендується встановлювати не лише наявність ІР та гіпотиреозу, а їх ступінь важкості за показниками відповідно HOMA IR: HOMA IR=глюкоза крові натще (ммоль/л)Чінсулін крові натще (мкОД/мл)/22,5 (в нормі ? 2,77) та рівнем ТТГ в крові. Слід вважати ІР І ступеня при рівнях HOMA IR у межах 2,78-19,0; ІІ ступеня - 20,0-50,0; ІІІ ступеня - > 50,0.

Виходячи із встановлених у ході дослідження нових ланок патогенезу МС, взаємопов'язаних між собою, важливим, на наш погляд, є застосування препаратів, спроможних одночасно коригувати ці патологічні розлади. Однак, незважаючи на численність фактичного наукового матеріалу, теорій та концепцій патогенезу МС, методів лікування та медикаментозних засобів, проблема лікування та профілактики МС з ЦД типу 2 в умовах йодної недостатності залишається остаточно не вирішеною, що спонукає до пошуку нових патогенетичних підходів та розробка алгоритму диференційованого патогенетичного лікування. У зв'язку з цим постає проблема поглибленого вивчення механізмів лікувального впливу та терапевтичної ефективності нових лікарських засобів - коректорів порушень метаболічної ланки гомеостазу, ІР, імунної системи, функціонального стану ЩЗ в умовах йодного дефіциту.

Згідно з одержаними нами даними, диференційоване лікування хворих на МС на тлі ЦД типу 2 в різних клімато-географічних ярусах Українських Карпат із використанням препарату L-тироксину та препарату калію йодиду у комбінації з базовою терапією дозволяє нормалізувати показники функціонального стану ЩЗ (під впливом лікування у хворих на МС з ЯГ рівень ТТГ зменшувався у 1,7 рази, з СГ - у 1,4 рази, Т_4в збільшувався на 55 %, Т_3в - на 32%). В умовах йодної недостатності для цієї категорії хворих рекомендується визначати медіану йодурії і рівень ТТГ та призначати при необхідності препарати калію йодиду в дозі 200 мкг/добу та L-тироксин в дозі 50-200 мкг/добу. При наявності зоба значних розмірів перевагу віддають призначенню комбінації препаратів йодиду калію та L-тироксину вже на початку терапії [Кравченко В. І., 2008].

Слід також констатувати метаболічні впливи терапії L-тироксином та йодидом калію у відношенні корекції вуглеводного обміну у хворих на МС з ЦД типу 2 та гіпотиреозом, що підтверджується вірогідною різницею показників HbA1c після лікування на фоні базової терапії у хворих в 3Е групи від показників у контролі (р₃<0,05). У цьому зв'язку необхідно наголосити, що компенсації ЦД за рівнем глікемії та HbA1c під впливом терапії L-тироксином на фоні базової терапії вдалося досягнути у 22% пацієнтів тоді, коли у хворих контрольної групи лише у 16% пацієнтів. Поряд з цим, індекс ІР - НОМА IR знизився у хворих досліджуваної групи Е після проведеного курсу лікування L-тироксином на фоні базової терапії через 3 місяці наступним чином: в 1Е групі - в 2,1 рази, 2Е групі - у 3,5рази, 3Е групі - у 3,2 рази, 4Е групі - у 2,9рази (р_1-4<0,05) й був вірогідно нижчим у групах від показників у контролі (р_1,3,4<0,05). Наведені дані вказують на істотний внесок терапії L-тироксином у подолання ІР у цілому. Аналізуючи показники ліпідного обміну в динаміці лікування обстежених хворих, слід вказати на позитивні метаболічні властивості L-тироксину у відношенні корекції ліпідного дисбалансу у хворих на МС з ЦД типу 2. Динамічні показники вмісту ліпідів крові в окремих групах були вірогідно вищими від показників після лікування у хворих контрольної групи. Цікавим фактом виявилась також динаміка рівнів гормонів жирової тканини - адипонектину та резистину, прозапальних цитокінів - TNFб та IL-6 та СРБ, ЕІ та кортизолу у хворих на МС з ЦД типу 2 в динаміці лікування L-тироксином або калію йодидом на фоні базової терапії.

Згідно з рекомендаціями ESC, EASD 2007 року [Ryden L. et al., 2007], статини є препаратами першої лінії для зниження рівня ЛПНГ у пацієнтів на ЦД (клас рекомендацій І, рівень доказовості А). Результати наших досліджень свідчать, що у хворих на МС з ЦД типу 2 під впливом лікування симвастатином на фоні базового лікування зниження ІР та нормалізація глікемії призводили до підвищення рівня адипонектину та зниження рівня резистину. Аналізуючи динаміку рівнів прозапальних цитокінів, слід констатувати відсутність статистично достовірних впливів симвастатину на активацію системи прозапальних цитокінів, формування мікрозапалення у хворих на МС з ЦД типу 2 в усіх обстежених групах, хоча показники TNF-б, ІL-6, СРБ мали тенденцію до зниження, але ці зміни не були вірогідні. Слід також відзначити, що встановлено істотне вірогідне зниження рівня кортизолу під впливом лікування симвастатином через 3 і 6 місяців: у хворих 1А групи - на 27,4%, у хворих 3А групи - на 30,8%, 4А групи - 29,1% у порівнянні з показниками до лікування (р_1,3,4<0,05). Отже, симвастатин корегує вуглеводний обмін, знижує ІР, нормалізує рівень гормонів жирової тканини - адипонектину та резистину, прозапальних цитокінів - СРБ, TNFб та IL-6, ЕІ та кортизолу у хворих на МС з ЦД типу 2 в умовах йодної недостатності. При цьому зауважуємо, що відсутні і негативні впливи симвастатину на функціональний стан печінки. Упродовж всього періоду дослідження відзначена добра переносимість препарату.

Використання гепатопротектора тіотриазоліну дозволяє покращити загальний стан хворих на НАСГ з МС та ЦД типу 2, усунути клінічні та біохімічні ознаки стеатозу печінки, ІР, нормалізувати рівень глікемії та інсулінемії, покращити функціональний стан печінки, ліпідний баланс крові, загальмувати прогресування стеатозу. На тлі застосування тіотриазоліну на фоні базової терапії спостерігається зниження ІР та нормалізація глікемії натще та постпрандіальна глікемія, покращується компенсація ЦД, знижується гіперінсулінемія. Аналізуючи показники ліпідного обміну в динаміці лікування обстежених хворих, слід вказати на деякі метаболічні властивості тіотриазоліну у відношенні корекції ліпідного дисбалансу у хворих на МС з ЦД. Показники вмісту ліпідів крові в окремих групах були вірогідно вищими від показників після лікування у хворих контрольної групи. Лікування тіотриазоліном призвело до нормалізації вмісту єдиного класу протиатерогенних ліпопротеїнів - ЛПВГ. Зокрема, ми зареєстровали зростання вмісту ЛПВГ у жінок через 3 і 6 місяців лікування у хворих 1С групи - на 22,2%, у 3С групи - на 41,3%, 4С - на 21,6% (р_1,3,4<0,05); вмісту ЛПВГ у чоловіків - лише через 6 місяців лікування у хворих тільки 3С групи - на 19,6% (р<0,05). Слід також відзначити, що вміст у крові ЛПВГ після лікування тіотриазоліном на фоні базової терапії у хворих основної групи не був вірогідно вищим у порівнянні з показниками у контролі. Водночас не констатовано вірогідного зниження вмісту в крові ЛПДНГ у хворих основної групи. Отже, курсове призначення тіотриазоліну призвело до стабілізації ліпідного спектру крові, на відміну від показників у групах контролю, де навіть через 6 місяців після лікування зміни ліпідемічного профілю вірогідно не відрізнялися від його вихідних параметрів. За допомогою тіотриазоліну на фоні базової терапії вдалось досягти цільових рівнів ліпідів тільки у 22,5% пацієнтів. Проведений аналіз підтверджує високу ефективність тіотриазоліну в корекції біохімічних показників функціонального стану печінки у хворих на МС з ЦД типу 2 в різних клімато-географічних зонах Українських Карпат. Слід також відзначити, що під впливом лікування тіотриазоліном встановлено істотне вірогідне зниження рівня кортизолу, потужні антиоксидантні властивості тіотриазоліну, високу ефективність в корекції біохімічних показників функціонального стану печінки, нормалізації ліпідного спектру крові. Крім того, на тлі застосування тіотриазоліну не відзначалось збільшення ваги чи ОТ, що є позитивним результатом у лікуванні хворих на ЦД з надлишковою масою тіла. Таким чином, у хворих на МС з ЦД типу 2 за наявності неалкогольної жирової хвороби печінки нами рекомендується включати в лікувальний комплекс гепатопротектор „Тіотриазолін”, розчин 2,5% - 2 мл дом'язово № 14, потім по 0,1г (1 табл.) три рази на день упродовж 3 місяців. Це дозволяє усунути клінічні та біохімічні ознаки НАСГ, ІР, нормалізувати рівень глікемії та інсулінемії, покращити функціональний стан печінки, ліпідний баланс крові, загальмувати прогресування стеатогепатиту. Упродовж всього періоду дослідження відзначена добра переносимість препарату „Тіотриазолін”.

Застосування імунокорегуючої терапії препаратом „Імунофан” хворим на МС з ЦД типу 2 нормалізувало показники клітинного, гуморального імунітету, покращило фагоцитоз, зменшило ознаки ІР. Слід також підкреслити, що препарат суттєво покращує значення імунологічних показників (зростає кількість CD3, CD4, CD8, лімфоцитів, IRI, фагоцитарну активність ? зростають показники ФІ, ФЧ, нормалізується продукція IgМ, IgG. За умов застосування тільки базового лікування спостерігалося покращення імунологічного профілю у всіх хворих, рівні імуноглобулінів мали тенденцію до нормалізації, проте різниця до і після лікування не була достовірною. Отже, ми рекомендуємо включати у лікувальний комплекс імунокорегуючий препарат імунофан: 0,005% - 1,0 мл дом'язово упродовж 10 днів, далі 1,0 мл дом'язово через день № 5, а в подальшому 1,0 мл до м'язово - 1 раз на 21 день тривало, здійснюючи імунологічний контроль 1 раз на три місяці.

Як відомо, головним фактором патогенезу судинних ускладнень і пусковим механізмом багатьох допоміжних механізмів розвитку судинних ускладнень є хронічна гіперглікемія. Лікування хворих на МС з ЦД типу 2 проводилось у відповідності до консенсусу ADA і EASD [2009]. Профілактика МС була спрямована на ліквідацію інсулінорезистентності, нормалізацію обміну речовин. Цього було досягнуто завдяки модифікації способу життя, раціональному харчуванню, а також використанню лікарських засобів. Тому першочерговим завданням у лікуванні ЦД типу 2 є досягнення цільових показників стану не тільки вуглеводного, але й ліпідного обміну, а також рівнів артеріального тиску. З метою компенсації вуглеводного обміну, зниження ступеня ІР в терапії хворих на МС з ЦД типу 2 ми використовували метформін, глімепірид та гліклазид. Аналіз дослідження рівня HbA1c свідчить, що під впливом базової терапії вміст його у крові через 3 міс. лікування вірогідно знизився лише в 1А, 3А та 4А групах, відповідно, на 14,1%, 19,5% та 12,5% (р<0,05), а в 2А групі показник лише мав тенденцію до зниження. Через 6 місяців після закінчення курсу лікування у всіх хворих вміст HbA1c продовжував знижуватись. Слід відзначити, що компенсації ЦД за рівнем глікемії та HbA1c під впливом базової терапії вдалося досягнути у 16% пацієнтів, 88% знаходились у стані субкомпенсації. Курс лікування базовою терапією у комбінації із метформіном та ПСС тривалістю 6 місяць не призвів до стабільної довготривалої нормалізації вмісту глюкози у крові (більше ніж 6 місяців) і вимагає або продовження курсу лікування зазначеними препаратами, або пошуку нових активних схем лікування із включенням нових інгредієнтів. Як доказ даного твердження, свідчить динаміка змін індексу ІР - НОМА IR, який у хворих досліджуваної А групи після проведеного курсу лікування знизився у 1А групі у 2, рази, 2А групі - у 1,6 рази; 3А групі - у 3,14 рази 4А групі - у 2,2 рази (р_1-4<0,05); однак не нормалізувався і був вірогідно вищим від показників у групах ПЗО (р_1-4<0,05). Аналізуючи показники ліпідного обміну в динаміці базового лікування хворих, слід констатувати відсутність потужних метаболічних впливів базової терапії у відношенні корекції ліпідного дисбалансу у хворих на МС з ЦД типу 2 в усіх обстежених групах, хоча показники ХС, ЛПНГ, ЛПДНГ, ТГ мали тенденцію до зниження, а ЛПВГ - до збільшення через 6 місяців лікування. Препарати групи метформіну, гліклазиду та діапіриду не погіршували функціональний стан печінки. Аналізуючи показники клітинного, гуморального імунітету, цитокінового профілю у хворих на МС з ЦД типу 2 в динаміці лікування метформіном, гліклазидом та глімепіридом слід констатувати відсутність потужних імунокорегуючих впливів базової терапії.

Отже, на підставі одержаних результатів сформульована нова загальна патогенетична концепція розвитку та прогресування гіпотиреоз-асоційованого МС у хворих на ЦД типу 2 на основі вивчення клінічного перебігу, патогенетичних особливостей розвитку та прогресування захворювання за показниками гуморальних, імунологічних механізмів гомеостазу, гормонів жирової тканини адипоцитокінів та прозапальних цитокінів, функціонального стану ЩЗ та печінки. На основі вивчення ефективності різних тактик лікування наведене теоретичне узагальнення та нове вирішення актуальної науково-практичної проблеми ендокринології з підвищення ефективності діагностики та диференційованого лікування хворих на ЦД типу 2 з МС в умовах йодної недостатності та запропоновано й обґрунтовано відповідний алгоритм діагностики та лікування.

Висновки

У дисертаційній роботі подано теоретичне узагальнення та нове вирішення актуальної науково-практичної проблеми ендокринології, яка полягає у висвітленні нової патогенетичної концепції розвитку гіпотиреоз-асоційованого метаболічного синдрому у хворих на цукровий діабет типу 2 на основі вивчення клінічного перебігу та патогенезу з урахуванням показників гуморальних, імунологічних механізмів, гормонів жирової тканини, прозапальних цитокінів, функціонального стану щитоподібної залози та печінки. Наведено нове вирішення наукового завдання з підвищення ефективності діагностики та лікування, розроблено та впроваджено алгоритм діагностики та лікування хворих на цукровий діабет типу 2 з метаболічним синдромом в умовах йодної недостатності в регіонах Українських Карпат.

1. МС за умов йодної недостатності окрім стандартних компонентів характеризується зниженням функції щитоподібної залози, порушенням гуморальних механізмів, дисбалансом адипоцитокінів, прозапальних цитокінів, гормонів ТТГ і кортизолу, стійкими імунологічними відхиленнями, дезінтеграцією антиоксидантного захисту, зростанням оксидативного стресу, формуванням неалкогольного стеатогепатиту, збільшенням ступеня ризику загальної серцево-судинної смертності.

2. Важливими факторами розвитку гіпотиреоз-асоційованого МС у хворих на ЦД типу 2 за умов йодного дефіциту є незадовільний глікемічний контроль, формування ІР високого ступеня, гіперінсулінемія та гіперкортизолемія на фоні гіпотиреозу, що підтверджується прямим кореляційним взаємозв'язком між інсулінорезистентністю (за показником HOMA IR) і рівнем ТТГ. Зворотній кореляційний взаємозв'язок виявлено між показниками HOMA IR і йодурією. Зменшення йодурії, яке асоціюється з гіпотиреозом, призводить до збільшення ІР.

3. Метаболічний синдром з цукровим діабетом типу 2 в поєднанні з гіпотиреозом характеризується вираженою дисліпідемією, прогресуванням інсулінорезистентності, оксидативним стресом, дезінтеграцією активності ферментів АОЗ. Доведено наявність вірогідно вищого ступеня оксидативного стресу (інтенсивність Scxл, hfe²⁺) та глибшого пригнічення антиоксидантних систем (рівень Sfe²⁺, вміст каталази, НТЗ) у хворих на метаболічний синдром з цукровим діабетом типу 2 у поєднанні з явним гіпотиреозом та у хворих з вираженою інсулінорезистентністю (індекс HOMA IR>50). Кореляційний взаємозв'язок дисліпідемії з ТТГ підтверджує наявність кардіо-васкулярного ризику при метаболічному синдромі з цукровим діабетом типу 2 у поєднанні з гіпотиреозом.

4. Особливістю хворих на метаболічний синдром з цукровим діабетом типу 2 в поєднанні з гіпотиреозом є суттєвіше у порівнянні з хворими без порушення функції щитоподібної залози підвищення активності аспартатамінотрансферази та аланінамінотрансферази та зниження активності холінестерази. В групі хворих з неалкогольним стеатогепатитом виявлено більш істотне підвищення рівня аланінамінотрансферази, сорбітолдегідрогенази, аргінази, лактатдегідрогенази, лужної фосфатази та зниження холінестерази, що свідчить про порушення дезінтоксикаційної, синтетичної функції печінки, глікогенізації, особливо при інсулінорезистентності високого ступеня. Доведено прямий кореляційний взаємозв'язок між функціональним станом щитоподібної залози і активністю ферментів печінки.

5. Одним із факторів розвитку інсулінорезистентності за умов йодного дефіциту та гіпотиреозу є виражений дисбаланс гормонів жирової тканини: зниження рівня адипонектину та підвищення резистину в сироватці крові можуть розглядатись як маркери МС в умовах йодної недостатності. Встановлена взаємозалежність між вмістом у крові адипонектину з показником HOMA IR. Зворотній кореляційний взаємозв'язок між показниками HOMA IR і адипонектином особливо був виражений у групі хворих на МС з ЦД типу 2 в поєднанні з гіпотиреозом у пацієнтів, що проживають в умовах йодного дефіциту та у хворих з наявністю неалкогольного стеатогепатиту. Вміст адипонектину в сироватці крові також негативно корелює з рівнем ТТГ, важкістю дисліпідемії, абдомінальним ожирінням, показником TNF-б та кортизолом.

6. Гіпотиреоз-асоційований метаболічний синдром з цукровим діабетом типу 2 в умовах йодної недостатності характеризується формуванням запалення слабкого ступеня, активацією системи прозапальних цитокінів (збільшення TNF-б, ІL-6) та гострофазових білків (збільшення СРБ) і відіграє важливу роль у формуванні синдрому інсулінорезистентності. Прямий кореляційний взаємозв'язок виявлено між рівнем ТТГ і TNFб, ТТГ і ІL-6, ТТГ і СРБ. Зворотній кореляційний взаємозв'язок доведено між рівнем йодурії і СРБ в групі хворих з субклінічним гіпотиреозом та в групі хворих з індексом HOMA IR >50.

7. У хворих на метаболічний синдром з цукровим діабетом типу 2 в умовах йодного дефіциту відзначено стійкі імунологічні зміни, які класифікуються нами як вторинний набутий

не-СНІД асоційований метаболічний імунодефіцит. Виявлено два варіанти імунологічних розладів: І варіант - пригнічення функції клітинного імунітету, фагоцитозу з компенсаторною активацією гуморальної ланки імунітету; ІІ варіант є прогностично несприятливий і характерний для гіпотиреоз-асоційованого метаболічного синдрому з цукровим діабетом типу 2, що характеризується зниженням загальної кількості CD3, CD4, CD8, імунорегуляторного індекса (CD4\CD8), зниженням рівня IgG та підвищенням рівнів IgM і IgA.

8. Диференційоване лікування хворих на гіпотиреоз-асоційований метаболічний синдром на тлі цукрового діабету типу 2 в умовах йодного дефіциту з використанням препарату L-тироксину та калію йодиду на фоні базової терапії дозволяє нормалізувати функцію щитоподібної залози. Під впливом лікування у хворих на метаболічний синдром з явним гіпотиреозом рівень ТТГ зменшувався в 1,7 рази, з субклінічним гіпотиреозом - у 1,4 рази, Т_4в збільшувався на 55 %, Т_3в ? на 32%. Гепатопротектор тіотриазолін покращував функціональний стан печінки, сприяв нормалізації рівнів глікемії та інсулінемії, ліпідного балансу крові, зменшував інсулінорезистентність, гальмував розвиток стеатогепатиту. Застосування імунокорегуючої терапії препаратом „Імунофан” у хворих на метаболічний синдром з цукровим діабетом типу 2 нормалізувало показники клітинного та гуморального імунітету, при цьому зростали рівні ФІ, ФЧ, адипонектину, зменшувались рівні резистину, TNFб, ІL-6, СРБ та ознаки інсулінорезистентності.

Практичні рекомендації

1. Алгоритм діагностики метаболічного синдрому за критеріями International Diabetes Federation/IDF [2005] в умовах йодної недостатності рекомендується доповнити визначенням функції щитоподібної залози за рівнем в сироватці крові ТТГ, гормонів Т₃, Т₄, УЗД щитоподібної залози, що дає можливість підвищити ефективність ранньої діагностики та лікування гіпотиреозу і попередити серцево-судинні ускладнення.

2. З метою прогнозування розвитку гіпотиреоз-асоційованого метаболічного синдрому рекомендується визначати його фактори ризику: зрілий та похилий вік пацієнта, надлишок маси тіла, ЦД типу 2, дисліпідемію, збільшення активності АлАТ, співвідношення активності АсАТ/АлАТ > 1, зниження рівня адипонектину та підвищення рівня резистину в сироватці крові, гіперактивацію прозапальних цитокінів (ІL-6, TNF-б) та гострофазних протеїнів (підвищений рівень СРБ), виснаження клітинної ланки імунітету (зниження рівнів CD3, CD8, CD16, CD4\CD8), пригнічення гуморального імунітету (недостатній рівень IgG), явний або субклінічний гіпотиреоз.

3. В умовах йодної недостатності за наявності метаболічного синдрому рекомендується визначати медіану йодурії і рівень ТТГ та призначати при необхідності препарати калію йодиду в дозі 200 мкг/добу і L-тироксин в дозі 50-200 мкг/добу. Лікування ЦД типу 2 у відповідності до консенсусу ADA і EASD (2009 р.): модифікація способу життя, раціональне харчування, цукрознижуюча терапія з використанням метформіну, препаратів сульфонілсечовини.

4. У хворих на метаболічний синдром з цукровим діабетом типу 2 в умовах йодної недостатності з метою нормалізації ліпідного спектру крові рекомендується використовувати гіполіпідемічний препарат симвастатин 20 мг/добу; за наявності неалкогольного стеатогепатиту - гепатопротектор тіотриазолін, розчин 2,5% - 2 мл до м'язово № 14, потім по 0,1г (1 табл.) три рази на день упродовж 3 місяців, що дозволяє нормалізувати рівень глікемії та інсулінемії, покращити функціональний стан печінки, ліпідний баланс крові, загальмувати прогресування стеатогепатиту; з метою корекції вторинного набутого не-СНІД асоційованого метаболічного імунодефіциту рекомендується включати у лікувальний комплекс імунокорегуючий препарат імунофан: 0,005% - 1,0 мл дом'язово у продовж 10 днів, далі 1,0 мл дом'язово через день № 5, а в подальшому 1,0 мл до м'язово - 1 раз на 21 день тривало, здійснюючи імунологічний контроль 1 раз на три місяці.

Список праць, опублікованих за темою дисертації

1. Проблема йодного дефіциту на Прикарпатті / В. І. Боцюрко, Н. В. Скрипник,

І. В. Тимків, І. С. Тимків // Проблеми ендокринної патології. - 2006. - № 3. - С. 84-88. (*).

2. Скрипник Н. В. Роль резистину у формуванні діабетичного стеатогепатиту у хворих на цукровий діабет 2 типу з метаболічним синдромом / Н. В. Скрипник // Клінічна ендокринологія та ендокринна хірургія. - 2007. - №3 (20). - С. 61-64.

3. Scrypnik N. Association between plasma adiponectin and insulin levels in hypertensives with metabolic syndrome and type 2 diabetes / N. Scrypnik, M. Orynchak // Seventeenth European Meeting on Hypertension : abstract book. - Milan, June 15 - 19, 2007. - S. 79. (***).

4. Scrypnik N. V. Role of lipocytokines, interleukin-6 and factor of necrosis alpha in serum of the subjects with metabolic syndrome / N. V. Scrypnik // 2^nd International Congress on „Prediabetes” and the Metabolic Syndrome : abstract book. - Barcelona, Spain, April 25 - 28, 2007. - P. 289. (***).

5. Scrypnik N. V. Plasma adiponectin and neurohormones levels under heart failure / N. V. Scrypnik, M. A. Orynchak // Heart Failure 2007 team ESC - European Society of Cardiology : abstract Information. - Hamburg, Germany, 2007. - P. 305. (***).

6. Scrypnyk N. Association between plasma resistin and insulin levels in hypertensives with type II diabetes and metabolic syndrome under heart failure : abstract issue “The American Society of Hypertension, Inc 23rd Annual Scientific Meeting and Exposition”, may 14 - 17, 2008, New Orlean. / N. Scrypnyk, M. Orynchak // The Jornal of Clinikal Hypertension. - 2008. - Suppl. A, Vol. 10, №.5. - Р. А149. (***).

7. Скрипник Н. В. Рівні адипонектину та резистину у хворих на цукровий діабет 2 типу з метаболічним синдромом / Н. В. Скрипник // Ендокринологія. - 2008. - Т. 13, № 2. - С. 234-241.

8. Скрипник Н. В. Клініко-патогенетичне обґрунтування корекції ліпідного спектру крові у хворих на ЦД 2 типу і гіпотиреоз симвастатином. / Н. В. Скрипник // Клінічна ендокринологія та ендокринна хірургія. - 2008. - №1 (22). - С. 57-63.

9. Скрипник Н. В. Ефективність тіотриазоліну при неалкогольному стеатогепатиті у хворих на цукровий діабет 2 типу з метаболічним синдромом / Н. В. Скрипник // Галицький лікарський вісник. - Івано-Франківськ, 2008. - Т.15, № 1. - С. 46-48.

10. Боднар П. М. Метаболічний синдром: патогенез, клініка, лікування (огляд літератури та власні дані) / П. М. Боднар, Н. В. Скрипник // Науковий вісник Національного медичного університету ім. О. О. Богомольця. - К., 2008. - № 4 (21). - С.185-191. (**).

11. Скрипник Н. В. Імунотерапія хворих на метаболічний синдром / Н. В Скрипник // Клінічна ендокринологія та ендокринна хірургія. - 2009. - №3 (28). - С. 37-46.

12. Скрипник Н. В. Імунологічні основи метаболічного синдрому / Н. В Скрипник // Архів клінічної медицини. - Івано-Франківськ, 2009. - №1 (5). - С. 80-84.

13. Вплив комбінованої терапії глімепіриду з метформіном на показники перекисного окислення ліпідів і стан активності ферментів антиоксидантного захисту у хворих на метаболічний синдром з цукровим діабетом 2 типу / Н. В.Скрипник, О. М. Дідушко, І. О. Костіцька, Г. М. Зеляк // Галицький лікарський вісник. - Івано-Франківськ, 2009 - Т. 16, число 2. - С. 55-59. (**).

14. Скрипник Н. В. Кардіометаболічний синдром: визначення, сучасні погляди на лікування / Н. В. Скрипник // Галицький лікарський вісник. - Івано-Франківськ, 2008. - Т. 15, число 4. - С. 113-119.

15. Скрипник Н. В. Особливості лікування вторинного набутого не-СНІД асоційованого імунодефіциту у хворих на метаболічний синдром з цукровим діабетом типу 2 / Н. В. Скрипник // Ліки України. - К., 2009. - № 3 (129) - С. 77-80.

16. Скрипник Н. В. Поширеність та структура тиреоїдної патології у хворих на метаболічний синдром з цукровим діабетом типу 2 в різних клімато-географічних ярусах Українських Карпат / Н. В. Скрипник // Науковий вісник Національного медичного університету ім. О. О. Богомольця. - К., 2009. - № 2-3. - С. 123-129.

17. Скрипник Н. В. Функціональний стан щитоподібної залози у хворих на метаболічний синдром з цукровим діабетом типу 2 в різних клімато-географічних ярусах Українських Карпат / Н. В. Скрипник // Проблеми ендокринної патології. - Харків, 2009. -

№ 4 . - С. 38-45.

18. Скрипник Н. В. Стан функціональних показників печінки у хворих на метаболічний синдром з цукровим діабетом типу 2 / Н. В. Скрипник // Львівський медичний часопис. - 2009. - Т. ХV, № 2 - С. 64-80.

19. Скрипник Н. В. Спосіб діагностики гіпотиреоз-асоційованого метаболічного синдрому / Н. В. Скрипник // Буковинський медичний вісник. - Чернівці, 2009. - Т. 13, № 3 - С. 83-88.

20. Скрипник Н. В. Ефективність лікування тиреоїдної патології L-тироксином і калію йодидом у хворих на метаболічний синдром з цукровим діабетом типу 2 в різних клімато-географічних ярусах Українських Карпат / Н. В. Скрипник // Ліки України. - К., 2009. - № 6. - С. 64-67.

21. Скрипник Н. В. Роль гіпотиреозу у формуванні інсулінорезистентності

/ Н. В. Скрипник // Клінічна ендокринологія та ендокринна хірургія. - К., 2009. - № 4 (29). -

С. 47-53.

22. Скрипник Н.В. Роль прозапальних цитокінів в розвитку метаболічного синдрому

/ Н. В. Скрипник // Науковий вісник Національного медичного університету

ім. О. О. Богомольця. - К., 2009. - № 2-3. - С. 139-144.

23. Скрипник Н. В. Оцінка ролі мікроелементів в крові у хворих на метаболічний синдром з цукровим діабетом типу 2 в різних клімато-географічних ярусах Українських Карпат / Н. В. Скрипник // Львівський медичний часопис. - Т. ХV, № 4. - 2009. - С. 32-37.

24. Діабетичний стеатогепатоз : діагностика і медикаментозна корекція / І. О Костіцька, В. І. Боцюрко, Н. В.Скрипник, О. М. Дідушко, І. Г Бабенко // Практична медицина. - Львів, 2009. - Т. ХV, № 5. - С. 36-45. (*).

25. Опыт применения регуляторного пептида имунофана у больных сахарным диабетом 2-^го типа с синдромом диабетической стопы / А. В. Тутельян, И. О. Якубовськая,

Н. В. Скрипник, В. В. Лебедев // Терапевтический архив. - М., 2009. - № 12 (81). - С. 16-19. (***).

26. Скрипник Н. В. Значення нейро-гуморальних механізмів в регуляції розвитку метаболічного синдрому з цукровим діабетом 2 типу / Н. В. Скрипник // Вісник наукових досліджень. - Тернопіль, 2009. - № 3. - С. 31-34.

27. Скрипник Н. В. Клінічні особливості перебігу метаболічного синдрому з цукровим діабетом 2 типу в різних клімато-географічних ярусах Українських Карпат / Н. В. Скрипник // Архів клінічної медицини. - Івано-Франківськ, 2009. - №2 (15) - С. 51-56.

28. Скрипник Н. В. Иммунокорекция у больных сахарным диабетом 2 типа с кардиометаболическим синдромом : материалы XIV Международного конгресса по реабилитации в медицине и иммунореабилитации, Дубай, ОАЭ, 2009 / Н. В Скрипник,

І. О. Якубовська // Аллергология и иммунология. - Т. 10, № 1. - C. 105-106. (***).

29. The prognostic role of adipocytokines and proinflammаtory cytokines in the development of metabolic syndrome in patients with diabetes mellitus type 2 : abstract issue “The American Society of Hypertension Inc 24rd Annual Scientific Meeting and Exposition”, may 6 - 9, 2009, San-Francisco / P. M. Bodnar, N. V. Skrypnyk, M. A. Orynchak, I. V. Melnyk // The Jornal of Clinikal Hypertension. - 2009. - Suppl. A, Vol. 11, №.4. - P. A109. (**).

30. Approach to the Treatment of Steatogepatosis in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus / I. O. Kostitska, V. I. Botsyurko, N. V. Skrypnyk, I. G. Babenko, O. M. Didushko // 91^st annual meeting Endo 09 : аbstrakts. - Washington, 2009.- P1-445. (*).

31. Скрипник Н. В. Корелятивні взаємозв'язки адипоцитокінів резистину та адипонектину з критеріями інсулінорезистентності та порушенням обміну речовин у Карпатському регіоні / Н. В. Скрипник // Буковинський медичний вісник. - Чернівці, 2010. - Т. 14, № 1(53). - С. 81-86.

32. Скрипник Н. В. Кореляційні взаємозв'язки адипоцитокінів резистину та адипонектину з критеріями йодної недостатності та порушенням обміну речовин в Карпатському регіоні / Н. В. Скрипник // Лікарська справа = Врачебное дело. - К., 2010. - №. 1-2. - С. 70-77.

33. Скрипник Н. В. Метаболічний синдром / Н. В. Скрипник // Ендокринологія: підручник / за ред. П. М. Боднара. - Вид. 2-е перероб. та доп. - Вінниця : Нова Книга, 2010. - Розд. 11.2. - С. 383-390.

34. Диференціальна діагностика і лікування ендокринних артеріальних гіпертензій : метод. рекомендації / уклад. В. І. Боцюрко, Н. В.Скрипник, І. Г. Бабенко, Л. П. Кіхтяк, І. В. Козлова, Н. В. Чорна, І. О Костіцька ; МОЗ України, Івано-Франківський державний медичний університет. - Івано-Франківськ, 2005. - 43 с. (***).

35. Діагностика і лікування метаболічного синдрому : метод. рекомендації / уклад.

Н. В Скрипник, В. І. Боцюрко, І. Г. Бабенко, І. О Костіцька ; МОЗ України, Івано-Франківський державний медичний університет. - Київ, 2006. - 41 с. (***).