Цукровий діабет 1 типу у дітей і підлітків: особливості перебігу та можливості оптимізації терапії

Размещено на http://www.allbest.ru/

ДЕРЖАВНА УСТАНОВА «ІНСТИТУТ ЕНДОКРИНОЛОГІЇ ТА ОБМІНУ РЕЧОВИН ІМ. В.П. КОМІСАРЕНКА НАМН УКРАЇНИ»

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук

ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ 1 ТИПУ У ДІТЕЙ І ПІДЛІТКІВ: ОСОБЛИВОСТІ ПЕРЕБІГУ ТА МОЖЛИВОСТІ ОПТИМІЗАЦІЇ ТЕРАПІЇ

14.01.14 - ендокринологія

БУДРЕЙКО ОЛЕНА АНАТОЛІЇВНА

Київ - 2011

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Державній установі «Інститут охорони здоров'я дітей та підлітків АМН України».

Науковий консультант: доктор медичних наук, професор, академік НАМН України, чл.-кор. НАН України Тронько Микола Дмитрович, Державна установа «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України», директор інституту.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, доцент Власенко Марина Володимирівна, Вінницький національний медичний університет ім. М.І. Пирогова МОЗ України, завідувач кафедри ендокринології з курсом післядипломної освіти;

доктор медичних наук, професор Боцюрко Володимир Іванович, Івано-Франківський національний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри ендокринології з курсом спортивної медицини і фізичної реабілітації;

доктор медичних наук, професор Леженко Геннадій Олександрович, Запорізький державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри госпітальної педіатрії та дитячих інфекційних хвороб.

Захист відбудеться «26» квітня 2011 р. о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д26.558.01 з ендокринології в Державній установі «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України» за адресою 04114, Київ, вул. Вишгородська, 69.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Державної установи «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України»за адресою 04114, Київ, вул. Вишгородська, 69.

Автореферат розісланий «_25_» _березня_ 2011 року

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради, доктор біологічних наук Л.М. Калинська

АНОТАЦІЯ

Будрейко О.А. Цукровий діабет 1 типу у дітей і підлітків: особливості перебігу та можливості оптимізації терапії. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.14 - ендокринологія. - ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В. П. Комісаренка НАМН України», Київ, 2011.

Дисертація присвячена дослідженню перебігу цукрового діабету 1 типу у дітей та підлітків - його клінічних особливостей, гормонально-метаболічних та імунологічних факторів тяжкості, а також розробці методів оптимізації терапії. Отримано нові дані про характер перебігу цукрового діабету 1 типу в залежності від тривалості хвороби, віку, статі та ступеня статевої зрілості пацієнтів дитячого та підліткового віку, продемонстровано погіршення компенсації вуглеводного обміну, зниження чутливості до інсуліну та зростання частоти і тяжкості діабетичних ускладнень у період пубертату. Досліджено характер інсулярно-контрінсулярних взаємовідносин, їх зв'язок із статтю і ступенем статевої зрілості, показано особливості імунологічних порушень у різних ланках системи захисту у дітей та підлітків на тлі ЦД 1 типу різної тривалості на етапах пубертату у залежності від статі. Встановлено персистенцію антитіл до глутаматдекарбоксилази у хворих дитячого та підліткового віку та значущість цих змін для підтримки стійкої декомпенсації хвороби. Отримано дані про частоту тиреопатій при ЦД 1 типу у дітей та підлітків, а також показано, що виявлені у них порушення функції щитовидної залози є різноспрямованими, найчастіше представлені підвищенням ТТГ та найбільшою мірою пов'язані з декомпенсацією хвороби. Доведено можливість покращання компенсації вуглеводного обміну у дітей та підлітків, хворих на цукровий діабет, за допомогою застосування аналогів інсуліну, а також метформіну та препаратів для лікування тиреопатій на тлі замісної інсулінотерапії.

Ключові слова: цукровий діабет 1 типу, діти та підлітки, пубертат, компенсація, інсулінорезистентність, контрінсулярні гормони, імунологічні порушення, антитілоутворення, тиреопатії, аналоги інсуліну, метформін.

цукровий діабет підліток інсулін

АННОТАЦИЯ

Будрейко Е.А. Сахарный диабет 1 типа у детей и подростков: особенности течения и возможности оптимизации терапии. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.14 - эндокринология. - Государственное учреждение «Институт эндокринологии и обмена веществ им. акад. В. П. Комиссаренко НАМН Украины», Киев, 2010.

В работе представлены результаты обследования 430 детей та подростков в возрасте от 3 до 18,5 лет, больных сахарным диабетом 1 типа, с длительностью заболевания от 1 недели до 16 лет, в том числе 120 больных с впервые выявленным диабетом. Показано, что манифестация сахарного диабета 1 типа у детей отличается классической симптоматикой у большинства больных, хотя у 22 % заболевание диагностируется на фоне незначительной декомпенсации углеводного обмена, а у 71 % - при отсутствии дефицита массы тела, в том числе в 9 % случаев - при ее избытке. Получены данные о характере течения сахарного диабета 1 типа у детей в разные возрастные периоды, продемонстрировано ухудшение компенсации заболевания, снижение чувствительности к инсулину и возрастание частоты и тяжести диабетических осложнений на фоне усиления микроциркуляторных нарушений в период пубертата.

Установлено, что с момента манифестации заболевания у детей и подростков наблюдается выраженный инсулинодефицит, прогрессирующий с увеличением длительности диабета. Однако, использование современных методов инсулинотерапии сахарного диабета 1 типа обеспечивает необходимый уровень инсулинемии, а у трети больных имеет место повышенный уровень инсулина в крови. Доказано, что среди контринсулярных влияний у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа наиболее выраженной была гиперактивность системы (СТГ)-(ИФР-1)-(ИФР-3-СБ), которая при сохранении физиологического увеличения продукции гормонов в пубертате у больных достоверно превышала показатели здоровых сверстников. Повышение уровня кортизола как одного из наиболее важных контринсулярных агентов выявлено преимущественно у девочек II-III групп по Tanner на ранних этапах болезни, а контринсулярная роль тиреоидных гормонов у больных сахарным диабетом 1 типа детского и подросткового возраста оказалась менее значимой, как и пролактина, продукция которого прогрессивно снижалась с увеличением длительности заболевания.

Установлено, что при сахарном диабете 1 типа у детей и подростков в целом имеет место гиперпродукция лептина с преобладанием ее у девочек на фоне физиологической динамики лептинемии в период полового созревания, а снижение продукции лептина связано с декомпенсацией углеводного обмена и снижением чувствительности к инсулину, преимущественно у мальчиков.

Показано, что у 95,6 % у больных сахарным диабетом 1 типа детского и подросткового возраста выявляются иммунологические нарушения различной степени, среди которых наиболее значимыми являются нарушения клеточного иммунитета с признаками недостаточности Т-хелперного звена, которые усиливались на начальных стадиях пубертата и сопровождались в этот период повышением удельного веса активированных Т-лимфоцитов (CD25+ та CDHLA-DR+). Установлен разнонаправленный характер образования различных видов продиабетических антител у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа, а именно постепенное снижение в процессе увеличения длительности болезни продукции антител к тирозинфосфатазе и персистенцию антител к глутаматдекарбоксилазе, связанное с наличием стойкой декомпенсации углеводного обмена. У пациентов детского и подросткового возраста выявлена гиперактивация фагоцитоза, важную роль в которой играет декомпенсация заболевания, особенно в период его манифестации. Цитокиновый статус у детей и подростков с увеличением длительности сахарного диабет характеризовался постепенным снижением уровня ИЛ2 и ИЛ8 наряду с повышением уровня ИЛ4 и отсутствием выраженных изменений уровня ФНПб, ІЛ1в ИЛ6. Установлено, что функциональное состояние иммунной системы при сахарном диабете 1 типа у детей и подростков значительной мере связано с гормональными показателями, среди которых наиболее важными являются лептин, СТГ, ИФР-1, ИФР-3-СБ, а такое инсулинемия и уровень половых гормонов.

Получены данные о частоте тиреопатий при сахарном диабете 1 типа у детей и подростков - 71,0 %, в том числе у 21,5 % - аутоиммунный тиреоидит. Показано, что выявленные у 68 % больных нарушения функции щитовидной железы являются разнонаправленными, чаще всего представлены повышением ТТГ и преимущественно связаны с декомпенсацией сахарного диабета.

В работе приведены данные об эффективности аналогов инсулина ультракороткого и продленного действия в разных комбинациях и обоснована целесообразность их совместного иcпользования. Доказана необходимость включения в комплексную терапию детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа препаратов для лечения тиреопатий (калия йодида при наличии диффузного нетоксического зоба, L-тироксина - при наличии гипотиреоза) и метформина (при наличии признаков снижения чувствительности к инсулину и/или проявлений гиперандрогении у больных девочек подросткового возраста).

Ключевые слова: сахарный диабет 1 типа, дети и подростки, пубертат, компенсация, инсулинорезистентность, контринсулярные гормоны, иммунологические нарушения, антителообразование, тиреопатии, аналоги инсулина, метформин.

ABSTRACT

Budreiko O.A. Type 1 diabetes mellitus in children and adolescents: certain features of its course and possibility of its therapy being organized. - Manuscript.

Thesis for the Degree of Doctor of Medical Sciences, speciality 14.01.14 - Endocrinology. - State Institution «V. P. Komisarenko Institute of Endocrinology and Metabolism of NAMS of Ukraine», Kyiv, 2011.

The thesis is devoted to studying type 1 diabetes mellitus course in children and adolescents - its clinical features, hormonal-metabolic and immunologic factors of severity, as well as to working out some methods for optimizing its therapy. There were obtained new data concerning the character of type 1 diabetes mellitus course as depending on duration of the disease, age, gender and degree of sexual maturation in patients of children's or pubertal age. There were also demonstrated an increased decompensation of carbohydrate metabolism, a decrease in sensitivity to insulin and a rise in incidence and severity of diabetic complications during puberty. The character of insular-contrainsular relations, their connection with gender and sexual maturation degree were studied in the work, and there were also shown some features of immunologic disorders in various links of the protective system in children and adolescents against the background of type 1 diabetes mellitus of different duration at some puberty stages as dependent on gender. Persistence of antibodies to glutamatdecarboxylase was established in patients in their childhood or adolescence, as well as importance of said changes determinant for stable decompensation of the disease. There were obtained some date on the incidence of thyreopathies at type 1 diabetes mellitus in children and adolescents, it was shown that the revealed in them thyroid function disorders were differently directed and were represented mostly by TSH increase and depended on the whole on the disease decompensation. There was proved a possibility of improving carbohydrate metabolism in children and adolescents with diabetes mellitus by employing insulin analogs, and also metformin, and medicines for treatment of thyreopathies against the background of substitution insulinotherapy.

Key words: type 1 diabetes, children and adolescents, puberty, compensation, insulin resistance, contrainsular hormones, immunologic disorders, antibody-producing, thyreopathies, insulin analogues of insulin, metformin.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Особливою групою серед хворих на цукровий діабет (ЦД) 1 типу є діти і підлітки, а також пацієнти, що хворіють з дитинства, через тяжкість гострих ускладнень, ранній розвиток судинних і органних уражень, які обумовлюють високий ступінь інвалідізації хворих та часті випадки смерті у молодому віці [Балаболкин М.И. с соавт., 2000, Дедов И.И. с соавт., 2002, Боцюрко В.І із спіавт., 2006, Тронько М.Д. із співавт., 2007]. Численні багатоцентрові наукові дослідження присвячені розробці нових технологій ранньої діагностики, первинної та вторинної профілактики розвитку діабетичних ускладнень у хворих дитячого та підліткового віку [EURODIAB, 2001, DCCT/EDIC, 2005, Verrotti A. et al., 2003, Dorchy H., 2006, М.И. Мартынова с соавт., 2003, Кураева Т.Л. с соавт., 2005, Леженко Г.О. із співат., 2008].

Незважаючи на удосконалення методів лікування хвороби, використання високоякісних інсулінів та сучасних методів самоконтролю, досягнення оптимального рівня глікемічного контролю у хворих дитячого та підліткового віку залишається досить складним завданням, а в результатах багатьох наукових досліджень різного рівня (вибіркових, мультицентрових, регіональних та ін.) відзначається незадовільний стан компенсації вуглеводного обміну у більшості дітей та підлітків з діабетом - від 2/3 в країнах Європи [Vanelli M. et al., 2005, Craig M. E. et al., 2007] до 80-90 % пацієнтів в країнах СНД [Касаткіна Е.П. із співавт., 2007, Большова О.В. із співавт., 2008] із високими середніми показниками глікозильованого гемоглобіну в популяції хворих - від 8,3 % до 9,6 %.

Стан компенсації вуглеводного обміну і, відповідно, тяжкість перебігу ЦД 1 типу значною мірою залежать від ступеня інсулінодефіциту, який у хворих дитячого віку наближується до абсолютного і пов'язується із інтенсивністю аутоімунних реакції проти антигенів бета-клітин підшлункової залози, маркером яких є рівень відповідних антитіл - GAD, IA2, ICA та ін. [Bonfanti R. et al., 1998, Mіynarski W. et al., 2003, Zmyslowska A. et al., 2004]. Однак, в літературі існують певні суперечності щодо характеру продукції продіабетичних антитіл та відповідної втрати залишкової інсуліносекреції на момент маніфестації ЦД 1 типу з урахуванням ступеня статевої зрілості хворих. Так, в окремих роботах відзначається більша вірогідність ремісії у хворих пубертатного віку порівняно з пацієнтами препубертатного віку, в інших роботах вказується на зниження вірогідності ремісії у дітей раннього віку (менше 5 років) та підлітків (старших 12 років) внаслідок більш швидкого руйнування в-клітин у хворих першої групи та наявності фізіологічної інсулінорезистентності (ІР) у хворих другої групи [Komulainen J. et al., 1999, Dost A. et al, 2007, Bowden S.A. et al, 2008]. Російські автори [Манжиєва Е.Г., 2000] пов'язують підвищену потребу в інсуліні у дітей (1-15 років) в період маніфестації ЦД із гіперфункцією щитовидної залози (ЩЗ), а в інших роботах обговорюється зв'язок між наявністю тиреоїдної патології, особливо аутоімунного тиреоїдиту (АІТ) та ступенем метаболічних порушень при ЦД, але переважна кількість цих досліджень стосується дорослих хворих [Lacasa A. Molina et al., 1998, Fernбndez-Castaсer M. et al., 1999, Vondra K. et al., 2005, Олійник В.А. із співат., 2002, Кравчун Н.А с соавт., 2009]. Проблема поєднання ЦД 1 типу та тиреоїдної патології у дітей і підлітків у літературі в цілому висвітлена недостатньо, особливо з огляду на те, що тиреопатії, в тому числі дифузний нетоксичний зоб (ДНЗ) займають важливе місце в структурі ендокринопатій у дітей [Нечаева О.А., 2001, Касаткина Э.П. с соавт., 2003, Власенко М.В., 2008].

Труднощі в досягненні оптимальної компенсації ЦД хворих підліткового віку можуть бути пояснені також погіршенням чутливості до інсуліну на тлі гормональних зрушень, що супроводжують процеси інтенсивного росту і статевого дозрівання - підвищений викид гормону росту, гонадотропінів, статевих стероїдів, активація симпато-адреналової системи. В наукових публікаціях обговорюється роль імунологічних порушень, інсулярно-контрінсулярних взаємовідносин, функції системи СТГ-ІФР1-ІФР-1-ЗБ3 (соматотропіну, інсуліноподібного фактора росту 1 та білка 3, що зв'язує ІФР-1), лептинемії та її зв'язків із рівнем інсуліну і СТГ та ін. [Meyer K. et al., 2000, Wickman S. et al., 2002, Guercio G. et al., 2003, Ross L.A. et al, 2005, Hood K. K. et al., 2009].

Слід відзначити, що в літературі існує багато даних, які свідчать про наявність зниженої чутливості до інсуліну не тільки при ЦД 2 типу та ожирінні, але і при ЦД 1 типу у окремих груп хворих (підлітки, особи жіночої статі, із наявністю надлишку ваги, із підвищеною емоційністю та ін.), що, безумовно, ускладнює досягнення оптимальної компенсації вуглеводного обміну у таких пацієнтів та потребує урахування ознак ІР у процесі їх лікування [Amiel S.A. et al, 1986, Reinehr T. et al, 2005, Szadkowska A. et al, 2003-2008]. Поряд з цим, результати досліджень щодо зв'язку зниження чутливості до інсуліну та стану компенсації вуглеводного обміну з ожирінням у дітей та підлітків, хворих на ЦД 1 типу, мають дещо суперечливий характер - відзначається зниження потреби в інсуліні у пацієнтів з надлишковою масою тіла або незалежність показників HbA₁ від ІМТ, що потребує подальшого вивчення цих питань [Luna R. et al., 2005, Cakan N. et al., 2007, Hanberger L. et al., 2008].

Таким чином, наразі в дитячій діабетології існують чіткі рекомендації щодо технології лікування ЦД 1 типу. Разом з тим, незадовільний стан компенсації хвороби у більшості хворих дитячого та підліткового віку обумовлює пошук додаткових методів терапії хвороби у таких пацієнтів з урахуванням як індивідуальних особливостей перебігу основного захворювання, так і наявності супутньої патології, лікування якої може бути одним із шляхів оптимізації терапії ЦД 1 типу у дітей та підлітків в цілому. В зв'язку з цим, важливим є визначення клінічних особливостей ЦД та виділення значущих факторів несприятливого перебігу хвороби в окремі вікові періоди дитинства і юнацтва, а також обгрунтування оптимізації терапії ЦД 1 типу в дитячому та підлітковому віці.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація була продовженням досліджень клініки, патогенезу, технологій прогнозування тяжкого перебігу та розробки методів лікування ЦД 1 типу в дитячому та підлітковому віці, що здійснювалась протягом багатьох років на базі відділення ендокринології ДУ «Інститут охорони здоров'я дітей та підлітків АМН України». Робота виконувалась згідно з планом науково-дослідної тематики інституту та була фрагментом НДР № АМН 10/02 «Дослідити клініко-патогенетичні особливості перебігу цукрового діабету в поєднанні з тиреоїдною патологією у дітей та підлітків для підвищення ефективності їх лікування (№ держреєстрації 0102V002288), № АМН 26/05 «Вивчити характер регуляції тиреоїдної системи при цукровому діабеті у дітей та вплив дистирозу на перебіг захворювання» (№ держреєстрації 0105U002435) та № АМН 46/08 «Дослідити фактори ризику формування інсулінорезистентності при цукровому діабеті 1 типу, порушенні толерантності до вуглеводів та ожирінні у дітей та підлітків» (№ держреєстрації 0108U000022).

Мета дослідження - визначення клінічних особливостей перебігу цукрового діабету 1 типу, поглиблення уявлень про його патогенез в дитячому і підлітковому віці та розробка нових технологій оптимізації терапії захворювання у дітей і підлітків

Завдання дослідження:

1) вивчити особливості перебігу ЦД 1 типу у дітей та підлітків, в тому числі в період маніфестації та в різні строки захворювання з урахуванням стадії пубертату;

2) визначити частоту ураження органів і систем, в тому числі наявність тиреоїдної патології при ЦД 1 типу у дітей та підлітків;

3) дослідити ступінь інсулінодефіциту (за рівнем С-пептиду) та ефективність його корекції на тлі замісної інсулінотерапії (за рівнем інсулінемії) у дітей та підлітків, хворих на ЦД 1 типу;

4) визначити характер продукції лептину та контрінсулярних гормонів, в тому числі кортизолу, пролактину, а також функціональний стан системи СТГ-ІФР-1-ІФР-1-ЗБ3 у дітей та підлітків з ЦД 1 типу;

5) дослідити функціональний стан щитовидної залози при ЦД 1 типу у дітей та підлітків;

6) дати характеристику показникам клітинної, гуморальної та фагоцитарної ланок імунітету, визначити продукцію цитокінів та активність антитілоутворення щодо антигенів в-клітин підшлункової залози (антитіла до глутаматдекарбоксилази - GAD, до тирозинфосфатази-IA-2), інсуліну (IAA) та тканини щитовидної залози (антитіла до тиреоглобуліну, мікросомального антигену та тиропероксидази) при ЦД 1 типу у дітей та підлітків;

7) обґрунтувати технології оптимізації лікування ЦД 1 типу в дитячому віці, в тому числі доцільність застосування аналогів інсуліну, можливості використання метформіну та препаратів для лікування тиреопатій у дітей і підлітків, хворих на ЦД 1 типу.

Об'єкт дослідження - цукровий діабет 1 типу у дітей та підлітків

Предмет дослідження - перебіг цукрового діабету 1 типу, стан інсулінової забезпеченості та контрінсулінової регуляції, показники клітинної, гуморальної та фагоцитарної ланок імунітету, активність антитілоутворення, тиреоїдна патологія, методи лікування цукрового діабету у дітей та підлітків.

Методи дослідження:загальноклінічні, інструментальні, біохімічні, іммуноферментні, радіоімуннологічні, імунологічні, математичні (статистична обробка матеріалу).

Наукова новизна одержаних результатів. У процесі виконання роботи отримані нові дані щодо характеру перебігу ЦД 1 типу в різні вікові періоди, доведено погіршення компенсації вуглеводного обміну, зниження чутливості до інсуліну та зростання частоти і тяжкості діабетичних ускладнень в період пубертату. В роботі вперше показано, що на тлі замісної інсулінотерапії у третини хворих на ЦД 1 типу дітей та підлітків спостерігається гіперінсулінемія, особливо в денний час, при використанні високих доз інсуліну, при помірній декомпенсації хвороби, а також на початку пубертату.

У роботі вперше представлено особливості інсулярно-контрінсулярних взаємовідносин у дітей та підлітків із ЦД 1 типу, їх зв'язок із статтю і ступенем статевої зрілості, зокрема доведено важливу роль системи СТГ -ІФР-1-ІФР-1-ЗБ3 та лептину. Виявлено наявність гіперпродукції лептину і ІФР-1 на тлі фізіологічної динаміки їх рівнів у період статевого дозрівання у хворих із ЦД 1 типу поряд із підвищенням секреції ІФР-1-ЗБ3 в цілому. Доведено наявність статевого диморфізму гіперпродукції кортизолу із перевагою її у дівчат, особливо на початку хвороби та в середині пубертату. Вперше встановлено зниження рівня пролактинемії протягом збільшення тривалості ЦД у дітей та підлітків.

Доведено, що серед імунологічних порушень різних ланок системи захисту при ЦД 1 типу у хворих дитячого та підліткового віку найбільш значущими є порушення клітинного імунітету з ознаками недостатності Т_хелперної ланки, яка посилювалась на початкових стадіях пубертату та супроводжувалась у цей період підвищенням питомої ваги активованих Т_лімфоцитів (CD25+ та CDHLA-DR+). Вперше встановлено різноспрямований характер утворення різних видів продіабетичних антитіл у дітей та підлітків із ЦД 1 типу, а саме поступове зниження протягом збільшення тривалості хвороби продукції антитіл до IA-2 та персистенцію антитіл до GAD, що пов'язано з підтримкою стійкої декомпенсації вуглеводного обміну. У пацієнтів дитячого і підліткового віку виявлено гіперактивацію фагоцитозу, важливу роль у якій відіграє декомпенсація вуглеводного обміну, особливо в період маніфестації хвороби. Доведено, що функціональний стан імунної системи при ЦД 1 типу у дітей та підлітків значною мірою пов'язаний із гормональними показниками, серед яких найважливішими є лептин, СТГ, ІФР-1, ІФР-1-ЗБ3, а також інсулінемія та рівень статевих стероїдів.

Вперше отримано дані про частоту тиреопатій при ЦД 1 типу у дітей та підлітків - 71,0 %, в тому числі у 21,5 % - АІТ. Показано, що виявлені у 68,0 % хворих дітей та підлітків порушення функції ЩЗ є різноспрямованими, найчастіше вони представлені підвищенням ТТГ та найбільшою мірою пов'язані з декомпенсацією хвороби.

У роботі наведено дані про ефективність аналогів інсуліну ультракороткої та подовженої дії в різних комбінаціях та обґрунтовано доцільність їх сумісного використання, а також доведено необхідність включення до комплексної терапії дітей та підлітків з ЦД 1 типу препаратів для лікування тиреопатій (калію йодиду за наявності ДНЗ, L-тироксину за наявності гіпотиреозу при АІТ) та метформіну (за наявності ознак зниженої чутливості до інсуліну та/або проявів гіперандрогенії у хворих дівчат підліткового віку).

Практичне значення одержаних результатів. Отримані результати щодо клінічних особливостей перебігу ЦД 1 типу у дітей та підлітків дозволяють оптимізувати підходи до диспансерного спостереження хворих у період статевого дозрівання з урахуванням їх статі та попереднього анамнезу. Доведено можливість існування зниженої чутливості до інсуліну у дітей та підлітків із ЦД 1 типу та обґрунтовано підходи до лікування таких хворих, що відображено в створеній медичній технології диференційованого лікування ІР у дітей та підлітків із ЦД 1 типу та двох нововведеннях. Продемонстровано ефективність використання метформіну у окремих груп хворих підлітків із ЦД 1 типу, а саме у дівчат з надлишковою масою тіла, ознаками гіперандрогенії та ІР. У роботі також обґрунтовано доцільність використання в лікуванні ЦД 1 типу у дітей та підлітків препаратів аналогів інсуліну, доведено їх ефективність за умов диференційованого застосування.

Доведено необхідність активного виявлення тиреоїдної патології при ЦД 1 типу в дитячому та підлітковому віці, розроблено алгоритм діагностики тиреопатій у таких хворих та обґрунтовано роль їх лікування у поліпшенні компенсації вуглеводного обміну. Результати дослідження відтворено у Патенті щодо оцінки ризику порушення функції ЩЗ при АІТ у дітей та підлітків із ЦД 1 типу, методичних рекомендаціях «Тиреопатії при цукровому діабеті у дітей», інформаційному листі та двох нововведеннях. Впровадження інноваційних розробок здійснювалось протягом 2003-2009 років у лікарських закладах практичного та науково-дослідного профілю м. Харкова, Харківської області та інших областей України (Полтавської, Сумської, Кіровоградської, Луганської, Донецької, Дніпропетровської, Запорізької, АР Крим). Матеріали дисертаційної роботи використовуються під час навчального процесу кафедри ендокринології та дитячої ендокринології Харківської медичної академії післядипломної освіти.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно сформульовано ідею дослідження та сплановано його виконання з вибором клінічних груп, завдань дослідження та відповідних методів. Набір матеріалу проводився на базі відділення ендокринології та консультативної поліклініки ДУ «Інститут охорони здоров'я дітей та підлітків АМН України» (ДУ «ІОЗДП АМНУ») протягом 2002-2008 років.

Здобувачем особисто проводилось клінічне обстеження хворих, інтерпретація лабораторних та інструментальних даних, їх порівняльний аналіз та створення електронної бази даних. Автором особисто проведено відбір хворих для вивчення ефективності обраних методів оптимізації терапії ЦД 1 типу у дітей та підлітків, здійснено контроль за досліджуваними показниками в динаміці спостереження. Здобувачем проведено обробку первинного матеріалу з використанням самостійно обраних статистичних методів

Апробація результатів дисертації. Результати, отримані протягом виконання дослідження доповідались на з'їздах, конференціях та симпозіумах різного рівня, в тому числі на VI та VII з'їздах ендокринологів України (Київ, 2001 та 2007 рр), I та III з'їздах радіологів України (Київ, 2004 рік, Харків, 2007), науково-практичних конференціях, присвячених віковим аспектам ендокринної патології (Харків, 2005-2008 роки), п'ятих, шостих, сьомих та восьмих Данилевських читаннях (Харків, 2006-2009 роки), науково-практичній конференції «Актуальные вопросы охраны здоровья девочек-подростков» (Харків, 2005 рік), науково-практичній конференції «Актуальні питання діагностики та лікування дитячої ендокринної патології» (Київ, 2006 рік), науково-практичній конференції «Актуальные проблемы ядерной медицины» (Севастополь, 2006 рік), міській науково-практичній конференції «Материнство и сахарный диабет» (Харків, 2007), на 2 та 4 Міжнародних ендокринологічних тижнях (Київ, 2007 та 2009 рік).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 45 робіт, в тому числі монографія «Сахарный диабет у его осложнения у детей и подростков», 26 статей (з них 15 одноосібних у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України), Патент, методичні рекомендації, інформаційний лист, 2 технології, 4 нововведення.

Обсяг та структура дисертації. Дисертацію викладено на 397 сторінках машинописного тексту, вона складається із вступу, 8 розділів (огляд літератури, 7 розділів за результатами власних досліджень, аналізу і узагальнення отриманих результатів), висновків, практичних рекомендацій і списку використаних літературних джерел, який містить 635 робіт, з них 122 кирилицею. Фактичний матеріал викладений на 225 сторінках і проілюстрований 62 рисунками та 64 таблицями.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Клінічна характеристика обстежених хворих і методи дослідження. В процесі реалізації поставлених завдань були проаналізовані показники 430 дітей та підлітків, хворих на ЦД 1 типу, віком від 3 до 18,5 років, в тому числі 213 дівчат і 217 хлопців, які знаходились на обстеженні і лікуванні у відділенні ендокринології ДУ «Інститут охорони здоров'я дітей та підлітків АМН України» протягом 2001-2008 рр. У залежності від тривалості ЦД на момент обстеження дітей та підлітків було розділено на такі групи: із тривалістю хвороби менше 3 місяців (вперше виявлений ЦД, n=120), із тривалістю ЦД від 6 міс до 1 року (n=47), від 1 до 5 років (n=138), від 5 до 10 років (n=98), із тривалістю ЦД більше 10 років (n=27).

Оцінка статевого розвитку хворих здійснювалась за J. Tanner та W. Marshall (1969, 1970). За ступенем статевої зрілості на момент обстеження хворі згідно з класифікацією Tanner (1969) були розділені на 5 груп. Характер фізичного розвитку, в тому числі з урахуванням індексу маси тіла (ІМТ), оцінювався згідно з Протоколами надання медичної допомоги дітям за спеціальністю «Дитяча ендокринологія» (2006, 2008).

Функціональний стан серцево-судинної системи вивчався за даними електрокардіографії, фонокардіографії, реовазографії судин верхніх і нижніх кінцівок, капіляроскопії судин нігтьового ложа з визначенням загального капіляроскопічного індексу (ЗКІ) в модифікації С.О. Чумак (1996). Функціональний стан нирок оцінювався за результатами загальних аналізів сечі, мікроальбумінурії (триразове визначення імуноферментним методом за допомогою апарату «СИКАР-імуно»), рівня ендогенного креатиніну і показників його кліренсу за добу і при проведенні водного навантаження. Для вивчення функціонального стану гепатобіліарної системи досліджувались показники білірубіну, печінкових трансаміназ, загального холестерину (ЗХС), тригліцеридів (ТГ), холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ХСЛПВЩ) з використанням наборів фірми «Cormay Multi» (Польща), проводився розрахунок за стандартною методикою вмісту ліпопротеїдів низької та дуже низької щільності (ЛПНЩ та ЛПДНЩ), коефіцієнта атерогенності (КА). Проводилось ультразвукове дослідження нирок, печінки та жовчовидільних шляхів за допомогою апарата "TOSIBA-400".

Стан вуглеводного обміну аналізувався згідно з рівнем глікемії (середньодобовий та його добові коливання), глікозильованого гемоглобіну (НвА_1с). За станом компенсації вуглеводного обміну хворі були розподілені на три групи згідно з останніми рекомендаціями ISPAD (2007): HbA₁ < 7,5 % - задовільна або оптимальна компенсація (1 група, n=148); із величиною HbA₁ від 7,5 до 9,0 % - незадовільна або субоптимальна компенсація (2 група, n=130); HbA₁>9,0 % погана компенсація із високим ризиком формування ускладнень (3 група, n=152). Серед хворих, що були обстежені в динаміці спостереження, було виділено три групи в залежності від стабільності показників HbA₁: група А - хворі із стабільно задовільною компенсацією (n=15), група В - хворі із стабільно поганою компенсацією хвороби (n=47), група С - хворі із нестабільною компенсацією ЦД (n=30).

За рівнем імунореактивного інсуліну (ІРІ) робили висновок про інсулінемію на тлі інсулінотерапії, за рівнем С-пептиду - про залишкову секрецію інсуліну в-клітинами підшлункової залози. Для оцінки впливу контрінсулярних гормонів на тяжкість перебігу ЦД у дітей та підлітків проводився комплексний аналіз показників кортизолу, СТГ, ІФР-1 та ІФР-1-ЗБ3. У роботі були використані комерційні набори для радіоімунного аналізу фірм «ХОПИБОХ» (Білорусь) - для визначення ІРІ, кортизолу, тестостерону, естрадіолу, пролактину, і «Immunotech» (Чехія) - для визначення С-пептиду, СТГ, ІФР-1, ІФР-1-ЗБ. Рівень лептину у сироватці визначався імуноферментним методом з використанням наборів «Алколор» (Био-Санкт-Петербург, Росія).

Характеристика імунологічного статусу включала дослідження абсолютної та відносної кількості Т- і В-лімфоцитів (CD3+ та CD22+), Т-хелперів/індукторів (CD4+), цитотоксичних Т-лімфоцитів (CD8+), природних кілерів (CD16+), активованих Т-лімфоцитів (CD25+ та CDHLA-DR+), показників фагоцитарної ланки (НСТ спонтанний та індукований, фагоцитарне число та індекс), а також рівня імуноглобулінів та ЦІК. Показники ІЛ-1в, ІЛ-2, ІЛ-4, ІЛ-6, ІЛ_8, ІЛ-10 та ФНПб визначались імуноферментним методом за допомогою наборів НПО «Вектор-Бест» (Новосибірськ, Росія). Антитілоутворююча активність оцінювалась за показниками антитіл до тиреоглобуліну (АтТГ), мікросомального антигену (АтмсАГ) та тиропероксидази (ТПО), які визначались імуноферментним методом за допомогою наборів НВП «Гранум» (Харків). Визначення рівня антитіл до антигенів в-клітин (GAD та IA2б) і інсуліну (IAA) здійснювалось радіоімунним методом за допомогою наборів «Immunotech» (Чехія). Для порівняльного аналізу гормональних та імунологічих показників використано контрольні показники лабораторій клінічної імунології, вікової ендокринології та обміну речовин, а також радіоізотопної лабораторії клініки ДУ «ІОЗДП АМНУ».

Наявність та характер тиреопатій встановлювались за допомогою пальпаторного та ультразвукового дослідження ЩЗ, визначення рівня АтТГ, АтмсАГ і АтТПО, а також рівнів вільних трийодтироніну (FТ₃) та тироксину (FТ₄), тиреотропного гормону (ТТГ) у сироватці крові (радіоімунним методом, «Immunotech», Чехія). Ступінь збільшення розмірів ЩЗ, за даними УЗД, оцінювався згідно Протоколів надання медичної допомоги дітям за спеціальністю «Дитяча ендокринологія» (2006) та рекомендацій ВООЗ (2001). АІТ у хворих на ЦД було діагностовано на підставі наявності антитиреоїдних антитіл та характерних змін структури ЩЗ, за даними ультразвукового дослідження, з урахуванням Протоколів надання медичної допомоги дітям за спеціальністю «Дитяча ендокринологія» (2006) та Клінічних рекомендацій Російської Асоціації Ендокринологів щодо діагностики та лікування аутоімунного тиреоїдиту у дітей.

За видом інсулінотерапії (незалежно від фірми-виробника інсуліну) всі досліджувані були розділені на 4 групи: 1 - хворі, що отримували людські генноінженерні інсуліни короткої та подовженої дії (КІ+НПХ), 2 - хворі, що отримували ультракороткий аналог інсуліну (Аспарт або Глюлізин) в поєднанні з інсуліном НПХ (УКІ+НПХ), 3 - хворі, що отримували ультракороткий аналог (Аспарт або Глюлізин) в поєднанні з безпіковим аналогом подовженої дії відповідної фірми (Детемір або Гларгін) (УКІ+БА), 4 - хворі, що отримували людський генноінженерний аналог короткої дії разом з безпіковим аналогом подовженої дії (Детемір або Гларгін) (КІ+БА).

У залежності від наявності тиреопатій проведено оцінку ефективності застосування препаратів для їх лікування у дітей та підлітків з ЦД 1 типу: хворим з ознаками АІТ та гіпотиреозу призначався L-тироксин (25-100 мкг/добу) у порівнянні з хворими з АІТ та гіпотиреозом, що не отримували лікування, хворим з ДНЗ був призначений йодид калію 100-200 мкг/добу в залежності від віку в порівнянні з пацієнтами з зобом, що не отримували такої терапії.

Для оцінки можливості застосування бігуанідів при ЦД 1 типу був призначений Метформін у дозі 500-1500 мг/добу в залежності від віку хворим дівчатам-підліткам 12-17 років із надлишковою масою тіла, що отримували традиційне лікування хвороби, в тому числі інсулінотерапію.

Створення бази даних та статистична обробка результатів проводилась з використанням пакетів прикладних програм Microsoft Excel та SPSS 17.0. За умови нормального розподілення даних вони наведені у вигляді середніх арифметичних значень із середньоквадратичним відхиленням (M ±у), при відсутності нормального розподілу даних у ряді наведено показники медіани та квартилів (Me; Lq-Uq). Для порівняння середніх значень в двох незалежних групах використовувався t-критерій Стьюдента, в трьох та більше групах - статистична процедура ANOVA. Для оцінки вірогідності відмінностей використовувались також непараметричні методи - критерії Уілкоксона-Манна-Уїтні (для двох незалежних груп, р_W) або критерій Крускала-Уолліса та медіанний тест (для трьох та більше груп, р_KW та р_m). Взаємозв'язок між двома ознаками оцінювався за допомогою кореляційного аналізу з обчисленням коефіцієнта Пірсона r. Критичний рівень значущості для перевірки статистичних гіпотез при порівнянні груп приймався рівним 0,05. Для оцінки ролі окремих факторів в формуванні тяжкого перебігу ЦД у дитячому та підлітковому віці використовувалися регресійний та факторний аналізи.

Результати досліджень та їх обговорення. В результаті клінічного дослідження 120 дітей та підлітків, які знаходились на обстеженні і лікуванні у відділенні ендокринології інституту в ініціальному періоді ЦД 1 типу, показано перевагу випадків маніфестації хвороби у віці 11-13 років (35,5 %) з відсутністю розбіжностей за статтю. Частота випадків маніфестації ЦД 1 типу в ранньому віці (до 5 років), тобто в групі, в якій в останнє десятиліття спостерігалось стрімке зростання захворюваності у світі, в цьому дослідженні виявилась незначною і становила 6,5% з деякою перевагою дівчат (8,9 %) порівняно з хлопцями (3,4 %).

Результати дослідження свідчать, що у переважної більшості дітей та підлітків маніфестація ЦД 1 типу відбувалась на тлі нормальної маси тіла (у 61,7 %), а у 9,1% - навіть на тлі надлишкової маси тіла. При цьому у 21,7 % досліджуваних мала місце задовільна компенсація захворювання із рівнем HbA₁ менше 7,5 %, помірною середньодобовою гіперглікемією ((9,7 ± 0,7) ммоль/л) та її добовими коливаннями ((9,1 ± 1,1) ммоль/л).

Встановлено також, що характер змін маси тіла в період маніфестації ЦД 1 типу у дітей та підлітків супроводжувався певними особливостями показників вуглеводного обміну. Так, у групі хворих із надлишковою масою тіла на початку хвороби мала місце менш виражена декомпенсація метаболізму із нижчими показниками HbA₁ ((8,5 ± 1,9) % порівняно із (9,8 ±2,4) % в групі хворих при дефіциті маси тіла, р_KW=0,048) та меншими коливаннями глікемії ((8,3 ±4,6) ммоль/л проти (10,2 ± 4,3) ммоль/л при дефіциті маси тіла, р_KW= 0,045). Це потребувало використання менших доз екзогенного інсуліну ((0,44 ±0,25) ОД/кг/добу порівняно з (0,69 ± 0,31) ОД/кг/добу, р_KW=0,005). Вірогідних відмінностей у тяжкості метаболічної компенсації на початку хвороби в залежності від перебування дитини на певній стадії пубертату не виявлено, за винятком схильності до більших коливань глікемії у хворих I групи за Tanner. У I-II групах за Tanner відзначалась також найбільша частота патологічних змін маси тіла - у половини обстежених із перевагою надлишку ваги у хлопців та її дефіциту у дівчат.

Оцінюючи в цілому встановлені особливості маніфестації ЦД 1 типу у дітей та підлітків, слід відзначити, що вони, очевидно, відзеркалюють своєчасну діагностику захворювання та нетривалість метаболічних порушень на час діагностики ЦД у більшості досліджуваних. Наявність у частини дітей в ініціальному періоді хвороби надлишкової маси тіла може бути підтвердженням «accelerator hypothesis» та зв'язку виникнення діабету із прискореним фізичним розвитком напередодні [Betts P. et al, 2005, O'Connell M.A. et al., 2007].

Отримані дані показали, що у більшості дітей та підлітків у постініціальному періоді ЦД 1 типу компенсація вуглеводного обміну була незадовільною, а рівень НbА₁ перевищував рекомендовані рівні (більше 7,5 %) у 60,5 % досліджуваних, в тому числі у третини рівень НbА₁ був більшим 9,0 %.

Збільшення тривалості ЦД у досліджуваних взагалі супроводжувалось погіршенням показників компенсації вуглеводного обміну. Якщо в перший рік після маніфестації хвороби показник HbA₁ наближувався до рівня оптимального глікемічного контролю ((7,7 ± 3,3) %), то в подальшому після п'ятирічного строку хвороби середня величина HbA₁ вірогідно збільшувалась, наближуючись до рівня глікемічного контролю з високим ризиком ускладнень ((9,5 ± 2,0) %). При цьому незадовільний стан компенсації хвороби був пов'язаний переважно із загальним підвищенням середньодобової глікемії, а не з лабільністю її коливань, та потребував помітного збільшення потреби в екзогенному інсуліні.

Поряд із тривалістю ЦД значущим фактором погіршення його перебігу наразі вважається період статевого дозрівання, що підтверджується і результатами цього дослідження. Так, серед хворих із початковими стадіями пубертату (II та III стадія за Tanner) частота незадовільної компенсації вуглеводного обміну із рівнем HbA₁ більше 7,5 % була найвищою ((76,9 ± 5,8) % та (65,2 ± 5,7) % порівняно з іншими групами за Tanner - (51,4 ± 5,9) % в I, (58,3 ± 6,4) % в IV та (53,6 ± 6,7) % в V групах, р<0,05) (див. рис. 1).

Рис. 1. Частота патологічних змін рівня HbA₁ в залежності від ступеня статевої зрілості дітей та підлітків, хворих на цукровий діабет 1 типу.

Примітка: * - p<0,05, вірогідність відмінностей відносно групи хворих з I ступенем статевої зрілості за Tanner

Однак, найбільш виразними ці зміни були при тривалості хвороби до 1 року та більше 5 років. Так, в перший рік захворювання (не в період маніфестації хвороби) вуглеводний обмін найгірше компенсувався у хворих раннього пубертатного віку (II стадія за Tanner) з середнім рівнем HbA₁ (11,5 ± 2,7) % порівняно з відповідними показниками в інших групах за Tanner (I - (7,3 ± 1,8) %, p=0,006, III - (6,7 ± 2,5) %, p=0,007, IV - (5,4 ± 1,2) %, p=0,004 та V - (6,6 ± 1,5) %, p₌0,010). Подібне погіршення компенсації хвороби виявлено і серед хворих із тривалістю ЦД більше 5 років, але не тільки в II групі за Tanner ((11,0 ± 3,2) % порівняно із I групою - (8,5 ± 1,7) %, p=0,002, IV групою - (7,5 ± 1,2) %, p=0,003 та V групою - (8,6 ± 1,6) %, p=0,055), а також в III групі за Tanner - (9,5 ± 3,2) %, p=0,065. Серед хворих із тривалістю ЦД від 1 до 5 років рівень HbA₁ залишався стабільним і помірно підвищеним незалежно від ступеня статевої зрілості.

Підвищена потреба в інсуліні, як ознака зниження інсуліночутливості, лише в 41,1 % дітей та підлітків з ЦД 1 типу забезпечувала оптимальну компенсацію хвороби, а у іншої частини пацієнтів використовувалась при незадовільному її рівні. В період пубертату відзначалась тенденція до збільшення частоти випадків високої потреби в екзогенному інсуліні (більше 1 ОД/кг/добу) до 50,0-58,3 % в II-III групі за Tanner порівняно з відповідними показниками I (23,5 %) та V груп (27,3 %). При цьому значуще підвищення добової потреби в інсуліні в період пубертату спостерігалось переважно у дівчат, але на ранніх стадіях пуберату (II-III за Tanner) в 50,0-75,0 % випадків не було ефективним, тобто не забезпечувало оптимального рівня компенсації вуглеводного обміну.

Однак, збільшення потреби в інсуліні практично не було пов'язане з надлишковою масою тіла у обстежених пацієнтів. Взагалі у хворих на ЦД 1 типу із зайвою вагою використовувались у середньому більш низькі добові дози інсуліну ((0,68 ± 0,21) ОД/кг/добу порівняно з (0,82 ± 0,33) ОД/кг/добу, p=0,02), а суттєвих відмінностей в стані компенсації вуглеводного обміну в залежності від наявності змін маси тіла виявлено не було.

Найважливішим негативним наслідком хронічної гіперглікемії при ЦД 1 типу є ураження судин, тобто мікро- та макроваскулярні діабетичні ускладнення. Вивчення стану судин у дітей та підлітків з ЦД 1 типу показало, що нестабільність тонусу судин є найбільш характерним для дітей та підлітків з ЦД проявом судинних порушень та, очевидно, може бути несприятливим фоном, на якому формуються різноспрямованіі варіанти патології кровообігу на макросудинному рівні: в препубертатному та ранньому пубертатному віці - з тенденцією до утруднення венозного відтоку, а в пізньому пубертатному віці (IV-V стадіях за Tanner) - схильність до зниження кровонаповнення. Частота розладів мікроциркуляції також була пов'язана із пубертатним періодом, особливо з III-IV стадіями за Tanner (рівень ЗКІ коливався від (13,2 2,8) балів у I групі та (13,7 3,7) балів у II групі до (17,1 5,6) балів у III групі та (17,4 4,9) балів у IV групі з подальшим деяким зниженням до (16,3 4,4) балів у V групі, p<0,05).

Характеристика діабетичних ускладнень в залежності від ступеня статевої зрілості показала, що його зростання супроводжувалось збільшенням частоти саме тих ускладнень, у патогенезі яких головна роль надається ураженню мікроциркуляторного русла - діабетичної ретинопатії та нефропатії в III-V групах Tanner - від (43,1 5,80) % та (5,6 2,7) % у I групі до (55,8 6,9) % та (25,0 6,0) % у II групі, (62,2 5,7) % та (23,2 5,1) % у III групі, (73,3 5,7) % та (25,0 5,6) % у IV групі, (73,2 5,9) % та (44,6 6,6) % у V групі, p<0,05).

Певною мірою це може бути пояснено більшими строками існування діабету в хворих старшого віку, а аналіз стану мікроциркуляції за рівнем ЗКІ свідчив про його вірогідне погіршення із зростанням тривалості ЦД (від (11,0 2,8) балів у групі з тривалістю хвороби 0,5-1 рік до (14,5 3,9) балів у групі з тривалістю ЦД 1-5 років, (17,0 4,2) балів у групі з тривалістю ЦД 5-10 років та (21,2 5,0) балів у групі хворих з тривалістю ЦД більше 10 років, p<0,05).

Дослідження у дітей та підлітків з ЦД 1 типу ознак тиреоїдної патології показало високу її частоту - 71,0 % в цілому, в тому числі у 21,5 % хворих - АІТ. Це значно перевищує показники частоти тиреопатій у популяції серед дітей та підлітків - від 6 % до 39 % у різні вікові періоди згідно з літературними даними [Утенина В.В., 1999, Нечаева О.А., 2001, Кравченко В.І., 2008]. В той же час розміри ЩЗ за даними УЗД у дітей та підлітків із ЦД 1 типу рідко перевищували 1 ступінь зоба - лише у 12,4 % хворих. Доведено також, що у хлопців із ЦД 1 типу АІТ діагностувався практично з однаковою частотою порівняно з хворими дівчатами (19,4 % та 23,5 % відповідно), тобто при ЦД 1 типу існує підвищений ризик аутоімунного ураження ЩЗ як у дівчат, так і у хлопців.

Із збільшенням тривалості ЦД 1 типу частота тиреопатій після першого року захворювання зменшувалась за рахунок зменшення частоти ДНЗ, а потім зростала при тривалості хвороби більше 10 років, переважно за рахунок підвищення частоти АІТ (рис. 2). Формування ДНЗ у здорових дітей та підлітків часто пов'язано із процесом статевого дозрівання, тому були проаналізовані особливості частоти тиреопатій у хворих на ЦД 1 типу в залежності від ступеня статевої зрілості, зростання якого супроводжувалось зменшенням частоти ДНЗ (від (60,0 5,7) % у I групі до (33,3 9,7) % у V групі p<0,05) із зростанням частоти АІТ (від (9,7 3,5) % у I групі до (28,1 5,9) % у V групі за Tanner, p<0,05) на тлі загального зменшення поширеності тиреопатій у хворих із прогресуванням пубертату (від (71,4 5,7) % у I групі до (55,6 9,7) % у V групі p<0,05). Отримані результати певною мірою узгоджуються з літературними даними щодо частоти АІТ, який виявлявся у 15-24 % дітей та підлітків із ЦД 1 типу [Кондратьева Е.И., 2001, Shiva S. et al, 2009]. Відомості про поширеність ДНЗ у залежності від тривалості ЦД та стадії пубертату є новими та доповнюють поодинокі дослідження попередніх років [Steiss J.O. et al, 1996].

Таким чином, у хворих на ЦД 1 типу в період статевого дозрівання перебіг хвороби обтяжувався із значним збільшенням частоти проявів мікроангіопатій і інших ускладнень поряд із погіршенням стану компенсації вуглеводного обміну в цей період, що співпадає із результатами аналогічних досліджень [M.L. Lawson et al., 1997, K.C. Donaghue et al., 2003, P.H. Gallego et al., 2006, Леженко Г.О. із співавт., 2009]. Як зазначалось вище, в літературі вказується на існування статевого диморфізму формування діабетичних ускладнень із деякою перевагою у дівчат [C.J. Schultz et al., 1999, R. Amin et al., 2003] та обговорюється питання зв'язків підвищення частоти ускладнень ЦД у жінок із схильністю хворих жіночої статі до надлишкової маси тіла [K. Tylleskдr et al., 2001, C.E. De Block et al., 2005]. Ці дані узгоджуються з отриманими результатами щодо підвищення потреби в інсуліні та зниження ефективності його дії на II-III стадії за Tanner саме у дівчат. Схильність до надлишкової прибавки маси тіла також більшою мірою була притаманна дівчатам, але спостерігалась на пізніх стадіях пубертату та не пов'язувалась із застосуванням значних доз інсуліну у цих хворих, що потребувало вивчення ролі інших факторів (гормональних, імунологічних) у цих порушеннях.

Рис. 2 Частота тиреопатій у залежності від тривалості цукрового діабету в дітей та підлітків.

Примітка: * - p<0,05 - вірогідність відмінностей відносно показників групи з тривалістю ЦД 0,5-1 рік

Гормонально-метаболічні порушення. В процесі дослідження інсулінової забезпеченості встановлено, що у всіх дітей та підлітків з ЦД 1 типу з самого початку хвороби величина С-пептиду була значно нижче контрольних показників, особливо при значній декомпенсації вуглеводного обміну. Маніфестація хвороби на початкових стадіях пубертату відбувалась переважно на тлі нормальної маси тіла ((35,0; 3,0-55,0) перцентиль у II групі та (45,0; 35,0-60,0) перцентиль у III групі за Tanner) і з більш збереженою власною інсуліносекрецією ((58,9; 13,2-190,0) пмоль/л у II групі та (57,3; 31,9- 82,9) пмоль/л у III групі за Tanner) порівняно з допубертатним (рівень С_пептиду - (18,8; 8,7-39,0) пмоль/л, ІМТ - (10,0; 5,0-50,0) перцентиль) та пізнім пубертатним віком (рівень С-пептиду - (22,1; 2,5-31,0) пмоль/л, p_m<0,05, ІМТ- (15,0; 10,0-60,0) перцентиль, p_m<0,05).