Цукровий діабет 1 типу у дітей і підлітків: особливості перебігу та можливості оптимізації терапії

Із збільшенням тривалості ЦД рівень С-пептиду у хворих дітей та підлітків поступово зменшувався, при цьому в перші роки захворювання у дітей та підлітків з різним ступенем статевої зрілості ще зберігались індивідуальні відмінності рівня С-пептиду, які із збільшенням тривалості хвороби зникали, а залишкова секреція інсуліну прогресивно зменшувалась до мінімальних величин вже після 5-річного терміну існування діабету (табл. 1).

Таблиця 1. Гормональні показники у дітей та підлітків з різною тривалістю цукрового діабету 1 типу

Примітки. * p < 0,05 - вірогідність відмінностей відносно групи контролю (р_KW та р_m ), # - p < 0,05 - вірогідність відмінностей відносно групи хворих із тривалістю ЦД<0,5років (р_KW та р_m )

Незважаючи на ознаки дефіциту інсуліносекреції у хворих на ЦД дітей та підлітків, проведення замісної інсулінотерапії дозволяло досягти в них достатнього рівня інсулінемії. При цьому величина ІРІ вірогідно не відрізнялась у залежності від тривалості та стану компенсації хвороби, а також ступеня статевої зрілості хворих. Однак, у третини досліджуваних рівень інсулінемії був надмірним - більше 30,0 мкОД/мл, незалежно від статі (у 31,3 % дівчат та 34,6 % хлопців). Частота гіперінсулінемії в залежності від стадії пубертату в цілому не змінювалась, за винятком дівчат, серед яких цей показник вірогідно збільшувався в II групі за Tanner (у (48,0 ± 10,2) % порівняно з (25,0 ± 11,2) % у I групі, р=0,074, та (22,9 ± 7,1) % у IV групі, р=0,023). Встановлено також, що при використанні доз інсуліну, більших 1ОД/кг/добу, відзначались значніші добові коливання рівня ІРІ з тенденцією до гіперінсулінемії в денний час (8 год - (16,8; 9,0-39,4) мкМО/мл, 13 год - (32,5; 5,5-53,6) мкМО/мл, 2 год - (19,5; 9,5-31,6) мкМО/мл) на відміну від групи хворих, в яких застосовувались помірні добові дози інсуліну (менше 1 ОД/кг/добу) та спостерігалась стабільність величини ІРІ як вдень, так і вночі (8год - (12,9; 6,2-29,8) мкМО/мл, p_m=0,05, 13год - (12,3; 2,5-33,1) мкМО/мл, р>0,1, 2 год - (13,0; 5,8-20,5) мкМО/мл, p_m=0,08).

Аналіз показників системи (СТГ)-(ІФР-1)-(ІФР-1-ЗБ3) показав, що середні рівні СТГ ((2,45; 0,78 -8,90) нг/мл) та ІФР-1 ((452,7 ± 203,3) нг/мл) в групі пацієнтів з ЦД відповідали показникам контрольної групи, а рівень ІФР-1-ЗБ3 у хворих дітей та підлітків ((3748,0; 2307,0 -5871,0) нг/мл, p_m=0,064) дещо перевищував контрольний (табл.1). Із збільшенням тривалості хвороби спостерігалось підвищення рівня СТГ та ІФР-1-ЗБ3, що підтверджувалось результатами кореляційного аналізу зв`язків цих показників (з ІФР-1-ЗБ3 - r=0,238, p=0,039, з СТГ - r=0,240, p<0,001). Динаміки рівня ІФР-1 у залежності від тривалості ЦД не виявлено, а із зростанням ступеня статевої зрілості у хворих відзначалось подібне фізіологічному збільшення продукції як ІФР-1 (у III-V групах за Tanner), так і СТГ (у V групі за Tanner), хоч і з ознаками гіперпродукції (табл. 2). Рівень ІФР-1-ЗБ3 був підвищений у хворих препубертатного та раннього пубертатного віку за відсутності фізіологічного зростання, що спостерігалось у їхніх здорових однолітків.

Отримані результати узгоджуються також з даними більшості наукових досліджень щодо підвищення продукції СТГ у хворих на ЦД 1 типу, особливо в період пубертату [K.L. Clayton et al., 1994, T.D. Cheetham et al., 1997], а також з частиною публікацій щодо підвищення рівня ІФР-1-ЗБ3, яке пов'язувалось з розвитком «dawn phenomenon»(«ранкової зорі») у пацієнтів підліткового віку незалежно від стадії пубертату, а іноді і від ступеня метаболічної компенсації [K. Kobayashi et al., 1997, H. Yagasaki et al., 2010].

Підвищення рівня ІФР-1-ЗБ3 може бути обумовлене також високою потребою в екзогенному інсуліні [P. Cinaz et al., 1996, A. Niedџwiedzka, 2000]. Слід відзначити, що в літературі наголошується на наявність у хворих на ЦД 1 типу тенденції до зниження ІФР-1, пов'язаного з незадовільним глікемічним контролем, а виявлений у досліджуваних хворих підвищений рівень ІФР-1 у період пубертату може бути пов'язаний з гіперінсулінемією та зниженням чутливості до інсуліну подібно до ІР у здорових підлітків на III-V стадіях за Tanner [G. Guercio et al., 2002-2003]. Це узгоджується з даними деяких інших авторів щодо високих показників ІФР-1 у підлітків з ЦД 1 типу на всіх стадіях пубертату за винятком груп хворих з рівнем HbA₁?9 % [M.T. Muсoz et al., 1996, P.A. Clark et al., 1998].

Дослідження рівня кортизолу виявило його підвищення у 23,6 % хворих, переважно у дівчат ((31,2 ± 5,2) %) порівняно з хлопцями ((14,7 ± 4,3) %, р=0,024), що підтвердило і вивчення середніх показників у залежності від статі ((692,7 ± 326,6) нмоль/л та (538,6 ± 213,8) нмоль/л відповідно, р_W<0,05).

Таблиця 2. Гормональні показники в залежності від ступеня статевої зрілості у дітей та підлітків з тривалістю цукрового діабету 1 типу від 1 до 5 років

Примітки. * p < 0,05 - вірогідність відмінностей відносно групи контролю (р_W та р_m) # - p < 0,05 - вірогідність відмінностей відносно I групи хворих за Tanner (р_KW та р_m)

Зі збільшенням тривалості ЦД рівень кортизолу в цілому суттєво не змінювався (див. табл. 1), за винятком підвищених показників у дівчат з тривалістю хвороби до 5 років ((701,2 ± 236,6) нмоль/л порівняно з відповідним показником хлопців (499,3 ± 153,7) нмоль/л, р_W <0,05), очевидно, за рахунок значного збільшення у них продукції кортизолу в III-IV груп за Tanner ((712,9 ± 363,2) нмоль/л та (780,8 ± 374,7) нмоль/л порівняно з показниками відповідних за ступенем статевої зрілості груп хлопців ((571,1 ± 243,1) нмоль/л, р_KW=0,028 та (509,1 ± 191,7) нмоль/л, р_KW=0,003). Підвищення продукції кортизолу на початку пубертату у дівчат певною мірою пояснює збільшення у них потреби в інсуліні в II-III групі за Tanner. Вірогідних відмінностей рівня кортизолу в залежності від стану компенсації вуглеводного обміну не виявлено як в період маніфестації ЦД 1 типу, так і при подальшому перебігу, а фізіологічний тип добових коливань рівня кортизолу у хворих дітей та підлітків залишався в цілому збереженим із зниженням у нічний час, підвищенням вранці та помірним зниженням вдень.

Отримані дані щодо гіперпродукції кортизолу у дітей та підлітків з ЦД 1 типу в цілому не відрізняються від існуючих наразі уявлень, в тому числі стосовно зростання активності гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової системи в період пубертату та зв'язку гіперкортизолемії з гіперінсулінемією, що може мати місце у підлітків, хворих на ЦД 1 типу [B. Fruehwald-Schultes et al., 2001, L.A. Ross, et al., 2005].

Рівень пролактину у всіх хворих на ЦД не виходив за межі контрольних показників і суттєво не відрізнявся в залежності від статі та ступеня статевої зрілості, а декомпенсація вуглеводного обміну супроводжувалась його помітним зниженням лише при значному погіршенні компенсації хвороби з рівнем HbA₁>9,0 % ((4,4; 3,1-7,5) нг/мл порівняно з (7,9; 4,5-14,7) нг/мл при рівні HbA₁<7,5 % та (8,4; 5,6-11,2) нг/мл при рівні HbA₁=7,5-9,0 %, р_m= 0,048). При цьому збільшення тривалості ЦД у дітей та підлітків супроводжувалось також вірогідним зниженням показників пролактину (див. табл. 1). Зниження продукції пролактину при тривалому та декомпенсованому ЦД у дітей та підлітків може бути пов'язане з поглибленням імунологічних порушень та хронічним енергетичним дефіцитом. Ці результати є новими в діабетології та потребують подальшого вивчення.

Дослідження інших гормонів з контрінсулярною дією - тиреоїдних, показало, що лише у третини дітей та підлітків, хворих на ЦД 1 типу зберігався фізіологічний тип регуляції тиреоїдної системи з нормальними показниками вмісту ТТГ, вільних Т₃ та Т₄, а найбільш частими варіантами дистиреозу були підвищення вмісту ТТГ на тлі нормальних показників тиреоїдних гормонів ((16,0 2,9) %), ізольоване підвищення рівня FT₄ ((8,0 2,2) %) та зниження рівня FT₃ на тлі підвищення ТТГ ((6,7 2,3) %). Взагалі, підвищення ТТГ при ЦД у дітей та підлітків діагностувалось з дещо більшою частотою ((37,3 3,9)%) порівняно з патологічними змінами периферійних тиреоїдних гормонів (FT₃ - у (21,3 3,3) %, FT₄ - у (34,71,9) % хворих). При цьому частота патологічних змін рівня тиреоїдних гормонів та ТТГ вірогідно збільшувалась із погіршенням компенсації вуглеводного обміну (від (53,7 7,8) % у групі з рівнем HbA₁<7,5 % до (67,4 6,9) % у групі з рівнем HbA₁=7,5-9,0 % та (75,66,4) % у групі хворих з високим рівнем HbA₁>9,0 %, p<0,05). Це супроводжувалось вірогідним зростанням частоти випадків підвищення ТТГ, як ізольованого (від (9,8 4,6) % у групі з HbA₁<7,5 % до (26,6 6,6) % у групі з HbA₁>9,0 %, p<0,05), так і у складі різних варіантів дистиреозу (від (24,4 6,7) % у групі з HbA₁<7,5 % до (44,4 7,1) % у групі з HbA₁>9,0 %, p<0,05).

Встановлено, що виявлений у 66,7 % дітей та підлітків з ЦД 1 типу дистиреоз не може бути віднесений до так званого «синдрому нетиреоїдної патології» через відсутність характерного для нього підвищення вмісту реверсивного Т₃ (rT₃), що виявлено лише в 2,0 % випадків. При цьому вперше показано, що для ЦД 1 типу у хворих дитячого віку характерне значне зниження вмісту rT₃ (у 64,5 % досліджуваних) незалежно від змін рівня периферійних тиреоїдних гормонів, що, можливо, обумовлено порушенням процесів їх дейодування на периферії. Певний інтерес представляють дані про наявність вірогідного зворотного кореляційного зв'язку між рівнем rT₃ із білками-транспортерами ІФР-1-ЗБ3 (r=-0,422, р=0,013) та тиреозв'язуючим глобуліном (ТЗГ) (r= -0,285, р=0,015), а також помірного позитивного зв'язку з рівнем естрадіолу (r=0,422, р=0,025), для якого також встановлений негативний зв'язок з FT₄ (r= -0,458, р=0,0), що може відображувати впливи цього гормону в процесі розгортання проявів пубертату у хворих на ЦД 1 типу.

Щодо характеру змін рівня лептину, то його показники при ЦД 1 типу у дітей та підлітків в цілому виявились досить високими ((10,8; 1,3 - 41,4) нг/мл) із значними коливаннями у окремих хворих, незалежно від тривалості хвороби, за винятком періоду маніфестації ЦД, коли рівень лептину був найнижчим (див. табл. 1). Продукція лептину, в першу чергу була, пов'язана із періодом статевого дозрівання та значно відрізнялась в залежності від статі, а саме із більш низькими показниками у хлопців ((5,5; 1,2 -14,5) нг/мл) порівняно з дівчатами ((18,6; 1,6-52,7) нг/мл, p_m<0,001), у яких це сприяло надлишковій надбавці маси тіла (Лептин-ІМТперцентиль: r=0,493, р<0,001), можливо, через наявність прямих кореляційних зв'язків з основним жіночим репродуктивним гормоном - естрадіолом (r=0,640, р=0,004). У хлопців же, на відміну від дівчат, гіперпродукція лептину була пов'язана не з надлишковою надбавкою ваги, а з порушеннями ліпідного обміну атерогенної спрямованості - із збільшенням ХС ЛПНЩ (r= 0,418, р=0,033) та КА (r= 0,352, р=0,078). Поряд з цим, декомпенсація вуглеводного обміну у хлопців, на відміну від дівчат супроводжувалась гіполептинемією (r= - 0,339, р=0,028). Тобто продукція лептину у дітей та підлітків при ЦД 1 типу певною мірою відображала різну роль цього гормону в чоловічому та жіночому організмі. При цьому такі фізіологічні особливості, як зростання рівня лептину із прогресуванням пубертату, зберігаються (див. табл. 2).

Виявлена гіперлептинемія у обстежених хворих могла бути обумовлена гіперінсулінемією на тлі замісної інсулінотерапії, була більш притаманна дівчатам, а не хлопцям, і суттєво не залежала від тривалості ЦД та його компенсації, що співпадає з результатами, отриманими іншими авторами, зокрема щодо зв'язків хронічної гіперінсулінемії та гіперлептинемії та статевих відмінностей продукції лептину [R. Luna et al., 1999, M.L. Ahmed et al., 2001, A. Bideci et al, 2002].

При дослідженні інсулярно-контрінсулярних взаємовідносин у залежності від наявності та генезу підвищеної потреби в інсуліні як ознаки зниженої чутливості до інсуліну (група 1а - доза інсуліну більше 1 ОД/кг/добу на тлі задовільної компенсації вуглеводного обміну, група 1б - доза інсуліну більше 1 ОД/кг/добу при декомпенсації хвороби, група 2 - доза інсуліну менше 1 ОД/кг/добу) встановлено, що в усіх групах рівень С-пептиду був вірогідно нижчим за показників контролю, а найбільший рівень ІРІ на тлі найбільшої добової дози інсуліну спостерігався в групі 1б, що відображало інтенсифікацію інсулінотерапії у зв'язку з декомпенсацією хвороби (табл. 3).

Таблиця 3. Рівень ІРІ, кортизолу, СТГ та ІФР-1 залежності від потреби в інсуліні у дітей та підлітків із цукровим діабетом 1 типу

Примітки. * p < 0,05 - вірогідність відмінностей відносно групи контролю (р_KW та р_m), 1а - група хворих з дозою інсуліну вище 1ОД/кг/добу та рівнем HbA1<7,5 %, 1б - група хворих з дозою інсуліну вище 1ОД/кг/добу та рівнем HbA1? 9,0 %, 2 - група хворих з дозою інсуліну менше 1ОД/кг/добу

Серед контрінсулярних гормонів у групі 1б виявлено підвищення рівня кортизолу та СТГ, що, очевидно, було пов'язане також із введенням збільшених доз інсуліну та, відповідно більшою лабільністю коливань глікемії в цій групі ((13,1 ± 5,2) ммоль/л) порівняно з добовими коливаннями глікемії в 1а групі ((11,6 ± 4,0) ммоль/л) та 2 групі (10,2 ± 3,6) ммоль/л, р_KW=0,028). Рівень СТГ був підвищеним в групах 1б та 2 порівняно з групою 1а, де також мало місце найбільш помітне підвищення рівня ІФР-1. Продукція лептину серед хворих 1б групи, тобто на тлі значної декомпенсації хвороби була значно нижчою порівняно з іншими групами.

Імунологічні порушення. Дослідження імунного статусу у дітей та підлітків з ЦД 1 типу показало, що в цілому патологічні порушення в різних ланках імунітету різного ступеня та в різних поєднаннях виявлялись у 95,6 % досліджуваних, що підтверджує роль імунологічних розладів у патогенезі ЦД 1 типу у хворих дитячого та підліткового віку.

Клітинний імунітет у дітей та підлітків із ЦД 1 типу характеризувався в цілому ознаками недостатності, яка прогресувала зі збільшенням тривалості хвороби (табл. 4). При цьому питома вага цитотоксичних CD8+Т-лімфоцитів у цілому серед хворих на ЦД була вірогідно нижчою від контрольних показників ((23,1 ± 4,9) %) та суттєво не змінювалась із зростанням тривалості хвороби. Початок пубертатного періоду характеризувався недостатністю Т_хелперної ланки, що проявлялось зниженням співвідношення CD4+/CD8+ у II групі за Tanner ((2,0 1,0) од порівняно з показниками I групи - (2,9 1,2) од) та IV групи - (2,3 1,) од, р_KW=0,045), переважно за рахунок зниження рівня CD4+. Це супроводжувалось підвищенням питомої ваги активованих Т_лімфоцитів (CD25+ та CDHLA-DR+). Збільшення активації кількості активованих лімфоцитів спостерігалось також у окремих груп хворих незалежно від стадії пубертату (на початкових стадіях стабілізації хвороби, при значній декомпенсації вуглеводного обміну). Активність апоптозу за показником CD95+, як і слід було очікувати, виявилась найбільш високою у хворих із вперше виявленим ЦД 1 типу незалежно від статі.

Серед клітин гуморальної ланки імунітету найчастіше виявлялись випадки зниження питомої ваги В-лімфоцитів (CD22+) - у 21,1 % хворих, та підвищення питомої ваги природних кілерів (CD16+) - у 11,8 % хворих. При цьому середні величини цих показників збільшувались у період статевого дозрівання, а саме на III-IV стадіях за Tanner, що співпадало із підвищенням продукції IgG. Рівень же CD16+ був також значно підвищений під час маніфестації хвороби, що теж супроводжувалось зростанням продукції всіх імуноглобулінів.

Динаміка активності антитілоутворення щодо окремих антигенів практично не залежала від змін кількості В-лімфоцитів. Так, рівень IA2б із збільшенням тривалості ЦД 1 типу закономірно знижувався згідно з існуючими уявленнями про поступове затухання аутоімунного процесу в острівцевому апараті підшлункової залоз (від (2,30; 0,90-7,70) од в період маніфестації хвороби до (2,00; 0,30-5,00) од при тривалості 0,5-1 рік, (1,70; 0,90-5,00) од - при тривалості 1-5 років, (1,20; 0,50-2,10) од при тривалості 5-10 років та (0,90; 0,50-1,60) од при тривалості більше 10 років, р_m=0,023).

На відміну від цього, рівень антитіл до іншого антигену в-клітин - до GAD, у хворих залишався досить високим протягом тривалого часу, і зниження його було повільнішим ((2,00; 0,70-6,70) од в період маніфестації ЦД, (2,50; 1,10-17,20) од при його тривалості 0,5-1 рік, (2,00; 0,90-4,50) од при тривалості 1-5 років, (1,20; 0,60-3,30) од при тривалості 5-10 років та (1,40; 0,90-1,80) од при тривалості хвороби більше 10 років, р_m=0,065). Рівень антитіл до інсуліну (IAA) із збільшенням тривалості ЦД 1 типу поступово зменшувався, а при однаковій тривалості хвороби (1-5 років) у хворих препубертатного та раннього пубертатного віку був вищим, вірогідно знижуючись на пізніх стадіях пубертату ((0,80; 0,65-8,50) од у I групі, (1,4; 0,5-8,0) од у II групі та (0,75; 0,40-1,50) од у III групі порівняно з (0,50; 0,40-1,50) од у IV групі та (0,50; 0,30-0,90) од у V групі за Tanner, р_m=0,039).

Таблиця 4. Імунологічні показники у дітей та підлітків із різною тривалістю цукрового діабету 1 типу

Примітки. * р_KW < 0,05 - вірогідність відмінностей відносно групи контролю # - р_KW < 0,05 - вірогідність відмінностей відносно групи хворих з тривалістю ЦД<0,5років

Щодо рівня GAD, то він дійсно відрізнявся значними коливаннями та досить високими величинами, особливо в період пубертату ((2,00; 1,10-5,00) од в II групі, (2,80; 1,00-4,80) од в III групі, (1,90; 0,90-3,90) од в IV групі та (1,30; 0,90-7,50) од в V групі за Tanner порівняно з показником I групи - (1,60; 0,70-2,90) од, р_m=0,057). Рівень IA2 при тривалості ЦД 1-5 років меншою мірою залежав від стадії пубертату, але в III групі відзначалось його підвищення до (2,90; 1,50-9,00) од порівняно з показниками інших груп ((2,10; 1,30-4,70) од в I групі, (1,40; 0,80-4,90) од в II групі, (1,00; 0,60-3,10) од в IV групі та (2,00; 0,80-3,20) од в V групі за Tanner, р_m=0,044). При більшій тривалості хвороби рівень IA2 в цілому був нижчим та не залежав від ступеня статевої зрілості хворих.

Антитілоутворення ж щодо тканини ЩЗ у хворих дітей та підлітків практично не змінювалось у залежності від тривалості ЦД 1 типу, як і від ступеня статевої зрілості, однак, середній рівень антитіл до тиреоглобуліну у хворих усіх груп вірогідно перевищував показники здорових однолітків. Очевидно, антитіла до тканини ЩЗ (АтТГ, АтмсАГ та АтТПО) є специфічними маркерами саме тиреоїдної патології і не залежать від тривалості ЦД та періоду пубертату, але їх збільшений рівень може відображувати загальну тенденцію до підвищення антитілоутворення при ЦД 1 типу у дітей та підлітків.

Фагоцитарна ланка імунітету у дітей та підлітків, хворих на ЦД 1 типу, характеризувалась в цілому підвищенням активності фагоцитозу за показниками спонтанного та індукованого НСТ, що відображало зростання метаболічної активності фагоцитів та спостерігалось незалежно від статі. Однак, кількісні показники фагоцитозу, а саме величина фагоцитарного індексу та фагоцитарного числа у хворих хлопців була вірогідно вищою порівняно з контролем та/або з їх рівнями у хворих дівчат. Ці показники збільшувались із зростанням тривалості ЦД також у хлопців на відміну від дівчат, особливо при наявності хвороби більше 10 років, що може відображувати схильність до поступового виснаження фагоцитарної ланки імунітету у хлопців.

Суттєвих відмінностей в цілому підвищених показників фагоцитозу в залежності від стадії пубертату не виявлено, за винятком хлопців, у яких спостерігалось вірогідне підвищення фагоцитарного числа у II-IV групах за Tanner, а також збільшення індексу стимуляції НСТ у III групі за Tanner. Отже у хлопців виявлено більш помітні зміни фагоцитозу на тлі ЦД у вигляді ознак його активації в період пубертату та при збільшенні тривалості хвороби, що призводило з часом до зниження функціональної активності гранулоцитів.

Цитокіновий статус у половини дітей та підлітків, хворих на ЦД 1 типу, не виходив за межі контрольних значень рівнів цитокінів ФНПб, ІЛ1в, ІЛ2, ІЛ4, ІЛ6, ІЛ8, ІЛ10. При цьому найчастіше відзначались підвищення величини ІЛ8 (у 20,7 %), ІЛ1в (у 18,1 %) та ІЛ6 (у 15,3 %), а з найменшою частотою - підвищення рівня ІЛ4 (у 3,9 %). Збільшені показники ІЛ 2 виявлялись у 8,0 % хворих, ФНПб у 5,6 % хворих, ІЛ 10 - у 4,1 % хворих.

Динаміка показників цитокінів у залежності від тривалості ЦД була встановлена лише для ІЛ2 та ІЛ8, рівень яких поступово знижувався (ІЛ2 від (0,80; 0,10-3,80) пг/мл до (0,20; 0,10-5,00) пг/мл, p_m<0,001, ІЛ 8 - від (11,92; 3,90-32,00) пг/мл до (5,90; 2,07-16,94) пг/мл, p_m=0,017), а також для ІЛ4, рівень якого, навпаки зростав із прогресуванням хвороби (від (4,50; 1,00-14,50) пг/мл до (30,40; 23,10-37,70) пг/мл, p_m=0,018). При цьому показники ІЛ2 та ІЛ8 у хворих при однаковій тривалості ЦД практично не змінювались у залежності від стадії пубертату, на відміну від рівня ІЛ4, який також збільшувався із зростанням ступеня статевої зрілості хворих (від (10,70; 0,50-27,20) пг/мл до (21,15; 8,65-27,05) пг/мл, p_m=0,011). Не виявлено відмінностей рівня прозапальних цитокінів ФНПб, ІЛ1в та ІЛ6 у залежності від стадії пубертату у хворих з однаковою тривалістю ЦД, що не дає змоги стверджувати про підвищення активності так званого «низькоінтенсивного запалення»в період статевого дозрівання у хворих на ЦД 1 типу.

Кореляційний аналіз виявив численність та різноспрямованість кореляційних зв'язків між імунологічними показниками та клінічними і гормональними факторами, але здебільшого ці зв'язки були низькоінтенсивними. При цьому основний патогенетичний фактор ЦД 1 типу - стан компенсації вуглеводного обміну (за рівнем HbA₁), не мав головного значення для імунологічних порушень. Хоч зв'язки його рівня виявлялись із багатьма імунологічними показниками, але вони були слабкими та не завжди достатньо вірогідними, на відміну від гормонально-імунологічних кореляцій.

Так, імуномодулюючий вплив лептину через зв'язки з показниками CD4+ та CD8+ проявлявся у підвищенні цитотоксичної спрямованості імунітету, а через зв'язки із показниками CD16+ та CD95+ - у зниженні активації лімфоцитів в поєднанні зі зниженням активності фагоцитозу (за рахунок зв'язків із показниками фагоцитарного числа та індексу). Значущим також виявились взаємовідносини імунітету у дітей з ЦД 1 типу з системою СТГ-ІФР-1-ІФР-3-ЗБ, особливо - із ІФР-1-ЗБ3, виявлене підвищення рівня якого може відігравати роль у гальмуванні окремих ланок активації лімфоцитів (за рахунок зв'язків із показниками НСТ спонтанного та індукованого, а також CDHLA-DR+).

Наявність негативних зв'язків величини ІРІ з показниками CD3+ та CD8+ та позитивного із індексом CD4+/CD8+, очевидно, є свідоцтвом впливу гіперінсулінемії на підтримку Т-клітинної недостатності та виявленої тенденції до збільшення імунорегуляторного індексу у дітей та підлітків із ЦД 1 типу.

В цілому серед виявлених імунологічних порушень у дітей та підлітків, хворих на ЦД 1 типу, можна виділити частину розладів, пов'язаних з індивідуальними особливостями хворих, зокрема стадією пубертату, статтю, тривалістю захворювання (переважно клітинний та гуморальний імунітет), а також розлади внаслідок захворювання на ЦД, а саме - з декомпенсацією вуглеводного обміну (це переважно фагоцитоз та цитокіновий статус).

Для виділення можливих факторів тривалої декомпенсації хвороби як фактора її тяжкості в процесі динамічного спостереження за хворими було виділено 3 групи в залежності від стабільності підтримки рівня компенсації вуглеводного обміну: стабільно компенсовані (група А), стабільно декомпенсовані (група В) та хворі з нестійкою компенсацією ЦД (група С). Клінічний аналіз цих груп показав, що групи А та С не відрізнялись за віком хворих та тривалістю хвороби, але в групі А переважали хлопці, а в групі С - дівчата. Група В складалась порівну із хворих обох статей, не відрізнялась від інших груп за віком, але відзначалась дещо більшою тривалістю хвороби (на 2 роки).

Порівняльний аналіз гормонально-метаболічних показників цих груп виявив, що найбільші відмінності стосувались показників ліпідного спектра, які були значно підвищені в групі В (рівень ТГ, загального холестерину, ХС ЛПНЩ та ХС ЛПДНЩ), що поєднувалось із вірогідним підвищенням в процесі спостереження середнього рівня лептину в цій групі, але надлишкова маса тіла хворим цієї групи не була притаманна, навпаки, вона була нижчою, ніж в групі А, та збільшувалась протягом часу. Слід відзначити, що в групі В рівень С-пептиду виявися вірогідно нижчим і практично не змінювався протягом часу, що, можливо, пояснювалось більшою тривалістю хвороби в цій групі.

Проведення факторного аналізу клінічних, гормонально-метаболічних та імунологічних показників у групі хворих зі стійкою декомпенсацією хвороби дозволило виділити 3 фактори, визначальні для формування цієї групи. До першого фактора, що пояснював 38,1 % загальної дисперсії увійшли показники ліпідного спектра (ТГ та КА із відповідними факторними навантаженнями 0,976 та 0,869). До другого за ступенем значущості фактора, що пояснював 22,9 % загальної дисперсії, увійшли рівень пролактину та антитіл до GAD із негативними факторними навантаженнями (-0,873 та -0,883). Третій, менш значущий фактор (17,5 % дисперсії), містив показник, що характеризував зміни маси тіла (величина перцентильного відхилення від норми, факторне навантаження -0,761) та показник стадії за Tanner (факторне навантаження -0,771).

Таким чином, тривала стійка декомпенсація вуглеводного обміну як основний патогенетичний чинник тяжкого перебігу ЦД 1 типу у дітей та підлітків, пов'язана, з одного боку, із ступенем статевої зрілості хворих та патологічними змінами маси тіла, а з іншого - із метаболічними розладами, серед яких основне місце займають порушення ліпідного обміну. Очевидно, що важливе значення для персистенції декомпенсації вуглеводного обміну має також рівень пролактину та продукція антитіл до GAD, рівень яких у дітей та підлітків із ЦД 1 типу часто залишається високим, навіть при значній тривалості хвороби.

Оптимізація лікування ЦД 1 типу у дітей та підлітків. Вибір методів лікування ЦД 1 типу у обстежених дітей та підлітків був обумовлений кількома причинами. Так, в останні роки в літературі розгорнулась дискусія щодо доцільності використання у хворих на діабет, в тому числі у дітей та підлітків, нових препаратів - інсулінових аналогів, застосування яких при наявності суттєвих фармакологічних переваг на практиці не завжди призводило до позитивного клінічного ефекту. Тому доцільним було вивчення ефективності використання аналогів інсуліну у хворих дитячого та підліткового віку. Зважаючи на доведену в багатьох наукових дослідженнях негативну патогенетичну роль гіперінсулінемії у формуванні серцево-судинної патології, атеросклерозу та іншої тяжкої патології, виявлення підвищеного рівня інсуліну в крові у хворих на ЦД 1 типу, які отримують інсулінотерапію, свідчить про можливість його негативної ролі у поглибленні метаболічних порушень та формуванні діабетичних ускладнень. Все це диктує необхідність удосконалення методів лікування ЦД 1 типу, спрямованих на запобігання виникненню у хворих гіперінсулінемії, особливо в дитячому та підлітковому віці.

Аналіз показників вуглеводного обміну в групах хворих, які досить тривалий час (1-3 роки) отримували однакову інсулінотерапію, виявив вірогідно нижчі значення HbA₁ в групі дітей та підлітків, які отримували два аналоги інсуліну - УКІ+БА ((6,9 ± 1,7) %) порівняно з групами хворих з іншими режимами інсулінотерапії (табл. 5). Це супроводжувалось меншими коливаннями глікемії протягом доби в групі досліджуваних, що отримували два аналоги інсуліну порівняно з відповідними показниками інших груп.

Таблиця 5. Показники компенсації вуглеводного обміну в залежності від виду інсулінотерапії у дітей та підлітків, хворих на цукровий діабет 1 типу M ± у

Примітки. КІ - людський інсулін короткої дії, УКІ - ультракороткий аналог інсуліну НПХ - людський інсулін середньої тривалості дії БА - базальний аналог інсуліну безпікової дії

Ступінь мікроциркуляторних порушень за показником ЗКІ виявився найменшим також в групі УКІ+БА порівняно з показниками інших груп. Результати кореляційного аналізу підтверджували зв'язок рівня ЗКІ як інтегрального показника мікроциркуляторних порушень із величиною HbA₁ (r=0,322, р=0,0011), глікемії в 3 години ночі (r=0,452, р=0,003) та 8 годин ранку (r=0,314, р=0,038), а також із рівнем інсулінемії зранку ((r=0,292, р=0,038). Таким чином, порушення мікроциркуляції обумовлювались декомпенсацією вуглеводного обміну, але особливого значення набуває рівень глікемії в нічний час, особливо о 3 год ночі, що значною мірою залежить від ефективної дії застосованого пролоногованого інсуліну. При цьому в групі хворих, що отримували людські інсуліни (КІ+НПХ), рівень інсулінемії виявився найбільшим, досягаючи максимума в денний час на тлі нашарування піків дії інсулінів короткої дії та НПХ і створюючи стан гіперінсулінемії (о 13 годині - (39,4; 17,6-62,3) мкОД/мл).

Досить високою інсулінемія була в іншій групі з використанням НПХ, а саме в поєднанні з УКІ (від (12,3; 8,8-16,8) мкОД вранці до (15,2; 10,3-25,8) мкОД/мл вночі із максимумом вдень ((18,9; 13,8-37,8) мкОД/мл). Навпаки, серед хворих, які отримували базальні аналоги інсуліну показники інсулінемії були вірогідно нижчими незалежно від виду застосованого короткодіючого інсуліну, а рівень ІРІ крові у всіх досліджуваних груп УКІ+БА та КІ+БА не перевищував 10 мкОД/мл. Слід відзначити, що коливання середніх показників інсулінемії протягом доби виявились найбільшими також у групі КІ+НПХ (більше 10,0 мкОД/мл), у меншій мірі були виражені в групі УКІ+НПХ, а в групах із використанням базальних аналогів - не перевищували 1мкОД/мл. Проте, ці рівні інсулінемії дозволили досягти оптимальних показників глікемії в групі УКІ+БА, особливо в період 3-6 год ((8,3 ± 0,9) ммоль/л та (8,2 ± 0,6) ммоль/л відповідно) порівняно з відповідними показниками груп КІ+НПХ ((11,9 ± 4,5) ммоль/л та (12,9 ± 4,2) ммоль/л, р=0,025), УКІ+НПХ ((12,8 ± 4,9) ммоль/л, р_KW =0,075 та (12,8 ± 3,6) ммоль/л, р_KW=0,035), що має значення для підтримки задовільної компенсації вуглеводного обміну та виникнення порушень мікроциркуляції як було зазначено вище. Клінічна характеристика хворих показала, що досягнення оптимального рівня компенсації ЦД потребувало різних підходів до інсулінотерапії в залежності від статі, а саме: у дівчат було доцільним збільшення добової дози інсуліну на початкових стадіях пубертату та своєчасне її зниження наприкінці періоду статевого дозрівання, у хлопців же інсулінотерапія в цілому повинна бути досить інтенсивною, і меншою мірою вона залежить від настання пубертатного періоду, а на пізніх його стадіях навіть потребує більш високих добових доз інсуліну, ніж у дівчат.

Зважаючи на появу в останні роки поодиноких повідомлень про спроби використання метформіну у хворих на ЦД 1 типу, в тому числі підліткового віку, проведено аналіз впливу такої терапії на показники компенсації вуглеводного обміну у хворих дівчат-підлітків 12-17 років із надлишковою масою тіла. Проявів побічної дії на тлі проведення терапії Метформіном у хворих дівчат не спостерігалось. Найбільш значущі позитивні зміни спостерігались наприкінці двотижневого строку використання Метформіну у вигляді вірогідного зниження рівня середньодобової глікемії (від (13,3 ± 3,4) ммоль/л до (9,7 ±2,6) ммоль/л, p_W=0,043), її коливань протягом доби (від (13,5 ± 3,3) ммоль/л до (9,6 ± 3,4) ммоль/л, p_W=0,043) та постпрандіальної амплітуди (від (4,6 ± 2,6) ммоль/л до (1,6 ±1,6) ммоль/л, p_W=0,059). Слід відзначити, що при повторному обстеженні ці позитивні зміни зменшувались і залишались вірогідними тільки щодо середньодобової і добових коливань глікемії ((10,5 ± 2,0) ммоль/л та (9,7 ± 1,5) ммоль/л відповідно, p_W=0,043). Після 6 міс спостереження в групі хворих, що отримували Метформін, середній рівень HbA₁ був нижчий ((8,5 ± 1,6) %), ніж в групі, в якій не застосовувався цей препарат ((9,3 ± 1,4) %) порівняно з вихідними даними до лікування ((9,3 ± 1,4) %, p_W <0,05, та (8,8 ± 1,5) %, p_W>0,1 відповідно). При цьому на тлі застосування Метформіну відзначалось зниження як середньодобової глікемії (від (13,3 ± 3,4) ммоль/л до (8,9 ±1,7) ммоль/л, p_W <0,05), так ії добових коливань (від (13,5 ± 3,3) ммоль/л до (10,6 ± 4,8) ммоль/л, p_W <0,1), на відміну від групи порівняння, в якій за цей же час спостерігалось збільшення показника коливань глікемії (від (12,6 ± 5,2) ммоль/л до (14,5 ± 4,0) ммоль/л, p_W <0,05), що пов'язане, очевидно, із збільшенням добової дози інсуліну для підтримки необхідного рівня компенсації вуглеводного обміну, який в цій групі залишився практично без динаміки.

Значна розповсюдженість тиреопатій серед дітей та підлітків із ЦД 1 типу потребувала уточнення необхідності застосування препаратів для лікування тиреоїдної патології. Так, оцінка природного перебігу ДНЗ за відсутності лікування показала, що у третини хворих - у 31,6 %, розміри та структура зоба залишаються без суттєвих змін, у 42,1 % розміри ЩЗ нормалізуються на тлі лікування основного захворювання без будь-якої тиреотропної терапії, а у 26,3 % дітей, хворих на ЦД 1 типу, відзначалось прогресуюче збільшення ЩЗ, в тому числі з появою неоднорідності структури. Встановлено також, що в усіх групах хворих протягом часу зростала кількість антитиреоїдних антитіл, а в групі з прогресуючим збільшенням зоба спостерігалось погіршення компенсації вуглеводного обміну із зростанням показника HbA₁ від (6,8±0,3) % до (10,9 ± 0,8) %, р<0,05. Тому у хворих із ДНЗ проводилось дослідження ефективності використання препаратів йодиду калію у віковому дозуванні протягом 6 міс. Встановлено, що у 90,9 % досліджуваних мало місце зменшення попередньо збільшеної ЩЗ, в тому числі у 63,8 % - більш ніж на 1см³ (в середньому на (1,4 ± 0,5) см³). У 71,4 % хворих відзначено нормалізацію структури та ехогенності ЩЗ. В групі дітей, які не отримували йодиди, відзначено збільшення розмірів ЩЗ (в середньому на (1,8 ± 0,6) см³). Динаміки рівнів тиреоїдних гормонів та ТТГ у залежності від застосування йодиду калію не виявлено, а кількість та частота виявлення антитіл до мікросомального антигену в процесі лікування йодидом калію ДНЗ у дітей, хворих на ЦД, знижувались (рис. 4а), на відміну від групи порівняння (2 гр.), в якій відзначено зростання рівня антитілоутворення, як було показано на прикладі природного розвитку ДНЗ без лікування.

Рівень антитілоутворення щодо тканини ЩЗ (рис. 4б) у хворих з АІТ зберігався досить високим незалежно від лікування, хоч в динаміці виявлено зниження цих показників на тлі лікування L-тироксином та підвищення їх в групі хворих, які не отримували подібної терапії. При цьому в групі хворих, що отримували L-тироксин, відзначалось зниження рівня ТТГ з (6,7 ± 1,3) мМО/мл до (4,0 ± 0,9) мМО/мл, р<0,05 на відміну від групи хворих на ЦД 1 типу у поєднанні з АІТ, які не отримували тиреоїдних препаратів та мали стабільно високі рівні ТТГ ((7,9 ± 2,3) мМО/мл та (7,2 ± 2,6) мМО/мл). Рівень T₃ при цьому суттєво не змінювався, а T₄ знижувався зі (132,2 ± 14,1) нмоль/л до (88,1 ± 7,2) нмоль/л (р<0,05) у групі хворих з АІТ, що не отримували L-тироксину.

Рис. 4 - Показники антитілоутворення у дітей з тиреопатіями в залежності від застосування тиреотропних препаратів (а - діти з дифузним зобом у залежності від застосування калію йодиду, б - діти з гіпотиреозом на тлі АІТ у залежності від застосування L-тироксину)

Примітки: * - p<0,05 - вірогідність відмінностей відносно показників I обстеження; 1 гр. - хворі на ЦД, які отримували препарати для лікування тиреопатій; 2 гр. - хворі на ЦД, які не отримували препарати для лікування тиреопатій; I IР, II IР - кількість АтмсАГ (індекс реакції) у динаміці спостереження; I, II - частота виявлення АтмсАГ у динаміці спостереження

Отримані результати свідчили також, що застосування у дітей, хворих на ЦД в поєднанні з тиреопатіями, препаратів йодиду калію при ДНЗ або L-тироксину при АІТ з гіпотиреозом призводило не тільки до позитивної динаміки розмірів ЩЗ, тиреоїдного гормонального профілю, але і до поліпшення показників компенсації вуглеводного обміну, зокрема до зниження показника HbA₁ з (10,0 ± 0,7) % до (9,1 ± 0,5) % (р<0,05) та з (11,9 ± 0,9) % до (9,0 ± 0,7) % (р<0,05) відповідно.

Результати дослідження в цілому показали, що у переважної більшості хворих виявляється багатоваріантний дистиреоз, пов'язаний з комплексом негативних факторів із різним ступенем значущості, але, безумовно, визначальним фактором формування порушень функції ЩЗ при ЦД є стан компенсації вуглеводного обміну. Серед механізмів розвитку дистиреозу при ЦД 1 типу у дітей та підлітків може бути виділено порушення дейодування тироксину, ознакою чого є значна частота його підвищеного рівня поряд із частим зниженням рівнів вільного та, особливо, реверсивного Т₃. Порушення ж транспорту тиреоїдних гормонів на тлі ЦД у дітей та підлітків грають незначну роль у формуванні дистиреозу.

Очевидно, що такі розлади є основою для частого формування у хворих на ЦД 1 типу тиреоїдної патології, що потребує обов'язкового скринінгу патології ЩЗ у цього контингенту хворих. При цьому оцінка даних ультразвукового дослідження та гормонального тиреоїдного профілю повинна проводитись з урахуванням певних особливостей, притаманних хворим дитячого та підліткового віку. Так, дослідження функціонального стану ЩЗ доцільне тільки за умови компенсації вуглеводного обміну з обов'язковим визначенням не тільки ТТГ, а і рівнів вільних Т₃ та Т₄. Слід також враховувати, що у значної частини дітей та підлітків, хворих на ЦД, навіть без тиреоїдної патології, виявляються ознаки дистиреозу, найбільш частими варіантами якого є підвищення вмісту ТТГ на тлі нормальних показників тиреоїдних гормонів, ізольоване зниження рівня FT₃ та підвищення рівня FT₄, що було відзначено вище.

Комплексні дослідження перебігу ЦД у дитячому віці, а також проблеми формування супутньої патології ЩЗ, проаналізовані вище, дозволили розробити алгоритм діагностики та вибору терапії тиреопатій при ЦД у дітей та підлітків (див. рис. 5).

Рис.5 Алгоритм діагностики та лікування тиреопатій при цукровому діабеті 1 типа в дітей та підлітків

Таким чином, комплексний аналіз перебігу ЦД 1 типу у дітей та підлітків підтвердив багатофакторність впливів на характер метаболічних порушень, проявів судинних ускладнень та ураження окремих органів і систем в умовах хронічного інсулінодефіциту. Узагальнюючи викладене, слід відзначити, що при ЦД 1 типу у дітей та підлітків прогресуюча втрата власної залишкової інсуліносекреції обумовлює поступове погіршення компенсації вуглеводного обміну та/або збільшення труднощів у досягненні компенсації хвороби. Перебіг ЦД 1 типу в пубертатному віці супроводжується зростанням частоти діабетичних ускладнень, особливо на III-IV стадії за Tanner, що, з одного боку, хоч і з деяким запізненням, співпадає з погіршенням компенсації вуглеводного обміну в цей період, а з іншого боку, відбувається на фоні фізіологічної перебудови серцево-судинної та нервової сис...