Клініко-патогенетичне обґрунтування принципів галоаерозольтерапії та імунореабілітації у відновлювальному лікуванні хворих на хронічне обструктивне захворювання легень

Важливу роль у прогресуванні патологічного процесу відіграють порушення з боку Т- і В-лімфоцитів, на різнопланові і неоднозначні зміни яких вказують дослідники, хоча більшість досліджень проведена у фазу загострення хвороби. На етапі відновлювального лікування у хворих на ХОЗЛ спостерігаються виражені порушення клітинного імунітету, які проявляються помірною Т-лімфопенією (58,00,26% проти 66,40,59% в контролі) в основному за рахунок CD4⁺- клітин, супроводжуються збільшенням вмісту активованих CD25⁺- та CD71⁺-лімфоцитів, а також підвищенням відносної кількості 0-лімфоцитів та В-лімфоцитів (18,60,21% проти 13,60,30% в контролі). Відмічені зміни Т-клітинного імунітету мають місце вже на стадії ризику розвитку ХОЗЛ і спостерігаються на всіх подальших етапах перебігу хвороби, що свідчить про їх первинне патогенетичне значення у розвитку патологічного процесу. Стадія ризику розвитку ХОЗЛ характеризується більш вираженими, порівняно з ХОЗЛ І та ІІ ст., змінами Т-клітинного імунітету, які супроводжуються достовірним зростанням CD8⁺-лімфоцитів, більш вираженим зниженням співвідношення CD4⁺/CD8⁺, вищим вмістом активованих CD25⁺-лімфоцитів. Хворим на ХОЗЛ 0 ст. властива також найбільш виражена варіабельність кількості В-лімфоцитів зі значним переважанням різкої гіперфункції у вигляді ІІІ ступеню імунних порушень (41,9% випадків проти 25,4% при ХОЗЛ І ст.), що може слугувати підтвердженням патогенетичної ролі антигенного навантаження у прогресуванні патологічного процесу при ХОЗЛ та є свідченням значної ролі імунопатологічних реакцій у розвитку хвороби і «бурхливого» перебігу патологічного процесу на цьому етапі. Виявлені зміни популяцій і субпопуляцій лімфоцитів можуть також вказувати на необхідність патогенетично обґрунтованої імуномодулюючої терапії.

Про стан активації лімфоцитів свідчить також підвищена експресія CD95⁺, HLA-ABC та HLA-DR, яка є більш вираженою при ХОЗЛ І ст. і, водночас, вказує на підвищену готовність цих клітин до апоптозу. Підтверджує активацію процесів апоптозу Лф і підвищений рівень внутрішньоклітинного білку р53, причому більш значимо при ХОЗЛ І ст. Отже, для хворих на ХОЗЛ характерним є підвищення готовності до апоптозу Лф, особливо при ХОЗЛ І ст., що, може бути однією з причин Т-лімфопенії, яка сприяє подальшому прогресуванню патологічного процесу.

Таким чином, хворі на стадії ризику розвитку ХОЗЛ характеризуються високим ступенем резистентності до дії бронхолітиків (59,6% випадків) та високою вираженістю оксидантного стресу, які поєднуються із значним зниженням протиінфекційного захисту та більш вираженими, ніж при ХОЗЛ І та ІІ ст., порушеннями клітинного імунітету та В-лімфоцитів, що визначає необхідність виділення даної категорії пацієнтів, як осіб з реальною загрозою розвитку ХОЗЛ та диктує необхідність розробки їх відповідного лікування. Виявлені особливості реактивності бронхів та характер прогресування змін вентиляції у хворих на ХОЗЛ, які взаємопов'язані з інтенсивністю оксидантно-нітрозольного стресу, характером місцевого і системного запалення та відповідними змінами імунного статусу і обґрунтовують необхідність розробки нових диференційованих режимів ГАТ для даної категорії пацієнтів.

Отримані дані дозволили визначити підходи до призначення базового ЛФЧ - ГАТ у хворих на ХОЗЛ різного ступеню тяжкості. Для розробки нових режимів ГАТ та адекватного контролю за лікувальним середовищем проведено дослідження параметрів галоаерозолю на різних етапах технологічного циклу при використанні апаратів типу «УСА». Досліджувалась концентрація галоаерозолю у взаємозв'язку з його дисперсністю на різних етапах технологічного циклу, вплив антропогенного фактору, виділені дві фази в лікувальному сеансі (фаза високого насичення галоаерозолю і фаза стабільного насичення галоаерозолю) та вироблені технологічні критерії проведення галоаерозольних процедур при різних режимах лікування.

Використовувались три режими ГАТ - лікувальні комплекси (ЛК), які відрізнялись інтенсивністю галоаерозольного впливу (див. методи лікування; табл.1): ЛК-1 - стандартний, який був розроблений для лікування хворих на БА, ЛК-2 з максимальним галоаерозольним навантаженням та ЛК-3 з підвищеним галоаерозольним навантаженням.

ГАТ в цілому справляє позитивний вплив на перебіг ХОЗЛ, вираженість якого залежить від тяжкості хвороби і застосованого ЛК. Динаміка основних клінічних симптомів пов'язана, перш за все, з муколітичним та сануючим ефектами галоаерозолів (посилення вологого кашлю, зміна характеру мокротиння, покращення його реологічних властивостей), які зумовлюють подальше зменшення бронхообструкції. ЛК з підвищеним галоаерозольним навантаженням справляють більш виражену муколітичну і сануючу дію на всіх хворих з ХОЗЛ, однак частота виникнення і вираженість бальнеологічних реакцій з боку бронхо-легеневої і серцево-судинної систем накладають свій відбиток на комплексну оцінку ефективності ЛК і вибір оптимального режиму ГАТ.

При всіх апробованих режимах ГАТ спостерігається приріст показників вентиляції, однак величина цього приросту, достовірність змін і досягнуті рівні досліджуваних показників залежать від застосованого ЛК у взаємозв'язку з тяжкістю перебігу хвороби. У хворих на ХОЗЛ 0 ст. найбільш виражений приріст показників ФЗД встановлено при призначенні ЛК-2, а при ХОЗЛ І ст. - після ЛК-3. Причому в кінці лікування у хворих на ХОЗЛ 0 ст. показники вентиляції досягають рівню умовної норми, а у пацієнтів з ХОЗЛ І ст. - досягають вихідного рівню хворих з ризиком розвитку хвороби, що підтверджує суттєву зворотність обструкції бронхів у цих групах хворих, їх спорідненість, доцільність та обґрунтованість проведення відновлювального лікування вже на ранніх стадіях розвитку хвороби.

У хворих на ХОЗЛ ІІ ст. найбільш виражений приріст показників ФЗД установлено при використанні ЛК-3, однак, на відміну від хворих з ХОЗЛ І ст., їх рівень, досягнутий на кінець лікування, не наближається до такого у пацієнтів з ХОЗЛ І ст. перед лікуванням, що є доказом суттєвих морфологічних змін та значимих «якісних» відмінностей в перебігу патологічного процесу при ХОЗЛ ІІ ст. При ХОЗЛ ІІІ ст. суттєвої різниці між різними режимами ГАТ за показниками ФЗД не виявлено, що, ймовірно, пояснюється корекцією і впливом базисної медикаментозної терапії.

При аналізі змін реактивності бронхів у всіх хворих на ХОЗЛ установлено, що незалежно від тяжкості захворювання під впливом різних режимів ГАТ відбувається зростання кількості пацієнтів резистентних до дії бронхолітиків (І тип), причому найбільш виразно після ЛК-2 та ЛК-3. Зростання частоти виявлення І типу реакції бронхів, ймовірно, свідчить про те, що в процесі відновлювального лікування позитивний ефект досягається переважно за рахунок зворотних механізмів бронхообструкції, сягаючи, в більшості випадків, максимально можливого рівню вентиляції для цього контингенту пацієнтів, а незворотні її механізми залишаються резистентними до терапевтичних впливів. Збереження чутливості до бронхолітиків у частини пацієнтів, ймовірно, вказує на невикористані можливості лікувального впливу, необхідність доповнення і удосконалення ЛК та, до певної міри, служать відображенням ефективності застосованих режимів ГАТ.

Слід зазначити, що у хворих на стадії ризику розвитку ХОЗЛ та з ХОЗЛ І ст. зростання кількості пацієнтів з І типом реакції відбувається за рахунок приблизно рівномірного зменшення частоти реєстрації ІІ і ІІІ типів реакції, а у пацієнтів із помірним і тяжким перебігом хвороби - переважно зменшується відсоток пацієнтів з ІІ типом реакцій (чутливість до ₂-агоніста і холінолітика) при збереженні кількості хворих з ІІІ типом реакції (чутливість до холінолітику).

Водночас установлено, що у хворих на ХОЗЛ під впливом ГАТ відбувається зниження інтенсивності оксидативного стресу, що проявляється зниженням вмісту продуктів ПОЛ в крові з одночасним певним покращенням АОЗ. У переважної більшості хворих на ХОЗЛ 0 ст. , окрім пацієнтів, які отримували ЛК-1, спостерігається нормалізація вмісту продуктів ПОЛ, яка супроводжується нормалізацією СОД та значним підвищенням або нормалізацією вмісту каталази. При ХОЗЛ І ст. антиоксидантний ефект ГАТ є менш вираженим і нормалізація вмісту продуктів ПОЛ та СОД відмічена тільки при призначенні ЛК-3. Вміст каталази, на відміну від ХОЗЛ 0 ст., хоча і зростає достовірно, але залишається значно нижче контролю. Рівень ЦП зростає в більшості обстежених, але, як і при ХОЗЛ 0 ст., залишається значно нижче норми. Ці наростаючі порушення АОЗ, ймовірно, і зумовлюють менш значиме, порівняно з ХОЗЛ 0 ст., гальмування ПОЛ в процесі лікування.

При ХОЗЛ ІІ та ІІІ ст. спрямованість змін процесів ліпопероксидації під впливом ГАТ є подібною до таких при ХОЗЛ І ст., однак недостатність неферментативної ланки АОЗ коригується в меншій мірі. Слід відмітити, що у хворих на ХОЗЛ ІІІ ст. зниження інтенсивності процесів ПОЛ та позитивні зрушення з боку АОЗ є менш значимими, ніж при ХОЗЛ ІІ ст. і спостерігаються тільки при призначенні ЛК-3.

Не менше значення в розвитку метаболічних і структурних порушень в клітинах та розвитку запального процесу відіграють NO та його метаболіти. Під впливом ГАТ у всіх обстежених хворих спостерігається зниження продукції стабільних метаболітів NO, більш значиме при використанні ЛК-3, що відображає зниження інтенсивності нітрозольного стресу і, разом з гальмуванням процесів ліпопероксидації, сприяє відновленню метаболічних порушень в системі ПОЛ-АОЗ- NO.

Дані результати підтверджуються також дослідженнями вмісту продуктів ПОЛ і стабільних метаболітів NO в КВП, причому позитивні зрушення цих показників на місцевому рівні є більш вираженими, ніж на системному, що підтверджує значний місцевий вплив ГАТ та її лікувальну дію у хворих на ХОЗЛ в цілому, незалежно від застосованого ЛК, хоча вираженість цих змін при призначенні ЛК-3 є більш значимою.

Отже, у хворих на ХОЗЛ під впливом різних режимів ГАТ виявлено зниження інтенсивності оксидантно-нітрозольного стресу як на місцевому, так і на системному рівнях, яке є більш вираженим у пацієнтів на стадії ризику розвитку ХОЗЛ та при ХОЗЛ І ст., супроводжується нормалізацією більшості досліджуваних показників при використанні ЛК-3 (та ЛК-2 при ХОЗЛ 0 ст.), що свідчить про зменшення пошкодження клітин на метаболічному рівні та зниження інтенсивності запального процесу.

Підтвердженням системного протизапального ефекту ГАТ при ХОЗЛ служать зміни рівнів прозапальних цитокінів. Під впливом ГАТ у хворих на ХОЗЛ спостерігається зниження продукції про- і протизапальних цитокінів з переважним зменшенням продукції перших, причому найбільш значимі зміни спостерігаються при використанні ЛК-3, а їх вираженість і достовірність залежать від тяжкості хвороби. Слід підкреслити, що у всіх групах хворих рівні прозапальних ФНП та ІЛ-8 залишаються достовірно вищими за контроль. Найбільш сприятливі зміни спостерігаються при ХОЗЛ І ст., при якому встановлено відновлення балансу між про- і протизапальними цитокінами з нормалізацією рівнів інтерферонів та титрів антитіл до ендотоксину. При цьому, підвищені рівні ІЛ-8 в КВП зберігаються, а дослідження клітинного складу мокротиння засвідчують збереження нейтрофільного запалення в бронхах як патогенетичної основи ХОЗЛ. У хворих на ХОЗЛ ІІ та ІІІ ст., не дивлячись на певне зниження рівнів прозапальних цитокінів, їх значення, особливо ІЛ-8, залишаються достовірно вищими, що веде до збереження дисбалансу між про- і протизапальними цитокінами, поєднується з відносно вищим рівнем CRP і свідчить про відносно вищу активність запального процесу та узгоджується з результатами дослідження ФЗД.

Зазнають позитивних змін також показники неспецифічної резистентності та клітинного імунітету. У хворих на стадії ризику розвитку ХОЗЛ достовірне покращення даних показників спостерігається під впливом ЛК-2 та ЛК-3 і проявляється підвищенням ФАН, нормалізацією окисно-відновної активності нейтрофілів, відновленням киснево-залежних та покращенням киснево-незалежних механізмів елімінації бактерій, а також підвищенням гуморальних механізмів захисту слизових. У хворих на ХОЗЛ І ст. покращення процесів фагоцитозу та інших неспецифічних механізмів захисту спостерігається при всіх режимах ГАТ, що підтверджує патогенетичну спрямованість даного лікування, причому найбільш достовірні зміни з нормалізацією більшості досліджуваних показників установлено при призначенні ЛК-3, а відновлення функціонального стану Нф є важливим компонентом у підтримці імунологічного гомеостазу у організмі [Бережная Н.М., 2005; Нестерова И.В. і співавт., 2008]. У хворих на ХОЗЛ ІІ ст. спостерігається певне покращення неспецифічних механізмів захисту при всіх застосованих режимах ГАТ, однак менш значиме, ніж при ХОЗЛ І ст., а найбільш виражені і достовірні зміни відмічені при використанні ЛК-3. При ХОЗЛ ІІІ ст. спостерігається деяке підвищення показників неспецифічного захисту, дещо більш виражене при призначенні ЛК-3 та ЛК-1, яке супроводжується покращенням основних механізмів елімінації бактерій, але в більшості випадків рівню контролю не досягає і є менш значимим, ніж у пацієнтів з ХОЗЛ ІІ ст.

Деякі нові аспекти механізмів протизапального впливу ГАТ при ХОЗЛ розкриваються при аналізі процесів апоптозу Нф. З одного боку, проходить певне зниження експресії активаційних та проапоптотичних маркерів (Fas-антигену, HLA-ABC, HLA-DR), причому вираженість цього зниження залежить від тяжкості ХОЗЛ і, в меншій мірі, від застосованого ЛК. Рівень експресії HLA-ABC і HLA-DR нормалізується у всіх групах хворих, причому серед пацієнтів з ХОЗЛ І ст. найбільш виражено при застосуванні ЛК-3, що вказує, перш за все, на зниження їх активації. В той же час, інтенсивність експресії Fas-антигену та готовність нейтрофілів до Fas-залежного апоптозу знижується у всіх групах хворих і при всіх ЛК, однак при ХОЗЛ І ст. залишається дещо вище контролю, що характеризує збереження їх підвищеної готовності до Fas-залежного апоптозу. У хворих на ХОЗЛ ІІ ст. рівень експресії Fas-антигену під впливом ЛК-1 та ЛК-3 нормалізується, тоді як при ХОЗЛ ІІІ ст. залишається вище норми. Готовність до р53-опосередкованого апоптозу нейтрофілів хоча і дещо знижується, але залишається підвищеною у всіх групах хворих.

З другого боку спостерігається зростання інтенсивності спонтанного та індукованого аутосироваткою апоптозу Нф, визначеного морфологічним методом, яке мало залежить від тяжкості хвороби і є дещо менш вираженим при застосуванні ЛК-1, особливо у хворих на ХОЗЛ ІІІ ст. Така стимуляція апоптозу Нф сприяє гальмуванню нейтрофільного запалення в бронхіальному дереві та з позицій патогенезу обґрунтовує доцільність застосування ГАТ у відновлювальному лікуванні хворих на ХОЗЛ.

Закономірності змін клітинного імунітету у хворих на стадії ризику розвитку ХОЗЛ та при ХОЗЛ І та ІІ ст. під впливом різних режимів ГАТ є близькими. Кількість Т-лімфоцитів зростає при всіх ЛК, не досягаючи рівню контролю, але найбільш значимо при використанні ЛК з підвищеним галоаерозольним навантаженням. Це збільшення проходить, в основному, за рахунок CD4⁺- лімфоцитів і супроводжується незначними змінами 0-лімфоцитів, достовірним зниженням кількості В-лімфоцитів, особливо під впливом ЛК-2, а також зниженням кількості CD25⁺- та CD71⁺- лімфоцитів переважно при ХОЗЛ 0 та І ст. Встановлено також, що ЛК-2 більш дієво впливає на В-ланку імунітету, а ЛК-3 - на Т-ланку імунітету.

У хворих на ХОЗЛ ІІ ст., на відміну від клініко-функціональних досліджень, найбільш виразна позитивна динаміка досліджуваних показників лімфоцитарної ланки, особливо В-лімфоцитів, спостерігається при використанні ЛК-2 з максимальним галоаерозольним навантаженням. Ці результати узгоджуються з дослідженнями клітинного імунітету у пацієнтів на стадії ризику ХОЗЛ та з ХОЗЛ І ст. і є свідченням наявності певних загальних механізмів патогенетичного впливу ГАТ на лімфоцитарну ланку імунної реактивності. Розходження з результатами клініко-функціональних досліджень при ХОЗЛ ІІ ст., ймовірно, пов'язані з виникненням бальнеологічних реакцій в кінці лікування.

У хворих на ХОЗЛ ІІІ ст. позитивні зрушення з боку лімфоцитарної ланки імунітету є менш значимими і спостерігаються тільки при ЛК-1 та ЛК-3, а ЛК-2 не справляє суттєвого впливу на клітинну ланку імунітету, що можливо, пов'язано з виникненням більш виражених бальнеологічних реакцій при використанні максимального галоаерозольного навантаження.

Водночас, виявлено зниження експресії деяких активаційних і проапоптотичних маркерів (CD95⁺, HLA-ABC, HLA-DR), вмісту білка р53, які вказують на зниження готовності лімфоцитів до апоптозу, що може бути одним із механізмів відновлення функціонування лімфоцитарної ланки імунітету. Вираженість експресії на лімфоцитах вказаних маркерів, в деякій мірі, залежить від тяжкості хвороби і менше - від застосованого ЛК. У хворих на ХОЗЛ І ст. спостерігається суттєве гальмування експресії активаційних та проапоптотичних маркерів на лімфоцитах більш виражене при застосуванні ЛК-3. Однак жоден із досліджуваних показників не досягає в кінці лікування рівню контролю (окрім вмісту р53), що опосередковано свідчить про «бурхливий» перебіг імунних процесів вже на початкових етапах розвитку хвороби.

У хворих на ХОЗЛ ІІ ст. активація лімфоцитів та їх готовність до апоптозу під впливом ГАТ гальмуються більш значимо, ніж у пацієнтів з ХОЗЛ І ст. На відміну від ХОЗЛ І ст., рівень експресії Fas - антигену нормалізується при всіх ЛК, а рівень експресії HLA-ABC нормалізується при застосуванні ЛК-3, тоді як після ЛК-1 залишається дещо вище контролю. Найвищий рівень експресії на лімфоцитах HLA-DR при ХОЗЛ ІІ ст. також відмічено після ЛК-1, тобто, при застосуванні ЛК-1 активація лімфоцитів та їх готовність до апоптозу гальмуються найменш виражено, що сприяє підтриманню дисфункцій системи лімфоцитів.

У хворих з ХОЗЛ ІІІ ст. закономірності змін даних показників є близькими до таких при ХОЗЛ ІІ ст. Однак, рівень експресії Fas-антигену та HLA-ABC хоча і знижується при всіх ЛК, але, на відміну від ХОЗЛ ІІ ст., залишається вище контролю, що свідчить як про збереження певного рівню активації лімфоцитів, так і про підвищену їх готовність до Fas-залежного та HLA-ABC - опосередкованого апоптозу. Експресія HLA-DR залишається підвищеною при всіх ЛК, а р53-опосередкований апоптоз виразно гальмується, подібно як і при ХОЗЛ ІІ ст.

При проведенні інтегральної оцінки ефективності лікування з урахуванням клінічних, функціональних та лабораторних показників встановлено, що після курсу ГАТ з оцінкою “покращення” виписувалось від 54,5% до 78,6% пацієнтів залежно від застосованого ЛК та тяжкості перебігу ХОЗЛ (табл.2).

Таблиця 2. Ефективність різних режимів ГАТ у хворих на ХОЗЛ залежно від тяжкості перебігу хвороби

Примітка: n - кількість хворих у групі.

Результат лікування оцінювався як “покращення” тільки у випадку, коли, поряд з позитивною динамікою клінічних проявів захворювання, спостерігався певний приріст показників ФЗД та покращення даних лабораторного обстеження пацієнтів. При відсутності останніх двох об'єктивних критеріїв результат лікування розцінювався як “клінічне покращення”. Слід звернути увагу на високий відсоток пацієнтів, у яких відмічено “клінічне покращення” без суттєвого приросту показників ФЗД що, до певної міри, пояснюється обмеженою зворотністю обструктивних змін, але і зумовлює достатньо хорошу сумарну ефективність відновлювального лікування.

Результати лікування у віддаленому періоді оцінювались шляхом анкетування через 1 рік після курсу ГАТ. Дослідження, проведені у 234 хворих підтверджують позитивний вплив ГАТ на перебіг ХОЗЛ за основними критеріями, що визначають медико-економічну ефективність лікування (кількість загострень за рік, частота амбулаторного і стаціонарного лікування, кількість днів непрацездатності за рік), динаміка яких залежить від тяжкості ХОЗЛ та застосованого ЛК. Зокрема, при оптимальному виборі режиму ГАТ тривалість ремісії подовжується на 2,7-1,7 місяці залежно від важкості хвороби (мал.1). Відмічено також кращу зворотність досліджуваних проявів на початкових етапах розвитку хвороби, підтверджено доцільність виділення «нульової» стадії розвитку ХОЗЛ та необхідність чим скорішого проведення відновлювального лікування.

Мал. 1. Тривалість ремісії у хворих на ХОЗЛ під впливом різних режимів ГАТ

Узагальнення досліджень, проведених під час лікування (табл.2) та у віддаленому періоді, виявило, що у пацієнтів на стадії ризику розвитку ХОЗЛ найбільш ефективним є використання ЛК-2 з максимальним галоаерозольним навантаженням, а у хворих на ХОЗЛ І ст. перевага надається режимам ГАТ з підвищеним і навіть максимальним галоаерозольним навантаженням (ЛК-3, ЛК-2) при умові належної корекції можливих бальнеологічних реакцій. У пацієнтів з ХОЗЛ ІІ ст. оптимальним є використання ЛК-3, а при ХОЗЛ ІІІ ст. - можливе використання ЛК-3 або ЛК-1, в той час як призначення ЛК-2 є некоректним. Отже, використання режимів ГАТ з підвищеним галоаерозольним навантаженням, які враховують особливості бронхообструкції та реактивності бронхів при ХОЗЛ, підвищує ефективність лікування, а їх диференційоване призначення з урахуванням тяжкості хвороби дозволяє досягти оптимального ефекту і подовжити тривалість ремісії. галоаерозольтерапія імунореабілітація бронхообструкція легені

Другий етап виконання дисертаційної роботи передбачав розробку і апробацію комплексів відновлювального лікування хворих на ХОЗЛ, що ґрунтуються на поєднанні дії базового ЛФЧ (ГАТ) з додатковою медикаментозною терапією, або ж комбінацією медикаменту та додаткового ЛФЧ, дія яких спрямована на підсилення ефективності ГАТ за рахунок імунотропного і /або противірусного чи антиоксидантного впливу. Базовий режим ГАТ згідно ЛК-1 є найменш ефективним порівняно з ЛК-2 та ЛК-3. Для підвищення ефективності лікування хворих на ХОЗЛ І та ІІ ст. при використанні ГАТ згідно ЛК-1 запропоновано додатково призначати імуномодулятор бластомуніл, що вводиться внутрішньом'язево в дозі 0,0006г 1 раз в 5 діб (3 ін'єкції на курс лікування) (ЛК-4), або ж інгаляційно по 0,00015г на процедуру (12 інгаляцій на курс) (ЛК-4А). При застосуванні ЛК-4 та ЛК-4А спостерігається позитивна динаміка клінічних проявів та достовірне зростання показників ФЗД, тобто, інгаляційний шлях введення бластомунілу не поступається за своєю дієвістю парентеральному. Проте, у пацієнтів з ХОЗЛ І ст. середній приріст показників ФЗД, порівняно з ЛК-1, зростає (до 9,8±0,65% та 9,89±0,78% при ЛК-4 та ЛК-4А проти 7,23±0,52% після ЛК-1; р<0,02), а при ХОЗЛ ІІ ст. - не змінюється. Ймовірно, це вказує на те, що у хворих на ХОЗЛ ІІ ст. під впливом ГАТ досягається максимально можлива прохідність бронхів для даного контингенту пацієнтів.

Слід відмітити, що у хворих на ХОЗЛ І ст. додаткове призначення бластомунілу зумовлює більш виражене, порівняно з ЛК-1, гальмування оксидантно-нітрозольного стресу, а також більш суттєве гальмування системного запального процесу, що проявляється переважним зниженням рівнів прозапальних цитокінів та відновленням співвідношення між про - і протизапальними цитокінами, а також зниженням активності місцевого запалення (більш виражено при інгаляційному введенні бластомунілу). Під впливом ЛК-4 та ЛК-4А достовірно зростають показники фагоцитозу, причому більшість з них (окрім ФР) нормалізуються, а також спостерігається виражена стимуляція Т-імунітету з нормалізацією більшості досліджуваних показників, причому інгаляційне введення бластомунілу не поступається внутрішньом'язевому. Слід підкреслити, що різниця між досягнутими значеннями більшості показників при ЛК-1 та при ЛК-4 і ЛК-4А є достовірною.

Отже, у хворих на ХОЗЛ І ст. комплексне відновлювальне лікування з додатковим призначенням бластомунілу веде до суттєвого підвищення ефективності лікування, що зумовлено, перш за все, вираженою стимуляцією Т-ланки імунітету з нормалізацією більшості показників, які характеризують її функціонування, а також більш вираженим, порівняно з ЛК-1, гальмуванням оксидантно-нітрозольного стресу, системного та місцевого запального процесу. Значних відмінностей у проявах вищевказаних ефектів залежно від шляху введення препаратів не виявлено, хоча кожен з них має певні особливості. Враховуючи високу ефективність ЛК-4А, більш значимі зміни з боку місцевого запалення та високий комплаєнс пацієнтів щодо інгаляційних процедур, при проведенні комплексного відновлювального лікування у пацієнтів з ХОЗЛ І ст. перевагу слід надавати саме інгаляційному введенню бластомунілу.

У хворих на ХОЗЛ ІІ ст. при застосуванні ЛК-4 та ЛК-4А, на відміну від ХОЗЛ І ст., вираженість гальмування процесів ліпопероксидації не відрізняється суттєво від ЛК-1, однак супроводжується більшою стимуляцією ферментативної ланки АОЗ та більш вираженим зниженням інтенсивності нітрозольного стресу і активності системного запального процесу, причому при внутрішньом'язевому введенні препарату ці зміни є більш значимими. Водночас, спостерігається покращення деяких неспецифічних факторів захисту (дещо більш значиме при внутрішньом'язевому введенні бластомунілу) і, на відміну від ЛК-1, нормалізація кількості Т-лімфоцитів у більшості обстежених, особливо при інгаляційному призначенні бластомунілу, що супроводжується достовірним зростанням СD4⁺-лімфоцитів, нормалізацією 0-лімфоцитів і достовірним зменшенням В-лімфоцитів. Позитивні зрушення досліджуваних показників є, в більшості випадків, більш значимими, ніж при використанні базового режиму ГАТ (ЛК-1). Враховуючи вищенаведене, у лікуванні пацієнтів з ХОЗЛ ІІ ст. перевагу слід надавати відновлювальному лікуванню згідно ЛК-4.

Отримані результати лікування хворих на ХОЗЛ І та ІІ ст. із застосуванням ЛК-4 та ЛК-4А підтверджені у віддаленому періоді, що проявляється, перш за все, достовірним подовженням, порівняно з ЛК-1, тривалості ремісії (від 7,96±0,40 міс. до 10,1±0,53 міс. при ХОЗЛ І ст. і від 7,75±0,50міс. до 9,64±0,66міс. при ХОЗЛ ІІст.).

Інші ЛК ґрунтуються на використанні ГАТ згідно ЛК-3 (два щоденні сеанси по 30 хв. з інтервалом в 5-6 год.). При ЛК-5 додатково призначаються інгаляції противірусного засобу з імуномодулюючими властивостями - протефлазіду (ЛК-5). При призначенні ЛК-5 хворим на ХОЗЛ І і ІІ ст. відмічаються деякі позитивні зрушення в клінічному перебігу хвороби, але подальшим приростом показників ФЗД вони не підтверджуються. Тобто, основний вплив на покращення процесів легеневої вентиляції справляє ГАТ, а додаткові інгаляції протефлазіду, ймовірно, мають інші точки прикладення свого впливу. Відмічено також значне зниження інтенсивності оксидантно-нітрозольного стресу, як на системному, так і на місцевому рівнях, а також певне гальмування активності запального процесу, але без суттєвої різниці, порівняно з аналогічними змінами при призначенні ЛК-3.

У хворих на ХОЗЛ ІІ ст. зміни досліджуваних показників імунітету при застосуванні ЛК-5, порівняно з ЛК-3 також є незначними. Зокрема, зміни показників неспецифічної резистентності відповідають таким при призначенні ЛК-3, крім лізоциму слини, рівень якого нормалізується, що вказує на більш виражений вплив ЛК-5 на неспецифічні гуморальні фактори місцевого захисту слизових. При аналізі показників клітинного імунітету виявлено, що при використанні ЛК-5 у хворих на ХОЗЛ І і ІІ ст. закономірності їх змін відповідають таким при застосуванні ЛК-3. Однак, застосування ЛК-5, порівняно з ЛК-3, веде до збільшення відсотку пацієнтів з нормалізацією кількості Т- і В-лімфоцитів (за величиною СІП) та зменшення частки хворих з різкими їх відхиленнями від нормальних величин, особливо при ХОЗЛ І ст.

Таким чином, застосування ЛК-5 у хворих на ХОЗЛ І та ІІ ст. зумовлює, порівняно з ЛК-3, більш виражене покращення деяких показників неспецифічного гуморального захисту слизових, а також справляє більш суттєвий нормалізуючий вплив на кількість Т- і В-лімфоцитів, який є більш вираженим у пацієнтів з ХОЗЛ І ст., що і обґрунтовує доцільність використання даного ЛК. У віддаленому періоді після ЛК-5 подовження тривалості ремісії хвороби, порівняно з ЛК-3, не відмічено, але виявлено більш виражене зниження частоти загострень і, особливо, частоти стаціонарного лікування (зокрема, у 5,4 рази проти 3,6 рази при ХОЗЛ ІІ ст. після ЛК-3), що вказує на полегшення перебігу хвороби в цілому.

Комплексне відновлювальне лікування на основі використання ГАТ згідно ЛК-3 з додатковим призначенням пробіотику субаліну протягом 12-14 днів, який проявляє також антивірусну активність за рахунок синтезу ₂ інтерферону, складає ЛК-6. У хворих на ХОЗЛ І ст., які лікувались згідно ЛК-6, більш виражені, порівняно з ЛК-3, позитивні зрушення клінічного перебігу хвороби підтверджуються деяким збільшенням середнього приросту показників ФЗД (до 11,9±0,87% проти 10,2±0,91% після ЛК-3), що свідчить про певні переваги застосування ЛК-6. Проте, при ХОЗЛ ІІ ст., не дивлячись на деякі позитивні зміни в динаміці клінічних симптомів, подальшого зростання показників вентиляції, порівняно з ЛК-3, не спостерігається, що вказує на більшу вираженість незворотних механізмів бронхіальної обструкції при наростанні тяжкості хвороби.

Лікування згідно ЛК-6, подібно як і ЛК-3, зумовлює гальмування процесів ПОЛ, підвищує активність АОЗ та сприяє нормалізації рівнів стабільних метаболітів NO. Дані процеси є більш вираженими при ХОЗЛ І і ІІ ст., причому у хворих на ХОЗЛ ІІ ст. гальмування процесів ліпопероксидації, порівняно з ЛК-3, є більш значимим. Усунення метаболічних порушень в системі ПОЛ-АОЗ-NO сприяє зниженню активності запального процесу, яке проявляється відновленням балансу про- і протизапальних цитокінів при ХОЗЛ І ст. та його покращенням при ХОЗЛ ІІ та ІІІ ст., зниженням рівню CRP, вираженість якого є більш суттєвим при ХОЗЛ І і ІІ ст. і підтверджується більш значимим зниженням відсотку Нф і Лф у мокротинні хворих. Водночас, при застосуванні ЛК-6 відмічено більш достовірне зниження титру антитіл до ендотоксину, особливо при ХОЗЛ ІІ та ІІІ ст., що відображає зниження проявів дисбіозу, який часто має місце на тлі періодичної антибіотикотерапії. У хворих на ХОЗЛ ІІІ ст. вираженість метаболічних порушень є більш суттєвою, зберігається відносно вища інтенсивність запального процесу на фоні зниження місцевих захисних резервів, що надає «нової якості» перебігу патологічного процесу і під впливом відновлювального лікування корегується недостатньо.

Під впливом ЛК-6 спостерігається також значиме зростання показників неспецифічної резистентності, більшість з яких при ХОЗЛ І та ІІ ст. нормалізуються, а динаміка деяких з них (ФЧ, ФР) є більш вираженою, ніж після ЛК-3. При ХОЗЛ ІІІ ст. порушення показників неспецифічної резистентності є більш вираженими, вони вказують на значне пригнічення протиінфекційного захисту, а закономірності їх змін відповідають таким при застосуванні ЛК-3.

Особливо виражені зміни під впливом ЛК-6 виявлено щодо показників клітинного імунітету. Загальні закономірності їх змін характеризуються достовірним зростанням кількості Т-лімфоцитів, яке проходить, в основному, за рахунок зростання CD4⁺-лімфоцитів та зменшення 0-лімфоцитів і супроводжується зменшенням кількості В-лімфоцитів. При ХОЗЛ І і ІІ ст. позитивні зміни з боку вищевказаних показників є більш вираженими, ніж при ЛК-3 (при ХОЗЛ І ст. різниця є достовірною, а при ХОЗЛ ІІ ст. носить, переважно, характер тенденції при р<0,1). У хворих на ХОЗЛ ІІІ ст. різниця між ЛК-3 та ЛК-6 стосується тільки CD4⁺- та CD8⁺-лімфоцитів та є незначною (р<0,2).

У віддаленому періоді у хворих на ХОЗЛ І та ІІ ст. тривалість ремісії після ЛК-6, порівняно з ЛК-3, не подовжується, але кількість загострень протягом року зменшується (у 4,8 та 3,2 рази проти 3,7 та 2,6 рази при ХОЗЛ І та ІІ ст. відповідно після ЛК-3), що характеризує полегшення перебігу хвороби. У хворих на ХОЗЛ ІІІ ст., окрім вказаних вище змін, виявлено також достовірне подовження тривалості ремісії з 7,33±0,29 міс. до 8,27±0,43 міс. Отже, включення пробіотику субаліну в комплексне відновлювальне лікування сприяє підвищенню його ефективності при ХОЗЛ різного ступеню тяжкості, особливо при ХОЗЛ ІІ та ІІІ ст., зумовлює полегшення перебігу хвороби у віддаленому періоді та подовження тривалості ремісії при ХОЗЛ ІІІ ст.

Певний позитивний вплив на клінічний перебіг хвороби та процеси легеневої вентиляції справляє також і ЛК-7, який включає ГАТ за ЛК-3 та інгаляції церулоплазміну. Однак, збільшення приросту показників ФЗД, порівняно з ЛК-3, виявлено тільки у хворих на ХОЗЛ І ст. (12,8±0,77% проти 10,2±0,91% після ЛК-3; р<0,1) Інтенсивність процесів ліпопероксидації під впливом ЛК-7 достовірно зменшується, а закономірності змін досліджуваних показників є подібними до таких при ЛК-3. Водночас, установлено певне підвищення, порівняно з ЛК-3, активності ферментативної і, особливо, неферментативної ланок АОЗ, що проявляється більш вираженим підйомом вмісту каталази та рівню ЦП крові. Зменшення інтенсивності оксидантно-нітрозольного стресу підтверджено також при дослідженнях КВП, причому у хворих на ХОЗЛ ІІ ст. нітрозоль-регулюючий ефект ЛК-7 є більш вираженим, ніж при ЛК-3, що сприяє посиленню протизапального ефекту лікування. Протизапальний вплив ЛК-7 підтверджується також змінами рівнів деяких про- та протизапальних цитокінів. При ХОЗЛ І ст. співвідношення про- і протизапальних цитокінів нормалізується, а при ХОЗЛ ІІ ст. залишається дещо вищим за контроль з переважанням прозапальних цитокінів. Слід підкреслити, що активність нейтрофільного запалення у бронхіальному дереві знижується незначно. Це підтверджується збереженням високого рівню ІЛ-8 у КВП (в 3 рази проти контролю) та підвищеним (у 2-2,1 рази) відсотком Нф в мокротинні, що і є патогенетичною основою захворювання.

Застосування ЛК-7 у хворих на ХОЗЛ І та ІІ ст. зумовлює покращення показників неспецифічного захисту, більш значиме при ХОЗЛ І ст. та дещо більш виражене, ніж при ЛК-3 (за даними ФЧ і рівню лізоциму), що свідчить про певне посилення протиінфекційного захисту. Застосування ЛК-7 у хворих на ХОЗЛ І ст. значимо посилює імуномодулюючий вплив ГАТ на систему лімфоцитів, що проявляється більш вираженим, порівняно з ЛК-3, збільшенням кількості Т-лімфоцитів і CD4⁺-клітин та нормалізацією 0-лімфоцитів. Однак, при ХОЗЛ ІІ ст. - цей ефект є менш вираженим. В цілому застосування комплексного лікування згідно ЛК-7 у хворих на ХОЗЛ І та ІІ ст. зумовлює збільшення відсотку хворих з нормальною кількістю Т- і В-лімфоцитів (за величиною СІП) та зменшення частки пацієнтів з різкими їх відхиленнями від нормальних величин, тобто підсилюється імуномодулюючий вплив ГАТ згідно ЛК-3. При інтегральній оцінці ефективності лікування її підвищення виявлено тільки при ХОЗЛ І ст., а при ХОЗЛ ІІ ст. вона є близькою до ЛК-3. Проте, у віддаленому періоді певне полегшення перебігу хвороби (більш виражене зниження кількості загострень, частоти амбулаторного і стаціонарного лікування тощо) має місце в обох групах хворих.

Таким чином, при поєднанні ГАТ за ЛК-1 з введенням бластомунілу внутрішньом'язево, або ж інгаляційно (ЛК-4, ЛК-4А) виявлено виражену стимуляцію Т-імунітету з покращенням або нормалізацією більшості показників, які характеризують його функціонування, а також більш виражене, порівняно з ЛК-1, гальмування оксидантно-нітрозольного стресу, системного та місцевого запального процесу, що зумовлює достовірне зростання показників ФЗД і ефективності лікування в цілому та веде до суттєвого подовження ремісії на 2,1 - 1,9 місяці. Значних відмінностей у проявах вищевказаних ефектів залежно від шляху введення препаратів не виявлено, хоча кожен з них має певні особливості, враховуючи які у пацієнтів з ХОЗЛ І ст. перевагу слід надавати інгаляційному введенню бластомунілу, а у хворих на ХОЗЛ ІІ ст. - його внутрішньом'язевому введенню.

Доповнення ГАТ інгаляціями протефлазіду покращує неспецифічний гуморальний захист слизових та більш виражено сприяє нормалізації Т- і В-лімфоцитів, є більш ефективним при ХОЗЛ І ст. та зумовлює зниження частоти загострень хвороби у віддаленому періоді.

Додаткове призначення пробіотику субаліну в комплексному відновлювальному лікуванні на основі ГАТ (ЛК-6) веде до більш виражених позитивних зрушень в клінічному перебігу хвороби, збільшення приросту показників ФЗД (при ХОЗЛ І ст.), сприяє зменшенню проявів ендотоксикозу та гальмуванню запального процесу, має виражений імуномодулюючий вплив (покращує процеси фагоцитозу і забезпечує більш виражене відновлення Т- імунітету), особливо при ХОЗЛ І та ІІ ст., зумовлює полегшення його перебігу у віддаленому періоді та подовжує тривалість ремісії при ХОЗЛ ІІІ ст.

Застосування ЛК-7 у хворих на ХОЗЛ І та ІІ ст. зумовлює значне покращення ферментативної та, особливо, неферментативної ланок АОЗ, сприяє відновленню метаболічних порушень і зменшенню активності запалення та справляє суттєвий імуномодулюючий вплив на систему лімфоцитів у хворих на ХОЗЛ І ст., а також полегшує перебіг хвороби у віддаленому періоді (більш виражено, порівняно з ЛК-3, знижується кількість загострень, частота амбулаторного і стаціонарного лікування).

Таким чином, проведені дослідження дозволили обґрунтувати доцільність і необхідність застосування ГАТ в комплексному відновлювальному лікуванні хворих на ХОЗЛ як базового ЛФЧ, дія якого може бути доповнена призначенням деяких медикаментів або додаткових ЛФЧ з метою підсилення імуномодулюючого або антиоксидантного впливу. Розробка нових режимів ГАТ, що ґрунтується на даних про характер формування бронхообструкції, особливості реактивності бронхів у хворих на ХОЗЛ, дала можливість значно підвищити ефективність дії ГАТ і є патогенетично обґрунтованою. Отримані в процесі виконання роботи результати дають можливість пояснити і обґрунтувати механізм дії ГАТ при ХОЗЛ (мал.2). Перш за все, внаслідок гіперосмолярної стимуляції, яка здійснюється аерозолем кам'яної солі, покращуються реологічні властивості мокротиння і проходить стимуляція війчастого епітелію та покращується дренажна функція бронхів, що, у свою чергу сприяє зменшенню запального процесу в бронхіальному дереві. За даними Вознесенского Н.А. (2010) галоаерозоль посилює також елімінацію біологічно активних речовин, що сприяє зменшенню або усуненню бронхоспазму і, відповідно, покращенню дренажної функції бронхів і зменшенню бронхообструкції, та гальмуванню запального процесу в бронхах в цілому.

Окрім того, галоаерозоль забезпечує бактерицидний вплив [Червинская А.В. і співавт., 2009], який зумовлює санацію бронхіального дерева, що в комплексі з покращенням дренажної функції бронхів забезпечує зниження активності запального процесу в бронхах, що веде до зменшення набрякового компоненту бронхообструкції та разом з іншими названими вище факторами сприяє гальмуванню процесів ремоделювання бронхів. Весь комплекс вищевказаних факторів зумовлює покращення вентиляції та газообміну в легенях, зменшення вираженості тканинної гіпоксії та сприяє гальмуванню інтенсивності оксидантного стресу, а також корекції всього комплексу зв'язаних з ними метаболічних порушень. Водночас, зниження тканинної гіпоксії зумовлює зниження гіпоксичної вазоконстрикції легеневих судин, сприяє гальмуванню процесів ремоделювання легеневих артеріол, що веде до зменшення вираженості легеневої гіпертензії. Крім того, санація бронхіального дерева і зниження активності запального процесу в бронхах, зниження інтенсивності оксидантного стресу та вираженості тканинної гіпоксії зумовлюють зниження активності системного запалення, що, у свою чергу, сприяє покращенню імунологічної реактивності, перш за все фагоцитозу та лімфоцитарної ланки, а також протиінфекційного захисту організму і зумовлює підвищення резистентності організму та стабілізації стану хворого в цілому.

Доведено, що диференційоване призначення різних режимів ГАТ, а також ЛК на їх основі з додатковим імунотропним чи антиоксидантним впливом значно підвищує ефективність лікування, зумовлює полегшення перебігу хвороби у віддаленому періоді за рахунок зменшення частоти загострень, амбулаторного і стаціонарного лікування та сприяє подовженню тривалості ремісії хвороби.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Мал.2 Механізм лікувальної дії гало аерозольтерапії

В дисертації представлено наукове вирішення актуальної проблеми клінічної пульмонології, що полягає у підвищенні ефективності лікування хворих на ХОЗЛ шляхом розробки принципів відновлювального лікування з використанням диференційованої керованої галоаерозольтерапії, розробки нових її режимів та лікувальних комплексів на їх основі, доповнених імунотропним або антиоксидантним впливом.

1. Доведено наявність вираженої резистентності бронхів до дії бронхолітиків у 37,6% хворих на ХОЗЛ, яка найбільш часто реєструється на стадії ризику розвитку хвороби (59,6% випадків), є чітко вираженою вже при давності хвороби до 10 років (41,4% випадків) і у осіб молодого віку (до 30 років - 42,9% випадків), що свідчить про первинний характер змін реактивності бронхів при даній патології.

2. Хворі на хронічний бронхіт з явищами дистальної обструкції (стадія ризику розвитку ХОЗЛ) характеризуються високим ступенем резистентності до дії бронхолітиків та високою вираженістю оксидантного стресу, які поєднуються із значним зниженням протиінфекційного захисту та більш вираженими, ніж при ХОЗЛ І та ІІ ст., порушеннями клітинного імунітету та В-лімфоцитів, що визначає необхідність виділення даної категорії пацієнтів, як осіб з реальною загрозою розвитку ХОЗЛ та диктує необхідність розробки їх відповідного лікування.

3. Патогенетичним підґрунтям прогресування патологічного процесу при ХОЗЛ в цілому являються прояви оксидантно-нітрозольного стресу, явища ендогенної інтоксикації та активність запального процесу в організмі, котрі є чітко вираженими уже на стадії ризику ХОЗЛ та при легкому перебігу хвороби, наростають при ХОЗЛ ІІІ ст., поєднуються з порушенням балансу між про- і протизапальними цитокінами із значним переважанням продукції ІЛ-8 та ФНП-, яке наростає відповідно до тяжкості хвороби та супроводжується зниженням синтезу інтерферонів у частини пацієнтів.

4. У хворих на ХОЗЛ, за даними клітинного складу мокротиння, запальний процес характеризується не тільки суттєвим підвищенням кількості нейтрофілів у мокротинні, але й зростанням кількості лімфоцитів відповідно до тяжкості хвороби (8,47±0,66% при ХОЗЛ ІІІ ст. проти 3,57±0,95% в контролі) та значним зниженням вмісту макрофагів, яке посилюється з наростанням тяжкості процесу (17,6±1,52% при ХОЗЛ ІІІ ст. проти 65,9±3,62% в контролі), що відображає зниження захисних резервів бронхолегеневої системи. Зміни клітинного складу мокротиння асоціюються з високою інтенсивністю місцевого оксидантно-нітрозольного стресу і поєднуються із значним зростанням рівню ІЛ-8 в КВП (у 3,2 рази).

5. Для хворих на ХОЗЛ, в тому числі і на стадії ризику розвитку хвороби, характерним є значне пригнічення фагоцитарної активності нейтрофілів (47,90,26% проти 55,51,15% в контролі), найбільш виражене на стадії ризику розвитку ХОЗЛ та при тяжкому його перебігу, яке супроводжується ослабленням їх бактерицидних властивостей і бактерицидних резервів, а також суттєвим порушенням внутріклітинних антимікробних механізмів та поєднується із зниженням рівню sIgA носових змивів і слини, найбільш вираженим при ризику розвитку ХОЗЛ, що свідчить про первинний характер змін протиінфекційного захисту у виникненні, розвитку і прогресуванні захворювання.

6. У хворих на ХОЗЛ мають місце виражені порушення клітинного імунітету, які проявляються помірною Т-лімфопенією (58,00,26% проти 66,40,59% в контролі) в основному за рахунок CD4⁺- клітин, супроводжуються збільшенням вмісту активованих CD25⁺- та CD71⁺-лімфоцитів, а також підвищенням відносної кількості 0-лімфоцитів та вираженим зростанням відсотку В-лімфоцитів (18,60,21% проти 13,60,30% в контролі). Виявлені зміни Т-клітинного імунітету мало залежать від тяжкості перебігу хвороби, підтверджуються коливаннями величини ступеню імунних порушень за CD3⁺ і чітко проявляються уже на стадії ризику розвитку ХОЗЛ, які є більш вираженими, порівняно з ХОЗЛ І та ІІ ст., що свідчить про їх первинне патогенетичне значення у розвитку патологічного процесу.

7. Встановлено, що у хворих на ХОЗЛ має місце гальмування спонтанного та індукованого аутосироваткою апоптозу нейтрофілів, яке проходить на тлі їх активації, є найбільш вираженим при легкому перебігу хвороби і є одним із патогенетичних механізмів прогресування нейтрофільного запалення.

8. Розроблено медичну технологію проведення галоаерозольтерапії з посиленням гіперосмолярного впливу згідно двох режимів, що дозволяє суттєво покращити легеневу вентиляцію, в тому числі у пацієнтів з резистентністю до дії бронхолітиків та значно підвищити ефективність лікування і подовжити тривалість ремісії на 2,7-1,7 місяців в залежності від тяжкості перебігу хвороби.

9. У хворих на ХОЗЛ під впливом відновлювального лікування з використанням галоаерозольтерапії проходить зниження інтенсивності оксидантно-нітрозольного стресу як на місцевому, так і на системному рівнях, яке є більш вираженим у пацієнтів на стадії ризику розвитку ХОЗЛ та при його легкому перебігу, супроводжується нормалізацією більшості досліджуваних показників при використанні ЛК-3 (та ЛК-2 при стадії ризику розвитку ХОЗЛ), що свідчить про зменшення пошкодження клітин на метаболічному рівні та зниження інтенсивності запального процесу.

10. При застосуванні галоаерозольтерапії доведено наявність її системного протизапального ефекту, що підтверджується зниженням продукції про- і протизапальних цитокінів з переважанням перших, причому найбільш значимо при використанні ЛК-3, але відновлення балансу між про- і протизапальними цитокінами, яке супроводжується нормалізацією рівнів інтерферонів та титру антитіл до ендотоксину виявлено тільки при ХОЗЛ І ст.

11. Під впливом диференційованої галоаерозольтерапії спостерігалась позитивна динаміка більшості показників неспецифічного захисту і клітинного імунітету; відмічено більш виражену позитивну динаміку досліджуваних показників у хворих на стадії ризику розвитку ХОЗЛ та при легкому перебігу хвороби у порівнянні з ХОЗЛ ІІ та ІІІ ст., що свідчить про доцільність застосування галоаерозольтерапії якомога раніше (на ранніх етапах виникнення захворювання).

12. Під впливом диференційованого лікування у хворих на ХОЗЛ виявлено зростання інтенсивності спонтанного та індукованого аутосироваткою апоптозу нейтрофілів, яке проходить на тлі зниження їх активації та мало залежить від тяжкості хвороби і застосованого лікувального комплексу.

13. У пацієнтів на стадії ризику розвитку ХОЗЛ найбільш ефективним є використання ЛК-2 з максимальним галоаерозольним навантаженням, а у хворих на ХОЗЛ І ст. - ЛК-3 з підвищеним або ЛК-2 з максимальним галоаерозольним навантаженням. При ХОЗЛ ІІ ст. оптимальним є використання ЛК-3, а при тяжкому перебігу ХОЗЛ - можливе використання ЛК-3 або стандартного ЛК-1, в той час як призначення ЛК-2 є некоректним. Отримані результати підтверджуються зменшенням частоти загострень хвороби та достовірним подовженням ремісії у віддаленому періоді на 2,7-1,7 місяці залежно від тяжкості перебігу захворювання.

14. Комплексне застосування галоаерозольтерапії і бластомунілу у відновлювальному лікуванні хворих на ХОЗЛ І та ІІ ст. призводить до вираженої стимуляції Т-лімфоцитів з нормалізацією або суттєвим покращенням більшості показників, що характеризують їх функціонування, а також значно підвищує ефективність лікування та зумовлює суттєве подовження тривалості ремісії (на 2,1-1,9 місяців), причому у пацієнтів з ХОЗЛ І ст. перевагу має інгаляційний шлях введення препарату, а у хворих на ХОЗЛ ІІ ст. - внутрім'язевий.

15. Доповнення галоаерозольтерапії інгаляціями протефлазіду покращує неспецифічний гуморальний захист слизових та більш виражено сприяє нормалізації Т- і В-лімфоцитів, є більш ефективним при ХОЗЛ І ст. та зумовлює зниження частоти загострень хвороби у віддаленому періоді.

16. Додаткове призначення пробіотику субаліну в комплексному відновлювальному лікуванні на основі галоаерозольтерапії сприяє зменшенню проявів ендотоксикозу та гальмуванню запального процесу, має виражений імуномодулюючий вплив (покращує процеси фагоцитозу і забезпечує більш виражене відновлення Т-ланки імунітету), особливо при легкому і помірному перебігу хвороби, зумовлює полегшення її перебігу у віддаленому періоді та подовжує тривалість ремісії при ХОЗЛ ІІІ ст.

17. Застосування комплексного лікування на основі галоаерозольтерапії з додатковим включенням інгаляцій церулоплазміну у хворих на ХОЗЛ І та ІІ ст. зумовлює значне покращення ферментативної та, особливо, неферментативної ланок антиоксидантного захисту, сприяє корекції метаболічних порушень і зменшенню активності запального процесу та справляє суттєвий імуномодулюючий вплив на систему лімфоцитів у хворих на ХОЗЛ І ст., а також полегшує перебіг хвороби у віддаленому періоді.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. При відновлювальному лікуванні хворих на хронічний бронхіт з явищами дистальної обструкції (стадія ризику розвитку ХОЗЛ) після періоду адаптації (3 галоаерозольні сеанси за наростаючою схемою: 15 хв., 30 хв., 45хв.) слід назначати 17-19 сеансів галоаерозольтерапії з максимальним галоаерозольним навантаженням (послідовне перебування по 30 хв. щодня у 2-х приміщенням із щойно напиленим галоаерозолем).