Клініко-патогенетичні аспекти емоційних та когнітивних порушень при хворобі Паркінсона

Не встановлено достовірного погіршення когнітивних функцій, рухових (зокрема рівноваги) та підвищення показників депресії у хворих з поєднанням ХП та підкіркової (дисциркуляторної) енцефалопатії (всього - 72 хворих з 213), встановленої за даними анамнезу на наявність гіпертонічної хвороби та даними МРТ (множинні вогнища судинного ґенезу в підкірці, наявність лейкоареозу). Суттєві достовірні відмінності (р<0,05) були отримані при порівнянні показників рівноваги у хворих на судинний паркінсонізм та ХП та при порівнянні (р<0,05) когнітивного дефіциту та рівноваги у хворих на ДТЛ та ХП з кращими показниками у хворих на ХП. Гірші показники рівноваги при мультисистемній атрофії не корелювали з когнітивним дефіцитом, стверджуючи про різні механізми порушення рівноваги у цих хворих.

Мотиваційні порушення у хворих на ХП. Порушення мотивації прийнято називати в літературі апатією та розуміти під нею зниження самогенеруючої вольової цілеспрямованої повідінки (Marin R.,1991). Апатія за своїм походженням є гетерогенним станом, пов'язаним з порушенням афективно-емоційного процесу, когнітивного процесу та механізму аутоактивації (Starkstein S.,2009). Для оцінки наявності та ступеня вираженості апатії у хворих на ХП використовували шкалу апатії (SAS, Starkstein S.,1992), яка позбавлена питань, що відображають ключові симптоми депресії, а також соматичні та рухові прояви ХП. Порогове значення ?14 свідчило про наявність апатії. Критеріям вcтановлення апатії відповідало 80 осіб (37,5%), які розподілялись на групи наступним чином: в 1-й - 35 (43,75%) з 80 хворих цієї групи, в 2-й -- 33 (55,93%) з 59, в 3-й - 12 (16,22%) з 74, з чого можна заключити про найменший процент хворих з апатією в 3-й та найбільший - в 2-й. Хворі з апатією достовірно відрізнялись від таких без апатії за віком (65,84±8,61 та 62,41±10,37; F=6,16; p=0,014); руховим дефіцитом за III частиною UPDRS (38,95±11,13 та 34,53±10,07; F=8,87; p=0,032); показниками рівноваги за ТМТ (14,84±4,49 та 18,96±4,25; F=33,38; p=0); вираженістю проявів депресії за BDI (18,19±9,10 та 14,34±7,89; F=10,58; p=0,013); ангедонії за шкалою Снайта-Гамільтона (4,15±3,65 та 1,79±2,30; F=33,38; p=0); рівнем когнітивного дефіциту за сумою значущих когнітивних показників (46,90±9,82 та 35,40±10,87; F= 63,16; р=0); показниками якості життя за PDQ-39. Враховуючи найбільш потужні КЗ між показниками апатії та когнітивного статусу (r=-0,55, p<0,05); апатії та депрессії (r=0,38, p<0,05, а за сумою питань, що відображають когнітивні аспекти депресії - r=0,53, p<0,05); апатії та ангедонії (r=0,52, p<0,05); апатії та стомлюваності (r=0,63, p<0,05), наступною задачею дослідження було з'ясування, чи є мотиваційні порушення при ХП відображенням її рухового дефіциту, проявом депресії, результатом когнітивних порушень чи самостійним станом. Серед 80 (37,5%) хворих з апатією у 37 (17,4% від загальної кількості всіх 213 хворих)- вона поєднувалась з депресією, у 7 (3,2%) - з найбільш вираженим в даній вибірці когнітивним дефіцитом (25<MMSE<27), у 17 (9%) - і з апатією, і з когнітивним дефіцитом (див. схему 1).

Схема 1

Найбільший процент хворих спостерігався з поєднанням депресії та апатії, що можна пояснити виявленою при аналізі високою складовою когнітивної та апатичної симптоматики в феноменології депресії при ХП. З метою вивчення місця та ролі апатії в клінічній структурі ХП та її впливу на розвиток захворювання, розглядалась її представленість та вираженість серед хворих без депресії, у яких за BDI було <14. У хворих з апатією, але без депресії (26 осіб), при порівнянні з хворими без апатії та без депресії, виявились достовірно більш низькі когнітивні показники (середня сума значущих когнітивних показників у них склала 47,81±10,72 в порівнянні з 35,88±10,62 ; F=24,31; p=0,000003). Незважаючи на високі коефіцієнти достовірності за всіма когнітивними тестами, найбільші - виявились для тесту малювання годинника (F=37,91; Р=0), пам'яті на запам'ятовування 7 слів (F=24,53; p=0,000003), відстроченого відтворення (F=25,50; p=0,000002), швидкості мови (F=15,15; p=0,00015), що разом з результатами кореляційного аналізу, свідчить про високу залежність та вираженість апатії від глибини когнітивного дефіциту. На перший погляд здається очевидним, що природа апатії народжується з неминуче виникаючих при ХП когнітивних порушень, якщо б не помітна на схемі 1 група хворих з 19 осіб (8,9% від всієї вибірки), у яких апатія спостерігалась ізольовано від депресії та когнітивного дефіциту, що піднімає питання про причинно-наслідкові зв'язки між ними. Для з'ясування можливості апатії без зв'язку з когнітивними порушеннями, проведено порівняння когнітивних функцій у хворих з підпороговими значеннями показників апатії за SAS (10-14 балів) з більш низькими її показниками (0-9). Метод логістичної регресії виділив значущі когнітивні показники, за якими ці групи достовірно відрізнялись, та показав, що в групі з більш високими показниками апатії відмічались гірші результати виконання тестів на ускладнену реакцію вибору, (2,45±0,65 та 2,20±0,56; F=4,68; p=0,032); фонемічну (10,69±3,32 та 9,30±3,16; F=4,67; P=0,033) та семантичну швидкість мови (12,95±3,46 та 15,05±4,50; F=7,01;P=0,009). За отриманими результатами можна міркувати про наближення ознак апатії з появою початкових когнітивних розладів в домені ВФ - найраніших проявів когнітивного зниження при ХП, які не дозволяли віднести хворих до групи з когнітивними порушеннями, тому складалось враження самостійності апатії, в той час, як її окремі симптоми були маркером вже виникаючого дефіциту ВФ, які забезпечують ініціацію та планування будь-якої діяльності.

Якщо звернути увагу (за схемою 1) на групу хворих з поєднанням всіх трьох немоторних проявів ХП - апатії, депресії та когнітивного дефіциту, стає зрозумілим, що 58% хворих з когнітивними порушеннями мали потрійне сполучення, що народжує припущення про апатію як об'єднуючу ланку між депресією та когнітивним дефіцитом.

Крім пояснення причин високої частоти збігу апатії та депресії наявністю симптомів апатії в феноменології депресії при ХП, ще одною точкою перетину апатії та депресії стає ангедонія (порушення здібності отримувати задоволення) (схема 2).

Схема 2

Поєднання депресії, апатії та ангедонії спостерігалось у більшого процента хворих (21%) в порівнянні з поєднанням депресії та апатії без ознак ангедонії (4,2%). Ангедонія дійсно об'єднувала ці два немоторних порушення ХП, виявляючись їх загальним проявом, а можливо, і ключовим симптомом в феноменології цих двох відносно самостійних проявів ХП. Ці дані ще в більшому ступені дозволяють запідозрити «псевдодепресію» у хворих на ХП, яка обумовлена поєднанням ангедонії та апатії, а не стільки дійсною депресивною симптоматикою. Тому логічними виглядають результати оцінки хворих за МКХ-10: депресивний розлад тяжкого ступеню встановлювався у 28 хворих, а середнього - у 6 з 108 з депресією за BDI, тому що відсутність депресивного настрою і лише наявність ангедонії та зниження енергійності у хворих на ХП роблять діагноз депресивного розладу сумнівним. Рішення цього питання стає ключовим моментом для стратегії подальшого лікування, приймаючи до уваги, що антидепресанти серотонінергічної направленості дії, які є препаратами першої лінії при лікуванні депресії, полегшуючи депресивну симптоматику та прояви тривоги, можуть приводити до байдужості, тільки посилюючи симптоми апатії.

Аналізучи похідні та відмітні риси депресії та апатії, слід зупинитися на особливому варіанті депресії, феноменологія якого відрізняється вираженою психомоторною загальмованістю, втратою здібності зазнавати задоволення, зниженням мотивації, труднощами в зосередженні та прийнятті рішень, при цьому - зниженим фоном настрою, відсутністю відчуття свіжості після сну, його порушенням. За МКХ-10 такі хворі відповідають критеріям депресивного епізоду легкого чи середнього ступеню. Цей варіант депресії відрізняється поганою чутливістю чи її відсутністю до традиційних антидепресантів серотонінергічної та норадренергічної спрямованості дії. Він розцінюється нами як ізольоване страждання чи як немоторний прояв імовірної в майбутньому чи вже існуючої ХП та крім загальних клінічних проявів, має спільні з ХП структурні зміни в області чорної речовини (SN) ніжок мозку. Цей феномен спостерігається при транскраніальній сонографії (ТКС) у вигляді гіперехогенності в цій області мозку, а метод ТКС пропонується використовувати як допоміжний діагностичний - для підтвердження особливого, «паркінсонічного» варіанту депресії. Призначення інгібіторів зворотнього захоплення серотоніну (СІЗЗС) чи серотоніну та норадреналіну (СІЗЗСН) не рекомендується при цьому варіанті депресії. Препаратами вибору є агоністи дофамінових рецепторіх (АДР). Під спостереженням знаходилось семеро хворих з подібним варіантом депресії без ХП, троє з них приймали антидепресанти з приводу депресії без клінічно вираженого результату, але з побічними реакціями у вигляді тремору, акатізії, екзофтальму. Четверо хворих мали інші немоторні ознаки ХП, що разом з наявністю гіперехогенності SN на ТКС дало змогу діагностувати ХП на домоторній стадії та призначити АДР (праміпексол) з відмінним результатом на малих дозах (0,75 мг/добу). 19 хворих на ХП з 213 обстежених (всі відносились до 2-ї групи) - відмічали подібні симптоми до появи явних рухових проявів хвороби.

Цікавою знахідкою є існування ангедонії як такої без поєднання з депресією та апатією (у 4,2% хворих), що дозволяє думати про можливість її причинної ролі в патогенезі як депресії, так і апатії. Ангедонія (за SHAPS ?3) була виявлена у 90 осіб (42%): у 72 хворих з депресією та 13 - без депресії, серед 4-х з яких спостерігалась апатія, а у 9-вона була відсутня. Хворі з ангедонією та апатією відрізнялись від хворих з ангедонією без апатії ступенем зниження когнітивних функцій (37,75±9,91 -у перших та 45,11±10,39- у других, р<0,05), що дозволяє не пов'язувати ангедонію з когнітивним зниженням.

Всі прояви депресії за BDI знаходились в тісному КЗ з показниками гедонії, як по всій виборці хворих, так і при аналізі в кожній групі (r= 0,66; р<0,05 - для всіх, r= 0,64; р<0,05 - для 1-ї групи; r= 0,72; р<0,05 - для 2-ї группи та r= 0,57; р<0,05 - для 3-ї).

З показниками апатії (за SAS) корелювали всі показники депресії (за BDI) в цілому по виборці (r=0,38; р<0,05) та в 2-й групі (r=0,54; р<0,05); когнітивні прояви депресії (r=0,46; р<0,05) та ангедонія - в 1-й (r=0,64; р<0,05); тільки ангедонія - в 3-й (r=0,56; р<0,05), що може бути відображенням різних патогенетичних механізмів розвитку депресії в різних групах. Прямі КЗ виявлені між всіма проявами депресії та показниками втомлюваності (за опитувальником втомлюваності при ХП-16) в цілому по виборці (r=0,49; р<0,05), в 1-й (r=0,41; р<0,05) та 2-й (r=0,68; р<0,05) группах.

Виходячи з наведених спостережень, була створена схема патогенетичної взаємодії та взаємовпливу ангедонії, апатії, депресії та когнітивного дефіциту (схема 3).

Схема 3

Додатковим внеском в механізм розвитку апатії стали дослідження тестостерону у хворих на ХП чоловічої статі, що показало, хоча і не достовірне, але зниження рівня тестостерону у хворих з апатією (1,8±0,7) в порівнянні з пацієнтами аналогічної вікової групи (60-68 років) без апатії (2,6±1,5).

Використання магнітно-резонансної спектроскопії для визначення патогенетичних механізмів депресії.

Результати наших клінічних досліджень дозволили нам розглядати депресію при ХП як поліетіологічний стан, який в одному випадку становить собою вторинну депресію, як прояв самої ХП, пов'язаної з дофаміновим дефіцитом, в другому - як реакцію на інвалідизуюче захворювання, в третьому - як паралельно існуюче з ХП страждання, яке має подібні патогенетичні механізми з первинною депресією.

Ідучи шляхом вивчення патогенетичних основ депресії в цілому, ми намагались об'єднати відомі на сьогоднішній день науці патогенетичні механізми розвитку депресії та створити єдину анатомо-фізіологічну модель емоційної регуляції, де зміни функціонування певних структур мозку роблять свій внесок в «патологічне коло» депресії:

1) підвищення активності мигдаліни (Amg);

2) надмірну активність гіпоталамо-гіпофізарної системи;

3) порушення нейрогенезу в гіппокампі (Hipp);

4) порушення дофамінової інервації лімбічних структур;

5) дефіцит серотонінергічної модулюючої активності структур лімбічної системи (Amg, Hipp, Nacc);

а також механізми кіркового контролю над гіперактивними лімбічними утвореннями:

6) зниження інгібіторної здатності префронтальної кори (PFC);

7) порушення зв'язків PFC з Amg.

Депресія нами розглядається як багатофакторний, системно-рівневий патологічний процес, при якому первісно страждає певна структура мозку чи система, що включені в єдине, функціонально інтегроване коло, яке забезпечує цілеспрямовану поведінку в цілому та гомеостатичний емоційний контроль зокрема (схема 4).

Схема 4 Регуляція емоційного контролю в нормі

В результаті дисфункції однієї структури порушується функціонування всієї системи, незалежно від області первинного залучення в патологічний процес.

На основі уявлення про патогенетичні основи депресії, ми застосували метод багатовоксельної протонної магнітно-резонансної спектроскопії (№Н)-МРС, який дозволяє прижиттєве визначення природних метаболітів мозку за допомогою аналіза спектроскопічних сигналів від них. Дотепер у світі накопичено невеликий досвід застосування (№Н)-МРС для діагностики уражень нервової системи, крім того у більшості робіт застосовувалась одновоксельна методика, яка має багато похибок. В останні роки цей метод удосконалюється в українській неврологічній науці (Кузнецов В.В., Кузнецова С.М., 2006; Карабань И.Н., Карабань Н.В.,2007). Нами використовувалась багатовоксельна методика та будування карт метаболітів мозку на ЯМР томографі МAGNETOM Espree SIEMENS з потужністю магнітного поля 1,5 Тесла. Основними метаболітами, що реєструються за допомогою (№Н)-МРС, є: N-ацетиласпартат (NAA), холін (Cho), креатин (Cr). NAA- це амінокислота, яка міститься виключно всередині нейронів мозку дорослої людини. Зменшення її піку може бути пов'язане зі зниженням нейрональної щільності, нейроаксональним ушкодженням. Cho є складовим компонентом клітинних мембран і його рівень підвищується при ураженні мембран та загибелі клітин. Існує точка зору, що підвищений сигнал холіна може бути маркером гліальної дисфункції та гліозу (Литвиненко И.С., 2006). Cr відображає стан енергетичних систем клітин та оцінюється як маркер клітинної цілісності. Найвищий пік, що реєструється в нормі при (№Н)-МРС, має NAA, потім - Cr, а ще менший - у Cho. Визначалось співвідношення метаболітів: NAA/ Cho, NAA/ Cr, Cho/ Cr. Таким чином, співвідношення NAA/ Cho та NAA/ Cr в нормі повинні бути більше 1,0 ( в контрольній групі - 2,06 ± 0,3 та 1,87± 45), а Cho/ Cr - менше 1,0 (в контрольній групі - 0,93±0,26).

Базуючись на створеній схемі регуляції емоційного контролю, специфічними зонами інтересу були вибрані: гіпокамп (Hipp), його передні, середні та задні відділи; вентральна покришечна область (VTA) та чорна субстанція (SN), поясна звивина (CG), її передні, середні та задні відділи. Метаболіти визначались у симетричних зонах, додатково будувалась карта розподілу метаболітів мозку, яка дозволяла уточнити вірність вибору досліджуваної структури мозку. В дослідженні прийняли участь хворі без ознак значущої когнітивної дисфункції.

У хворих з депресивними та тривожними розладами без ХП та в поєднанні з ХП визначено зниження піку NAA порівняно з Cho та Cr (1,00±0,25 та 1,33±0,1 зліва; 0,8±0,04 та 1,27±0,2 справа) в передніх відділах Hipp, в зоні, яка співпадає з локалізацією Amg. Співвідношення Cho/Cr у цих хворих в даному регіоні мозку вище 1,0 (1,35±0,26 зліва та 1,51±0,29 справа), при нормі 0,93±0,3, вказувало на значне підвищення Cho, причому найбільші показники Cho/Cr спостерігались у хворих з депресивним розладом і в деяких хворих досягали 2,0. У хворих на ХП без емоційних порушень співвідношення Cho/Cr в передніх відділах Hipp не тільки не підвищувалось, а навпаки, було нижче норми (в середньому - 0,62±0,38). Високі показники Cho/Cr в передніх відділах Hipp (1,2±0,02 та 1,4±0,1), які приходили до норми в середніх його ділянках, характерні для хворих з тривожними розладами та, навіть, у осіб з прихованою тривожністю за шкалою Дж.Тейлор без клінічно окресленого тривожного розладу.

В середніх відділах Hipp високі показники Cho/Cr залишаються лише у хворих з депресивним розладом та у хворих з поєднанням тривоги та депресії (1,3±0,3 зліва та 1,45±0,04 справа), а у хворих тільки з тривожними розладами (навіть у тих, що страждали від панічних атак) в цьому регіоні мозку спостерігається нормалізація метаболітів і в задніх відділах Hipp вона досягає норми (0,89±0,05).

Зниження NAA та підвищення Cho в SN характерно для всіх хворих на ХП (NAA/Cho- 0,94±0,06; NAA/Cr - 0,76±0,1), але зниження NAA та підвищення Cho в VTA спостерігалось лише у хворих на ХП в поєднанні з емоційними порушеннями та у хворих з депресивними розладами без ХП. Відомим маркером депресії є зміни в активності та об'ємі поясної звивини, причому важливою ділянкою вважається як передня CG, так і задні відділи CG. Зниження NAA порівняно з Cho в передній поясній звивині спостерігалось у хворих з емоційними розладами (депресія окремо чи в поєднанні з тривогою) та у хворих на ХП не в залежності від наявності емоційних розладів, а у тих, які приймали препарати леводопи, тобто мали більшу тривалість ХП.

Співвідношення Cho / Cr в поясній звивині було підвищеним у хворих з тривожними та депресивними розладами (1,4±0,1 та 1,3 ±0,3) та у хворих на ХП та депресивні розлади. Нормальними були ці показники у хворих на ХП без емоційних порушень на ранній стадії ХП, коли вони ще не приймали препаратів леводопи.

Таким чином, патогенез депресії у хворих на ХП та у хворих на депресію без ХП очевидно має загальні механізми з ураженням спільних мозкових регіонів. В дослідженні приймали участь хворі на ХП, які відповідали критеріям депресивного епізоду тяжкого ступеня за МКХ-10 (18 хворих), причому апатична та когнітивна симптоматика у них була теж вагома за BDI. Поєднання депресивної, тривожної та апатичної симптоматики у хворих на ХП з першого погляду здається дивним, тому що апатія та тривога - стани, які суперечать один одному, тому що однією з ознак апатії є емоційна тупість, однак поясненням цьому може бути когнітивна причина виникнення апатії при наявності супутньої тривоги. Хворі з ознаками «паркінсонічного» варіанта депресії не виявили ознак порушення співвідношень метаболітів в Hipp та CG, а тільки - в SN та VTA.

Варіант ХП, пов'язаний з дефіцитом міелопероксидази фагоцитів.

На сьогоднішній день не існує методу лікування, що дозволяє зупинити чи повернути назад неухильно прогресуючий, обростаючий новими симптомами, нейродегенеративний процес, так як не відомі безпосерені причини, що його викликають. Можливо, клінічна гетерогенність ХП обумовлена гетерогенністю її походження. Зародження в-форм б-синуклеіну в епітелії нюхових бульб продовжується периневральним його розповсюдженням спочатку в структури стовбура мозку та лімбічної системи, потім - в кіркові відділи за своїми законами (Braak Н. et al.,2004). Порушення нюху вважається одним з ранніх проявів ХП та за нашими спостереженнями, найбільш часто зустрічається на ранніх етапах захворювання у хворих з АРВ ХП. Крім того, разом з імунологами проф. Казмирчук В.Є. та к.м.н. Мальцевим Д.В., нами був випадково (не входячи до задач дослідження) виділений особливий варіант ХП у молодих жінок з початком хвороби в 34-41 рік, що характеризувався незначними проявами тремору, порушенням нюху, вітсутністю в сім'ї хворих на паркінсонізм, наявністю хронічних інфекцій верхніх дихальних шляхів, рецидивуючою герпетичною інфекцією та зниженням рівню міелопероксидази фагоцитів як прояв первинного імунодефіциту. В той же час, наші спостереження за хворими з ТДВ ХП, яка почалась в похилому віці, свідчать про рідке порушення нюху у них, наявність в сім'ях випадків тремтіння рук та при імунологічному обстеженні - відсутність порушень. Ці дані тільки підтверджують різні шляхи зародження та розповсюдження нейродегнеративного процесу при різних клінічних варіантах ХП.

Математичне моделювання окремих варіантів ХП.

Аналіз проведених клінічних досліджень продемонстрував потужні КЗ між такими руховими показниками, як рівновага, хода та когнітивні порушення; когнітивний дефіцит та апатія; апатія та депресія; депресія та когнітивний дефіцит, причому найбільш вираженими вони виявились у 2-й групі хворих, з акінетико-ригідним варіантом хвороби, в той час, як у хворих з переважно тремтячим варіантом, незважаючи на старший вік, когнітивні порушення були найменш вираженими та не корелювали з руховим дефіцитом. Це призвело до висновку про найбільшу ступінь тяжкості ХП в 2-й групі не тільки за показниками когнітивних функцій та пов'язаних з ними розладів рівноваги, але і акінезії, що відображує недостатню ефективність ППП в цій групі хворих. Крім того, у хворих 2-ї групи порушення пам'яті було таким же значущим проявом когнітивного дефіциту, як і ВФ, що вносить дисонанс в нашу концепцію про приєднання страждань нових когнітивних функцій до вже існуючого дефіциту ВФ. Поясненням цьому факту може служити припущення про первісну відмінність шляхів розповсюдження нейродегнеративного процесу при відокремлених нами варіантах ХП.

Для перевірки вірності розподілу хворих на створені групи та припущень про патогенетичну та клінічну гетерогенність ХП, створена математична модель на основі методу покрокового дискримінантного аналізу з включенням. В ролі змінних дискримінантної функції враховувався 41 показник рухових, когнітивних функцій, емоційного, мотиваційного стану, віку хворих, вік початку ХП, показники якості життя за окремими категоріями, що впливали на різні її аспекти. Результати дискримінантного аналізу свідчать про те, що дискримінантна функція коректно відрізняла 74,178% випадків. Найбільша трудність виникла при визначенні 1-ї групи, як деякої проміжної між 2-ю та 3-ю, а найменша - при визначенні 3-ї, так як для неї характерним було завчасно задана наявність тремору. Значущими дискримінантними змінними, за якими достовірно відрізнялись всі три групи хворих на ХП, виявились: тремор, рівновага за ТМТ, вік початку хвороби, тест малювання годинника, сума PDQ-39 (1-16), що відображала рухові аспекти хвороби, які впливали на якість життя, альтернуюча швидкість мови та тест на програмування. Дискримінантні функції є статистично значущі. Надана модель може відокремлювати не тільки 1-у групу від інших, а і 2-у від 3-ї. Це свідчить про достовірність відмінностей та реальне існування трьох варіантів ХП. Значення Уілкса Лямбда належить інтервалу [0,1]. Значення, що знаходяться ближче до 0, свідчать про гарну дискримінацію, а значення, що знаходяться біля 1 - про погану. В нашому випадку значення Уілкса Лямбда дорівнювало 0,34877, що є непоганим показником, але не достатньо близьким до 0.

Враховуючи, що за результатами математичного моделювання, крім тремора, який був основним критерієм включення пацієнтів в групи, другим за значущістю критерієм розподілу виявилась рівновага, а також, пов'язані з нею показники когнітивних функцій, що відносяться до ВФ, було прийняте рішення створити математичну модель з заданими змінними тремора та рівноваги за Хен та Яр, не будучи цілком задоволеними показниками Уілкса Лямбда 0,34877 в першій моделі, де розглядались завчасно створені групи хворих. Попередньо вибірка була поділена на групи за допомогою кластерізації методом К-середніх. Для того, щоб мати загальне уявлення про те, як той чи інший клінічний показник впливає на дискримінантну функцію, був проведений однофакторний дисперсійний аналіз (one-way ANOVA). Результати дискримінантного аналізу показали, що значущими показниками виявились: тремор, рівновага, фонемічна швидкість мови, альтернуюча швидкість мови, хода, сума балів за відповідями на питання BDI, що відображують тривожні прояви депресії, тест на програмування, тест малювання годинника. Показник Уілкса Лямбда 0,096208 свідчить про високу достовірність розподілу хворих на три групи за даними ознаками. При розгляданні в графічному зображенні даних за попаданням хворих в створені за допомогою кластеризації три групи, виявилось, що дві перші групи (65 та 90 осіб) відрізняються між собою показниками тремора та рівноваги, що знаходяться в протилежних взаємовідносинах. Третя група (58 осіб) відрізнялась від двох інших мінімальними проявами як тремора, так і рівноваги, отже відсутністю зворотних кореляцій між цими показниками. В цю групу потрапили хворі з 1-ї та 2-ї груп. Дивно, але цим характеристикам відповідали пацієнти з дефіцитом міелопероксидази фагоцитів (відносно сприятливий перебіг, висока соціальна активність, низькі показники особистісної тривожності та практично - відсутність когнітивних порушень, але наявність порушення нюху та хронічних запальних процесів ). Цей факт, якщо не переконує, то підтримує ідею гетерогенності ХП та можливість існування різних варіантів її розвитку, що відрізняються природою походження та шляхами розповсюдження нейродегенеративного процесу, а також ідею неоднорідності кожної з створених трьох груп.

Для визначення того, які клінічні показники з розглядуваних сорока одного відігравали найважливішу роль, було вирішено надати всім показникам «рівні права» та провести початковий поділ на групи, враховуючи усі ці показники. Як і в попередній моделі, проводилась кластеризація методом К-середніх, де в якості змінних виступали всі показники з 41-го. А потім за допомогою диснкримінантного аналізу було визначено найважливіші з них. Результати показали, що найбільш значущими показниками в цій моделі є втомлюваність, депресія (за BDI), фонемічна швидкість мови, ангедонія, рівновага та хода за ТМТ, постуральна нестійкість, ступінь тяжкості ХП за Хен та Яр, апатія, тремор, семантична швидкість мови. Показник Уілкса Лямбда для цієї моделі дорівнює 0,12 і свідчить про реальне існування варіантів ХП, але цей показник гірше, ніж в другій моделі. Третя модель не суперечить висунутим припущенням, але робить внесок в урахування немоторних проявів як важливих складових клінічного варіанту хвороби.

Теоретична модель регуляції цілеспрямованої поведінки.

Клінічні спостереження за хворими на ХП дозволяють розглядати кожного пацієнта як особистість з унікальним поєднанням рухових, когнітивних та емоціональних проявів хвороби, що впливають на вибір лікувальної тактики в кожному випадку. Разом з тим, підсвідоме об'єднання хворих за подібностями цих поєднань народжує ідею існування окремих варіантів хвороби, об'єктивізоване створенням математичних моделей. Клінічна модель, що відображує взаємозв'язок та взаємовплив рухових, когнітивних та емоціональних складових цілеспрямованої поведінки, підтверджується теоретичною моделлю, створеною нами на основі відомих даних про анатомофізіологічні зв'язки між структурами мозку (Clark D. et al.,2005; Levin E., 2006), а також на основі вже існуючих схем формування рухового акту (Tseng K-Y., 2009) та когнітивного моделюваня (Levin E., 2006) (схема 5).

Схема 5 Теоретична модель регуляції цілеспрямованої поведінки

Цілеспрямована поведінка здійснюється завдяки інтеграції рухової системи (ліва частина сх.5, яка вкючає моторну та премотору кору, дорсальний стріатум та дорсальний палідум) з лімбічною системою (права частина сх. 5, яка включає медіальну префронтальну кору, вентральний стріатум - Nacc, та вентральний палідум). Точкою стикання між руховою та лімбічною системами та модуляторами їх активності виступають дофамінергічна (ДА) система у вигляді SN та VTA, які забезпечують пластичність та гармонію між всіма структурами, що позначені на сх. 5. Дорсолатеральна префронтальна кора виконує універсальну регулюючу функцію для обох систем, що основана на аналізі отриманої інформації, пригніченні надлишкових акцентів та виборі найбільш адекватної реакції, що полягає в здійсненні доцільного та економного рухового чи розумового актів на оптимальній емоційно-мотиваційній основі. Схема дозволяє скласти цілісне уявлення про облігатність емоційних та поведінкових порушень при рухових розладах.

Первинна ДА дисфункція, що пов'язана з втягуванням в патологічний процес мезолімбічної ДА системи VTA-NAcc, формує особливий варіант депресії, клінічну основу якої складає наявність апатії та ангедонії, відсутність таких складових депресії, як провина, суїцидальні думки. Участь ДА системи додає до цього варіанту депресивного симптомокомплексу рухову уповільненість та навіть м'язеву скутість.

Показники особистісної тривожності у хворих на ХП, що поєднуються з такими рисами, як впертість, консерватизм, відсутність прагнень до підйому по соціальних сходах, відчуття сорому при прилюдних виступах, можуть пов'язуватись з ДА дефіцитом, який існував ще до розвитку ХП.

Враховуючи два механізми (N.Caballol et al., 2007) дофамінергічної (ДА) кіркової аферентації через стріо-кортикальні аференти, що опосередковані нігро-стріарними проекціями, а також - мезокортикальні -, що йдуть напряму з VTA до лобних областей мозку, перший механізм пояснює облігатність когнітивних порушень в процесі прогресування ХП при будь-якому її варіанті. Поява когнітивних порушень раніше, швидке їх прогресування та залучення мнестичних функцій, можна пояснити залученням в патологічний процес не тільки SNc, але і VTA (що менш уразлива), яка є джерелом мезокортикальних та мезолімбічних проекцій, а також аферент до холінергічних структур стовбура мозку, які згідно з гіпотезою H.Braak (Braak H. et al., 2004), також втягуються в нейродегенеративний процес, порушуючи найважливіші функції кори (увагу та ініціацію), що є основою для інших когнітивних функцій. Розвитком холінергічного дефіциту можна пояснити резистентність до ППП, якщо звернутися до патофізіологічних основ дофаміно- та холінергічних взаємовідносин на рівні стовбура, стріатума, кори (Levin E.,2006, Tseng K-Y,2009).

Якщо повернутися до клінічного портрету більшості хворих 2-ї групи, крім виражених порушень рухових функцій, особливо рівноваги, більш вираженого когнітивного дефіциту, апатії та депресії, відмітною рисою в клінічній картині є також відсутність тремору, що, можливо, також є наслідком кіркового та стріарного холінергічного дефіциту. Підтвердженням цього може бути факт появи тремору як побічного явища на тлі прийому антіхолінестеразного препарату рівастигміну (N.Caballol et al., 2007).

Терапевтичні стратегії приХП.

Підвищення ефективності лікування ХП та її немоторних проявів є логічним заключенням будь-якого дослідження, що вивчає клініко-патогенетичні механізми захворювання.

«Золотим стандартом» в лікуванні ХП по праву вважаються препарати леводопи, які виявляються ефективними, коли до інших ППП вже втрачена чутливість. При вивченні когнітивних показників, показників апатії та депресії в цілому по виборці, було виявлено достовірне їх погіршення у хворих, що приймають препарати леводопи. З одного боку, це можна розцінити, як прояв більш вираженої стадії захворювання та зниження чутливості до цих препаратів з прогресуванням когнітивного дефіциту, пов'язаного з холінергічною недостатністю.

При вивченні впливу препаратів леводопи на рухові та когнітивні функції у хворих різних груп, виявилось, що у хворих 2-ї групи, які приймають препарати леводопи, в порівнянні з тими, що не приймають, достовірно гірші середні показники акінезії (24,88±7,92 та 17,67±6,98; F=15,67, P=0,00021); ригідності (9,69±3,57та7,7±3,23; F=4,93, P=0,03); ходи (1,97±0,74 та 1,48±0,51; F=8,36, P=0,005); постуральної нестійкості (2,37±0,66 та 1,96±0,7; F=5,36; P=0,024); ступеню тяжкості за Хен та Яр (2,94±0,35 та 2,61±0,45; F=9,83, P=0,0024), суми за когнітивними тестами (32,34±10,97 та 41,7±10,97; F=10,8, P=0,017). В 1-й групі хворі, що приймали препарати леводопи, достовірно відрізнялись від тих, хто не приймав, тільки за показниками ходи (1,89±0,44 та1,49±0,74 F=9,18; P=0,0033) та постуральної нестійкості (2,04±0,56 та 1,86±0,65; F=2,15; P=0,04), так саме, як і в 3-й групі: за показниками ходи (1,71±0,56 та1,4±0,53; F=5,23; P=0,025) та постуральної нестійкості (1,86±0,36 та 1,47±0,75; F=5,06, p=0,027). Виявлені залежності між руховими (особливо - рівновагою) та когнітивними порушеннями тільки в 2-й групі, ми пояснили зниженням чутливості цих хворих до леводопи через можливий холінергічний дефіцит у них. Однак факт погіршення рухових, когнітивних та показників депресії (17,63±9,9 та 14,2±6,86; F=8,79, p=0,003) на тлі прийому препаратів леводопи у всіх хворих може бути свідченням прогресування нейродегенеративного процесу через втручання леводопи в метаболізм мозку, враховуючи відомий факт підсилення оксидативного стресу при перетворенні леводопи в дофамін в нейронах SN (Qureshi G et al., 2007). Можливо, наша випадкова знахідка при проведенні МРС, що полягає в підвищенні рівня холіну (Cho) в передній поясній звивині у всіх хворих на ХП, що приймають препарати леводопи, незалежно від наявності у них депресії, проллє світло на участь леводопи в процесах метаболізму мозку.

Додатково проведено аналіз когнітивних функцій, апатії за SAS та депресії за BDI у хворих, що приймали тільки АДР (51 хворий), тільки препарати леводопи (59 осіб) та поєднання АДР з препаратами леводопи (39 осіб). Результати аналізу показали достовірні відмінності (р<0,05) між тими, хто приймав АДР і препарати леводопи окремо за тестами на концептуалізацію, швидкість мови (сумарним показником 3-хступеневого тесту), малювання п'ятикутників, годинника, запам'ятовування 7 слів, апатії та депресії з гіршими показниками серед тих, хто приймав лише леводопу. У хворих на комбінованій терапії АДР з леводопою всі показники мали проміжне значення, але достатньо відрізнялись (F=4,62, p=0,01) лише за показником швидкості мови. Наведені факти свідчать про неоднозначний вплив препаратів леводопи, яке потребує подальшого вивчення. Висновок про нейропротекторний ефект АДР не новий і наші дослідження вказують про необхідність обережного призначення препаратів леводопи, коли ще не вичерпаний резерв інших ППП.

У відношенні до хворих 2-ї групи, у яких когнітивний дефіцит найбільш виражений та призначення АДР може стимулювати розвиток галюцинацій через стимуляцію D2/D3 рецепторів лімбічної системи, а також логічно припускаючи втягнення в патологічний процес холінергічної системи, доцільно призначати антихолінестеразні препарати (донепізіл), який на відміну від рівастигміну, не викликає тремору у хворих на ХП.

У відношенні до призначення холінолітиків хворим з тремтячим варіантом ХП, враховуючи переважання серед них пацієнтів старших вікових груп, слід обмірковано відноситись через ризик прискореного прогресування когнітивних порушень на їх тлі. Результати порівняльного аналізу, проведеного між пацієнтами 3-ї групи, що приймали холінолітики та їх не приймали, показали достовірне погіршення показників уваги за тестом віднімання по 7 (4,5±0,77 и 4,79±0,41; F=4,08; P=0,047) та зорово-просторових функцій за тестом малювання годинника (2,56±0,61 и 2,84±0,44; F=5,48; P=0,0022); інші когнітивні показники, хоча і не достовірно, але були знижені у хворих, які приймали холінолітики. Препаратом вибору для полегшення тремору, особливо при наявності тривожного розладу, вважаємо міртазапін, блокатор 5НТ2с серотонінових рецепторів, який має антитреморну активність. Достовірне (р<0,05) зменшення тремору при використанні міртазапіну спостерігалось у хворих 1-ї та 3-ї груп, а ухворих 1-ї та 2-ї груп з моторними флюктуаціями він полегшував панічні стани з відчуттям внутрішнього тремтіння та жару в тілі в періоди «виключення».

Підводячи підсумок проведеному дослідженню, слід відмітити, що виділення окремих клінічних варіантів ХП, підтверджене математичним моделюванням, дозволяє уявити перспективу прогресування хвороби, а також використовувати можливі лікувальні підходи для уповільнення цього прогресування та забезпечення оптимальної якості життя хворих на будь-якому етапі розвитку ХП.

ВИСНОВКИ

1. У дисертації наведено теоретичне узагальнення й нове вирішення актуальної проблеми визначення клініко-патогенетичних особливостей емоційних та когнітивних порушень при ХП та їх співвідношень з руховими розладами для підвищення ефективності діагностики немоторних проявів та оптимізації лікувальної тактики хворих на ХП.

2. Виділення рухового варіанту ХП, в основу якого покладено наявність, особливості прояву тремору та порушення рівноваги, є необхідним для прогнозування когнітивного дефіциту та емоційних розладів в майбутньому. Правосторонній гемітип акінетико-ригідного варіанту ХП є найбільш несприятливим для розвитку та прогресування когнітивних порушень та депресії.

3. Виявлення когнітивних порушень у вигляді помірного когнітивного дефіциту, навіть на ранніх стадіях акінетико-ригідного варіанту ХП з застосуванням найбільш чутливих тестів на швидкість мови, динамічний праксис, увагу, дозволить вчасно призначити антихолінестеразні препарати, що уповільнюють прогресування когнітивного дефіциту. Динаміка когнітивних порушень при ХП полягає в приєднанні до уражень ВФ дефіциту зорово-просторових функцій та пам'яті.

4. Шляхом прижиттєвого вивчення співвідношень основних метаболітів мозку (NAA, Cho, Cr) методом МРС у найбільш уразливих при депресії регіонах мозку (означених при побудуванні теоретичної моделі регуляції емоційного контролю) визначені точки перетинання патогенетичних шляхів депресивного розладу та депресії при ХП у вигляді залучення до патологічного процесу Hipp, Amg та CG, що дозволяє зробити висновок про гетерогенність депресії при ХП: поряд з атиповим, «паркінсонічним» варіантом депресії, чутливим до АДР, при ХП існує депресивний розлад, до лікування якого слід підходити диференційовано, з залученням психотерапії, антидепресантів, а в деяких випадках - до допомоги лікаря-психіатра.

5. Виявлений особливий варіант депресії при ХП, пов'язаний з дефіцитом дофамінергічної аферентації до структур лімбічної системи, феноменологія якого об'єднує апатію, ангедонію, зниження енергійності, уповільненість рухів, характеризується виявленням гіперехогенності SN при проведенні ТКС та високою чутливістю до АДР.

6. Мотиваційні порушення є невід'ємною складовою немоторних проявів ХП, особливо акінетико-ригідного її варіанту. Вони мають подвійне походження і можуть виникати на тлі емоційного пригнічення, але частіше при ХП причиною апатії виступають когнітивні розлади, які є причиною апатії з одного боку та, в той же час, мають тенденцію до поглиблення при її наявності. Рівень тестостерону, був знижений, хоча і не достовірно, у хворих на ХП чоловічої статі, що є підставою для подальших досліджень.

7. Тривожні розлади при ХП є поширеними немоторними проявами хвороби, поєднуються з депресивними, особливо при наявності депресивного розладу, а не особливого «паркінсонічного» варіанту депресії. Можуть існувати самостійно без депресії та в основі своїй мають дофамінергічний дефіцит, який є також причиною особистісної тривожності, яка, в свою чергу, є підставою для появи тривожних розладів, особливо при наявності порушень рівноваги, моторних та немоторних флюктуацій. АДР та серотонінергічні препарати є препаратами вибору при тривожних розладах на тлі ХП.

8. Шляхом математичного моделювання було доведено існування клінічних варіантів ХП, що характеризуються особливостями рухових, когнітивних та емоційних проявів, причиною яких є гетерогенність походження та розповсюдження нейродегенеративного процесу. Виділений особливий варіант ХП, пов'язаний з дефіцитом міелопероксидази фагоцитів та має клінічні особливості, є підтвердженням гетерогенності походження ХП.

9. При створенні лікувальної тактики хворого на ХП основними опорними пунктами є не тільки урахування особливостей рухових, а також когнітивних та емоційних розладів та їх поєднання.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ РОБІТ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Слободин Т.Н. Патогенетические основы депрессии при болезни Паркинсона/ Слободин Т.Н., Головченко Ю.И.//Український неврологічний журнал. 2010. №4 (17). С. 11-33.

2. Слободин Т.Н. Динамика двигательных, когнитивных и эмоциональных показателей у больных с болезнью Паркинсона на фоне приема агонистов дофаминовых рецепторов/ Експериментальна та клінічна фізіологія і біохімія. №1. 2010. С. 85-89.

3. Слободин Т.Н. Теоретическая модель эмоциональных и когнитивных нарушений при болезни Паркинсона как отражение анатомо-функциональных основ их происхождения / Збірник наукових праць співробітників НМАПО імені П.Л.Шупика. 2010. Вип.19. книга 1. С. 596-603.

4. Слободин Т.Н. Частота встречаемости депрессивных и тревожных расстройств у больных с болезнью Паркинсона/ Збірник наукових праць співробітників НМАПО імені П.Л.Шупика. 2010. вип.19. книга 2. С. 551-556.

5. Слободин Т.Н. Нейропротекторное действие агонистов дофаминовых рецепторов на примере прамипексола при лечении больных болезнью Паркинсона/ Патологія. Журнал Запорізького державного медичного університету. 2010. Т.7 (2). С. 38-41.

6. Слободин Т.Н. Нарушение ходьбы как проявление когнитивного дефицита у больных с болезнью Паркинсона и подкорковой энцефалопатией / Клінічна та експериментальна патологія. 2010. Т.IX. №4 (34). С. 96-100.

7. Слободін Т.М. Зміни співвідношень основних метаболітів мозку при протонній магнітно-резонансній спектроскопії у хворих на хворобу Паркінсона та депресію / Слободін Т.М., Грабовецький С.А., Головченко Ю.І. //Вісник наукових досліджень. 2010.№4 (61). С. 71-73. (Дисертантом особисто проведений збір клінічного матеріалу, участь у проведенні МРС, узагальнення та описання результатів дослідження).

8. Слободин Т.Н. Особенности двигательных, когнитивных и эмоциональных проявлений в зависимости от клинического варианта болезни Паркинсона/Лікарська справа. Врачебное дело. 2010. №7-8. С. 56_60.

9. Слободин Т.Н. Сложности в диагностике депрессии у пациентов с болезнью Паркинсона/ Сімейна медицина. №1 (27), 2009. С. 40_41.

10. Слободин Т.Н. Распространенность нейропсихиатрических проявлений у больных болезнью Паркинсона/ Актуальні питання медичної науки та практики (збірник наукових праць Запорізької медичної академії післядипломної освіти). 2009. Т.1. Книга2. Випуск 76. С. 493-500.

11. Слободин Т.Н. Оценка влияния агонистов дофаминовых рецепторов на двигательные и немоторные проявления болезни Паркинсона/ Міжнародний неврологічний журнал. 2009.- №8 (30). С. 97-100.

12. Слободин Т.Н. Подходы к диагностике депрессии у больных с болезнью Паркинсона/ Психічне здоров'я. №1-2 (22-23). 2009. С. 15-20.

13. Слободин Т.Н. Тревожные расстройства у больных болезнью Паркинсона / Клінічна та експериментальна патологія. Т.VIII. №4(30). 2009. С. 72-75.

14. Слободин Т.Н. Направления профилактики цереброваскулярных и нейродегенеративных заболеваний / Міжнародний неврологічний журнал. №5 (27). 2009. С. 73-79.

15. Слободин Т.Н. Мотивационные нарушения при болезни Паркинсона/ Український вісник психоневрології.Т.17. Вип.4(61). 2009. С. 52-56.

16. Длугош Л.В. Диференційна діагностика синдромів паркінсонізму методом транскраніальної сонографії/ Длугош Л.В., Слободін Т.М., Головченко Ю.І. // Збірник наукових праць співробітників НМАПО імені П.Л.Шупика. Випуск 18. Книга 2. 2009. С. 387-391. (Дисертантом особисто проведений літературний пошук, збір клінічного матеріалу, узагальнення та описання результатів дослідження).

17. Зависимость двигательных и когнитивных нарушений у больных болезнью Паркинсона от клинических особенностей течения заболевания /Е.П.Луханина, Н.В.Карабань, Т.Н.Калищук-Слободин, М.Березецкая, И.Н.Карабань/Международный медицинский журнал Т.15. №1. 2009. С. 16-23. (Дисертант приймала участь у зборі клінічного матеріалу, його опрацюванні).

18. Агонисты дофаминовых рецепторов (Мирапекс) в комплексной патогенетической терапии болезни Паркинсона / И.Н.Карабань, Ю.И.Головченко, Н.В.Карабань, Т.Н.Калищук-Слободин, Н.В.Карасевич/ Український невологічний журнал, 2008. №1 (6). С. 32-36. (Дисертант приймала участь у зборі клінічного матеріалу, його опрацюванні).

19. Головченко Ю.И. Болезнь Паркинсона: диагностические критерии и стратегия лечения (руководство для врачей)/ Ю.И.Головченко, И.Н.Карабань, Т.Н.Калищук-Слободин, Н.В.Карабань, С.П.Московко. 2008. 67 с. (Дисертантом особисто проведений літературний пошук, узагальнення результатів, перекладено на російську мову нову версію 2008 року шкалу MDS UPDRS, підготовлено рукопис до друку).

20. Калищук-Слободин Т.Н. /Исследовательские диагностические критерии и шкалы депрессивных и тревожных расстройств (Практическое пособие для врачей). 2008. 37 с.

21. Загорская И.А.Болезнь Паркинсона: взгляд снаружи и изнутри (философские записки больного и комментарии врача) И.А.Загорская, Т.Н. Слободин- Киев -2010. 40 с. (Дисертантом особисто складені рекомендації для хворих та підготовлено брошуру до друку).

22. Калищук-СлободинТ.Н.Влияние немоторных нарушений на качество жизни больных с болезнью Паркинсона /Т.Н.Калищук-Слободин, Ю.И.Головченко, С.И.Шкробот// Український вісник психоневрологїі. Т.15, вип.1 (50), 2007. С. 58-59. (Дисертантом особисто проведений літературний пошук, збір клінічного матеріалу, узагальнення та описання результатів дослідження).

23. Немоторні порушення у хворих з хворобою Паркінсона /Каліщук-Слободін Т.М., Головченко Ю.І., Шкробот С.І., Асауленко О.І., Клименко О.В./ Збірник наукових праць співробітників НМАПО імені П.Л.Шупика/ Випуск 16. книга 2, 2007. С. 151-155. (Дисертантом особисто проведений літературний пошук, збір клінічного матеріалу, його опрацювання та описання, узагальнення результатів дослідження).

24. Клініко-томографічні особливості дисциркуляторної енцефалопатії у хворих з малосимптомними глибинними ураженнями головного мозку /Ю.І.Головченко, О.Г.Усатенко, Т.М.Каліщук, Р.Я.Адаменко, О.І.Кліменко//Збірник наукових праць співробітників НМАПО імені П.Л.Шупика. 2000. Вип. 9. книга 2. С. 424-428. (Дисертантом особисто проведений літературний пошук, збір клінічного матеріалу, узагальнення та описання результатів дослідження).

25. Вплив немоторних порушень на якість життя хворих на паркінсонізм/ Т.Н.Калищук-Слободин, Ю.И.Головченко, С.И.Шкробот, Е.И.Асауленко, А.В.Клименко //Профілактика та реабілітація в неврології, психіатрії та наркології: тези доп. III Національного Конгресу (ХI з'їзду) неврологів, психіатрів та наркологів України, м.Харків. 2007. С. 58-59. (Дисертантом особисто проведений збір матеріалу, його аналіз, узагальнення отриманих результатів, підготовка до друку).

26. Головченко Ю.И. Нейропсихологическое обследование для выбора лечебной тактики при болезни Паркинсона / Ю.І.Головченко, Т.М.Каліщук-Слободін // Mатеріали науково-практичної конференцїі з мїжнародною участю «Когнітивна діяльність при старінні». 29-30 січня 2008 року, м. Київ. с. 35-36. (Дисертантом особисто проведений збір матеріалу, його аналіз, узагальнення отриманих результатів, підготовка до друку).

27. Головченко Ю.И.Особенности диагностики депрессии у пациентов с болезнью Паркинсона/ Ю.И.Головченко, Т.Н.Калищук-Слободин //Сучасні аспекти діагностики та лікування когнітивних порушень при старінні (науково-практична конференція з міжнародною участю) 28-29 січня 2009. С. 30-31. (Дисертантом особисто проведений збір матеріалу, його аналіз, узагальнення отриманих результатів, підготовка до друку).

28. Головченко Ю.И. Эмоциональные расстройства у больных с болезнью Паркинсона/ Ю.И.Головченко, Т.Н.Слободин //Нові стратегії в неврології (матеріали ХІ Міжнародної конференції 26-29 квітня 2009 року, м. Судак). с.269-273. (Дисертантом особисто проведений збір матеріалу, його аналіз, узагальнення отриманих результатів, підготовка до друку).

29. Слободин Т.Н. Нейропсихиатрические нарушения при болезни Паркинсона/ Екстрапірамідні захворювання та вік (III Українська науково-практична конференція з міжнародною участю) 24-25 вересня 2009, м.Київ, С. 100-102.

30. Слободин Т.Н. Тревожные и депрессивные расстройства в общей практике // ХII Міжнародна конференція «Актуальні напрямки в неврології» (Судак, 25-28 квітня 2010):тези доп. С. 226-229.

31. Слободин Т.Н. Роль немоторных нарушений в клинической симптоматике болезни Паркинсона /Проблемы старения и долголентия (матеріали V Національного конгресу геронтологів і геріатрів України 12-14 жовтня 2010, Київ). С. 298.

32. Калищук-Слободин Т.Н. Нейродегенеративные заболевания - в центре внимания XI конгресса EFNS / Т.Н.Калищук-Слободин, С.П.Московко // Український неврологічний журнал. №4 (5), 2007. С. 102-104.

33. Московко С.П.Старые стандарты и новые идеи (впечатления от ХІ Конгресса EFNS) / С.П.Московко, Т.Н.Калищук-Слободин //Здоров'я України. № 19 (176), 2007. С. 26-27.

34. Калищук-Слободин Т.Н. Тревожные и депрессивные расстройства глазами невролога/ Новости медицины и фармации. №7 (240). 2008. С. 3-6.

35. Слободин Т.Н. Депрессия в практике гастроэнтеролога// Здоров'я України. 2010. №11-12. С. 3-5.

36. Болезнь Паркинсона: развитие теории и практические рекомендации - по материалам XIII Международного конгресса по болезни Паркинсона и двигательным расстройствам (Париж, 7-12 июня 2009)/Московко С.П., Карабань И.Н., Калищук-Слободин Т.Н., Корсунская Л.Л., Саноцкий Я.Е. // НейроNews. 2009. №4(15). С. 27-30.

37. Слободин Т.Н.Направления профилактики цереброваскулярных и нейродегенеративных заболеваний/ Здоров'я України.- №6, 2009. С. 18-19.

38. Московко С.П.Моторні та немоторні прояви хвороби Паркінсона: патогенез та напрямки корекції /С.П.Московко, І.В.Богданова, Т.М. Слободін. //НейроNews (психоневрология и нейропсихиатрия). 2010. №7(26). С. 30-36.

АНОТАЦІЯ

Слободін Т.М. Клініко-патогенетичні аспекти емоційних та когнітивних порушень при хворобі Паркінсона. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за фахом 14.01.15 - нервові хвороби. - ДУ «Інститут неврології, психіатрії та наркології» АМН України. - Харків, 2011.