Принципи діагностики та інтенсивної терапії хірургічного сепсису

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

донецЬкий НАЦІОНАЛЬНЫЙ медиЧНий унІверситет

імені м. горького

УДК 616.94-07-084-001.36-08-039.35-097+615.33

ПРИНЦИПИ ДІАГНОСТИКИ ТА ІНТЕНСИВНОЇ ТЕРАПІЇ ХІРУРГІЧНОГО СЕПСИСУ

14.01.30 - анестезіологія та інтенсивна терапія

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

НЕСТЕРЕНКО ОЛЕКСІЙ МИКОЛАЙОВИЧ

Донецьк 2011

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Донецькому національному медичному університеті імені Максима Горького

Науковий консультант член-кореспондент НАМН України, доктор медичних наук, професор Черній Володимир Ілліч, завідувач кафедри анестезіології, інтенсивної терапії, медицини невідкладних станів і лабораторної діагностики ФІПО Донецького національного медичного університету ім. М.Горького.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Шлапак Ігор Порфирійович, завідувач кафедри анестезіології та інтенсивної терапії національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупіка;

доктор медичних наук, професор Мальцева Людмила Олексіївна, професор кафедри анестезіології і інтенсивної терапії Дніпропетровської державної медичної академії;

доктор медичних наук, професор Гриценко Сергій Миколайович, завідувач кафедри анестезіології та інтенсивної терапії Запорізької медичної академії післядипломної освіти.

Захист відбудеться «24» червня 2011 р. о 11 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 11.600.04 в Донецькому національному медичному університеті ім. М. Горького МОЗ України (83048, м. Донецьк, вул. Артема, 106).

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Донецького національного медичного університету ім.М. Горького МОЗ України (83003, м. Донецьк, проспект Ілліча, 16).

Автореферат розісланий «21» травня 2011 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук, доцент А.М.Колесніков

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми дослідження. На початку XXI ст. сепсис залишається в багатьох аспектах невирішеною проблемою сучасної медицини і продовжує привертати пильну увагу клініцистів і дослідників в усьому світі в силу неухильної тенденції до зростання захворюваності і стабільно високої летальності. Кожен рік сепсис є причиною понад 200 тисяч смертей в розвинених країнах світу - стільки ж, скільки від гострого інфаркту міокарда (J.C.Marshall,2008). Сепсис входить до десятки провідних причин смерті в цивілізованому світі (A.Lever, I.Mackenzie, 2007). Навіть у країнах з високим рівнем медичної та соціальної допомоги рівень летальності при сепсисі становить 35-40%, досягаючи 60-70% при септичному шоці, поліорганної недостатності і 80-90% при абдомінальному сепсисі (D. Annane зі співавт., 2003; G. Hernandez зі співавт.,2005; J.A.Russell, 2006; C.M.Martin зі співавт., 2009; R.P.Dellinger зі співавт.,2010; Л.А.Мальцева,Л.В.Усенко зі співавт.,2004-2010).

У структурі всіх різновидів сепсису домінує хірургічний сепсис - сепсис, який розвинувся як інфекційне ускладнення хірургічної патології (у тому числі в періопераційний період) і вимагає хірургічного усунення первинного вогнища інфекції (В. К. Козлов, 2007). Ні постійне вдосконалення хірургічної техніки, ні потужні антибіотики, ні витончені медичні технології не призвели до зменшення кількості хворих з гнійно-септичними ускладненнями (В.С. Савельев, Б.Р.Гельфанд, О. Д. Мишнев, 2010). Вже в поточному десятиріччі прогнозується стійке зростання частоти виникнення сепсису (J.L.Vincent з співавт., 2002). Цьому сприяють: все більш активне впровадження агресивних методів лікування в хірургії, онкології, підвищення кількості ургентних і радикальних, травматичних втручань; розширення вікового цензу пацієнтів; застосування імплантатів, дренажів; зростання антибіотикорезистентності госпітальної флори; зниження імунітету людства (В.Ф. Саенко з співавт.,2009;С.Д.Шаповал,2008; В.А. Руднов,2007-2010; М.В.Гринев, М.И. Громов,В.Е.Комраков,В.К.Козлов,2001-2009;Ф.С.Глумчер,2010; И.П.Шлапак,2011).

Разом с тим, результати лікування пацієнтів з хірургічним сепсисом залишаються незадовільними і вимагають оптимізації принципів його діагностики, інтенсивної терапії на основі уточнення механізмів патогенезу (імунопатогенезу), танатогенезу, формування органних дисфункцій в умовах клінічного патоморфозу сепсису - зміни звичайної картини перебігу захворювання під впливом екології, використання антибіотиків, сучасних технологій органної підтримки з розвитком імунного дистресу і фазовим перебігом процесу - від гіпермедіатозу до імунопаралічу (P.Boontham зі співавт., 2003; G.A.Martins зі співавт.,2003; В.П. Шано зі співавт., 2001-2004; Д.Н. Проценко, Б. Р. Гельфанд, О.Д. Мишнев, 2004; H. Xiao зі співавт., 2006; J.C.Marshall, 2008; Ф.І. Гюльмамедов зі співавт., 2003-2010; В.К. Козлов, 2006-2010; В. І. Черній зі співавт., 2007-2010).

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота є фрагментом НДР МОЗ України "Розробка методів комплексної діагностики та інтенсивної терапії синдрому ендогенної інтоксикації та імунодефіциту у хворих в критичних станах", № держреєстрації 0197U002122, шифр МК 97.04.11 (здобувач -відповідальній виконавець); планової НДР «Медична реабілітація хворих з захворюваннями та пошкодженнями стравоходу, ободової і прямої кишок», № держреєстрації 0100U006370, шифр УН 01.04.11; бюджетної НДР МОЗ України “Хірургічна реабілітація хворих з захворюваннями та пошкодженнями передньої черевної стінки, стравоходу і товстої кишки, а також з хірургічними ускладненнями захворювань ендокринної системи”, № держреєстрації 0105U003446, шифр УН 05.04.12; планової НДР “Хірургічне лікування хворих з захворюваннями товстої кишки, передньої черевної стінки, а також з хірургічними ускладненнями цукрового діабету”, № держреєстрації 0108U004305, шифр УН 08.04.09.

Мета дослідження: поліпшення результатів лікування хворих на хірургічний сепсис шляхом розробки і впровадження сучасних принципів діагностики, етіотропної та диференційованої інтенсивної терапії на основі встановлення нових даних про етіологію, механізми патогенезу та формування органних дисфункцій при хірургічному сепсисі.

Для досягнення мети були висунуті такі завдання:

1. Провести аналіз локального мікробіологічного моніторингу госпітальних збудників хірургічного сепсису, їх чутливості до антибактеріальних препаратів.

2. Виявити особливості клінічного перебігу хірургічного сепсису, уточнити роль механізмів природженого і адаптивного імунітету в патогенезі хірургічного сепсису.

3. Виконати патоморфологічний аналіз стану імунокомпетентних органів у померлих внаслідок хірургічного сепсису.

4. Уточнити роль порушень енергетичного, білкового та ліпідного обмінів, балансу оксидантної і антиоксидантної системи в патогенезі хірургічного сепсису.

5. Визначити патоморфологічні еквіваленти мікроциркуляторно-мітохондріального та метаболічного дистресів у померлих внаслідок хірургічного сепсису.

6. Вивчити роль апоптозу та метаболічної активації циркулюючих нейтрофілів при хірургічному сепсисі.

7. Встановити роль детоксикаційної функції легень при хірургічному сепсисі.

8. Розробити метод екстракорпоральної антибіотикотерапії для пацієнтів з анемією при сепсисі.

9. Обґрунтувати та впровадити алгоритм екстреної цілеспрямованої органопротективної терапії хірургічного сепсису.

Об'єкт дослідження: перебіг сепсису у дорослих пацієнтів с хірургічною патологією.

Предмет дослідження: клінічний, мікробіологічний, біохімічний, імунологічний статус у пацієнтів хірургічного профілю з діагнозом сепсис, вплив на перебіг сепсису різних тактик періопераційного лікування - до і після впровадження розробленого алгоритму цілеспрямованої органопротективної інтенсивної терапії; характер ускладнень, танатогенез і летальність при ХC; патоморфологічні зміни імунокомпетентних та інших внутрішніх органів у пацієнтів, які померли внаслідок хірургічного сепсису.

Методи дослідження: клінічні; лабораторні: мікробіологічні, біохімічні, імунологічні, цитологічні; патоморфологічні; інструментальні; статистичні. хірургічний сепсис антибактеріальний збудник

Наукова новизна отриманих результатів. На основі методології клініко-патоморфологічного аналізу отримані нові дані щодо ролі порушень вродженого і адаптивного імунітету, мікроциркуляції і метаболізму в механізмах патогенезу и танатогенезу хірургічного сепсису. Зіставлення клініко-лабораторних характеристик органних дисфункцій з їх автопсійними патоморфологічними еквівалентами дозволило обґрунтувати нові предиктори СПОН, розробити сучасні принципи діагностики та ІТ хірургічного сепсису, що призвело до реалізації мети дослідження - зниження абсолютного ризику летального результату у хворих на ХС.

Отримані нові докази стрімкого зростання антибіотикорезистентності домінуючих збудників госпітальної інфекції та хірургічного сепсису: від полірезистентності до панрезистентності.

Вперше отримано патоморфологічне підтвердження існування трьох стадій розвитку хірургічного сепсису - ранньої, «прозапальної» стадії (SIRS), пізньої - стадії «імунопаралічу» (CARS) і перехідної стадії (MARS) в залежності від типу порушення пластичних процесів в органах кровотворення, від типу реакції фагоцитарно-макрофагальної системи, від типу системної запальної реакції на інфекцію (гнійне/ негнійне запалення).

Отримала подальший розвиток концепція імунного дистресу при критичних станах - уточнені критерії суправітальної діагностики фаз імунного дистресу при хірургічному сепсисі: гіпермедіатозу / імунотоксикозу, імунодефекту і імунопаралічу. Отримані нові докази статистично значущих відмінностей ступеня активації та концентрації в крові фагоцитів - ключових клітин запалення і рівня в крові прозапальних цитокінів в залежності від фази імунного дистресу.

Отримані нові клініко-патоморфологічні докази ролі мікроциркуляторно-мітохондріального дистресу (ММД) та метаболічного дистресу в патогенезі і танатогенезі ХС. Встановлені суправітальні маркери ММД - це показники енергетичного обміну, стану ПОЛ/АОС, рівень NO; маркери метаболічного дистресу - це показники білкового, ліпідного обміну, інфекційно-запального ендотоксикозу (ЛІІ, МСМ). Вперше встановлено факт, що патоморфологічні еквіваленти ММД у вигляді різного ступеня ушкодження ендотелію судин і порушень мікроциркуляції демонструють тренд до зменшення цих проявів від ранньої фази сепсису до імунопаралічу, а патоморфологічні еквіваленти метаболічного дистресу у вигляді дистрофічних змін внутрішніх органів не залежали від фази сепсису.

Отримала подальший розвиток ідеологія клінічного патоморфозу - за допомогою мікробіологічних, клініко-патоморфологічних досліджень отримані нові дані щодо підтвердження клінічного патоморфозу хірургічного сепсису - зміни його класичної картини з атиповим, фазовим перебігом та відсутністю класичних патоморфологічних проявів сепсису на автопсії внаслідок агресивної інтенсивної терапії - потужних антибіотиків та сучасних методів органної підтримки.

Вперше встановлено, що суправітальне визначення у венозній крові співвідношення некротично змінених нейтрофілів до апоптотичних є предиктором тяжкості перебігу хірургічного сепсису - розвитку СПОН.

Отримала подальший розвиток методологія імунокорекції при сепсисі - клініко-патоморфологічно обґрунтована патогенетична доцільність ранньої замісної імунокорекції внутрішньовенними імуноглобулінами і рекомбінантними цитокінами при хірургічному сепсисі, сформульовані принципи вибору препаратів для імунокорекції в залежності від фази перебігу сепсису.

Вперше встановлено, що одномоментне визначення лейкоцитарного індексу інтоксикації у капілярній і венозній крові із з'ясуванням характеру співвідношень (ЛІІ_кап/ЛІІ_вен) відображає стан нереспіраторної детоксикаційної функції легенів та є предиктором розвитку синдрому гострого ушкодження легенів при ХС.

Вперше встановлена транспортна роль донорських відмитих еритроцитів у якості клітин-контейнерів для спрямованого транспорту антибіотика при проведенні екстракорпоральної антибіотикотерапії для підвищення ефективності протимікробної терапії у пацієнтів з анемією при тяжкому хірургічному сепсисі.

Вперше при хірургічному сепсисі обґрунтовано принцип своєчасності та екстреності органопротективної терапії при ХС, розроблена система предикторів органних дисфункцій для ранньої профілактики та лікування СПОН при сепсисі шляхом ранньої етіотропної та патогенетично орієнтованої терапії, ранньої замісної імунокорекції.

Практичне значення одержаних результатів. В результаті проведеного дослідження сформульований основний принцип лікувально-діагностичного алгоритму хірургічного сепсису - рання, своєчасна діагностика сепсису, ранні прогнозування, профілактика і лікування СПОН, рання етіотропна і патогенетично обґрунтована терапія, рання хірургічна ліквідація осередку інфекції і рання замісна імунокорекція призводять до зниження абсолютного ризику летального результату при хірургічному сепсисі.

Розроблені й впроваджені в клінічну практику:

спосіб прогнозування розвитку синдрому гострого ушкодження легенів при сепсисі шляхом діагностики порушення нереспіраторної детоксикаційної функції легенів;

спосіб діагностики фаз імунного дистресу шляхом визначення рівнів у крові абсолютної кількості моноцитів і концентрації TNF-б;

спосіб лікування тяжкого сепсису, що ускладнений на анемію, шляхом виконання екстракорпоральної протимікробної терапії з використанням донорських розморожених відмитих еритроцитів в якості клітин-контейнерів.

Розроблено й впроваджено в клінічну практику алгоритм екстреної цілеспрямованої органопротективної терапії хірургічного сепсису, що включає вдосконалені схеми етіотропної, ранньої цілеспрямованої інфузійно-трансфузійної, метаболічної, ранньої замісної імунотропної терапії, що дозволило статистично значуще знизити абсолютний ризик летального результату.

Розробки з діагностики та лікування хворих, що виникли та були апробовані в ході проведення дослідження, впроваджено в роботу II, III хірургічних відділень, відділення реанімації та інтенсивної терапії (ІТ) ДОКТМО, відділень анестезіології та ІТ ДУ ІНВХ ім. В.К.Гусака НАМН України, ЦМКЛ № 16 м. Донецька, міських лікарень № 2, № 4 м. Маріуполя; Київської КМЛ № 17; Івано-Франківської ОКЛ; МКЛ № 6 м. Дніпропетровська та відділення ІТ № 2 КОШМД м. Дніпропетровська; відділення ІТ № 1 Луганської ОКЛ; відділення анестезіології з ліжками ІТ міської лікарні № 2 м. Горлівки; відділення анестезіології з 6 ліжками ІТ МКЛШНМД м. Харкова; відділення ІТ Одеської ОКЛ, а також використовуються в педагогічному процесі на кафедрі анестезіології, інтенсивної терапії, медицини невідкладних станів та лабораторної діагностики ФІПО ДонНМУ.

Особистий внесок здобувача. Здобувачем самостійно була сформульована ідея дослідження та основні напрямки його реалізації, проведено патентний пошук, розроблено дизайн дослідження, зібрано клінічний матеріал, виконано аналіз та інтерпретацію даних клінічних, біохімічних, імунологічних, мікробіологічних, патоморфологічних досліджень. Здобувачем особисто проведена статистична обробка та аналіз отриманих результатів, сформульовані основні положення дисертаційного дослідження, його висновки та рекомендації щодо подальшого впровадження і використання результатів дослідження в клінічній, педагогічній практиці. Здобувачем уточнено положення концепції клінічного патоморфозу хірургічного сепсису, розроблені критерії діагностики, ризику розвитку та тяжкості поліорганних порушень, періопераційна тактика при хірургічному сепсисі, патогенетично обґрунтовані принципи ранньої цілеспрямованої органопротективної інтенсивної терапії пацієнтів з хірургічним сепсисом.

У клінічному обстеженні та лікуванні кожного пацієнта здобувач брав безпосередню участь. У спільних друкованих роботах здобувачеві належить понад 75% ідей і розробок.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації повідомлені та обговорені на міжнародному симпозіумі «Теоретичні і клінічні проблем сучасної реаніматології» (Москва, 1999), на Всеукраїнській науково-практичній конференції "Хірургічний сепсис" (Львів, 2001), на конференції Асоціації анестезіологів України (Свалява, 2002); на Всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю "Гнійно-септичні ускладнення в хірургії. Нові технології в хірургії XXI століття" (Івано-Франківськ - Яремча,2002); на Всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю «Політравма - сучасна концепція надання медичної допомоги (Київ, 2002); на Всеукраїнській науково-практичній конференції «Сучасні аспекти хірургічного сепсису» (Запоріжжя, 2003); на науково-практичній конференції «Поєднана шокогенна травма в аспекті концепції травматичної хвороби» (Санкт-Петербург, 2003); на Всеукраїнській конференції з міжнародною участю «Теоретичні та клінічні аспекти травматичної хвороби» (Донецьк, 2003) ; на Всеукраїнський конференції з міжнародним представництвом «Критичні стани: патогенез, діагностика, сучасні методи лікування (Запоріжжя, 2005); на Всеукраїнський науково-практичній конференції «Актуальні питання хірургічного сепсису» (Тернопіль, 2005); на III, IV та V Національних Конгресах анестезіологів України (Одеса, 2000; Донецьк, 2004; Київ, 2008), на Пленумах правління Асоціації анестезіологів України (Ялта, 2001; Вінниця, 2006), на III Українській науково-практичній конференції «Актуальні проблеми хірургії» (Донецьк-Святогірськ, 2009), на науковому симпозіумі «Проблемні питання медицини невідкладних станів» (Київ, 2010); на I Конгресі анестезіологів України та Росії (Судак, АР Крим, 2010); на засіданнях Донецької (2000-2010), Дніпропетровської (2010) і Харківської (2010) обласних асоціацій анестезіологів, Луганської (2009) обласної асоціації хірургів.

Дисертація апробована на розширеному засіданні співробітників кафедр анестезіології, інтенсивної терапії, медицини невідкладних станів і лабораторної діагностики ФІПО; загальної хірургії з хірургічними хворобами стоматологічного факультету; анестезіології і інтенсивної терапії Донецького національного медичного університету імені Максима Горького МОЗ України (протокол № 14 від 28.12.2010 р.).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 66 робіт, з них 3 - монографії, 30 статей у фахових журналах ВАК України (12 - одноосібно), 3 - у фахових журналах ВАК Росії; 9 - у збірках наукових статей (1 - одноосібно). Отримано 7 охоронних документів, що засвідчують виключне право на авторство і пріоритет: 1 авторське свідоцтво на винахід, 3 патенти на винахід та одноосібно - 3 патенти на корисну модель. Основні положення дисертації узагальнено в 7 методичних рекомендаціях. 6 методик, які розроблені, внесені до Реєстрів галузевих нововведень МОЗ України 1999-2002 рр.., одна технологія внесена до Національного банку нових завершених технологій України 2003 року.

Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 304 сторінках комп'ютерного тексту, складається зі вступу, огляду літератури, 4 розділів власних досліджень, аналізу одержаних результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку літературних джерел, доповнена 110 сторінками додатків зі списком пацієнтів та актами впровадження. Текст ілюстровано 40 таблицями (з них 27 займають цілу сторінку), 40 малюнками (з них 13 займають цілу сторінку). Список літературних джерел на 37 сторінках містить 397 джерел (з них 130 кирилицею й 267 латиницею).

основнИЙ ЗМІСТ роботи

Матеріали та методи дослідження. Для виконання поставлених завдань обстежено 241 пацієнта (122 чоловіки і 119 жінок). Дослідження проводилися на базі II, III хірургічних відділень, відділення реанімації та інтенсивної терапії, відділення анестезіології та інтенсивної терапії (без ліжок) Донецького обласного клінічного територіального медичного об'єднання (ДОКТМО) в період з 1.01.1995 по 30.04.2010 рр..

Дизайн дослідження. Обсерваційне нерандомізоване когортне клінічне дослідження, що перевіряє робочу гіпотезу.

Робоча гіпотеза, що перевіряється. Неадекватні мікробної агресії реакції вродженого та адаптивного імунітету зумовлюють патогенез і танатогенез хірургічного сепсису як генералізованої реакції на інфекцію. Порушення імунітету при сепсисі за своєю суттю є імунним дистресом, який, як і сепсис, має фазовий перебіг і потребує невідкладної цілеспрямованої імунокорекції. Пізня діагностика ХС, несвоєчасний початок адекватної етіотропної і патогенетично обґрунтованої інтенсивної терапії призводять до трансформації патогенезу в танатогенез, підвищують шанси і ризики розвитку органних порушень і летального результату.

Критерії включення хворих у дослідження. Пацієнти старше 18 років, що перебувають у хірургічних відділеннях з діагнозом сепсис, тяжкий сепсис, септичний шок, в тому числі з розвитком дисфункції, як мінімум, однієї життєво важливої системи.

Критерії виключення хворих із дослідження. Розвиток критичного стану у хворих на хірургічний сепсис внаслідок прогресування інкурабельного хронічного захворювання або онкологічного процесу в термінальній фазі.

Принципи розподілу на групи. За тяжкістю стану та (гіпотетично, ретроспективно) за фазами перебігу сепсису - для вивчення ролі факторів неспецифічного й адаптивного імунітету, процесів апоптозу циркулюючих лейкоцитів (нейтрофілів, лімфоцитів), мітохондріально-мікроциркуляторної дисфункції, метаболічних порушень у послідовності розвитку органних розладів і формуванні провідних клінічних синдромів в залежності від фази перебігу сепсису.

За кінцевими результатами лікування в залежності від термінів початку і виду терапії: для уточнення ролі фактора своєчасності початку та фактора адекватного вибору препарату стартової емпіричної етіотропної терапії; для обґрунтування патогенетичної доцільності компонентів алгоритму ЕЦОТ; для підвищення ефективності прижиттєвої і патологоанатомічної діагностики сепсису на основі клініко-морфологічного аналізу танатогенезу хірургічного сепсису.

Для уточнення положень робочої гіпотези і обґрунтування запропонованих принципів діагностики та ІТ проведені паралельні дослідження:

а) нерандомізоване ретроспективне епідеміологічне дослідження результатів локального мікробіологічного моніторингу 1100-ліжкового ДОКТМО за 2003-2007 рр. Аналіз 5773 мікробіологічних посівів (з них - 2387 з відділень хірургічного профілю), у тому числі 1733 гемокультур (з них - 395 у пацієнтів з хірургічним сепсисом) для виявлення актуальних збудників госпітальної інфекції та ХС з оцінкою трендів динаміки чутливості цих патогенів до протимікробних препаратів;

б) нерандомізоване ретроспективне клініко-патоморфологічне когортне аналітичне дослідження 68 померлих з 241 досліджених пацієнтів з хірургічним сепсисом для вивчення сучасних особливостей його клінічного перебігу, для уточнення механізмів його патогенезу та танатогенезу;

в) нерандомізоване ретроспективне когортне аналітичне обсерваційне клінічне дослідження 35 з 241 досліджених пацієнтів з ХС для вивчення патогенетичного значення апоптозу циркулюючих нейтрофілів при ХС;

г) нерандомізоване ретроспективне когортне аналітичне обсерваційне клінічне дослідження 77 з 241 досліджених пацієнтів для вивчення стану нереспіраторної детоксикаційної функції легенів при ХС;

д) проспективне нерандомізоване когортне обсерваційне клінічне дослідження 75 з 241 досліджених пацієнтів з анемією при ТХС та СШ для патогенетичного обґрунтування екстракорпоральної антибіотикотерапії з використанням донорських відмитих еритроцитів.

Усі пацієнти, що задіяні у дослідженні, давали інформовану згоду на проведення досліджень.

Причинами розвитку хірургічного сепсису були: перитоніт у 130; флегмони м'яких тканин заочеревинного простору, спини, сідниць, промежини, кінцівок у 42; абсцеси черевної порожнини у 41; гострий гнильний парапроктит у 15; паранефрит, піонефроз у 13 хворих. Ці процеси ускладнили перебіг періопераційного періоду в процесі хірургічного лікування таких нозологій як пухлини товстої і прямої кишки у 51; хвороба Крона у 24; цукровий діабет з ангіопатією нижніх кінцівок у 24; неспецифічний виразковий коліт у 19; гостра кишкова непрохідність у 18; хронічний колостаз у 25; виразкова хвороба шлунку і 12-палої кишки у 17; калькульозний пієлонефрит у 13; гострий панкреатит, панкреонекроз у 6; калькульозний холецистит, холангіт у 7; гострий апендицит у 9, а також побутові, кримінальні, виробничі та ятрогенні травми кишечнику у 28 пацієнтів.

Клінічну діагностику сепсису, тяжкого сепсису, септичного шоку проводили згідно визначень і рекомендацій 2001 SCCM/ESICM/ ACCP/ATC/SIS International Sepsis Definitions Conference. Стан шоку визначали за шкалою P.E.Spronk зі співавт. (2005). Прогнозування результату в першу добу постановки діагнозу сепсис проводили за шкалою APACHE II, динаміку органної дисфункції оцінювали за SOFA (табл.1). У залежності від тяжкості стану на момент постановки діагнозу хірургічний сепсис, від наявності або відсутності органної дисфункції, септичного шоку, в залежності від виду лікування всі досліджені пацієнти (241 особа) були розподілені на 6 основних груп/когорт. Пацієнти груп, що порівнювали були співставні за віком, статтю, ступенем тяжкості стану (табл.1).

Всім пацієнтам, що включені у дослідження (241 особі) проводили інфузійно-трансфузійну, антибактеріальну терапію (АБТ); респіраторну (у т.ч. ШВЛ), вазопресорну, інотропну підтримку, хірургічну санацію осередку інфекції. У 122 пацієнтів контрольної групи відзначені ті чи інші невідповідності принципам ІТ сепсису, тяжкого сепсису і септичного шоку, які викладені у Настанові SSC. 119 пацієнтам основної групи з ХС, ТХС та СШ проводили лікувальний комплекс за протоколом MUST з позицій алгоритму ЕЦОТ, що був розроблений нами виходячи з отриманих у результаті паралельних досліджень даних.

Оперативні втручання з ліквідації первинного джерела інфекції виконувала одна бригада хірургів. Інтенсивну терапію в періопераційний період проводили в умовах палат ІТ профільних відділень. У випадках, які вимагали протезування вітальних функцій - проведення ШВЛ, гострого гемодіалізу, пацієнтів переводили до відділення реанімації та ІТ ДОКТМО. Розподіл пацієнтів за локалізацією первинного вогнища інфекції та особливостей ІТ наведено в табл. 2.

Програма обстеження пацієнтів мала два напрямки: 1 - аналіз стандартно виконуваних методів клініко-лабораторного обстеження для діагностики змін основних вітальних констант організму, визначення ступеня тяжкості стану та вираженості органної дисфункції, виявлення первинного вогнища інфекції, аналіз даних мікробіологічних досліджень для вибору цілеспрямованої етіотропної терапії за результатами посівів; 2 - вивчення спеціальних біохімічних, імунологічних, гематологічних показників, виконання патоморфологічних досліджень, що здатні уточнити патогенетичні механізми розвитку ХС, його танатогенез для розробки нових, оперативних, доступних, відтворюваних методів діагностики і обґрунтування патогенетичної органопротекції, екстрених лікувальних заходів при ХС.

Стандартні методи обстеження: в усіх досліджуваних хворих моніторували показники частоти серцевих скорочень, рівень артеріального тиску, середнього артеріального тиску (САТ), насичення гемоглобіну киснем транскутанним способом за допомогою монітору «Utas», контролювали рівень центрального венозного тиску (ЦВТ), електрокардіограму, температуру тіла в градусах за Цельсієм, темп і об'єм сечовиділення, об'єм стільця, блювотних мас, відділень з нориць, дренажів, зондів за добу. Стан мікроциркуляції оцінювали за часом заповнення капілярів шкіри - за симптомом "білої плями". У процесі лікування стан органів грудної, черевної порожнин, заочеревинного простору оцінювали виходячи з даних рентгенографії, комп'ютерної рентгено- и магнітно-резонансної томографії, сонографії.

Таблиця 1

Деякі демографічні і клінічні [Me ± m (Q_I-Q_III)] характеристики пацієнтів, що розподілені на групи/когорти в залежності від діагнозу та особливостей терапії

Уніфікованими методами (лабораторія ДОКТМО) визначали лабораторні показники крові: клінічний аналіз з підрахунком тромбоцитів у капілярній, венозній крові (гематологічний аналізатор MINDRAY BC3000+) та розрахунком інтегральних гематологічних індексів; рівень білірубіну, серомукоїду, загального білка, альбуміну, глюкози; сечовини, креатиніну; активність лужної фосфатази (ЛФ), аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ), б-амілази, V ± 5,0%. Дослідження ліпідів крові виконували уніфікованими методами: загального холестерину - ферментативним методом, тригліцеридів - ферментативним методом, в-ліпопротеїдів - турбодиметричним методом з гепарином. Обчислення калію, натрію, хлору в крові - уніфікованим іоноселективним методом на аналізаторі електролітів «AVL 9180» Roche Diagnostics (Німеччина, Швейцарія), V±1,0%. Кислотно-лужний стан, гази крові визначали на аналізаторі газів крові «Easy Blood Gas» (Medica Corporation, США), абсолютна похибка при вимірюванні рН±0,05; відносна похибка при вимірюванні - рО₂ ±3,0% та рСО₂±3,0%, визначали індекс оксигенації (paO₂/FiO₂). Виконували клінічний аналіз сечі.

Таблиця 2

Локалізація первинного вогнища інфекції у хворих на хірургічний сепсис, що досліджені, в залежності від діагнозу та особливостей терапії*

Показники коагулограми - активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ), протромбіновий час (ПЧ) з розрахунком міжнародного нормалізованого відношення, тромбіновий час (ТЧ), фібриноген (метод Клауса), вміст розчинених фібрин-мономірних комплексів (РФМК) визначали клотінговими методами на оптичному напівавтоматичному коагулометрі OPTIC 3003 (Польща), V±6,0%.

Спеціальні методи дослідження (біохімічний відділ та центр лабораторної діагностики центральної науково-дослідної лабораторії ДонНМУ, центр клінічної імунології та алергології ДонНМУ). Рівень суми кінцевих продуктів метаболізму NO (mNO) нітритів/ нітратів в сироватці крови визначали за L.C.Green зі співавт. за допомогою реактиву Грейса кількісно, спектрофотометрично при довжині хвилі 540 нм; вміст дієнових кон'югатів (ДК) ненасичених жирних кислот у плазмі крові досліджували за Z. Placer (у модифікації); рівень малонового діальдегіду (МДА) в еритроцитах крові - за реакцією з тіобарбітуровою кислотою; концентрацію загального білка в еритроцитах - за О. Lowry, вміст антиоксиданту б-токоферолу - методом J. Biery (у модифікації); активність супероксиддисмутази (СОД) - методом Fridovich (у модифікації); активність каталази - методом М.А. Королюка зі співавт.; для визначення рівня молекул середньої маси (МСМ) крові застосовували скринінговий метод, що базується на осадженні білків з плазми 10 % розчином трихлороцтової кислоти з подальшим центрифугуванням і визначенням спектрів поглинання світла кислоторозчинної фракції сироватки крові в діапазонах довжин хвиль 238-254-262-280 нм. Активність лактатдегідрогенази (ЛДГ) у крові визначали з використанням наборів рідких реагентів «Лактатдегідрогеназа Liquid 100» («Пліва-Лахема», Чехія). Рівень піровиноградної кислоти (пірувату) в крові визначали модифікованим методом Умбрайта, концентрацію молочної кислоти (лактату) в крові - за реакцією з параоксидіфенілом. Розраховували значення надлишку лактату (excess lactate) та залишкових аніонів (anion gap).

З показників імунограми вивчали рівень експресії мононуклеарами крові молекул HLA-DR, CD3, CD4, CD8, CD16, CD22, CD25, CD95 за допомогою моноклональних антитіл (“Ortho”) у реакції прямої імунофлюоресценції; вміст Ig G, IgA, IgM у сироватках крові методом радіальної імунодифузії з використанням антисироваток; рівень циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) визначали за допомогою поліетіленгліколю МВ 6000. Визначали спонтанну міграцію та хемілюмінесценцію лейкоцитів (хемілюмінометр медичний ХЛМ-1-Ц01); рівень загальної активності комплементу, концентрацію анафілотоксину С3а комплементу.

Концентрацію прозапальних цитокінів у плазмі (TNF-б, IL-8) визначали імуноферментним методом ( PR2100 Sanofi Diagnostic Pasteur, Франція).

Мікробіологічні дослідження крові, сечі, виділень ран і дренажів проводили у мікробіологічній лабораторії ДОКТМО. Ідентифікацію і визначення чутливості бактерій-аеробів та дріжджових грибків до протимікробних препаратів виконували з використанням системи VITEK^® 2 compact (bioMerieux Inc, USA) з вбудованою експертною програмою з елементами інтелекту Advanced Expert System (AES ™) і пластикових карт: VITEK^® 2 ID - для ідентифікації ; VITEK^® 2 AST - для визначення чутливості флори методом розведення з визначенням мінімальної інгібуючої концентрації антибіотика. До впровадження автоматизованої системи використовували диско-дифузійний метод. За комп'ютерною програмою Expert analytical system of microbiological monitoring (Ranbaxy,Індія) за період 2003-2007 рр.. виконано аналіз локального мікробіологічного моніторингу аеробів-збудників госпітальних інфекцій у ДОКТМО (5773 досліджень).

Комітовані до апоптозу та некротично змінені циркулюючі Нф визначали за методикою А.В.Сєдих (2004) шляхом світлової мікроскопії в тонких мазках венозної крові, що фарбували за Романовським-Гімзе. Проводили патоморфологічний аналіз отриманих даних автопсії і гістологічних досліджень (відділення патологічної анатомії ДОКТМО). Препарати фарбували гематоксиліном та еозином.

Формування бази даних - клінічних, патоморфологічних, мікробіологічних та лабораторних показників, статистичну обробку результатів досліджень, складання таблиць та графічну презентацію даних проведено на комп'ютері з ліцензійними пакетами: Microsoft Office (X15-74884) for Windows 7 Home Basic (BA 68-05421 A 00346-0EM-8992752-50013) і MedStat, v. 4. MS 000070-06.07.2009.

Характер розподілу цифрових даних (за законом нормального розподілу або за законом розподілу, що відрізняється від нормального) визначали за допомогою критерію хі-квадрат (ч²) і тесту Шапіро-Уілка. Розподіл більшості кількісних клініко-лабораторних показників, які оцінювали, відбувався за законом, що був відмінним від нормального. Тому для опису цих показників були використані оцінки: об'єму виборок, медіани виборок, І та ІІІ квартилей, лівих і правих меж 95% довірчого інтервалу оцінки медіани, мінімальних й максимальних значень по вибірках. При цьому парні порівняння центральних тенденцій незалежних виборок проводили з використанням W-критерію Вілкоксона, а двох зв'язаних виборок з використанням Т-критерію Вілкоксона. Множинні порівняння, коли кількість сукупностей для порівняння більше двох, проводили шляхом рангового однофакторного аналізу Крускала-Уолліса і, за наявності статистично значущої відмінності між групами, проводили парне порівняння з використанням критерію Данна. Для оцінки тісноти кореляційного зв'язку між ознаками розраховували непараметричні коефіцієнти: парної (Кендалла) і рангової (Спірмена) кореляції.

Для оцінки впливу певних чинників (характеру лікування, змін клініко-лабораторних параметрів) на розвиток клінічних подій - смерті, СПОН, ГДН, яка потребувала ШВЛ, були використані розрахунки відношення ризиків - risk ratio(RR) і шансів - odds ratio (OR) розвитку події, абсолютного і відносного ризику розвитку події в межах 95% довірчого інтервалу (ДІ); для оцінки ефективності лікування були використані розрахунки зниження абсолютного ризику - absolute risk reduction (ARR) розвитку події, обчислення кількості хворих, яких потрібно лікувати (NNT).

Отримані результати вважали статистично значущими за умови p <0,05.

Результати власних досліджень. У першому паралельному дослідженні нами визначено локальний рейтинг клінічно значущих госпітальних збудників ХС і стан їх АБ-резистентності за період 2003-2007 рр. Виявлено тенденцію до домінування Гр(-) флори у відділеннях хірургічного профілю, за рівних або майже рівних частках Гр(-) та Гр(+) флори в цілому по всім підрозділам (хірургічного та терапевтичного профілів) ДОКТМО.

Серед найбільш актуальних збудників госпітальної інфекції та ХС по усіх відділеннях хірургічного профілю ДОКТМО стабільним лідером було Гр (-) сімейство Enterobacteriaceae (E. Coli + Enterobacter aerogenes + Enterobacter cloacae + Enterobacter spp. + Klebsiella spp. + Providencia stuartii + Providencia alcalifaciens + Proteus mirabilis+ Proteus vulgaris + Serratia marcescens) з безумовним домінуванням зазначеної флори у пацієнтів відділення проктології. За п'ятирічний період на другу позицію за висіванням у ДОКТМО, обійшовши в рейтингу і рід Staphylococcus, і рід Pseudomonas+НГНБ вийшов Гр (+) рід Enterococcus. Рейтинг лідируючих збудників госпітальної інфекції та ХС у пацієнтів ДОКТМО за п'ятирічний період такий: сімейство Enterobacteriaceae > рід Enterococcus + Streptococcus > рід Staphylococcus > рід Pseudomonas спільно з іншими неферментуючими Гр (-) бактеріями: Acinetobacter baumanii + Acinetobacter lwoffi + Acinetobacter spp. + Alcaligenes spp. + Citrobacter Amalonaticus + Citrobacter diversus + Citrobacter freundii + M/Branhamella spp.+ M/Moraxella spp. Завершують цей рейтинг Candida spp.
Досліджено 1733 гемокультур, в т.ч. 395 - у пацієнтів з маніфестним ХС. Кількість позитивних гемокультур коливалося в межах 4,16-12,5%. За кількістю позитивних гемокультур до 2005 р. лідирували пацієнти з абдомінальним і мезенхімальним сепсисом, а після організації в ДОКТМО кардіохірургічного відділення з 2006 р. на перше місце вийшло первинне джерело інфекції з органів кровообігу (табл. 3).

Таблиця 3

Результати дослідження гемокультур у пацієнтів з маніфестним хірургічним сепсисом у ДОКТМО за період 2003-2007 рр. з зазначенням джерел інфекції

За п'ятирічний період 2003-2007 рр. у E.coli, домінуючого госпітального патогену, відзначено зниження чутливості до АБ: цефтріаксону - з 85 до 40%, гентаміцину - з 86 до 9%, ципрофлоксацину - з 81 до 26%, норфлоксацину - з 77 до 26%, офлоксацину - з 89 до 24%, левофлоксацину - з 75 до 30%, амікацину з 40 до 14%. За той же період E.faecalis (другий у рейтингу домінуючих госпітальний патоген) демонстрував зниження чутливості до ципрофлоксацину з 27 до 0%, норфлоксацину - з 11 до 1%, офлоксацину - з 37 до 3%, левофлоксацину - з 30 до 12%, моксифлоксацину - з 63 до 22%. За той же період чутливість P. aeruginosa (третього в рейтингу домінуючих госпітальних патогенів) знизилася: у гентаміцину з 41 до 13%, амікацину - з 81 до 35%, ципрофлоксацину з 46 до 24%, норфлоксацину - з 46 до 15%, офлоксацину - з 49 до 13%, левофлоксацину - з 35 до 26%, моксифлоксацину - з 43 до 16%.

Низький потенціал АБ-резистентності госпітальної флори демонстрували карбапенеми, що робило їх препаратами вибору для стартової емпіричної АБТ ХС. Стрімке зростання АБ-резистентності за вказаний період демонстрували фторхінолони II-III поколінь і деякі Я-лактами (цефалоспорини-III). Стрімке зростання АБ-резистентності за вказаний період продемонстрували аміноглікозиди: гентаміцин (II покоління) та амікацин (ІII покоління).

Друге паралельне дослідження проведено у 68 померлих пацієнтів (18-78 років, чоловіків - 36, жінок - 32). З них перитоніт відзначений у 43, гнійники черевної порожнини у 5, флегмона заочеревинного простору - у 7, діабетична флегмона/ гангрена нижніх кінцівок - у 8, уросепсис - у 5 пацієнтів. Розвиток органних дисфункцій відзначено у всіх, септичний шок - у 19 з 68 померлих. Ретроспективно усі 68 померлих були розділені нами на 3 групи/когорти в залежності від того, в яку фазу сепсису настав exitus letalis. В якості емпіричних лабораторних критеріїв вихідного виділення фаз сепсису - прозапальної (SIRS), імунопаралічу (CARS) та перехідної між SIRS і CARS фази MARS ми використовували концентрації лейкоцитів та Мнц крові. Ті, що померли в умовах гіперлейкоцитозу, абсолютних нейтрофільозу і моноцитозу були виділені нами в групу померлих у прозапальну стадію сепсису SIRS (n=25). Померлих за умов зниженої відносної й абсолютної концентрації Мнц при відсутності лейкоцитозу, нейтрофільозу, було емпірично віднесено до групи померлих в так звану «пізню» стадію сепсису - стадію імунопаралічу - CARS (n = 16). У померлих в перехідну фазу сепсису (MARS по R. Bone) ми відзначили 3 види змін концентрації Мнц. Так, в умовах помірних лейкоцитозу і нейтрофільозу у пацієнтів, які померли у фазу MARS (n=27) відмічені 3 тренда у відносній концентрації Мнц: такий, що відповідає рівню здорових, а також нижче і вище цих цифр. Доведені статистично значущі відмінності емпірично виділених градацій згаданих показників як у порівнянні зі здоровими, так при зіставленні виділених нами груп/когорт (табл. 4). Виявлено провідні клінічні синдроми, що визначають тяжкість стану всіх досліджених пацієнтів - тих, що вижили, і тих, що померли, внаслідок тяжкого сепсису і септичного шоку в кожній з виділених стадій сепсису.

Перш за все провідними були циркуляторні порушення - від тахікардії до артеріальної гіпотонії зі зниженням темпу діурезу до 0,2-0,35 мл/кг/год. У прозапальну, ранню стадію при септичному шоці відзначена критична артеріальна гіпотонія (САТ < 65-70 мм рт. ст.), резистентна до інфузійної терапії, що вимагала тривалого (3-5 добу) введення симпатоміметиків (норадреналін, мезатон), іноді в дуже великих дозах - до 350 мл на добу і глюкокортикостероїдів. Час наповнення капілярів шкіри при цьому збільшувався до 5-11 сек с критичним порушенням мікроциркуляції аж до розвинення у 7 з 68 померлих і у 5 з 173 тих, що вижили феномену Санареллі-Шварцмана - геморагічного некрозу внаслідок універсального пошкодження судин мікроциркуляторного русла в результаті гострої запальної реакції у відповідь на ендотоксин Грам (-) бактерій. Подальше внутрішньосудинне згортання призвело до капілярного і венозного тромбозу з пошкодженням нирок, печінки, легенів, слизових оболонок, шкіри, гіпофіза, надниркових залоз, що було виявлено при автопсії 7 пацієнтів.

Порушенню мікроциркуляції сприяло підвищення в'язкості крові внаслідок статистично значущого збільшення концентрації білків гострої фази запалення - серомукоїду в 5,1-7,3 і фібриногену в 1,7-2,5 разів у всіх фазах сепсису в порівнянні зі здоровими. Внаслідок порушення мікроциркуляції та перфузії тканин у пацієнтів, що померли в будь-якій з фаз сепсису, відзначено статистично значуще в порівнянні зі здоровими підвищення у венозній крові: концентрації лактату в 1,6-2,4; пірувату в 1,1-2; відношення лактат/ піруват до 1,7; активності ЛДГ до 1,96 разів зі зростанням надлишку лактату до 1,21±0,43 vs -0,032±0,04 ммоль/л і порушенням енергетичного обміну - розвитком гіпоергозу: зниженням вмісту АТФ в еритроцитах у 1,3-3,6 рази. Інфекційно-запальний ендотоксикоз був характерний для всіх фаз сепсису. Клінічно він проявлявся токсико-гіпоксичною, дисциркуляторною енцефалопатією зі статистично значущими змінами маркерів ендотоксикозу - збільшенням ЛІІ, концентрації МСМ на довжинах хвиль 238-254-260-280 нм, в порівнянні зі здоровими та більш вираженими в стадіях SIRS і CARS (табл. 5) лейкоцитів і моноцитів (Мнц) периферичної крові (табл.4). Так, померлі в умовах.

У померлих в стадію SIRS відзначено гіперлейкоцитоз, абсолютні моноцитоз зі збільшенням експресії HLA-DR, відношення Нф/Мнц, нейтрофільоз, лімфоцитоз; гіперсекреція фагоцитами IL-8, TNFб, активних форм кисню та азоту - зростання інтенсивності хемілюмінесценції лейкоцитів (ХЛЛ), зростання концентрації mNO-субстратів, які ушкоджують ендотелій (табл. 4,5). Група померлих у стадію MARS була розділена на 3 підгрупи в залежності від вмісту циркулюючих Мнц. Їх відносна (Мнц_%) і абсолютна (Мнц_абс) кількість статистично значуще відрізнялася як у порівнянні з N, так між трьома підгрупами MARS і групами SIRS і CARS. Виявлено статистично значущі різноспрямовані тренди змін інтенсивності ХЛЛ, концентрацій IL-8, TNFб, Мнц_%, Мнц_абс (табл. 4), що дозволило нам кваліфікувати цей феномен, цю стадію як «імунодефект». У померлих в стадію CARS концентрації в крові лімфоцитів (Лфц_%, Лфц_абс), Мнц_%, Мнц_абс, HLA-DR_абс, СD22_абс, СD3_абс, СD25_абс, CD16(NK)_абс, комплементу, IL-8, TNFб, рівень інтенсивності ХЛЛ були статистично значуще нижче груп N, SIRS і MARS (табл.4,5), що характеризує цю стадію як імунопараліч. У всіх групах відзначено достовірні зниження в порівнянні з N активності комплементу, концентрації в крові CD16(NK)_абс, СD3_абс, СD25_абс, СD22_абс, IgG, IgM, IgA і підвищення в порівнянні з N концентрації в крові ЦІК, лімфоцитів, що експресують СD95_абс - маркер готовності до апоптозу, анафілотоксину - С-3а компонента комплементу, який ушкоджує ендотелій (табл. 4,5).

Гіперкатаболічний синдром проявлявся статистично значущими в порівнянні зі здоровими гіперазотемією, гіпопротеїнемією, гіпоальбумінемією, дисліпідемією: зниженням холестерину, Я-ліпопротеїдів, підвищенням тригліцеридів і відзначався у всіх стадіях сепсису. Для всіх стадій сепсису був характерний виражений дисбаланс співвідношення процесів ПОЛ та антиоксидантної системи - зростання проміжних (ДК) та кінцевих (МДА) продуктів ПОЛ при зниженні активності ферментів антиоксидантного захисту - каталази і СОД та концентрації б-токоферолу (табл. 6).

Патоморфологічно фаза SIRS характеризувалася пошкодженням ендотелію з порушенням мікроциркуляції; системним запаленням за типом септицемічного варіанту з розвитком негнійного проміжного запалення; різко вираженими гіперпластичним процесами в кістковому мозку і селезінці. У лімфовузлах ні в одному випадку не відзначено фолікулярної гіперплазії. У стадію MARS в кістковому мозку у 85% - різко виражена вогнищева гіперплазія мієлоїдних клітин, в селезінці - різка редукція лімфоїдних фолікулів, дрібні вогнища мієлоїдного кровотворення, зменшення кількості плазмоцитів в червоній пульпі. У лімфовузлах - виражена редукція лімфоїдних фолікулів без центрів розмноження, зменшення кількості лімфоцитів в корковій зоні, синусовий гістіоцитоз. Макрофагальна реакція більш виражена у порівнянні зі стадією SIRS. Набухання, десквамація, проліферація ендотелію виявлено менш ніж у 25% померлих в порівнянні з 80% у групі SIRS. У половині випадків - септикопіємія, вогнища гнійного запалення з абсцедуванням в легенях, печінці, рідше у нирках, міокарді; у інших 50% - негнійне інтерстиціальне запалення. У померлих в стадію MARS виявлена більша поширеність та інтенсивність некробіотичних процесів в паренхімі органів у порівнянні з SIRS.