Патогенетичні аспекти, хірургічна тактика і клінічні наслідки операцій на селезінці у гематологічних хворих

Размещено на http://www.allbest.ru/

ДЕРЖАВНА УСТАНОВА

«ІНСТИТУТ ГЕМАТОЛОГІЇ ТА ТРАНСФУЗІОЛОГІЇ АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК України»

УДК 616.411-089+616.15]-06

14.01.31 - гематологія та трансфузіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

ПАТОГЕНЕТИЧНІ АСПЕКТИ, ХІРУРГІЧНА ТАКТИКА І КЛІНІЧНІ НАСЛІДКИ ОПЕРАЦІЙ НА СЕЛЕЗІНЦІ У ГЕМАТОЛОГІЧНИХ ХВОРИХ

Євстахевич Ігор Йосифович

Київ - 2009

Дисертацією є рукопис

Робота виконана у Державній установі «Інститут патології крові та трансфузійної медицини Академії медичних наук України», м. Львів

Наукові консультанти: - доктор медичних наук, професор Качоровський Богдан Володимирович, Інститут патології крові та трансфузійної медицини АМН України, керівник відділення хірургії та клінічної трансфузіології;

- доктор медичних наук, професор Виговська Ярослава Іллівна, ДУ «Інститут патології крові та трансфузійної медицини АМН України», головний науковий співробітник відділення гематології;

- доктор медичних наук, професор Логінський Володимир Євстахович, ДУ «Інститут патології крові та трансфузійної медицини АМН України», заступник директора з наукової роботи, завідувач лабораторії імуноцитології та генетики пухлин крові.

Офіційні опоненти:- доктор медичних наук, професор Третяк Наталія Миколаївна, ДУ «Інститут гематології та трансфузіології АМН України», завідувач відділення захворювань системи крові;

- доктор медичних наук, професор Гайдукова Світлана Миколаївна, Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика МОЗ України, завідувач кафедри гематології та трансфузіології;

- доктор медичних наук, професор Чуклін Сергій Миколайович, Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького МОЗ України, професор кафедри хірургії №1.

Захист відбудеться 29.12.2009 р. о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.612.01 у Державній установі «Інститут гематології та трансфузіології АМН України» за адресою: 04060, м. Київ, вул. М. Берлинського, 12.

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Державної установи «Інститут гематології та трансфузіології АМН України» за адресою: 04060, м. Київ, вул. М. Берлинського, 12.

Автореферат розісланий 24.11.2009 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Г.П. Гащук

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Операційні методи і, у першу чергу, спленектомія протягом минулого століття впевнено увійшли в арсенал лікувальних засобів при низці доброякісних (непухлинних) хвороб крові, а також при кістах, травмах, гематомах та іншій патології селезінки [М.П. Павловський, С.М. Чуклін, 1994; Uranus, 1991; Steinger, Barth, 2000]. Встановлено, що при спадковому сфероцитозі (ССц) видалення селезінки, яка є місцем руйнування дефектних еритроцитів, призводить до припинення або значного ослаблення гемолізу [П.Ф. Демидюк и др., 1999; Reliene et al., 2002; Bolton-Maggs et al., 2004]. У хворих на автоімунні гемоцитопенії (імунну тромбоцитопенічну пурпуру, автоімунну гемолітичну анемію, синдром Івенса-Фішера), при яких селезінка - місце синтезу автоантитіл та деструкції сенсибілізованих клітин крові, спленектомія також у більшості випадків викликає ремісію або стабілізацію перебігу хвороби [George, 2004]. При спадковому сфероцитозі спленектомія є основним методом лікування, а при автоімунних гемоцитопеніях лікувальний ефект наступає не в усіх хворих, і у віддалених термінах ефективність операції знижується, тобто у частини хворих виникає рецидив хвороби. Значна ефективність спленектомії при гематологічній патології породила дещо спрощений погляд щодо універсальності її лікувальної дії і показань до неї, недостатньо враховуючи при цьому ризик самого операційного втручання і наслідків післяопераційного аспленічного стану.

В літературі недостатньо вивчені і недооцінюється низка факторів, які можуть впливати на ефективність операційного лікування при окремих хворобах і у окремих хворих. Складною і малодослідженою проблемою залишається роль селезінки, її імунної системи у патогенезі автоімунних гемоцитопеній та механізми лікувальної дії спленектомії. Запропоновані показання до спленектомії при окремих хворобах не враховують тяжкості хвороби, індивідуальних особливостей її перебігу, наявність ускладнень і супровідної патології, попереднього лікування.

Хірургічні втручання у гематологічних хворих пов'язані з постійною дією факторів ризику: анемією, тромбоцитопенією, залежністю від кортикостероїдних препаратів, порушеннями зсідання крові [М.Р. Копистянський, 1974; Н.Т. Терехов, 1986; В.А. Климанский, 1989; П.Ф. Демидюк и др., 1999, 2008], які у літературі недостатньою мірою проаналізовані. Не розроблено хірургічну тактику та операційні дії у хворих, у яких виникли ускладнення від гемолізу, геморагічного синдрому або які мають супровідну патологію, особливо у невідкладних випадках.

У пошуках підвищення ефективності операційного лікування гематологічних хворих та хворих з доброякісною патологією селезінки існує тенденція до виконання органозберігальних операцій як на селезінці, так і на жовчному міхурі (при спадковому сфероцитозі), що дозволяє уникнути ризику постспленектомічних ускладнень та інвалідизації хворих [М.Е. Ничитайло и др., 2005; Poulin et al., 1998; Dutta, 2006; Stoehr et al., 2006; Vasilesku, 2006]. Проте нез'ясованими залишаються питання показань і вибору типу такого роду операцій.

За винятком окремих досліджень [Davis et al., 1991; Rovo et al., 2001; Ojima et al., 2006], не існує прийнятних критеріїв прогнозування ефективності спленектомії і виникнення постспленектомічних ускладнень при автоімунних гемоцитопеніях, для чого необхідний аналіз безпосередніх і віддалених результатів операцій на селезінці.

Таким чином, розвиток медицини та імунології зумовлює нагальну потребу у перегляді і обґрунтуванні нових підходів до використання хірургічних методів у гематології та при патології селезінки. Розв'язання цієї важливої наукової та практичної проблеми має вирішальне значення для вдосконалення хірургічної допомоги гематологічним хворим та хворим з ураженнями селезінки.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційну роботу виконано відповідно до планів наукових досліджень ДУ «Інститут патології крові та трансфузійної медицини АМН України»; вона безпосередньо пов'язана з НДР, керівником і відповідальним виконавцем яких був автор: «Вивчити прогностичне значення імунофенотипічних та функціональних особливостей клітин крові та селезінки у хворих автоімунними гемоцитопеніями з метою уточнення показань та підвищення ефективності спленектомії при цих захворюваннях» (№ Державної реєстрації UA01000144P, шифр ОК 91.125); «Вдосконалити хірургічні методи лікування захворювань системи крові із визначенням імунологічних критеріїв їх ефективності» (№ Державної реєстрації 01.98.U001369, шифр 02.98 АМНУ); «Дослідити наслідки спленектомії при захворюваннях системи крові для визначення шляхів профілактики інфекційно-запальних ускладнень» (№ Державної реєстрації 01.04.U010833, шифр 01.05 АМНУ). дисфункції імунної хірургічний спленектомія

Мета роботи - підвищення ефективності операційного лікування хворих на спадковий сфероцитоз, автоімунні гемоцитопенії та доброякісну патологію селезінки на основі визначення характеру дисфункції імунної системи селезінки, особливостей клініко-гематологічного перебігу хвороби, застосування нових способів хірургічних втручань, вияснення ризику ускладнень, тривалого моніторингу і з'ясування прогностичних критеріїв ефективності спленектомії.

Основні задачі дослідження:

1. Визначити сучасні диференційовані показання до спленектомії та до комбінованої операції при ССц, автоімунних гемоцитопеніях, патології селезінки залежно від тяжкості перебігу хвороби, наявності ускладнень.

2. Удосконалити тактику і хірургічну техніку операційного лікування хворих на ССц, автоімунні гемоцитопенії і з доброякісною патологією селезінки та при їх ускладненнях.

3. Дослідити імунофенотипові особливості популяційного складу лімфоїдних клітин селезінки та крові, встановити їх прогностичне значення.

4. З'ясувати безпосередні і віддалені результати спленектомії при ССц та автоімунних гемоцитопеніях.

5. Вивчити прояви післяопераційного аспленічного стану у гематологічних хворих.

6. Виділити предиктори ефективності/неефективності спленектомії та виникнення ускладнень в окремих групах хворих.

Об'єкт дослідження - хворі на спадковий сфероцитоз (ССц), автоімунну гемолітичну анемію (АІГА), імунну тромбоцитопенічну пурпуру (ІТП), синдром Івенса-Фішера (СІФ) та доброякісну патологію селезінки.

Предмет дослідження - клініко-лабораторні та інструментальні показники стану хворих до і після операційного лікування; перебіг хвороби та ускладнення до і в різні терміни після спленектомії; показання, тактика і операційна техніка хірургічних втручань, включаючи операції органозберігального типу; популяційна структура імунної системи селезінки; безпосередні і віддалені клініко-гематологічні наслідки спленектомії; прояви післяопераційного аспленічного стану і методи його профілактики; предиктори ефективності/неефективності спленектомії і виникнення ускладнень.

Методи дослідження - клінічні (анамнез, скарги, об'єктивне обстеження, ускладнення і супровідні хвороби, аналіз доопераційного лікування та його результатів), інструментальні (рентгенологічні, сонографічні, комп'ютерна томографія, магніто-резонансне дослідження), гематологічні (аналіз крові, гемограма, осмотична резистентність еритроцитів, дослідження пунктатів кісткового мозку), коагулологічні (коагулограма, активність вовчакового антикоагулянту), імунологічні (імунофенотипування лімфоїдних клітин селезінки та периферичної крові, тест Кумбса), загальні клініко-лабораторні (аналіз сечі, електроліти, білірубін, показники функції печінки, тощо), гістологічні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше визначено нові принципи хірургічного лікування ССц, автоімунних гемоцитопеній та доброякісної патології селезінки у гематологічній клінічній практиці. Вони ґрунтуються на диференційованих показаннях до операції залежно від тяжкості перебігу хвороби, наявності ускладнень, віку, прогностичних критеріїв; на дотриманні максимальної ощадливості хірургічного втручання і засад органозбереження; на профілактиці постспленектомічних ускладнень та тривалому моніторингу стану хворих. Чітко доведено роль і місце спленектомії у програмах терапії гематологічних хворих: лікування першої лінії у хворих на ССц, лікування другої лінії - при АІГА, ІТП і СІФ (за відсутності або при короткотривалій відповіді на кортикостероїдні препарати).

Запропоновано до клінічного застосування класифікації ССц та ІТП за тяжкістю перебігу хвороби, які оптимізують показання до спленектомії і визначають терміновість її виконання.

Вдосконалено і узагальнено особливості передопераційної підготовки, хірургічної техніки спленектомій та комбінованих операцій, ведення післяопераційного періоду у гематологічних хворих та хворих на доброякісну патологію селезінки, що дало змогу знизити частоту післяопераційних ускладнень (до 10,8% при ССц, 9,8% при ІТП) та післяопераційну летальність (при ССц - 1,4%, у хворих на ІТП - 0,8%). Вперше доведено можливість і доцільність збереження жовчного міхура у хворих на ССц, ускладнений калькульозом жовчного міхура, за допомогою власного оригінального способу операції - холецистотомії з літоекстракцією одночасно із спленектомією (патент України №62137), вироблено показання для такої операції.

Вперше виділено групу хворих на ІТП (7,5% усіх пацієнтів), які потребують невідкладного операційного лікування (спленектомії з одночасною хірургічною зупинкою кровотечі). Запропоновано оригінальну тактику і етапність хірургічного втручання при невідкладних станах, зумовлених внутрішньочеревною кровотечею, у хворих на ІТП (патент України №24963). Обґрунтовано показання і узагальнено результати хірургічного лікування хворих на АІГА та СІФ.

Вперше запропоновано до клінічного застосування широкий спектр органозберігальних операцій на селезінці відкритим та лапароскопічним способом при її доброякісній патології (кісти, гематоми селезінки, травми і пошкодження, доброякісні пухлини, гіперспленізм з портальною гіпертензією). Розроблено показання і вдосконалено техніку низки органозберігальних операцій на селезінці (резекція, спленектомія з автотрансплантацією селезінкової тканини, фенестрація, спленорафія, енуклеація, перев'язка гілок селезінкової артерії). Опрацьовано органозберігальний підхід та ендоскопічну техніку при операціях на селезінці у хворих на несправжні кісти селезінки (патент України №62136), причому вперше доведено можливість їх проведення на нагноєних кістах. Створено методику і пристрій для забезпечення інтраопераційного гемостазу при відкритих і лапароскопічних операціях на селезінці (патент України №29959).

На основі імунофенотипових досліджень узагальнено і обґрунтовано патогенетичне значення особливостей розладів імунної системи селезінки. При ССц виявлено імунорегуляторні розлади, які свідчать про залучення імунної системи у гіперпластичні процеси селезінки. У хворих на автоімунні цитопенії порушення співвідношення T-гелперів і T-супресорів /цитотоксичних клітин вказують на роль селезінки у розвитку автоімунного процесу, що перебігає за клітинним (Th1) типом імунної відповіді; встановлено їхнє прогностичне значення. Частота виявлення активності вовчакового антикоагулянту, визначеної за оригінальною методикою (патент України на корисну модель №16967), у хворих на ІТП після спленектомії знижується.

Систематизовано післяопераційні ускладнення після спленектомії у гематологічних хворих. Виділено три основні групи цих ускладнень (тромботичні, геморагічні та інфекційні), з'ясовано їх частоту та характер при окремих хворобах (переважно інфекційно-запальні при ССц, тромботичні при АІГА, тромботичні або геморагічні залежно від безпосередньої відповіді на спленектомію у хворих на ІТП). Визначено фактори ризику для кожного типу ускладнень, аргументовано методи їхньої профілактики і лікування.

Вперше класифіковано наслідки післяопераційної аспленії за тяжкістю інфекційно-запальних процесів (неподоланна постспленектомічна інфекція; рецидивні, переважно бронхопульмональні інфекції; постспленектомічний синдром), описано їхні прояви та статистично проаналізовано частоту і час їх виникнення після видалення селезінки при окремих хворобах.

За допомогою одно- і багатофакторного статистичного аналізу виявлено предиктори і створено прогностичні системи для передбачення сприятливих/несприятливих безпосередніх і віддалених наслідків спленектомії у гематологічних хворих та щодо виникнення ускладнень.

Практичне значення одержаних результатів. Дисертаційна робота спрямована на підвищення ефективності хірургічних методів лікування у гематологічній практиці. Запропоновані принципи хірургічної допомоги і визначене місце спленектомії у програмах лікування оптимізують застосування операційних методів при ССц, автоімунних гемоцитопеніях та при доброякісній патології селезінки (кістах, травмах та їх наслідках, гіперспленізмі). Класифікація клінічних форм тяжкості перебігу ССц та ІТП дозволяє точніше визначити показання щодо необхідності, виду і терміновості операційного втручання. Розроблений комплекс клінічних, лабораторних та імунологічних предикторів дає змогу не тільки вірогідно прогнозувати безпосередній та віддалений результат спленектомії у хворих на автоімунні гемоцитопенії (АІГА та ІТП), але й підвищити безпеку операції та післяопераційного періоду.

Вдосконалені схеми передопераційної підготовки і післяопераційного ведення хворих на автоімунні гемоцитопенії, які тривалий час отримували кортикостероїдні препарати, опрацьована техніка планових і ургентних операцій у гематологічних хворих, визначені частота, характер і лікування післяопераційних ускладнень спрямовані на широке впровадження операційних методів у практику гематологічної хірургії.

Підвищити ефективність невідкладної хірургічної допомоги гематологічним хворим дозволяє представлений новий спосіб етапності (черговості) операційних дій у хворих на ІТП, ускладнену внутрішньочеревною кровотечею, при виконанні яких спочатку досягається клінічний ефект від спленектомії та автогемотрансфузії, а згодом хірургічна зупинка кровотечі, що дозволяє максимально безпечно провести операцію. Розроблений пристрій для коагуляційного гемостазу може успішно використовуватись не тільки при операціях у гематологічних хворих, але й у загальній хірургії при відкритих і лапароскопічних операціях для зупинки дифузних кровотеч з паренхіматозних органів і м'яких тканин.

Для застосування у практичній медицині запропоновано нові способи операцій, основані на новітніх принципах органозбереження. Метод одночасної спленектомії та холецистотомії з літоекстрацією у хворих на ССц, ускладнений калькульозом жовчного міхура, зберігає важливий орган жовчовивідної системи, поліпшує клінічний ефект операційного лікування цієї недуги та зменшує інвалідизацію хворих. Диференційовані показання і хірургічна техніка різноманітних органозберігальних операцій на селезінці (спленорафія, фенестрація, енуклеація, резекція, спленектомія з автотрансплантацією селезінкової тканини, перев'язка гілки селезінкової артерії), які можна виконати звичайним хірургічним інструментарієм та шовним матеріалом, дають можливість підвищити безпеку і результати хірургічного лікування при кістах, травмах і пошкодженнях селезінки, тощо. Використання цих методів у хворих на доброякісну патологію селезінки дозволяє уникнути аспленічного стану та пов'язаних з ним інфекційно-запальних, онкологічних та інших ускладнень.

Для впровадження результатів дослідження у практику медичних закладів видано 4 інформаційно-методичні документи, затверджені МОЗ України: «Прогнозування ефективності спленектомії у хворих ідіопатичною тромбоцитопенічною пурпурою» (інформаційний лист, Київ, 1992), «Спленектомія при захворюваннях системи крові» (методичні рекомендації, Львів, 1998), «Органозберігальні операції на селезінці» (інформаційний лист, Львів, 2000), «Діагностика антифосфоліпідних антитіл. Методика визначення вовчакового антикоагулянту» (методичні рекомендації, Київ, 2006). Основні положення та результати дисертаційної роботи впроваджено у практику гематологічної та хірургічної клінік ДУ ІПКТМ АМН України, хірургічного і гематологічного відділень комунальної 5 міської клінічної лікарні м. Львова, Львівського державного онкологічного регіонального лікувально-діагностичного центру, а також використовуються у навчальному процесі кафедр гематології та трансфузіології, онкології та медичної радіології Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького.

Особистий внесок здобувача. Автор самостійно відібрав і критично проаналізував усі джерела вітчизняної та зарубіжної літератури на тему дослідження, сформулював мету і задачі, розробив програму і методи вирішення поставлених задач, опрацював методи дослідження. Він був науковим керівником та відповідальним виконавцем завдань НДР, які лягли в основу дисертаційної роботи. Здобувач особисто проводив клінічне обстеження хворих, визначав тактику їхньої передопераційної підготовки, хірургічного втручання і післяопераційного ведення. В усіх операційних втручаннях брав безпосередню участь як оператор або як асистент. Організація та оцінка безпосередніх та віддалених клініко-гематологічних результатів хірургічного лікування виконані автором самостійно.

Автор особисто здійснив облік, формування та аналіз усього дисертаційного матеріалу, написав усі розділи дисертації, обґрунтував основні положення та висновки роботи. Самостійно підготував до друку усі праці за темою дисертації. За його участю підготовлено і зареєстровано 5 патентів на винахід. Імунофенотипові дослідження проведено спільно з к.б.н., с.н.с. Г.Б. Лебедь, дослідження активності вовчакового антикоагулянту - з н.с. В.В. Красівською у лабораторії імуноцитології та генетики пухлин крові ДУ ІПКТМ АМН України (зав. - д.мед.н., проф. В.Є. Логінський; свідоцтво про атестацію лабораторії № РЛ 1074/07).

Наукове співробітництво здійснювалося з кафедрою факультетської хірургії (зав. кафедри академік АМН України, д.мед.н., проф. М.П. Павловський) та кафедрою онкології та медичної радіології (зав. кафедри д.мед.н., проф. Т.Г. Фецич) Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького.

Апробація результатів дисертації. Основні результати роботи були представлені та обговорені на: ІІ Республіканському з'їзді гематологів і трансфузіологів Грузії (Боржомі, 1988); ІІ Республіканській конференції Литовського республіканського наукового товариства гематологів і трансфузіологів (Вільнюс, 1989); ІІ міжнародному симпозіумі «Реабилитация иммунной системы» (Дагомис, 1990); LV з'їзді Товариства польських хірургів (Вроцлав, Польща, 1991); XII з'їзді Міжнародного товариства гематологів (європейський та африканський відділ) (ISH; Відень, Австрія, 1993); І з'їзді хірургів України (Львів, 1994); 39-му щорічному з'їзді Товариства з тромбозів і гемостазу (GTH; Берлін, Німеччина, 1995); З'їзді Австрійського товариства гематологів та онкологів (Клагенфурт, Австрія, 1995); ІІІ Українському з'їзді гематологів і трансфузіологів (Суми, 1995); 40-му щорічному з'їзді Товариства з тромбозів і гемостазу (GTH; Інтерлакен, Швейцарія, 1996); 2-му з'їзді Європейської гематологічної асоціації (EHA; Париж, Франція, 1996); XXIII міжнародному конгресі Світової федерації гемофілії (Гаага, Нідерланди, 1998); спільному конгресі Міжнародного товариства гематологів і Європейської гематологічної асоціації (Амстердам, Нідерланди, 1998); VIII конгресі СФУЛТ (Ужгород, 1998); науково-практичній конференції «Актуальні питання множинної та поєднаної травми» (Львів, 2000); Україно-Польських хірургічних днях (Львів, 2000); IV з'їзді гематологів і трансфузіологів України (Київ, 2001); LX ювілейному конгресі Асоціації польських хірургів (Варшава, Польща, 2001); IX конгресі СФУЛТ (Луганськ, 2002); XX з'їзді хірургів України (Тернопіль, 2002); І Всеукраїнській науково-практичній конференції «Актуальні проблеми стандартизації у невідкладній абдомінальній хірургії» (Львів, 2004); науковому семінарі «Мініінвазійні технології в сучасній хірургії» (Славсько, Львівська область, 2004); VIII з'їзді Всеукраїнського лікарського товариства (Івано-Франківськ, 2005); науково-практичній конференції «Актуальні питання клінічної хірургії» (Львів-Трускавець, 2005); науково-практичній конференції «Актуальні проблеми гематології та трансфузійної медицини» (Львів, 2005); науково-практичній конференції з міжнародною участю «Сепсис. Проблеми діагностики, терапії та профілактики» (Харків, 2006); ІІ міжнародному симпозіумі «Гемостаз - проблеми та перспективи» (Київ, 2006); Республіканській науково-практичній конференції «Актуальні проблеми малоінвазійної хірургії» (Тернопіль, 2006); симпозіумі (V школі-семінарі) «Проблемні питання медицини невідкладних станів» (Київ, 2007); науково-практичній конференції з міжнародною участю «Лекарства - человеку» (Харків, 2007); IX з'їзді Всеукраїнського лікарського товариства (Вінниця, 2007); Всеукраїнській науково-практичній конференції «Сучасні методичні підходи до аналізу стану здоров'я» (Луганськ, 2007); науково-практичній конференції «Медична наука: сучасні досягнення та інновації» (Харків, 2007); Всеукраїнській науково-практичній конференції «Анемічний синдром в клініці внутрішніх хвороб» (Івано-Франківськ, 2008); 16-му Міжнародному конгресі Європейської асоціації ендоскопічних хірургів (Стокгольм, Швеція, 2008); І медичній науково-практичній конференції з міжнародною участю «Актуальні питання внутрішньої медицини і міжфахова інтеграція» (Львів, 2008); V з'їзді гематологів та трансфузіологів України з міжнародною участю «Підсумки та перспективи розвитку гематології в Україні» (Вінниця, 2008).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 55 наукових праць, з них 12 статей у фахових наукових журналах, 7 статей у збірниках наукових праць, рекомендованих ВАК України, 5 патентів України, 31 публікація - у збірниках матеріалів і тез з'їздів, симпозіумів, конференцій.

Структура та обсяг дисертації. Дисертацію викладено на 384 сторінках друкованого тексту; вона складається з вступу, огляду літератури, 7 розділів власних досліджень, висновків, списку використаних джерел, який містить 340 назв (33 сторінки тексту), 3 додатків (19 сторінок). Роботу ілюстровано 78 таблицями і 31 рисунком (50 сторінок).

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Проведено дослідження клінічних та лабораторних показників, проаналізовано методи, покази, тактику і техніку операційних втручань, перебіг хвороби до операції, у ранньому післяопераційному періоді і у віддалені терміни після хірургічного лікування у 342 хворих, прооперованих протягом 1986-2005 рр. з приводу доброякісних (непухлинних) хвороб крові та доброякісної патології селезінки (табл. 1).

Таблиця 1 - Розподіл хворих за діагнозами, статтю та віком

Примітка. * Разом з 35 хворими, прооперованими протягом 1978-1986 років

Операційне лікування хворих виконували у клінічній базі інституту - хірургічному відділенні комунальної 5-ої міської клінічної лікарні м. Львова. Хворі поступали безпосередньо у хірургічне відділення або переводились з гематологічного відділення цієї ж лікарні. Діагностика хвороби, визначення стану хворого, показань до операційного втручання проводились на основі результатів клінічного та інструментального обстеження, лабораторних гематологічних, біохімічних, імунологічних, коагулогічних досліджень у необхідному об'ємі відповідно до стандартизованих або загальноприйнятих критеріїв.

Для вирішень завдань роботи виконували такі клінічно-лабораторні дослідження:

- аналіз анамнезу, результатів об'єктивного обстеження з оцінкою комплексу симптомів, характерних для кожної хвороби та її ускладнень, наслідків консервативного лікування;

- гематологічні дослідження - загальний аналіз крові (концентрація гемоглобіну, кількість еритроцитів, ретикулоцитів, лейкоцитів, тромбоцитів, морфологія еритроцитів, гемограма, ШОЕ);

- визначення мінімальної та максимальної осмотичної резистентності (ламкості) мембрани еритроцитів у розчинах NaCl різної концентрації;

- пункційну біопсію кісткового мозку з підрахунком мієлограми;

- скринінгові тести оцінки системи зсідання крові та системи фібринолізу, які включали час зсідання крові у скляному та силіконованому посуді; протромбіновий час; активований парціальний тромбопластиновий час, тромбіновий час, визначення концентрації фібриногену гравіметричним методом; судинно-тромбоцитарний гемостаз оцінювали на підставі кількості тромбоцитів, їх розміру та форми, агрегації тромбоцитів під дією агоніста АДФ;

- прямий та непрямий тести Кумбса з кролячою антиглобуліновою сироваткою, проба Хема;

- тести для оцінки функції печінки та підшлункової залози (концентрація білірубіну і його фракцій, активність аланінамінотрансферази та аспартатамінотрансферази, активність амілази);

- тести для оцінки функції нирок (загальний аналіз сечі, рівень сечовини, креатиніну плазми, електролітів K+, Na+, Ca++, Cl-);

- тести для оцінки кислотно-лужної рівноваги, вуглеводного обміну.

Інструментальні методи обстеження включали ультразвукове дослідження (УЗД) органів черевної порожнини, комп'ютерну томографію, рентгеноскопію легень та шлунка, фіброгастродуоденоскопію, електрокардіограму.

Спеціальні лабораторні дослідження включали імунофенотипові дослідження популяцій лімфоїдних клітин периферичної крові та суспензії видаленої селезінки (в усіх групах хворих), а також дослідження активності вовчакового антикоагулянту (у хворих на ІТП).

Для імунофенотипування непрямим імунофлюоресцентним методом використовували моноклональні антитіла до антигенів В-лімфоцитів (CD19, CD20, CD22, CD37, Igк, Igл), В-клітинного/активаційного антигену (HLA-DR), антигенів Т-лімфоцитів і їх субпопуляцій (CD3, CD5, CD4, CD8, співвідношення CD4/CD8), активаційних антигенів (CD25, CD30, CD38, CD71, CD95, CDw150), антигену NK-клітин (CD16) та мієло-моноцитарного маркеру (CD11b) виробництва фірм “Сорбент” (Москва, Росія), МедБіоСпектр (Москва, Росія), Інституту експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького (Київ, Україна), НДІ рентгенології і радіобіології (СанктПетербург, Росія).

Дослідження активності вовчакового антикоагулянту у хворих на ІТП проводили за допомогою трьохетапного комплексу коагулологічних тестів, розробленого нами і доповненого тестом з фосфоліпід-залежними і фосфоліпід-незалежними отрутами змій. Застосований алгоритм визначення активності ВА відповідає критеріям Міжнародного товариства тромбозів і гемостазу (ISTH) та Британського гематологічного товариства.

Операційні втручання проводили за інформованою згодою пацієнта під загальним ендотрахеальним знеболенням (тільки в одного хворого на ССц під епідуральною анестезією). У хворих на ССц, АІГА, ІТП та СІФ спленектомія була основним методом операційного лікування. У 43,9% хворих на ССц одночасно із спленектомією виконано операцію на жовчних шляхах (холецистектомію; холецистектомію з холедохолітотомією або органозберігальну операцію холецистолітотомії). Комбіновану спленектомію проведено у 21,9% хворих на АІГА в зв'язку з ускладненим перебігом гемолізу та у 12,4% хворих на ІТП з приводу ускладнень геморагічного синдрому. У хворих з доброякісною патологією селезінки застосовано органозберігальні операції (резекцію селезінки, фенестрацію або енуклеацію кісти, автотрансплантацію селезінкової тканини, спленорафію), причому у 11,4% хворих операцію виконано лапароскопічним способом. Під час операцій у гематологічних хворих оцінювали розміри і вагу селезінки, наявність і кількість додаткових селезінок. Ретроспективний аналіз віддалених результатів операційного лікування проводили шляхом індивідуального анкетного опитування, отримання відомостей з обласних гематологічних кабінетів, у яких хворі перебували на обліку, та з лікувальних закладів, а також за результатами повторного обстеження хворих.

Статистичний аналіз матеріалу виконали за допомогою пакетів прикладних програм STATISTICA for Windows 5,0 та NCSS.

Кількісні результати досліджень аналізували методами описової статистики з визначенням статистичних параметрів вибірок (M, у, m). Порівняння двох груп спостережень проводили за допомогою коефіцієнта Стюдента (t); вірогідність різниці між середніми величинами двох сукупностей приймали за р<0,05. Вірогідність частотного розподілу визначали методом ч2 або з використанням точного критерію Фішера (pF) при малому об'ємі сукупностей. Взаємозалежність між показниками парних досліджень встановлювали за коефіцієнтом кореляції (r).

Для оцінки безпосередніх і віддалених результатів операційного лікування та визначення прогностичних предикторів використовували методи доказової статистики. Параметричні показники перевіряли на нормальність розподілу за критерієм Шапіро-Вілкса та подавали їх як медіану, мінімум, максимум, нижній-верхній квартилі. Порівняння між групами здійснювали за допомогою непараметричного критерію Манна-Вітні. Для порівняння якісних характеристик (таблиць частот) застосовували критерій ч2 і точний критерій Фішера. Вплив прогностичних чинників на виникнення події виявляли шляхом оцінки кривих виживання за Капланом-Мейєром з визначенням значущості різниці між групами за допомогою регресійного методу пропорційного ризику (F-критерію Кокса). Обчислювали також чутливість, специфічність, позитивну і негативну передбачувальну цінність показників щодо прогнозування несприятливого перебігу хвороби, відношення шансів і його 95% довірчий інтервал. Порогові точки для параметричних показників у такому разі визначали за допомогою послідовного аналізу Вальда.

Для сукупної оцінки незалежних предикторів сприятливого або несприятливого прогнозу проводили багатофакторний аналіз методом логістичної регресії.

Результати досліджень, їх аналіз і узагальнення

На основі анамнезу, результатів клініко-лабораторних досліджень 139 хворих на спадковий сфероцитоз (ССц) з урахуванням повідомлень літератури ми розробили класифікацію форм ССц, яка ґрунтується на тяжкості перебігу гемолізу, частоті і глибині гемолітичних криз, необхідності трансфузійної терапії для корекції анемічних станів та інтраопераційних спостережень про перенесені інфаркти селезінки та периспленіт. Згідно цієї класифікації існує чотири форми ССц: прихована (латентна), легка, типова (середньої тяжкості) та тяжка (табл. 2).

Таблиця 2 - Клінічні форми спадкового сфероцитозу залежно від тяжкості перебігу

Прооперованих хворих з латентною формою ССц не було. Переважали хворі на типову (середньої тяжкості) форму (69,8%), менше на легку (22,3%) та тяжку (7,9%) форми перебігу гемолізу, що збігається з більшістю повідомлень літератури. Медіана віку пацієнтів цих трьох груп суттєво не відрізнялись (22, 23 і 21 рік відповідно). Тяжкість гемолізу відповідно до запропонованої оновленої класифікації ССц - провідний фактор оптимізації гематологічних показань до спленектомії. Хворі на латентну форму та з легким гемолізом без ускладнень не потребують хірургічного лікування, тільки спостереження гематолога. У пацієнтів з помірним гемолізом (середньої тяжкості) показана спленектомія, термін якої може бути встановлений індивідуально з урахуванням ускладнень, а у жінок і можливої вагітності. Операція безумовно необхідна хворим з тяжким гемолізом, у яких вона дає виражений клінічний результат.

Наступний хірургічний чинник, який визначає показання і характер операційного лікування ССц, - це ускладнення з боку жовчної системи, виявлені у 43,9% хворих. Частота холелітіазу залежить від тяжкості ССц. При легкій формі він виявлений у 29,0% пацієнтів. При середньої тяжкості і тяжких формах у половини хворих (у 47,4% і 54,6%) діагностовано камені жовчного міхура, без суттєвої різниці між цими формами (ч2=0,017, р>0,05). Холелітіаз з супровідними симптомами і запальними змінами (холецистит, холедохолітіаз, холангіт), є показанням до одночасної спленектомії з холецистектомією та холедохолітотомією при всіх клінічних формах ССц. Такої тактики дотримуються і інші автори [Б.Ф. Шевченко та ін., 2007; Hassoun et al., 1996; Skibinski, 2001]. Клінічна картина гострого калькульозного холециститу з лабораторними ознаками гострого запалення у 7 (5,0%) хворих на ССц стала показанням до невідкладної операції на жовчному міхурі і жовчних протоках одночасно із спленектомією. Проте до цього часу немає консенсусу щодо терміну і характеру операційного втручання при безсимптомному калькульозі жовчного міхура. В цих випадках при інтраопераційно незміненому жовчному міхурі виконуємо спленектомію та запропоновану оригінальну органозберігальну операцію на жовчному міхурі - холецистотомію з літоекстракцією з розробленими показаннями та технікою операції (патент України на винахід № 62137), яка дозволяє зберегти у хворого на ССц функціонально активний жовчний міхур. Для виконання холецистолітотомії необхідний прискіпливий відбір хворих. Показанням до неї є повна відсутність гострих запальних змін стінки жовчного міхура, прохідність міхурової протоки та наявність виключно пігментних каменів у порожнині міхура. Операцію холецистолітотомії виконують після спленектомії, її техніка включає мобілізацію міхурової протоки, проведення гумової стрічки під мобілізовану протоку для регулювання поступлення жовчі в порожнину жовчного міхура, поздовжню холецистотомію (2,0-4,0 см) в ділянці тіла міхура з наступною літотомією та візуальною ревізією його порожнини, холецисторафію. Цим способом прооперовано 18 хворих, яких спостерігаємо до 19 років. Рецидив калькульозу жовчного міхура діагностовано у 4 хворих в різні терміни після операції. На початку засвоєння техніки органозберігальних операцій у 2 хворих виявлено поодинокі конкременти безпосередньо після операції, тобто знайшли залишені під час операції пігментні камені. У двох інших повторно прооперованих хворих у віддалені терміни утворилися холестеринові конкременти, не пов'язані з гемолізом. Таким чином, після холецистолітотомії у хворих на ССц не виявлено рецидиву пігментних каменів, що обґрунтовує доцільність проведення у них органозберігальних операцій на жовчному міхурі.

Ще одним важливим імунологічним фактором при встановленні показань до спленектомії при ССц, є вік хворого. Особливо небезпечним щодо ризику інфекційних ускладнень внаслідок вилучення імунної і фільтраційної функції селезінки, як показали спостереження, вважається вік до 6 років [Hassoun et al., 1996; Waghorm, 2001]. У дітей цього віку ми, як і інші автори, спленектомії при ССц не проводили.

Всі операційні втручання виконано з верхньої серединної лапаротомії, яка, як ми з'ясували, найбільш оптимальна як для спленектомії, так і для операційних втручань на біліарній зоні та при різній супровідній патології (у 5% хворих). Важливо дотримуватися черговості дій при операції, а саме: спочатку спленектомія включно з дренуванням лівого піддіафрагмального простору, а згодом операція на жовчному міхурі та з приводу супровідної патології. Така послідовність хірургічних дій запобігає виникненню піддіафрагмальних абсцесів та служить профілактикою постспленектомічної інфекції. Застосовували техніку спленектомії за Войно-Ясенецьким, яка після мобілізації зв'язкового апарату селезінки дозволяє візуально лігувати селезінкові судини, не травмуючи хвіст підшлункової залози, з обов'язковим дренуванням лівого піддіафрагмального простору та інших ділянок черевної порожнини, де проводились операційні втручання. Ми переконались в доцільності такого дренування, яке дозволяє уникнути багатьох післяопераційних ускладнень. За характером та біохімічними властивостями виділень з дренажів можна встановити тип ускладнення і визначити подальшу тактику лікування. Всім хворим проводили перитонізацію ложа селезінки для остаточного гемостазу та для профілактики післяопераційної кишкової непрохідності. У 16,5% хворих знайшли та видалили додаткові селезінки.

Післяопераційні ускладнення виникли у 10,8% хворих, що відповідає спостереженням інших авторів - від 5,6% до 32,8% [В.А. Климанский, Я.Б. Бекназаров, 1986; Al-Salem et al. 1999], переважно у хворих з середньої тяжкості і тяжкою формами перебігу ССц. Залежності розвитку цих ускладнень від об'єму операційного втручання (спленектомія або спленектомія+холецистектомія) не виявлено (ч2=0,002, р>0,05). Післяопераційна летальність - 1,4%. Аналізуючи післяопераційні ускладнення, встановлено, що найчастіше вони носили інфекційно-запальний характер (нагноєння рани, пневмонія, плеврит, пієлонефрит тощо). Пневмонія у одного хворого виявилась маніфестацією постспленектомічної неподоланної інфекції (OPSI), яка мала летальне завершення. Тромботичні ускладнення (тромбоз кукси селезінкової вени, тромбоз глибоких вен нижньої кінцівки) спостерігали у 2 (1,4%) хворих, на противагу до повідомлень деяких авторів про їх високу частоту [І.В. Лозян, 2005; Robinette, Fraumeni, 1977;]. У 2 (1,4%) хворих післяопераційний період ускладнився гострим панкреатитом, поява якого пов'язана з вимушеною декапсуляцією хвоста підшлункової залози під час спленектомії. Серед рідкісних ускладнень треба відзначити виникнення в одного хворого ДВЗ-синдрому, а у 2 хворих гострої надниркової недостатності, яка в одного хворого супроводжувалась стероїдною виразкою кардіального відділу шлунка з перфорацією в ліву плевральну порожнину, що стало причиною його смерті.

Проведено визначення популяцій лімфоїдних клітин у видаленій селезінці (табл. 3) та у периферичній крові хворих на ССц до операції. Встановлено, що відсоток В- і Т-лімфоцитів у селезінці при цій хворобі не змінений порівняно з нормальною селезінкою, однак зростає рівень CD8+ клітин та знижується співвідношення CD4+/CD8+, збільшується експресія CD25. У селезінці хворих на ССц порівняно з периферичною кров'ю популяція В-лімфоцитів збільшена, а Т-клітин зменшена. Популяційний склад лімфоїдних клітин селезінки при ССц не можна вважати нормальним, як це розглядають Imashuku і співавт. (2000). Виявлені зміни свідчать про залучення імунної системи селезінки, у першу чергу, Т-клітин, у гіперпластичний процес у хворих на ССц. Проведений кореляційний аналіз показав взаємозв'язок між показниками, що характеризують ступінь гіперплазії селезінки, інтенсивність гемолізу і компенсаторного еритропоезу, та окремими популяціями лімфоцитів селезінки. Зокрема, відсоток CD95+ клітин, на яких експоновані молекули апоптозу АРО/Fas, у селезінці хворих на ССц зростає залежно від ступеня її гіперплазії та посилення анемії. Очевидно, імунорегуляторні механізми сприяють обмеженню процесів гіперплазії та гіперфункції селезінки, підтримують рівновагу між швидкістю руйнування еритроцитів та інтенсивністю еритропоезу, що є суттєвим чинником перебігу ССц.

Таблиця 3 - Популяції лімфоїдних клітин селезінки у хворих на ССц, АІГА, ІТП та СІФ (M m)

Примітка. * - статистично вірогідно (p<0,05) порівняно з величинами у здорових осіб

Моніторинг віддалених наслідків операції у 99 (72,3%) хворих був спрямований на виявлення випадків можливого рецидиву гемолізу, ускладнень, пов'язаних з аспленією, а також патології біліарної системи і травного тракту. Медіана спостереження - 12 років. Згідно з гематологічними та біохімічними показниками в усіх хворих, незалежно від тяжкості хвороби, не констатовано рецидиву гемолізу. Очевидно, це вказує на правильний добір хворих на ССц для операції та відсутність у хворих, які перенесли спленектомію, спленозису. Через 8 - 16 років після спленектомії у 6,8% хворих виявлено калькульозний холецистит з однаковою частотою як при легкій, так і при типовій формах хвороби. Під час холецистектомії у цих пацієнтів стверджено наявність виключно холестеринових конкрементів, що свідчить про відсутність гемолізу. Появу панкреатиту в різні терміни після спленектомії констатовано у 5,1% хворих. Частіше він виникає при тяжкій формі ССц та у хворих, яким було проведено спленектомію з холецистектомією. Виразкову хворобу шлунка і дванадцятипалої кишки діагностовано у 5,1% хворих, у середньому через 23 роки після операції, що не пов'язано ні з основною хворобою, ні з аспленічним станом.

За результатами тривалого моніторингу виділено три типи інфекційно-запальних процесів, зумовлених аспленічним станом: тяжкий, середньої тяжкості (повторні, рецидивні, переважно бронхопульмональні інфекції) та легкий. Тяжкий тип інфекцій (OPSI-синдром) з летальним результатом констатували у 2 (2,0%) хворих протягом перших 2 років після операції. Для зниження ризику OPSI рекомендували введення препаратів антибіотиків пролонгованої дії протягом 2 років після видалення селезінки, а з 2000 р. застосовуємо імунопрофілактику вакциною проти капсульних бактерій PNEUMO 23, яку вводимо перед операцією. Рецидивні інфекції середньої тяжкості з двома і більше епізодами загострень в рік (пневмонія, хронічний бронхіт, бактеріальний ендокардит) спостерігали у 9,1% хворих. Останні виникали у середньому (медіана) через 16 років після спленектомії. У 14,1% хворих на ССц після видалення селезінки розвинувся постспленектомічний синдром (ПСЕС). До цієї групи ми включили осіб, у яких після спленектомії появилась схильність до частих легких інфекцій, таких як гнійничкові хвороби шкіри, гайморити, тонзиліти, які мають хронічний перебіг (не менше трьох епізодів щорічно). Крім того, для ПСЕС характерні прояви астено-невротичного синдрому (слабкість, пітливість, швидка втомлюваність, інколи з втратою працездатності, безпричинна подразливість із зміною характеру, імпотенція чи зниження лібідо). Клінічна картина ПСЕС може з'явитися як у перші місяці після операції, так і у віддаленні терміни (до 25 років), у середньому (медіана) через 5,5 років, з однаковою частотою при різній тяжкості перебігу ССц. У загальному, за результатами моніторингу інфекційно-запальні процеси різної тяжкості хворих встановлено у 25 (25,8%) прооперованих хворих на ССц. Статистичне порівняння кривих виживання за допомогою F-критерію Кокса не виявило. значущих відмінностей безподійного виживання при виникненні тяжких і рецидивних інфекцій у хворих різної статі та при окремих формах тяжкості перебігу хвороби (в усіх випадках р<0,05). Очевидно, що селезінка відіграє роль бактеріального фільтра незалежно також від патологічного процесу, оскільки, порівнюючи частоту тяжких і середньої тяжкості інфекційно-запальних ускладнень після спленектомії у хворих на ССц і ІТП, ми не знайшли значущої різниці між ними (рис. 1).

Летальність хворих на ССц у віддалений період після операційного втручання становила 5,1%. Причиною смерті двох хворих був OPSI-синдром, який розвинувся у молодих осіб 17 та 18 років у перші два роки після операції. У двох хворих на ССц виникли онкологічні хвороби (рак яєчників, хронічна мієлоїдна лейкемія) з летальним завершенням на 12 та 17 рік після операції, що, за повідомленнями літератури, може бути зумовлено розладами імунітету, пов'язаними з аспленічним станом. Смерть ще одного пацієнта була викликана травмою.

Операційні втручання у 32 хворих на автоімунну гемолітичну анемію (АІГА) технічно складніші, і ризик виникнення ускладнень в післяопераційному періоді більший, ніж у хворих на ССц, що пов'язано як з тяжкістю перебігу гемолізу, так і з наявністю ускладнень хвороби та тривалої терапії препаратами кортикостероїдів (КС). Виявлено, що гемоліз у 53% хворих на АІГА перебігав у вигляді повторних гемолітичних криз, а у решти проявлявся поглибленням анемії на фоні перманентного перебігу. Загалом ускладнення від хвороби та її лікування спостерігали у 41% пацієнтів. Серед них 19% склали пацієнти з хронічним та гострим калькульозним холециститом, хронічним холестатичним гепатитом з портальною гіпертензією та гіперспленізмом. Лікування КС у 15% хворих ускладнилось стероїдним діабетом та вторинним гіперкортицизмом з ожирінням, а у 16% хворих на АІГА виявлено супровідну патологію (цукровий діабет ІІ типу, автоімунний тиреоїдит, кісту великого сальника, пупкову грижу, фіброміому матки).

Визначено показання до операційного лікування при АІГА: стабільно активний перебіг хвороби з перманентним гемолізом, рефрактерним до медикаментозної терапії; повторні часті рецидиви гемолізу після зниження дози кортикостероїдних препаратів; гемолітичні кризи, які становили пряму загрозу життю хворого внаслідок значного зниження показників червоної крові. Додатковими показаннями до операції були виникнення ускладнень від гемолізу (калькульоз жовчного міхура, хронічний холестатичний гепатит з гіперспленізмом та портальною гіпертензією) та від терапії кортикостероїдами (стероїдний діабет та гіперкортицизм з ожирінням).

Підготовка до операції у хворих на АІГА була спрямована на зменшення рівня анемії, корекції водно-електролітного балансу та мінімізації проявів ускладнень хвороби і лікування. Кількість еритроцитів напередодні операції все ж була нижчою за норму і становила (3,20+0,13)Ч1012/л, істотно не відрізнялась в гендерних і вікових групах, як і рівень гемоглобіну, який в середньому складав (102,3+4,1) г/л. Усім пацієнтам з 2000 р., як і при ССц та ІТП, за 10-14 днів до операції обов'язково вводили вакцину PNEUMO-23 (Aventis Pasteur, Франція) для профілактики післяспленектомічних пневмококових інфекцій. Хворі віком понад 50 років та пацієнти з підвищеним ризиком тромбоутворення за 1 год. до операції отримували 2000 антиХа МО клексану. Для профілактики надниркової недостатності за 1-2 год. до операції призначали КС у дозі 3 мг/кг маси тіла з розрахунку на преднізолон. В однієї хворої виникла необхідність у невідкладній операції з приводу гострого калькульозного холециститу. Хірургічне втручання виконували з верхньої серединної лапаротомії. Під час операції у 9 (28%) хворих виявлено периспленіт, у 3 (9%) інфаркт селезінки. Додаткові селезінки розміром від 0,5 до 2,0 см видалено у 5 (16%) хворих. У 10 (31%) хворих розширено об'єм операції для ліквідації ускладнень хвороби або супровідної патології.

Техніка спленектомії при АІГА аналогічна, як і при ССц, за методом Войно-Ясенецького з перитонізацією ложа селезінки. Ранні післяопераційні ускладнення виникли у 7 (22%) хворих, одна (3%) пацієнтка померла від гострої надниркової недостатності. Найчастішими

Рис. 1. Порівняння кривих безподійного виживання хворих на ССц та ІТП при виникненні тяжких і повторних інфекційних ускладнень після спленектомії

Рис. 2. Крива безрецидивного виживання хворих на АІГА після спленектомії

Рис. 3. Крива безподійного виживання хворих на ІТП з доброю відповіддю на спленектомію