Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ХАРКІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеню

доктора медичних наук

Гемодинамічні, судинні і нейрогуморальні механізми ремоделювання міокарда у хворих на гіпертонічну хворобу та можливості їх медикаментозної корекції

14.01.11 - кардіологія

Кузьмінова Наталія Віталіївна

Харків - 2009

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у Вінницькому національному медичному університеті ім. М.І. Пирогова МОЗ України, м. Вінниця та у Харківському національному медичному університеті МОЗ України, м. Харків.

Наукові консультанти:

- член-кореспондент АМН України, доктор медичних наук, професор БІЛОВОЛ Олександр Миколайович, Харківський національний медичний університет МОЗ України, професор кафедри внутрішньої медицини №1 та клінічної фармакології;

- доктор медичних наук, професор СЄРКОВА Валентина Костянтинівна, Вінницький національний медичний університет ім. М.І. Пирогова МОЗ України, професор кафедри внутрішньої медицини №1.

Офіційні опоненти:

- доктор медичних наук, професор ВЛАСЕНКО Михайло Антонович, Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідувач кафедри терапії та нефрології;

- доктор медичних наук, професор СІРЕНКО Юрій Миколайович, ННЦ "Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска" АМН України, завідувач відділом симптоматичних гіпертензій;

- доктор медичних наук, професор ФУШТЕЙ Іван Михайлович, Запорізька медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідувач кафедри терапії, клінічної фармакології та ендокринології, проректор з наукової роботи.

Захист дисертації відбудеться "25" грудня 2009 р. о 12 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04 при Харківському національному медичному університеті МОЗ України (61022 м. Харків, вул. Леніна,4).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківського національного медичного університету МОЗ України за адресою: 61022 м. Харків, вул. Леніна, 4

Автореферат розісланий "24" листопада 2009 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради доктор медичних наук, професор Т.В. Фролова

Загальна характеристика роботи

1. Оцінити наявність, виразність і особливості структурно-функціональних змін та типів ремоделювання міокарда при різних стадіях гіпертонічної хвороби в залежності від ступеню артеріальної гіпертензії, наявності асоційованих станів і характеру ускладнень та їх зв'язок з показниками гемодинаміки, нейрогуморальної регуляції і ендотеліальної дисфункції.

2. Визначити наявність, виразність, особливості структурно-функціональних змін екстракраніальних артерій і стан судинно-регулюючої функції ендотелію у пацієнтів з гіпертонічною хворобою в залежності від стадії захворювання, ступеню артеріальної гіпертензії, наявності асоційованих станів, характеру ускладнень та їх зв'язок з основними структурно-функціональними показниками міокарда, показниками гемодинаміки, чинниками гуморальної регуляції функції ендотелію і з ризиком розвитку ускладнень артеріальної гіпертензії.

3. Визначити особливості вегетативної регуляції і вегетативного статусу у пацієнтів з гіпертонічною хворобою різних стадій і різного ступеню артеріальної гіпертензії, їх зв'язок з параметрами артеріального тиску, основними структурно-функціональними показниками серцево-судинного ремоделювання, чинниками регуляції функції ендотелію та оцінити вплив виявлених змін на перебіг захворювання і ризик розвитку ускладнень.

медикаментозна терапія гіпертонічна хвороба

4. Оцінити наявність і ступінь змін маркерів запалення і гуморальної регуляції функції ендотелію, показників ліпідного спектру сироватки крові у здорових осіб з обтяженою спадковістю по артеріальній гіпертензії для виявлення предикторів виникнення гіпертонічної хвороби.

5. На підставі зіставлення результатів функціональних і біохімічних досліджень показників, що відображують стан серцево-судинного ремоделювання, функції ендотелію та нейрогуморальної регуляції при різних стадіях гіпертонічної хвороби та ступенях артеріальної гіпертензії виявити найбільш значимі патогенетичні механізми ремоделювання міокарда при артеріальної гіпертензії.

6. За допомогою багатофакторного аналізу визначити основні предиктори структурно-функціональних змін міокарда та судин, що відображують ступінь важкості серцево-судинного ремоделювання та визначають перебіг захворювання у пацієнтів з гіпертонічною хворобою і розробити математичні моделі, які об'єднують і відображають значення кожного з цих предикторів.

7. Визначити чинники, що асоційовані з розвитком резистентної артеріальної гіпертензії, та розробити математичні моделі, що об'єднують і відображають значення кожного з цих чинників.

8. Оцінити ефективність різних варіантів довготривалої комбінованої антигіпертензивної терапії з сучасних препаратів різних класів антигіпертензивних засобів (інгібіторів АПФ (ІАПФ), бета-адреноблокаторов (БАБ), блокаторів повільних кальцієвих каналів (БПКК) та діуретиків) та їх вплив на клінічний стан, структурно-функціональні параметри міокарда, показники гемодинаміки і нейрогуморальної регуляції, біохімічні маркери запалення і ендотеліальної дисфункції у хворих на гіпертонічну хворобу та розробити диференційовані підходи до медикаментозної корекції виявлених порушень.

9. На основі довгостроковового спостереження та порівняльної оцінки ефективності різних варіантів комбінованої антигіпертензивної терапії за допомогою багатофакторного аналізу визначити предиктори ефективності різних варіантів терапії та сукупність клініко-інстументальних критеріїв для диференційованого призначення комбінованої антигіпертензивної терапії, яка сприяє поліпшенню стану органів-мішеней та покращенню прогнозу у хворих на гіпертонічну хворобу високого та дуже високого кардіального ризику.

Об'єкт дослідження - механізми розвитку ремоделювання міокарда у хворих на гіпертонічну хворобу.

Предмет дослідження - клінічні, структурно-функціональні, вегетативні, біохімічні зміни у пацієнтів з гіпертонічною хворобою різних стадій та їх медикаментозна корекція.

Методи дослідження - загальноклінічні, антропометричні, анкетування, інструментальні, біохімічні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Уперше на великому клінічному матеріалі показано, що формування типу геометрії серця, його систолічної і діастолічної дисфункції обумовлено не тільки наявністю артеріальної гіпертензії, а також її тривалістю, ступенем важкості і особливостями добового профілю АТ, що в свою чергу пов'язано з порушеннями вегетативної регуляції СС діяльності і станом автономної нервової системи та асоціюється з ремоделюванням екстракраніальних судин. Вперше відмічено діагностичне і прогностичне значення асиметрії ураження сонних артерій і роль індексу загальної артеріальної піддатливості в оцінці прогресування серцево-судинного ремоделювання.

Показано, що структурні зміни в міокарді та судинах при ГХ поглиблюють дисфункцію серця в умовах постійно існуючих вимог щодо кровопостачання мозку на тлі асиметричного атеросклеротичного враження сонних артерій, що вказує на більш тісні залежності між системною і церебральною гемодинамікою при цій патології.

Визначено найбільш вагомі клінічні, інструментальні і біохімічні предиктори серцево-судинного ремоделювання, уточнена роль біохімічних критеріїв ендотеліальної дисфункції в прогресуванні АГ і розвитку ремоделювання серця і судин.

Вперше встановлено, що у практично здорових осіб зі спадковістю по АГ, визначаються зміни біохімічних маркерів дисфункції ендотелію, які є аналогічними таким у хворих на ГХ, що свідчить про їх певну генетичну детермінованість. Також виявлені порушення ліпідного спектру, що є аналогічними таким у хворих на ГХ, проте рівень ліпопротеїду (а) був суттєво нижче, ніж у хворих на ГХ, а рівні аполіпопротеїнів А1 і В100 не відрізнялись від контролю, що свідчить про відсутність початкових ознак розвитку атеросклеротичного процесу. Показаний вклад артеріальної гіпертензії в маніфестацію атеросклеротичних змін.

З'ясовано, що для характеристики порушень ліпідного обміну у хворих на ГХ, крім визначення ліпідного спектру крові, доцільно вивчення додаткових ліпідних параметрів - ліпопротеїду (а), аполіпопротеїнів А1 і В100, що дозволить виявити початкові ознаки атеросклерозу у цього контингенту хворих. Визначена роль запальної реакції у становленні АГ і розвитку серцево-судинного ремоделювання.

Визначено, що підвищення рівня мікроальбумінурії (МАУ) вище 10 мкг/мл (в межах "нормоальбумінурії" - до 30 мкг/мл) у хворих на ГХ корелює з основними предикторами СС ризику і негативно впливає на перебіг захворювання. Запропоновано вважати нормальним та оптимальним рівень МАУ до 10 мкг/мл. При підвищенні його вище за 10 мкг/мл необхідна відповідна медикаментозна корекція.

Визначено предиктори розвитку резистентності АГ і розроблена методика її фармакологічної корекції.

Показано, що комбінована антигіпертензивна терапія (ІАПФ, БАБ, БПКК та діуретиками) сприяє не тільки зниженню АТ і нормалізації його добового профілю, а і позитивно впливає на процеси серцево-судинного ремоделювання і механізми, що їх визначають. Вперше описані залежності між зменшенням ГЛШ під впливом медикаментозної терапії та функціональним станом серця.

Уперше обґрунтовано диференційований підхід до призначення різних варіантів комбінованої антигіпертензивної терапії (АГТ) у хворих з АГ в залежності від основних механізмів її виникнення і характеру СС ремоделювання. Доведено вплив порушень вегетативної регуляції СС діяльності на розвиток, перебіг захворювання і процеси СС ремоделювання, що вперше дозволило обґрунтувати необхідність медикаментозної корекції вегетативної дисфункції у хворих на ГХ та розробити її методику.

Наукова новизна результатів підтверджується 5 Деклараційними патентами України на корисну модель.

Практичне значення одержаних результатів. Проведене дослідження показало важливість комплексного вивчення гемодинамічних, судинних і нейрогуморальних механізмів ремоделювання серця у хворих на ГХ і встановило провідні механізми прогресування цього процесу. Визначені найбільш вагомі параметри комплексної оцінки стану важкості СС ремоделювання у хворих на ГХ високого та дуже високого кардіального ризику, що в свою чергу дозволить більш адекватно прогнозувати подальший перебіг захворювання.

Виділено найбільш значимі клініко-інструментальні та біохімічні критерії, моніторування яких дозволяє більш адекватно оцінити ступінь важкості структурно-функціональних змін міокарда і судин, прогноз захворювання, визначити тактику лікування таких хворих і оцінити його ефективність. Встановлено предиктори розвитку резистентної АГ та розроблена і запропонована схема її медикаментозної корекції.

Обґрунтовано доцільність застосування різних схем комбінованої антигіпертензивної терапії та розроблено диференційовані підходи до їх призначення з урахуванням особливостей ураження органів-мішеней, в тому числі характеру ремоделювання серця і ступеню СС ризику. Запропонований спосіб корекції вегетативних порушень у хворих на гіпертонічну хворобу.

Практичні рекомендації і висновки роботи можуть бути застосовані у практичній роботі лікарів кардіологічних, терапевтичних, діагностичних та поліклінічних відділень обласних, міських і районних лікарень при обстеженні та визначенні тактики лікування хворих на гіпертонічну хворобу.

Результати дослідження впроваджено в практику кардіологічного і поліклінічного відділень Вінницької обласної клінічної лікарні ім. М.І. Пирогова, кардіологічних, терапевтичних та поліклінічних відділень лікарень м. Вінниці, відділів ДУ "Інститут терапії ім. Л.Т. Малої АМН України", поліклінічних, терапевтичних та кардіологічних відділень лікарень м. Харкова, м. Києва, м. Хмельницького, м. Запоріжжя, м. Одеси, м. Житомира, м. Чернівців, що підтверджено відповідними актами впровадження. Матеріали дослідження застосовують у педагогічному процесі на медичному факультеті та на факультеті післядипломної освіти Вінницького НМУ ім. М.І. Пирогова МОЗ України, на медичному факультеті Харківського НМУ МОЗ України, на кафедрах терапії Харківської та Запорізької медичних академій післядипломної освіти МОЗ України, що підтверджено відповідними актами впровадження.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно проаналізовано наукову літературу, що стосується проблеми дослідження, проведено патентно-інформацій-ний пошук, на підставі якого було визначено напрямок дослідження, а також обґрунтовано актуальність теми та необхідність проведення дослідження, його мету та завдання. Автором особисто проведений відбір хворих, що були включені в дослідження, проведені клінічні та інструментальні дослідження (антропометрія, ЕКГ, ЕхоКГ, холтерівське моніторування ЕКГ, ДМАТ, визначення варіабельності серцевого ритму (ВСР)) та відпрацьовані схеми комбінованої терапії обстежених пацієнтів, проведено спостереження за хворими в процесі лікування протягом року. Дисертантом особисто сформовано комп'ютерні бази даних, проведено статистичну обробку одержаних результатів, їх аналіз та узагальнення, самостійно написані та оформлені всі розділи дисертації, сформульовано висновки та практичні рекомендації, підготовлено наукові публікації та доповіді на наукових конференціях, симпозіумах, конгресах.

Дисертантом не було використано ідеї та розробки, які належать співавторам, разом з якими опубліковано наукові статті. Матеріали, наукові положення і висновки кандидатської дисертації не використані при написанні докторської дисертації. За результатами аналізу даних дисертації оформлено п'ять Деклараційних патентів України на корисну модель. В актах впровадження результатів роботи у практику лікарняних закладів наводяться дані, які особисто отримані автором у процесі виконання роботи.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації доповідались та представлялись на: Всеукраїнських науково-практичних конференціях з міжнародною участю: "Актуальні питання фармакотерапії у загальній практиці - сімейній медицині" (м. Вінниця, 8-9 листопада 2007), "Сучасні аспекти діагностики та лікування в кардіології та ревматології" (м. Вінниця, 13-14 грудня 2007), "Актуальні питання діагностики, лікування та профілактики ессенціальної гіпертензії та її ускладнень” (м. Вінниця, 10-11 квітня 2008), "Досягнення та перспективи клінічної фармакології" (м. Вінниця, 12-13 травня 2008), "Профілактика і лікування артеріальної гіпертензії в Україні" (м. Київ, 13-14 травня 2008), "Сімейна медицина на шляху до високої якості надання первинної медико-санітарної допомоги" (м. Харків, 29-30 травня 2008), "Сучасні стандарти фармакотерапії у загальній практиці - сімейній медицині" (м. Вінниця, 23-24 жовтня 2008), "Профілактична медицина: сучасні технології" (м. Вінниця, 25 лютого 2009), "Щорічні терапевтичні читання: сучасна терапія та її узагальнююча роль в клініці внутрішніх хвороб" (м. Харків, 9-10 квітня 2009), на Українсько-російсько-шведському науковому симпозіумі "Асоційовані кардіологічні стани" (м. Полтава, 24-25 червня 2009), "Загальна практика - сімейна медицина: актуальні питання фармакотерапії" (м. Вінниця, 22-23 жовтня 2009), на IX та Х Національних Конгресах кардіологів України (м. Київ, 24-26 вересня 2008, 23-25 вересня 2009), а також на регіональних та міжобласних конференціях у м. Вінниці, м. Житомирі, м. Хмільницькому.

Публікації. За результатами дисертаційної роботи опубліковано 48 наукових праць, з них 33 статті у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України (10 - одноосібні), 15 тез у матеріалах науково-практичних конференцій, симпозіумів та конгресів, отримано 5 Деклараційних патентів України на корисну модель.

Структура та обсяг дисертації. Основний зміст дисертації викладений на 298 сторінках друкованого тексту і складається із вступу, аналітичного огляду літератури, опису об'єктів та методів досліджень, 8 розділів власних досліджень, аналізу результатів та їх обговорення, висновків, практичних рекомендацій, додатків, що містять 80 таблиць, переліку використаних літературних джерел, який містить 496 джерел (254 кирилицею і 242 - латиницею). Робота ілюстрована 130 таблицями і 44 рисунками.

Основний зміст роботи

Клінічна характеристика хворих. Проведено комплексне обстеження 381 хворого на ГХ. ГХ II стадії діагностовано у 231 (60,6 %) пацієнта і ГХ III стадії - у 150 (39,4 %) осіб (ВООЗ, 1993). АГ 1-го ступеню визначено у 16 (4,2 %), АГ 2-го ступеню - у 292 (76,6 %), АГ 3-го ступеню - у 73 (19,2 %) хворих (ВООЗ, 1999). Серед всіх обстежених було 212 (55,6 %) чоловіків і 169 (44,4 %) жінок. Вік хворих коливався в межах від 35 до 70 років і дорівнював в середньому 53,3±0,4 роки. Середня тривалість АГ склала 10,1±0,32 роки. Поєднання ГХ з ішемічною хворобою серця (ІХС) встановлено у 259 (68,0 %) з 381 осіб. Стабільну стенокардію (ІІ-ІІІ ФК за класифікацією Канадської асоціації кардіологів) встановлено у 252 (66,1 %) хворих, з яких II ФК - у 56 (14,7 %) пацієнтів і III ФК - у 196 (51,4 %). Судинні ускладнення в анамнезі (ІМ та МІ) мали 116 (30,4 %) хворих: ІМ - 88 (23,1 %) пацієнтів, МІ - 45 (11,8 %) осіб, з них "подвійну" катастрофу в минулому - наявність і ІМ і МІ - 17 хворих. ХСН І-ІІ-А стадій (за класифікацією М.Д. Стражеска і В.Х. Василенка) визначено у 338 (88,7 %) хворих, з яких ХСН I стадії, І-ІІ ФК (за критеріями Нью-Йоркської Асоціації Серця (NYHA)) - у 175 (45,9 %) і II-А стадії, ІІ-ІІІ ФК - у 163 (42,8 %) пацієнтів. Контрольна група включала 30 здорових нормотензивних осіб (16 чоловіків і 14 жінок), без наявності спадковості по АГ, середній вік склав 52,4±1,1 роки. Окрему групу порівняння склали 29 практично здорових осіб, співставних за статтю, середній вік 53,1±0,3 роки, без ознак АГ або ІХС, але з обтяженою спадковістю по АГ: близькі родичі (першої лінії) мали ускладнення ГХ - доведений ІМ внаслідок ГХ або МІ в анамнезі. Діагноз ГХ встановлювали після детального клініко-інструментального обстеження на підставі критеріїв Комітету експертів ВООЗ (1993 р., згідно наказу МОЗ України №206 від 1.08.1998р.) в умовах стаціонару з застосуванням додаткових методів обстеження, що дозволяли виключити вторинний характер АГ згідно рекомендацій Української Асоціації Кардіологів (2003, 2008) і клінічних рекомендацій Європейського Товариства Гіпертензії та Європейського Товариства Кардіологів (2007). У дослідження не включали пацієнтів з встановленим симптоматичним характером АГ, хворих на ГХ, які перенесли ІМ або гостре порушення мозкового кровообігу менше 6 місяців тому, з важкими порушення ритму і провідності серця, у яких на момент обстеження були виявлені захворювання нирок або печінки з порушенням функції, цукровий діабет, ожиріння III-IV ступеню, вади серця, ХСН ІІ-Б - ІІІ| стадії, хронічні захворювання органів дихання та дихальна недостатність, а також наявність в анамнезі відомостей про виникнення будь-яких побічних явищ, що могли бути пов'язані з прийомом ІАПФ, БПКК або БАБ.

Методи дослідження. Початку проведення дослідження передував скринінг, ретельний збір скарг та анамнезу, отримання інформованої згоди пацієнта на участь у дослідженні. Клінічне спостереження включало вивчення анамнезу захворювання, аналіз скарг і фізікальне обстеження, антропометричне дослідження з наступним визначенням індексу маси тіла, що запропонований міжнародною групою по ожи-рінню (1997), офісне вимірювання систолічного (САТ) та діастолічного (ДАТ) АТ. Функціональні і клініко-лабораторні дослідження проводили вранці натщесерце через 48 годин після відміни попередньої антигіпертензивної терапії.

Артеріальний тиск вимірювали відповідно до рекомендацій Українського Товариства Кардіологів (2003, 2008) за допомогою сфігмоманометру (Microlife). ЕКГ проводили за стандартною методикою у 12 відведеннях на електрокардіографі "ЮКАРД" (Угорщина). Визначали критерії ЕКГ-ознак ГЛШ (індекс Соколова-Лайона > 38 мм, Корнельський індекс > 2440 мм/мс). Холтерівське моніторування ЕКГ проводили в амбулаторних та стаціонарних умовах за допомогою апарату моделі 3225 "ДІАКАРД" (АОЗТ "Сольвейг”, Україна), ВЕМ проводили в положенні сидячи на велоергометричному комп'ютеризованому комплексі "SCHILLER" (Швейцарія).

ДМАТ проводили з застосуванням АВРМ-04 ("Mediteh”, Угорщина). Аналіз показників ДМАТ проведено згідно рекомендацій Європейського Товариства Кардіологів (2005).

Оцінку структурно-функціонального стану серця проводили за даними ЕхоКГ в одномірному та двомірному режимах з кольоровою, імпульсною та постійно-хвильовою доплерографією в М - та В-режимах по короткій та довгій вісі за допомогою ехокардіографу "Мy Lab 25" (Італія). Розраховували масу міокарда лівого шлуночку (ММЛШ) за рекомендаціями ASE (1989), відносну товщину стінок (ВТС) за формулою Gaasch W. H. (1996). Паралельно визначали індексовані показники: індекс маси міокарда лівого шлуночку (ІММЛШ), серцевий індекс (СІ). Типи геометрії лівого шлуночку (ЛШ) визначали за класифікацією A. Ganau та співав. (1992). Діагностику порушень діастолічної функції та визначення її варіантів проводили за рекомендаціями робочої групи Європейського Товариства Кардіологів (2007).

Визначення структурно-функціонального стану судин проводили методом дуплексного сканування та кольорового допплерівського картування току крові на апараті "Logiq" - 500 MO ("GE", США) з використанням лінійного датчика 6,5-13 МГц за методикою, що є загальноприйнятою (Лелюк В.Г., Лелюк С.Э., 1997). Досліджували загальні, внутрішні та зовнішні сонні артерії (СА).

Вивчення функціонального стану судинного ендотелію проводили за допомогою доплерографії плечових артерій. Визначали судиннорухливу функцію ендотелію при проведенні проб з окклюзією ("манжеткова" проба) та з периферійним вазодилататором нітрогліцерином (апарат "Logiq" - 500 МО, лінійний датчик 6,5-13,0 МГц, США) (Celemajer D. S. та співав., 1992).

Загальну артеріальну піддатливість (ЗАП, мл/мм рт. ст.) визначали як співвідношення ударного об'єму (УО) ЛШ (за даними ЕхоКГ) і пульсового АТ (ПАТ) (Лопатин Ю.М., Илюхин О.В., 2007).

Стан автономної нервової системи (АНС) вивчали на підставі аналізу ВСР по 5-хвилинних записах кардіоінтервалограми в стані розслабленого неспання у горизонтальному положенні і при вільному диханні після 15 хв. адаптації за допомогою комп'ютерного електрокардіографа Cardiolab 2000 (Ибатов А.Д., 2004). Нейрогуморальну регуляцію оцінювали методом часового і спектрального аналізу ВСР, згідно рекомендацій Комітету експертів Європейського Товариства Кардіологів і Північноамериканського Товариства стимуляції та електрофізіології (1996). Оцінку вегетативного статусу проводили у балах за допомогою анкети-опитувальника з використанням критеріїв синдрому вегетативних порушень, запропонованою Вейном А.М. (1998).

Перед початком та по закінченню терміну спостереження всім пацієнтам крім загальних клініко-лабораторних досліджень, визначали рівні загального холестерину, тригліцеридів, глюкози, сечовини та креатиніну в сироватці крові, електролітний склад крові (К+, Na+), протромбіновий індекс або МНС, загальний білок, фібриноген, загальний білірубін та його фракції, активність аланін - і аспартатамінотрансфераз.

Визначення рівня загального холестерину (ЗХС), холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ХСЛПВЩ) та тригліцеридів (ТГ) у сироватці крові проводили за допомогою ензиматичного колориметричного методу з використанням набору реагентів виробництва "Ольвекс диагностикум" (Росія). Рівень холестерину в ліпопротеїдах дуже низької щільності (ХС ЛПДНЩ) обчислювали за формулою: ТГ х 0,45; холестерин в ліпопротеїдах низької щільності (ХС ЛПНЩ) визначали наступним чином: ХС ЛПНЩ = ЗХС - ХС ЛПВЩ - ХС ЛПДНЩ. Індекс атерогенності (ІА) визначали, як співвідношення кількості холестерину в проатерогенних ліпопротеїдах до ХС ЛПВЩ: ІА = (ЗХС - ХС ЛПВЩ) / ХС ЛПВЩ. Рівень ліпопротеїду (а) (Лп (а)) визначали за допомогою імуноферментного аналізу (ІФА), набір реактивів (Cormay, Diagnostic Automation, Inc., Польща), аполіпопротеїну В100 (апо-В100) та аполіпопротеїну А1 (апо-А1) досліджували методом турбодіаметрії за допомогою наборів реактивів ("Dialab”, Австрія).

Активність процесів перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) визначали за вмістом малонового діальдегіду (МДА) у сироватці крові (Федорова Т.К. та співавт., 1983). Стан антиоксидантної системи оцінювали по рівню загальної антиоксидантної активності (АОА) (Чевери С. та співавт., 1991).

Вміст стабільних метаболітів оксиду азоту оцінювали по вмісту S-нітрозотіолів (RS-NO) в плазмі крові за допомогою спектрофотометричного методу (Ковальова О.М. і співавт., 2007). Визначення активності NO-синтаз (загальної NO-синтази (NOSзаг.) та індуцибельної NO-синтази (i-NOS)) проводили за допомогою спектро-фотометричного методу. Активність ендотеліальної NO-синтази (е-NOS) розраховували наступним чином: е-NOS = NOSзаг. - i-NOS (Ковальова О.М. та співавт., 2007).

Активність фактору Віллебранда (фВ) визначали у плазмі за методикою із застосуванням рістоміцину на фотоелектроколориметрі (Баркаган З.С., Момот А.П., 2001).

Рівні ендотеліну-1 (ЕТ-1), тумор-некротичного фактору-б (TNFб), С-реактивного білку (С-РБ) у сироватці крові та мікроальбумінурії (МАУ) у сечі хворих досліджували імуноферментними (ІФА) методами за допомогою наборів спеціальних реактивів (набір "Endotelin-1", виробництва "DRG" (США), набір "TNFб ELISA test kit", виробництва "Diaclone" (Франція), набір "Тест-система ІФА для кількісного визначення С-реактивного протеїну", виробництва ТОВ "Укрмедсервіс" (Україна) та набір "Альбумін-ІФА", виробництва ТОВ НВЛ "Гранум" (Україна), відповідно).

З метою лікування АГ застосовано комбіновану АГТ сучасними АГП першої лінії тривалої дії, що підбирали індивідуально кожному хворому в залежності від ступеню АГ та стадії ГХ, ураження органів-мішеней, наявності асоційованих станів (ІХС, порушень ритму), ускладнень (ХСН, перенесених ІМ та МІ), відомостей про наявність побічних явищ на прийом АГП в минулому, неефективності АГП та не сприйняття тощо, з урахуванням рекомендацій Української Асоціації Кардіологів (2003, 2008) і клінічних рекомендацій Європейського Товариства Артеріальної Гіпертензії та Європейського Товариства Кардіологів (2007). В залежності від варіанту комбінованої терапії, що проводили протягом одного року, всі пацієнти були розподілені на основних 4 групи. Першу групу склали 74 хворих, які приймали комбінацію ІАПФ+БПКК; другу групу - 180 пацієнтів, які лікувались комбінацією ІАПФ+БАБ; третю групу - 93 хворих, які отримували потрійну комбінацію АГП (ІАПФ+БПКК+БАБ або ІАПФ+БПКК+діуретик або ІАПФ+БАБ+діуретик); в четверту групу увійшли 34 пацієнти з резистентною АГ, які приймали квадротерапію (ІАПФ+БПКК+БАБ+діуретик). Всім хворим до та після проведеного лікування проводили вимірювання всіх параметрів, що були передбачені дизайном дослідження. Після оцінки результатів лікування у 65 хворих, що складає 25,6 % від 254 пацієнтів (що лікувались двома АГП), відзначали поступове зниження антигіпертензивного ефекту порівняно з тим, який був досягнутий через 12 тижнів від початку лікування. Так, з групи, що лікувалась комбінацією ІАПФ+БПКК таких було 16 осіб (21,6 % від 74 хворих), а з групи, яка отримувала комбінацію ІАПФ+БАБ - 49 пацієнтів (27,8 % від 180). Цим хворим було додатково призначено діуретичний засіб і вони продовжили участь в дослідженні ще наступних 12 місяців. В подальшому, для оцінки результатів дослідження цих 65 пацієнтів було включено для аналізу в групу хворих (93 особи), які отримували потрійну комбіновану терапію протягом 1 року з самого початку спостереження. В результаті, група пацієнтів, що приймали комбінацію з 3-х АГП склала 158 осіб. Відповідно дизайну дослідження, в якості основних АГП були застосовані наступні. З класу ІАПФ: еналаприлу малеат (Ренітек®, MSD, США) в дозі 20-40 мг/добу, периндоприл (Престаріум®, "Servier”, Франція) в дозі 5-10 мг/добу, квінаприл в дозі 20-40 мг/добу (Аккупро®, Pfiser, США). При появі кашлю на фоні прийому препаратів з класу ІАПФ, який був розцінений, таким, що пов'язаний з прийомом ІАПФ, хворих переводили на прийом препарату з групи БРАІІ - лозартан калію (Козаар®, MSD, США) в дозі 50-100 мг/добу. З БАБ використовували: кардіоселективний бета-адреноблокатор бісопролол (Конкор®, "Merck”, Німеччина) в дозі 5-10 мг/добу, високоселективний в1-адреноблокатор зі здатністю модулювати метаболізм ендогенного NO з послідуючою фізіологічною вазодилатацією - небіволол (Небілет®, "Berlin Chemie”, Німеччина) в дозі 5-10 мг/добу, неселективний в-адреноблокатор із властивістю б-адреноблокатору: карведілол (Таллітон®, "Egis”, Угорщина) в дозі 12,5-50 мг/добу. З групи БПКК для довготривалого прийому були рекомендовані: амлодипіну бесилат (Норваск®, Pfiser, США) в дозі 5-10 мг/добу; лерканидипін (Леркамен®, "Berlin Chemie”, Німеччина) в дозі 10-20 мг/добу. З діуретичних засобів хворі отримували: гідрохлортіазид в добовій дозі 12,5 мг ранком; індапамід (Аріфон®-ретард, "Servier”, Франція) в добовій дозі 1,5 мг натщесерце. Після підбору препаратів та дози, по-можливості, гідрохлортіазид для довготривалої терапії рекомендували у складі фіксованих комбінацій з ІАПФ: еналаприлу малеат/ гідрохлортіазид 20/12,5 мг (Ко-Ренітек®, MSD, США) або квінаприл/гідрохлортіазид в дозі 10/12,5 мг або в 20/12,5 мг (Аккузид®, Pfiser, США). Якщо пацієнти отримували периндоприл та індапамід, то рекомендували фіксовану комбінацію периндоприл/індапамід 4/1,25 мг (Ноліпрел®-форте, "Servier”, Франція). Дози ІАПФ еналаприлу та квінаприлу були розподілені на 2 прийоми: ранком та ввечері, периндоприл приймався 1 раз на добу ранком, препарати з групи БАБ рекомендували для прийому ранком або до 12-00 години дня, БПКК застосовували у другій половині дня - в 17-00 - 18-00 годин, діуретики приймались ранком. Такий розподіл прийому препаратів давав змогу добре контролювати АТ протягом всієї доби (Hermida R. C. et al., 2005, 2009; Calhoun D. A., 2008).

Хворим на ГХ з клінічними проявами вегетативної дисфункції (42 особи), додатково до АГТ був призначений препарат фенібут (Ноофен®, "Olain Farm", Латвія), який є похідним ГАМК, у дозі 750 мг/добу протягом 8 тижнів (3 курси за рік).

Крім АГТ хворі отримували індивідуально підібрану гіполіпідемічну терапію статинами (інгібіторами 3-ГМГ-КоА-редуктази). В якості препаратів застосовувались: симвастатин (Зокор®, MSD, США) в дозі 10-20 мг/добу на ніч у 272 (71,4 %) хворих, аторвастатин (Ліпрімар®, Pfiser, США) в дозі 10-20 мг/добу у 109 (28,6 %) пацієнтів. Після зниження і стабілізації АТ хворі приймали антиагрегантну терапію: препарати ацетилсаліцилової кислоти в дозі 100 мг/добу ввечері, при не сприйнятті: клопідогрель 75 мг/добу.

С самого початку лікування, хворі вели щоденники самоконтролю, кожні 2 тижні відвідували лікаря та періодично спілкувались з ним по телефону, що покращило контроль над терапією, що проводилась (Сміла Н.В., 2007; Ogedegbe G., 2006). При стабілізації рівня АТ та нормальному загальному стані - спілкування з хворими проводили у телефонному режимі. Візити до лікаря (після досягнення зниження АТ) в перші пів року спостереження здійснювались кожні 3 місяці, наступний візит при стабільному стані хворого та відсутності скарг у пацієнта - через 6 місяців (в кінці спостереження).

Статистичну обробку результатів дослідження проводили за допомогою методів варіаційної статистики з використанням програми StatSoft "Statistica” v.5.5 (Реброва О.Ю., 2006). У виборках з ненормальним розподіленням даних результати дослідження представлені у вигляді медіани і інтерквартильного розмаху Меd (kvart_1; kvart_3), де Мed - медіана, а kvart_1 - kvart_3 - це 1 і 3 квартилі, відповідно. Порівняння дискретних величин (%) між групами проводили за допомогою критерію ². Порівняння величин незалежних виборок проводили непараметричним методом з використанням критерію Манна-Уітні. Порівняння величин зв'язаних виборок (виборки до і після лікування) проводили непараметричним методом з використанням критерію Вілкоксона. Для визначення зв'язку між окремими параметрами був використаний непараметричний кореляційний аналіз Кендалла. Для визначення незалежних предикторів структурного ремоделювання серцево-судинної системи при ГХ та резистентності АГ до лікування був проведений багатофакторний аналіз з використанням множинної покрокової регресії (модуль "Multiple Regression” пакета StatSoft "Statistica” v.6.0). Для оцінки критеріїв ефективності 3 основних варіантів потрійної антигіпертензивної терапії (ІАПФ+БПКК+діуретик; ІАПФ+БАБ+діуретик; ІАПФ+БПКК+БАБ/діуретик) застосовували пошагову множинну регресію (метод "forward sterwise”).

Результати дослідження та їх обговорення. Загальною закономірністю ремоделювання міокарда у хворих на ГХ ІІ-ІІІ стадії та АГ 2-3-го ступеню є збільшення маси міокарда ЛШ, що зумовлене як збільшенням міокардіальних структур, товщини стінок, так і збільшенням розмірів і об'ємів порожнини ЛШ. При ГХ ІІ стадії достовірно частіше визначалась концентрична гіпертрофія лівого шлуночку (ГЛШ) ніж ексцентрична (45,1 проти 16,0 %, відповідно, р<0,05), тоді як у хворих на ГХ ІІІ стадії відзначали тенденцію до збільшення частоти ексцентричної ГЛШ (до 21,3 %, р>0,05). Формування ексцентричної ГЛШ при появі ускладнень АГ може бути пов'язане з перевагою дилатаційних процесів та призводить до зниження фракції викиду (ФВ) і зростання частоти систолічної дисфункції міокарда. Виявлена пряма кореляційна залежність між ексцентричною ГЛШ та наявністю систолічної дисфункції (r=0,40, р<0,01). Формування діастолічної дисфункції супроводжується збільшенням частоти патологічних типів діастолічного наповнення ЛШ: ригідного і рестриктивного, і їх подальшої псевдонормалізації за рахунок морфологічних змін міокарда. Визначений прямий кореляційний зв'язок між ІММЛШ та рестриктивним типом ДТМК (r=0,31, р<0,01), розмірами ЛП і ПП (r=0,53 і r=0,40, відповідно, р<0,01). Збільшення частоти ригідного типу трансмітрального кровотоку свідчить про наявність процесів фиброзування міокарда.

Зростання рівня АТ мало впливало на частоту формування різних типів геометрії ЛШ при ГХ ІІ стадії. Проте у хворих на ГХ ІІІ стадії при АГ 2-го ступеню зростає частота визначення ексцентричної ГЛШ і дорівнює 32,0 % при частоті концентричної ГЛШ - 39,8 %. При 3-му ступеню АГ у хворих на ГХ ІІІ стадії відзначали значне (р<0,01) зниження частоти ексцентричної ГЛШ (до 9,5 %) на фоні суттєвого (р<0,01) зростання частоти концентричної ГЛШ (до 69,0 %), яка стає основним типом ремоделювання ЛШ у хворих з ускладненою ГХ та важкою АГ.

Зміни маси міокарда, розмірів і об'ємів серця супроводжувалися збільшенням частоти виявлення патологічних типів ДТМК при появі ускладнень ГХ, а також зниженням ФВ зі зростанням частоти випадків систолічної дисфункції (ФВ<45 %) ЛШ. Визначений прямий кореляційний зв'язок між наявністю систолічної дисфункції та рестриктивним типом ДТМК (r=0,69, p<0,001), тривалістю АГ (r=0,30, p<0,05), величиною ІММЛШ (r=0,48, р<0,01), з добовою і денною варіабельністю САТ та нічною варіабельністю ДАТ (r=0,32, r=0,32 та r=0,33, р<0,01, відповідно). Отже зміни, які характеризують ремоделювання міокарда ЛШ, зростання частоти діастолічної і систолічної дисфункції ЛШ, певною мірою, обумовлені прогресуванням АГ. Найбільшого впливу на виникнення змін структурно-функціональних показників міокарда ЛШ набувала варіабельність АТ, як САТ, так і ДАТ, та рівень ПАТ.

Приєднання ІХС до ГХ проявлялось подальшою дилатацією ЛП та правого шлуночку серця, збільшенням КСО ЛШ (на 11,3%, р<0,05), що призводило до достовірного (р<0,05) зниження ФВ і появі систолічної дисфункції міокарда (9,9 проти 3,6 %, р<0,05) та асоціювалось зі зростанням частоти виявлення порушення ритму у вигляді шлуночкової екстрасистолії (до 28,1 проти 8,2 %, р<0,001). Прогресування стенокардії, зростання її ФК характеризується переважним збільшенням КСО ЛШ (на 13,9 %, р<0,05) та зростанням частоти фібриляції передсердь, що рецидивує (з 2,4 до 17,5 %, р<0,05).

Загальними закономірностями зміни структурно-функціональних показників у хворих на ГХ залежно від наявності ХСН можна вважати достовірне (р<0,05) збільшення розмірів ЛП (на 8,3 %), товщини міжшлуночкової перегородки (на 13,6 %) і ВТС міокарда ЛШ (на 6,5 %), що супроводжується тенденцією до збільшення вже гіпертрофованого міокарда ЛШ і зниженням ФВ (на 5,5 %, р<0,05), подальшим погіршенням діастолічної функції міокарда і підвищенням систолічного кров'яного тиску в системі легеневої циркуляції (на 12,4 %, р<0,05). Визначені прямі кореляційні залежності між стадією ХСН та КСР, КДР і ІММЛШ (r=0,46, r=0,33 та r=0,42, р<0,01, відповідно). Зростання частоти розвитку концентричної ГЛШ (до 53,6 %, р<0,05) у хворих на ГХ сприяє виникненню ХСН. Окремого внеску в прогресування ХСН у хворих на ГХ надає приєднання ІХС.

Подальше прогресування ГХ і трансформація її в III стадію, тобто наявність у пацієнтів в анамнезі ІМ, розладів мозкового кровообігу і розвиток ХСН ІІ-А стадії, ускладнюється більш частішими порушеннями серцевого ритму, прогресивним збільшенням КСО і КДО ЛШ зі зменшенням ФВ і збільшенням ІММЛШ. За наявності перенесеного ІМ і МІ збільшується також частота систолічної дисфункції (ФВ<45%), що пов'язане із зменшенням внеску передсердь і правого шлуночку в наповнення порожнини міокарда ЛШ, збільшенням частоти рестриктивного типу ДТМК, а також зростанням формування ексцентричної ГЛШ.

Збільшення ступеню АГ супроводжувалось зростанням добових показників САТ, ПАТ, варіабельності САТ і ДАТ, а також порушенням добового ритму АТ. Наявність мозкової катастрофи в анамнезі асоціювалась з більш високими величинами САТ і ДАТ, найвищими величинами ПАТ, що характеризують так званий "гемодинамічний удар", та більш суттєвим порушенням добового профілю АТ. Виявлений кореляційний зв'язок між величинами добового та денного ПАТ та наявністю інсульту в минулому (r=0,33, p=0,007 та r=0,35, p=0,001, відповідно).

Найвищі рівні САТ, ДАТ і варіабельності САТ і ДАТ відзначали у хворих з концентричною ГЛШ. Розвиток концентричної ГЛШ більшою мірою асоційований з добовою варіабельністю як САТ, так і ДАТ (r=0,36, р<0,01 та r=0,30, р<0,05, відповідно). Ексцентрична ГЛШ асоціювалась з більш низькими величинами АТ і низькими показниками варіабельності ДАТ, проте величини ПАТ були більше, ніж при інших типах ремоделювання ЛШ, до того ж слід відмітити зростання частоти патологічних профілів по ДАТ (night-peaker і over-dipper) у цієї категорії хворих.

Виявлено наявність істотних змін показників ВСР у хворих на ГХ порівняно з контрольною групою, що визначалось стадією захворювання, ступенем АГ, наявністю та важкістю супутньої ІХС, розвитком ХСН та приєднанням інших ускладнень. Загалом, у хворих на ГХ крім зниження загальної ВСР спостерігалось зменшення всіх часових і спектральних параметрів ВСР, суттєве зниження активності парасимпатичної ланки АНС при помірному зниженні симпатичної активності, що призводило до відносної гіперсимпатикотонії і характеризувалось збільшенням показника симпатовагального балансу LF/HF. Ступінь змін прогресивно наростав при збільшенні важкості захворювання, приєднанні ІХС і появі ускладнень: ХСН, ІМ або інсульту. Найбільш вираженими були зміни у групі пацієнтів, які перенесли у минулому "подвійну" судинну катастрофу: ІМ і МІ. Виявлене більш суттєве порушення вегетативного балансу у пацієнтів з наявністю ГЛШ. Розвиток концентричної ГЛШ асоціювався з порушенням ВСР, що проявлялось як найістотнішим зниженням загальної варіабельності, так і пригніченням парасимпатичного тонусу, що призводило до відносної гіперсимпатикотонії і зростання показника симпатовагального індексу. У пацієнтів з ексцентричною ГЛШ відзначали виснаження обох ланок (симпатичної і парасимпатичної) АНС, проте зберігалось відносне превалювання симпатичної активності та підвищення коефіцієнту, що характеризує дисбаланс АНС.

Встановлено, що розвиток ГХ асоціюється з порушенням судинно-рухливої функції ендотелію: ендотелій-залежної (ЕЗВД) і ендотелій-незалежної вазодилатації (ЕНЗВД). Прогресування захворювання відбувається на фоні подальшого порушення вазоактивної функції ендотелію та зростанні частоти визначення його патологічної відповіді: зниження вазодилатації або патологічної вазоконстрикції у відповідь на проведення як проби з декомпресією, так і з введенням нітрогліцерину. Порушення ЕЗВД випереджає порушення відповіді на введення вазодилататорів. Зростання ступеню АГ, навіть у хворих з неускладненою ГХ, відбувається паралельно з прогресивним порушенням ЕЗВД та збільшенням патологічних типів реакції ендотелію практично до рівня, що спостерігається у пацієнтів з наявністю ускладнень ГХ. Високий рівень АТ у хворих на ГХ ІІІ стадії супроводжується значним прогресивним порушенням ЕНЗВД і зростанням патологічних реакцій у відповідь на введення нітрогліцерину. Порушення добового профілю АТ асоціювалось зі зниженою відповіддю ендотелію на проведення функціональних проб і зростанням частоти вазоспастичних реакцій. Тип добового ритму АТ, що проявляється нічним підвищенням АТ, супроводжувався найбільшим ступенем порушення як ЕЗВД, так і ЕНЗВД. Визначено, що у хворих з резистентною АГ також спостерігалось суттєве порушення вазоактивної функції ендотелію зі значним зростанням патологічної вазоконстрикції у відповідь на будь-які фізіологічні подразники.

Приєднання і прогресування ІХС супроводжується порушенням не тільки ЕЗВД, але і ЕНЗВД, що свідчить про значне порушення функції ендотелію і зниження чутливості ендотеліальних рецепторів до дії вазодилатуючих речовин. Поява ХСН у хворих на ГХ ІІ стадії асоціювалась з переважним порушенням ЕЗВД, а її прогресування відбувалось на фоні подальшого порушення як ЕЗВД, так і ЕНЗВД.

У хворих з ускладненою ГХ при проведенні проб відзначали переважання патологічних типів реакції ендотелію: зниженої реакції і вазоконстрикції, що може свідчити про те, що розвиток ускладнень ГХ в значній мірі залежить від функціонального стану ендотелію. Найбільші порушення вазоактивної функції ендотелію спостерігали в найважчій групі хворих - з перенесеною "подвійною" судиною катастрофою в анамнезі - ІМ і МІ, дещо менші - у хворих на ГХ ІІІ стадії з ХСН ІІ-А стадії, без судинних ускладнень в минулому.

У хворих на ГХ виявлено суттєве підвищення ферментативної активності загальної NO-синтази, в основному за рахунок індуцибельної NO-синтази, що певною мірою свідчить про високу активність патологічного процесу та відображує загальне напруження NO-продукуючих систем організма. При цьому відзначали зниження рівня S-нітрозотіолів, які є основною транспортною формою і фізіологічно активними депо NO та можуть служити додатковим не ферментативним джерелом вільного NO (Ванин А.Ф., 1998; Манухина Е.Б. та співавт., 2004). Підвищення активності NO-синтаз відбувалось паралельно зі зростанням рівня ЕТ-1, який є потужним вазоконстриктором, що певною мірою пояснює перевагу констрикторних реакцій ендотелію у хворих на ГХ. Зазначені зміни відбувались на фоні підвищення активності процесів вільно-радикального окислення та пригнічення загальної антиоксидантної активності сироватки, зростання активності прозапальних медіаторів (TNFб та СРБ), які в свою чергу є стимуляторами вивільнення багатьох вазоактивних речовин, в тому числі і ЕТ-1, що зі свого боку теж сприяє поглибленню дисфункції ендотелію і свідчить про участь запальних процесів в патогенезі ГХ. Підтвердженням наявності дисфункції ендотелію при ГХ ІІ стадії є також підвищення рівнів МАУ та активності фактору Віллєбранда порівняно зі здоровими особами. Зростання ступеню АГ, важкості захворювання та поява ускладнень у хворих на ГХ асоціюється з підвищенням рівня ЕТ-1 та маркерів запалення на фоні гальмуванні активності NO-синтезуючих систем, що свідчить про участь запальних процесів в прогресуванні захворювання.

У пацієнтів з перенесеним ІМ визначені найвищі показники ЕТ-1 та TNF-б порівняно з іншими хворими на ГХ ІІІ стадії та прямі кореляційні зв'язки між величинами ЕТ-1 і TNF-б та наявністю ІМ в анамнезі (r=0,48, p=0,011 і r=0,56, р<0,0001, відповідно). Виникнення ІМ у хворих на ГХ може бути певною мірою обумовлено незкомпенсованим підвищенням вазоконстрикторів, в тому числі ЕТ-1, на фоні порушення функції ендотелію та суттєвого зростання активності фактора Віллєбранда.

Вважаючи на те, що різна вираженість добової екскреції альбумінів із сечею, навіть в межах так званої "нормоальбумінурії" асоціювалася з різним ступенем важкості перебігу захворювання, ми запропонували виділити градації "нормоальбу-мінурії", відповідно до яких рівень від 0 до 10 мг/добу розцінювали як низьку "нормоальбумінурію"; від 11 до 20 мг/добу - середню і від 21 до 30 мг/добу - високу "нормоальбумінурію". Наявність прямих кореляційних зв'язків між рівнями "нормоальбумінурії" в діапазоні від 10 до 30 мг та загальновизнаними чинниками підвищеного кардіоваскулярного ризику (рівнем ПАТ (r=0,35, р=0,0001), ремоделюванням екстракраніальних судин (r=0,39, р=0,003), рівнем СРБ (r=0,41, р<0,0001), перенесеним ІМ (r=0, 20, р=0,007), стадією ГХ (r=0,26, р<0,0001)) свідчать про необхідність визначення рівня МАУ у хворих на ГХ та врахування його в якості додаткової несприятливої ознаки для прогнозу захворювання при рівні, що перевищує 10 мкг/мл.