Комплексне лікування хворих на артеріальну гіпертензію з урахуванням поліморфізму генів

Размещено на http://www.allbest.ru/

Міністерство охорони здоров'я України

Харківський національний медичний університет

УДК 616.12-008.331.1-092-08

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук

Комплексне лікування хворих на артеріальну гіпертензію з урахуванням поліморфізму генів

14.01.11 - кардіологія

Сидорчук Лариса Петрівна

Харків 2009

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Артеріальна гіпертензія (АГ) - одне з найпоширеніших захворювань серцево-судинної системи: від 5,1% у країнах Азії до 70,7% у країнах Західної Європи (P. Kearney et al., 2003); знають про наявність АГ від 25,2% до 75% хворих, а контролюється артеріальний тиск (АТ) тільки у 5,4-58%. В Україні у 35% дорослого населення діагностують АГ (Ю.М. Сіренко, 2008), знають про неї 80,8% хворих у міській популяції та 66,1% у сільській, лікуються відповідно 48,6% та 37,4%, а контролюється АТ відповідно у 18,7% та 8,0%. Це призвело до того, що Україна займає на сьогоднішній день одне з перших місць в Європі за рівнем смертності від хвороб системи кровообігу та мозкових інсультів (В.М. Коваленко, 2007). Низький контроль АТ свідчить, що лікування АГ є актуальною проблемою в Україні та світі (К.Н. Амосова и соавт., 2007; І.М. Горбась и соавт.; 2007, Е.П. Свищенко, 2008; А.Н. Беловол и соавт., 2009; О.Й. Жарінов, 2009; ESC, 2008). Пацієнти із АГ у 90-95% випадків змушені пожиттєво приймати антигіпертензивні ліки, а частота призначення адекватного лікування навіть у високорозвинутих країнах не досягає 50% (L.M. Humma, S. Terra, 2002; V. Mooser et al., 2003). Низька прихильність хворих до лікування зменшує ефективність терапії та можливості вторинної профілактики.

Пандемічний характер АГ зумовлений у 35-69% генетичними особливостями, у 31-50% залежить від стилю життя індивідуума, у 10-15% - від чинників зовнішнього середовища, які реалізуються через генотип (P.E. Cadman, 2003, 3rd JTF, 2003, S. Kathiresan et al., 2008). Мутації у генах, котрі кодують основні системи контролю АТ, активно вивчаються в усьому світі, однак їх роль у патогенезі ЕАГ є не до кінця з'ясованою (И.П. Кайдашев и соавт., 2006; В.Й. Целуйко и соавт. 2008; O.Melander, 2001), а результати таких досліджень суперечливі і вагомо відрізняються в окремих популяціях (Г.В. Дзяк, Т.В. Колесник, 2008; А.Н. Пархоменко и соавт., 2008; A.P. Headley, 2007; D.J.T. Smilde, 2007).

Дискутабельним є вплив поліморфізму генів на фенотипові прояви АГ (NCI-NHGRI, 2007), пенетрантність у пробандів та сибсів, молекулярно-клітинні механі-зми ураження органів-мішеней і появи ускладнень, зміни метаболізму вуглеводів і ліпідів, вплив на прогноз, тощо (F. Wowern et al., 2006; A. Kalina et al., 2007; C. Fu et al., 2008; P.J. Talmud et al., 2008; D.S. Zhong et al., 2008). Не повністю розкриті наріжні питання ранньої діагностики АГ та формування груп ризику, які базуються на визначенні індивідуального генетичного поліморфізму (M.I. McCarthy et al., 2008; S.E. Humphries, 2008; J. Xavier, 2008; D.J. Hunter et al., 2008; J.P. Ioannidis, 2009).

Мало дослідженими є питання низької прихильності та чутливості хворих на АГ до антигіпертензивної терапії, які, за даними літератури, не перевищують 25-50% (О.Я. Бабак и соавт., 2006; Z. Hlubocka et al., 2006; K. Donna Arnett et al., 2006) і, певною мірою, визначаються індивідуальною фармакогенетикою та фармакогеномікою препаратів (J.P. Ioannidis et al., 2007; 2008, J. Little et al., 2009).

Немає відомостей використання індивідуального генотипу у додатку до традиційних ризик-факторів у прогнозуванні АГ, її перебігу та можливих наслідків.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана у руслі реалізації державної Національної Програми профілактики і лікування артеріальної гіпертензії в Україні 1999-2009 р.р. (затвердженої Указом Президента України № 117/99 від 4.02.1999) та у відповідності з плановою НДР кафедри сімейної медицини Буковинського державного медичного університету "Гемодинамічні, метаболічні та генетичні аспекти лікування хворих на артеріальну гіпертензію із застосуванням антагоністів кальцію, інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ, -адреноблокаторів", номер державної реєстрації: 0108U002098, відповідальним виконавцем якої була здобувач.

Мета і завдання дослідження: покращання лікування хворих на есенційну АГ (ЕАГ) залежно від поліморфізму генів АСЕ (I/D), AGTR1 (А1166С), eNOS (T894G), PPAR-2 (Pro12Ala) і ADRв1 (Arg389Gly), змін гемодинаміки, структурно-функціонального стану міокарда та артеріальних судин, обміну вуглеводів і ліпідів, екосистеми мікробіоти кишечника та імунологічної реактивності із наступною фармакогенетично детермінованою терапевтичною корекцією.

Для реалізації мети були поставлені наступні завдання:

1. Визначити дистрибуцію генотипів поліморфізму генів ангіотензин-перетворювального ферменту (АСЕ) I/D, ангіотензину ІІ рецептора 1-го типу (AGTR1) А1166С, ендотеліальної NO-синтази (еNOS) t894g, пероксисом проліфератор-активованого г2-рецептора, асоційованого з інсулінорезистентністю (PPAR-г2) Pro12Ala, в1-адренорецептора (ADRв1) Arg389Gly хворих на ЕАГ.

2. Встановити взаємозв'язок поліморфізму генів із клінічно-фенотиповими проявами АГ та особливостями полігенної ЕАГ.

3. Проаналізувати частоту гаплотипів поліморфізму генів у структурі ЕАГ, оцінити чутливість, специфічність і прогностичну цінність позитивного результату щодо ураження органів-мішеней залежно від генотипу генів, виокремити групи ризику.

4. Вивчити зміни периферійної та внутрішньосерцевої гемодинаміки, структурно-функціональні особливості міокарда та ендотелію судин залежно від тяжкості ЕАГ та поліморфізму генів.

5. Оцінити зміни ліпідного профілю, появу інсулінорезистентності у хворих на ЕАГ, проаналізувати взаємозв'язок із поліморфізмом аналізованих генів, виділити групи ризику.

6. Розробити схему фармакогенетично детермінованої корекції лікування АГ антигіпертензивними препаратами першої лінії з урахуванням індивідуального генотипу.

7. Визначити плазмові рівні про- та протизапальних цитокінів (IL-1в, TNF-б, TGFв1, LTв4), показників апоптозу, системного клітинного та гуморального імунітету, вміст антикардіоліпінових антитіл та антитіл до органів-мішеней залежно від тяжкості гіпертензії та поліморфізму генів, оцінити зміни під впливом лікування.

8. Дослідити показники первинного системного гемостазу, фібринолізу та протеолізу залежно від тяжкості ЕАГ та поліморфізму генів, проаналізувати вплив лікування.

9. Вивчити патогенетичне значення та можливості корекції порушень мікробіоценозу дистального відділу кишечника та плазмового рівня антинуклеарних ендотоксинових антитіл EndoCab класу IgG хворих на артеріальну гіпертензію, залежно від ураження органів-мішеней та поліморфізму аналізованих генів.

10. Провести кореляційний аналіз показників периферійної гемодинаміки та структурно-функціональних параметрів міокарда, ендотелію судин, цитокінів, маркерів апоптозу, показників ліпідно-вуглеводного обміну, тяжкості змін екосистеми мікробіоти кишечника.

11. Встановити особливості фатального SCORE та нефатального Framingham прогнозів серцево-судинних ускладнень (ССУ) і подій (ССП) залежно від ураження органів-мішеней у хворих на ЕАГ та поліморфізму аналізованих генів.

12. Оцінити ефективність фармакогенетично детермінованої терапії за досягненням "цільових" показників і порівняльного аналізу результатів лікування, розробити схеми та рекомендації щодо впровадження їх в практику кардіологічних і терапевтичних стаціонарів України.

Об'єкт дослідження: ЕАГ різних стадій, поліморфізм генів АСЕ (I/D), AGTR1 (А1166С), еNOS (t894g), PPAR-г2 (Pro12Ala), ADRв1 (Arg389Gly), методи діагностики, лікування та профілактики.

Предмет дослідження: патогенез порушень гомеостазу з позицій мутації генів, фармакогенетично детермінована корекція лікування, комплексність терапії, ефективність розроблених методів діагностики, лікування та профілактики.

Методи дослідження: загальноклінічні, інструментальні, біохімічні, генетичні, імунологічні, спектрофотометричні, імуноферментні, мікробіологічні, статистично-аналітичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Уперше проведено комплексний аналіз впливу поліморфізму генів АСЕ (I/D), AGTR1 (А1166С), еNOS (t894g), PPAR-г2 (Pro12Ala), ADRв1 (Arg389Gly) на патогенез та клінічні прояви ЕАГ, виділено основні клінічно-фенотипові та лабораторно-діагностичні особливості, властиві певному генотипу. Визначено дистрибуцію генотипів аналізованих генів (за генами PPAR-г2 і ADRв1 - виконано в Україні вперше), проаналізовано найбільш часті поєднання генотипів у структурі ЕАГ, їх взаємозв'язок із тяжкістю перебігу захворювання. Оцінено чутливість, специфічність і прогностичну цінність позитивного результату щодо ураження органів-мішеней залежно від генотипу обраних генів. За генотипами встановлено групи ризику змін ключових ланок патогенезу АГ.

Оцінено зміни периферійної та внутрішньосерцевої гемодинаміки, структурно-функціонального стану міокарда з урахуванням мутацій вище обраних генів. Упер-ше ідентифіковано частоту появи та особливості ендотеліальної дисфункції, оцінено зміни ліпідного профілю, появу інсулінорезистентності у хворих на ЕАГ залежно від поліморфізму генів.

Уперше розроблено схему чутливості генотипу генів АСЕ (I/D), AGTR1 (А1166С), еNOS (t894g), PPAR-г2 (Pro12Ala), ADRв1 (Arg389Gly) до груп антигіпертензивних препаратів першої лінії у лікуванні хворих на АГ із наступною фармакогенетично детермінованою корекцією.

Уперше встановлено активність каспазного шляху кілінгу клітин у хворих на ЕАГ. Визначено плазмові рівні про- та протизапальних цитокінів, стан системного клітинного та гуморального імунітету, неспецифічного протиінфекційного захисту, первинного гемостазу, фібринолізу та протеолізу залежно від ураження органів-мішеней та поліморфізму аналізованих генів, оцінено зміни під впливом лікування.

Уперше досліджено рівень антитіл класу IgG до ядер бактеріальних ендотоксинів - індуктора синтезу прозапальних цитокінів, залежно від тяжкості кишкового дисбіозу, ЕАГ та поліморфізму аналізованих генів. Проведено аналіз взаємозв'язку показників периферійної гемодинаміки із параметрами апоптоз-цитокінового профілю, дисфункції ендотелію, змін вуглеводно-ліпідного обміну, антитіл до ядер бактеріальних ендотоксинів залежно від статі та генотипу обраних генів. Уперше встановлено особливості фатального SCORE і нефатального Framingham прогнозів появи ССУ та ССП залежно від поліморфізму аналізованих генів. Виділено групи ризиків фатального прогнозу ССУ SCORE за генотипом обраних генів.

Оцінено ефективність розробленої терапії за досягненням "цільових" показників і порівняльного аналізу результатів лікування хворих на ЕАГ, розроблено рекомендації по їх впровадженню у практичну охорону здоров'я.

Наукова новизна одержаних результатів підтверджена 6 одноосібними патентами України на корисну модель.

Практичне значення одержаних результатів. За результатами здійсненого дослідження розроблено схему чутливості хворих на ЕАГ різних стадій тяжкості до антигіпертензивних препаратів першої лінії залежно генотипу аналізованих генів АСЕ (I/D), AGTR1 (А1166С), еNOS (t894g), PPAR-г2 (Pro12Ala), ADRв1 (Arg389Gly). На підставі отриманих даних проведено фармакогенетично детерміновану корекцію лікування, що дозволяє диференційовано підійти до терапії з урахуванням індивідуальної чутливості генотипу та підвищити ефективність лікування.

З метою прогнозування тяжкості перебігу ЕАГ за ураженням органів-мішеней, змін гемодинаміки, порушення метаболізму вуглеводів і ліпідів запропоновано виділити групи ризику за алельним станом аналізованих генів, що дозволяє попередити розвиток ускладнень та появу нових серцево-судинних подій.

Розроблено способи ранньої діагностики та профілактики ЕАГ, дисфункції ендотелію, метаболічних змін з урахуванням генотипу, що мають високу інформативність і вірогідність.

Проведено порівняльний аналіз та комплексну оцінку ефективності фармакогенетично детермінованого лікування. Запропоновано корекцію дисбіозу кишечника, покращання метаболізму ліпідів, коагуляційного і фібринолітичного гомеостазу, змін апоптоз-цитокінового профілю шляхом додаткового призначення інгібітора КоА-редуктази аторвастатину і полікомпонентного пробіотика (L.acidophilus, B.infantis, S.faecium).

Результати роботи впроваджені у клінічну практику лікувальних установ міст Чернівці, Харків, Луганськ, Івано-Франківськ, Дніпропетровськ, Сімферополь, Албуфейра (Португалія), центральних районних лікарень Чернівецької, Чернігівської, Харківської, Волинської областей, а також у навчальний процес кафедр терапевтичного і кардіологічного профілю Буковинського державного медичного університету, Луганського державного медичного університету, Івано-Франківського Національного медичного університету, Харківського Національного медичного університету, Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця, Кримського державного медичного університету ім. С.І. Георгієвського, Школи медицини Університету Південної Кароліни (США), про що засвідчують відповідні акти впровадження.

Особистий внесок здобувача. Автору дисертації належить ідея, постановка та шляхи вирішення даної науково-прикладної проблеми, персонально здійснена переважна більшість методів клінічних, інструментально-діагностичних і лабораторних досліджень, виконана клінічна апробація розроблених методів діагностики, прогнозування, лікування і профілактики ЕАГ. Автором самостійно проведено патентно-інформаційний і літературний пошук, виконано статистичне опрацювання даних, проаналізовано матеріал, написано всі розділи дисертації, здійснено аналіз та узагальнення отриманих результатів, сформульовано висновки та практичні рекомендації, підготовлено статті до друку, оформлено патенти і нововведення. У роботі використано окремі розробки, отримані у співавторстві з іншими дослідниками, що відображено в опублікованих наукових працях. Сумісно зі співавторами здійснювали підбір праймерів та ендонуклеаз рестрикції для вивчення поліморфізму аналізованих генів і дискримінації алелей, проведення окремих етапів дослідження та аналізу алельного стану 5-ти генів, виконання деяких методик дослідження, зокрема тих, які фактично неможливо здійснювати самостійно.

Апробація роботи. Основні наукові положення, висновки та практичні рекомендації дисертаційного дослідження доповідалися та обговорювалися на наукових форумах різних рівнів: - міжнародного (світового та європейського): 17th-23rd Annual Meetings of the American Society of Hypertension (14-18 May 2002, 16-20 May 2006, New-York; 19-22 May 2007, Chicago; 14-17 May 2008, New Orleans; 15-19 May 2001, 17-21 May 2005, San Francisco (USA); XIV-XVIII Annual European Meetings on Hypertension (13-17 June 2004, Paris (France), 17-21 June 2005, 15-19 June 2007, 12-16 June 2009, Milan (Italy); 12-15 June 2006, Madrid (Spain); 14-19 June 2008, Berlin (Germany); 21st-22nd United Scientific Meeting of the International Society of Hypertension (15-19 October 2006, Fukuoka (Japan); 14-19 June 2008, Berlin (Germany), 5th Asian-Pacific Congress of Hypertension, 29th Annual Scientific Meeting of the Japanese Society oh Hypertension (15-19 October 2006, Fukuoka (Japan); 10th Consortium for Southeastern Hypertension Control National Scientific Sessions (15-18 October 2003, Miami, Florida (USA); Annual Congresses of the European Society of Cardiology (1-5 September 2007, Vienna (Austria), 30 August-3 September 2008, Munich (Germany), 29 August - 2 September 2009, Barcelona (Spain); 6th European Congress of Endocrinology (9-12 May 2003, Lyon (France); 5th International Congress on Coronary Artery Disease - From Prevention to Intervention (19-22 October 2003, Florence (Italy); 13th United European Gastroenterology Week (17-23 October 2005, Copenhagen (Denmark); Annual European Congresses on Rheumatology (9-12 June 2004, Berlin (Germany), 15-18 June 2005, Vienna (Austria); 13th Asian Pacific Congress of Cardiology (6-10 October 2001, Philippines); XXII-XXVI Annual Congress of the European Academy of Allergology & Clinical Immunology (7-11 June 2003, Paris (France); 26 June-1 July 2005, Munich (Germany); 10-14 June 2006, Vienna (Austria); 9-13 June 2007, Gothenburg (Sweden); ІХ-ХІІ Конгреси СФУЛТ (19-22 серпня 2002, Луганськ-Київ-Чикаго; 26-28 серпня 2004 р., Чернівці-Київ-Чикаго; 28-30 серпня 2006 р., Полтава-Київ-Чикаго; 25-28 вересня 2008 р., Івано-Франківськ-Київ-Чикаго); - загальнодержавного (всеукраїнського): VIII-IX з'їзди ВУЛТ (21-22 квітня 2005 р., Івано-Франківськ; 10-12 травня 2007 р., Вінниця); VIII і Х Національному Конгресі кардіологів України (26-28 вересня 2007 р., 23-25 вересня 2009 р., Київ); ІІ з'їзді лікарів загальної (сімейної) практики України (25-26 жовтня 2005 р., Харків); ІІ Національному з'їзді фармакологів України (1-4 жовтня 2001 р., Дніпропетровськ); - міжрегіонального та місцевого: науково-практичній конференції "Профілактика і лікування артеріальної гіпертензії в Україні в рамках реалізації Національної Програми" (15-17 квітня 2002 р., Київ); ІV-Х Українській конференції молодих учених присвячені пам'яті академіка В.В. Фролькіса (24 січня 2003 р., 27 січня 2006 р., 29 січня 2007 р., 27 січня 2009 р., Київ); науково-практичній конференції "Артеріальна гіпертензія: виявлення, поширеність, диспансеризація, профілактика та лікування" (5 лютого 2004 р., Івано-Фран-ківськ); Всеукраїнській конференції "Терапевтичні читання пам'яті академіка Л.Т. Малої" (25-26 жовтня 2004 р., Харків); 78-й науково-практичній конференції молодих учених "Теоретические и практические аспекты современной медицины", присвяченій 75-річчю Кримського державного медичного університету ім. С.І. Георгієвського (20 квітня 2006 р., Сімферополь); науково-практичній конференції "Актуальні питання внутрішньої медицини в практиці сімейного лікаря" (4-5 жовтня 2006р., Харків); IV Міжнародній науково-практичній конференції молодих учених "Молодь та перспективи сучасної медичної науки" (5-6 квітня 2007 р., Вінниця); Міжнародній науково-практичній конференції "Молодь - медицині майбутнього" (26-27 квітня 2007 р., Одеса); всеукраїнській конференції з міжнародною участю "Актуальні питання лікування та профілактики захворювань в практиці сімейного лікаря: досвід впровадження та перспектива" (25-26 вересня 2008 р., Одеса); Підсумкових науково-практичних конференціях співробітників Буковинського державного медичного університету (лютий-березень 2002-2009 р.р., Чернівці).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 88 наукових праць, у тому числі 27 журнальних статей у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України (одноосібно - 22), 61 тези у матеріалах з'їздів, конгресів і конференцій. За результатами дослідження отримано 6 одноосібних патентів.

Обсяг і структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 546 сторінках (282 основного тексту), складається зі вступу, огляду літератури, 5 розділів результатів власних досліджень, аналізу та узагальнення одержаних результатів, висновків і практичних рекомендацій, списку використаних джерел (119 - кирилицею та 317 - латиницею), містить 254 таблиці та 19 рисунків (197 окремих аркушів).

Основний зміст роботи

У дослідженні брало участь 370 хворих на ЕАГ І-ІІІ стадій (ст.). Під час скринінгу відібрано 249 хворих на ЕАГ віком від 29 до 81 років (у середньому 50,5±10,4 р.), жінок - 120 (48,2%), чоловіків - 129 (51,8%). Тривалість ЕАГ становила від 3-х до 25-ти років. Розподіл по групам за ураженням органів-мішеней і появи ускладнень АГ здійснювали згідно класифікації ВООЗ (1999) та критеріїв ESH і ESC (2007): ЕАГ І ст. була у 66 (26,5%) хворих, ЕАГ ІІ ст. - у 114 (45,8%), ЕАГ ІІІ ст. - у 69 (27,7%) осіб. У дослідженні також прийняли участь 50 практично здорових осіб-волонтерів, репрезентативних за віком та статтю (р>0,05).

Протокол дослідження включав наступні етапи: скринінг пацієнтів (відповідність критеріям включення і виключення); відміна антигіпертензивних засобів упродовж 7-ми днів із повторним аналізом відповідності пацієнта критеріям включення і виключення; дистрибуції поліморфізму обраних генів-кандидатів АГ; визначення клінічних, лабораторних, генетичних та інструментальних показників; розробка чутливості хворих до антигіпертензивних засобів першої лінії залежно від генотипу аналізованих генів; терапія пацієнтів тривалістю 9-12 місяців; повторний аналіз клінічних, лабораторних та інструментальних показників.

Зміни гемодинаміки, структурно-функціональний стан міокарда та артеріальних судин у хворих на ЕАГ вивчали за допомогою інструментальних досліджень: електрокардіографії (ЕКГ) у 12-ти відведеннях, ехокардіографії (ЕхоКГ), допплер-ЕхоКГ, амбулаторного добового моніторування АТ (ДМАТ), допплерографії сонних артерій (товщина "інтима-медіа") і плечової артерії. Ендотеліальну дисфункцію визначали за ендотелійзалежною вазодилатацією плечової артерії (ЕЗДПА) у пробі з реактивною гіперемією (D. Celermajer, 1992) у модифікації Y. Hirooka et al. (1994), концентрацією у плазмі розчинної форми адгезивної молекули судинних клітин-1 (sVCAM-1) методом імуноферментного аналізу (ІФА) та сумарним вмістом метаболітів оксиду азоту (total NO/NO2-/NO3-) колориметричним методом після відновлення нітрату до нітриту нітратредуктазою.

Алелі поліморфних ділянок I/D у гені АПФ, А1166С у гені AGTR1, t894g у гені еNOS, Pro12Ala у гені PPAR-г2, Arg389Gly у гені ADRв1 вивчали шляхом виділення геномної ДНК із лейкоцитів периферійної крові з наступною ампліфікацією поліморфної ділянки за допомогою полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) на програмованому ампліфікаторі "Amply-4L" з індивідуальною температурною програмою для праймерів кожного гена. Для дискримінації алелей генів AGTR1, eNOS, PPAR-2 та ADR1 використали ендонуклеази рестрикції Dde І (HpyF31), Ban II (Eco241), Cse I (HgaI) та Faq I (FinI), відповідно. Продукти ПРЛ аналізували за допомогою електрофорезу у 3% агарозному гелі у присутності трис-боратного буфера концентрованого бромідом етидію. Візуалізували фрагменти за допомогою транслюмінатора у присутності маркера молекулярних мас.

Вміст ліпідів у плазмі крові: загального холестеролу (ЗХС), тригліцеридів (триацилгліцеролів, ТГ) та ХС ліпопротеїнів високої, низької та дуже низької щільностей (ХС ЛПВЩ, ХС ЛПНЩ, ХС ЛПДНЩ) визначали на спектрофотометрі. Зміни обміну вуглеводів досліджували за вмістом глюкози, С-пептиду та імунореактивного інсуліну (IRI) у плазмі крові методом Elisa KIT. Інсулінорезистентність (ІР) верифікували у відповідності до міжнародних критеріїв (NCEP Expert Panel 2001, 2002) за індексом HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment Insulin Resistance).

Апоптоз вивчали за активністю каспаз-1, 3 та 8 (Од/мл) у лізаті лімфоцитів (105/мл) методом ІФА. Зміни імунної системи досліджували за плазмовим вмістом цитокінів методом ІФА: інтерлейкіну 1 (IL-1), фактора некрозу пухлин (TNF-), лейкотрієну 4 (LT4), трансформувального фактору росту 1 (TGF1), в2-мікроглобуліну (в2-МГ), фібронектину. Клітинну ланку системного імунітету визначали за кластерами детермінації загальної кількості Т-лімфоцитів (CD3+), субпопуляцій Т-хелперів-індукторів (CD4+) і Т-супресорів-кілерів (CD8+) у цитотоксичному тесті методом непрямої імунофлуоресценції з використанням панелі моноклональних антитіл класів CD3+, CD4+, CD8+ до лейкоцитарних диференційованих антигенів. Дисбіоз кишечника (МКХ-10: К63.8.0) у хворих на ЕАГ досліджували за видовим складом та популяційним рівнем порожнинної мікрофлори дистального відділу товстої кишки, а також визначали плазмовий рівень антитіл класу IgG до ядер ендотоксинів 4-х грам-негативних бактерій (EndoCab).

Порушення згортання крові визначали за даними загального гемокоагуляційного потенціалу (часу згортання, часу рекальцифікації плазми крові, протромбінового і тромбінового часу, активованого парціального тромбопластинового часу (АПТЧ), концентрації розчинних комплексів фiбрин-мономеру та продуктів деградації фібрин/фібриногену у плазмі крові імуноферментним методом. Також оцінювали: інтенсивність фібринолізу за рівнем сумарної (СФА), ферментативної (ФФА) та неферментативної фібринолітичної активності (НФА); потенційну активність плазміногену (ПАП), антиплазміни (швидко- та повільнодіючі), вміст фібриногену плазми крові (ФГ), активність антитромбіну ІІІ (АТ ІІІ). Стан тромбоцитарно-судинного гемостазу вивчали за відсотком адгезивних тромбоцитів (ВАТ), а також індексом спонтанної агрегації тромбоцитів (ІСАТ).

Прогнози фатальних та нефатальних ССУ і ССП на найближчі 10 і 4 роки складали у відповідності до шкали SCORE та критеріїв Framingham спеціальною комп'ютерною програмою, схваленою ESC, ESH (OSC Healthcare Srl®, 2005).

Сімейний анамнез за АГ був обтяженим у 99 (39,8%) пацієнтів: за материнською лінією у 60 (24,1%) осіб, за батьківською - у 39 (15,7%) осіб. Офісний систолічний АТ (САТ) достовірно зростав у хворих на ЕАГ ІІ-ІІІ ст. у порівнянні з ЕАГ І ст. на 11,2% і 23,9% (р<0,01), офісний діастолічний АТ (ДАТ) - на 7,7% та 15,1% (р<0,02) відповідно. Офісний САТ у хворих на ЕАГ ІІІ ст. перевищував такий у пацієнтів ІІ стадії на 11,4% (р<0,05). Частота зустрічання цукрового діабету (ЦД) 2-го типу серед жінок працездатного віку переважала над чоловіками: 27 (10,8%) проти 9 (3,6%), р=0,013, серед них із ЕАГ ІІ ст. було 15 (6,0%) осіб, із ЕАГ ІІІ ст. - 21 (8,4%). У той час, як гіпертрофія лівого шлуночка (ГЛШ) частіше траплялася серед чоловіків працездатного віку - 87 (34,9%) проти 69 (27,7%) у жінок, р<0,001, серед них із ЕАГ ІІ ст. було 114 (45,8%) осіб, із ЕАГ ІІІ ст. - 42 (16,9%).

Дистрибуція генотипів поліморфізму генів АСЕ (I/D), AGTR1 (A1166C), та ADR1 (Arg389Gly) серед хворих на ЕАГ та здорових вірогідно не відрізнялась (таблиця 1). ТТ-генотип гена eNOS серед здорових осіб зустрічався у 2,1 разу рідше (р<0,001), AlaAla-генотип гена PPAR-2 - у 2,7 разу частіше, а ProPro-генотип - у 1,3 разу рідше, р<0,05, ніж у хворих на ЕАГ. Наявність D-алеля гена АСЕ, СС-генотипу гена AGTR1, T-алеля гена eNOS, Pro-алеля гена PPAR-2 та Arg-алеля гена ADR1 асоціювалась із більшою частотою появи ЕАГ ІІ і ІІІ стадій (на 7,5-35,6%, р<0,05-0,001), ГЛШ (D-алель гена АСЕ у чоловіків, СС-генотип гена AGTR1 у жінок, ProPro-генотип гена PPAR-2, у 1,3-3,9 разу, р<0,01-0,001), ЕАГ у сімейному анамнезі (СС-генотип гена AGTR1 і ProPro-генотип гена PPAR-2 у жінок, ТТ-генотип гена eNOS і ArgArg-генотип гена ADR1 незалежно від статі, у 1,2-3,2 разу, р<0,05-0,001), високими рівнями офісного САТ (D-алель гена АСЕ, СС-генотип гена AGTR1, Pro-алель гена PPAR-2, Arg-алель гена ADR1, 154,1-168,9 мм рт.ст., р<0,05-0,01) і ДАТ (СС-генотип гена AGTR1, ProPro-генотип гена PPAR-2, ArgArg-генотип гена ADR1, 100,0-102,3 мм рт.ст., р<0,05). Дані дистрибуції поліморфізму генів ADR1 (Arg389Gly) та PPAR-2 (Pro12Ala) відповідають розподілу шкали Hardy-Weinberg.

Прогностична цінність позитивного результату стосовно ЕАГ ІІ і ІІІ ст. у носіїв DD-генотипу гена АСЕ, СС-генотипу гена AGTR1 та ArgArg-генотипу гена ADR1 склала 80,0%, у носіїв ТТ-генотипу гена eNOS - 76,1%, ProPro-генотипу гена PPAR-2 - 87,0%, а при поєднанні більше 2-х "несприятливих" генотипів (DD- гена АСЕ, СС- гена AGTR1, ArgArg- гена ADR1 чи ProPro-генотипу гена PPAR-2) - 100,0%. ProPro-генотип гена PPAR-2 у хворих на ЕАГ асоціюється з підвищеною частотою метаболічних змін: абдомінального ожиріння та ЦД 2-го типу незалежно від статі (прогностична цінність позитивного результату 93,4% і 100,0% відповідно).

Таблиця 1. Дистрибуція поліморфізму I/D гена АСЕ, А1166С гена AGTR1, T894G гена eNOS, Arg389Gly гена ADR1 та Pro12Ala гена PPAR-2 у хворих на есенційну артеріальну гіпертензію та здорових

Примітка. р - вірогідність різниць частот між генотипами у хворих на ЕАГ та здорових за критерієм 2; р1 - вірогідність різниць показників відносно шкали рівноваги генотипів Hardy-Weinberg

DD-генотип гена АСЕ у хворих на ЕАГ характеризується вищими рівнями САТ24 і ДАТ24 (на 13,5% і 18,8%, р<0,05-0,01), у носіїв D-алеля - із більшим показником середньодобового пульсового АТ (ПАТ24) (на 13,2-26,9%, p<0,05). СС-генотип гена AGTR1 і ProPro-генотипу гена рецептора PPAR-2 асоціюється з вищими рівнями середньодобового і денного САТ і ПАТ (на 11,8-20,7 мм рт.ст., р?0,05-0,02). Носійство ArgArg-генотипу гена ADR1 супроводжується вищими показниками САТд, ПАТд та ЧСС24 (на 11,1-20,8 мм рт.ст. і 15,4 уд/хв, p<0,05). D-алель гена АСЕ, СС-генотип гена AGTR1, T-алель гена eNOS та Pro-алель гена рецептора PPAR-2 характеризувалися меншою (у 1,2-2,1 разу) частотою появи осіб із добовим профілем АТ "dipper" (р<0,05-0,001). У вищеозначених осіб та носіїв ArgArg-генотипу гена ADR1 частіше (на 12,4-34,3%) реєструвався патологічний добовий профіль АТ "non-dipper" (p0,001), а у носіїв ТТ-генотипу гена eNOS частіше у 2,2 разу виявлявся добовий профіль АТ "night peaker", р=0,044.

Групами високого ризику величини ГЛШ за індексом маси міокарда лівого шлуночка (ІММЛШ) серед хворих на ЕАГ стали: за геном АСЕ - чоловіки-носії DD-генотипу та жінки-носії D-алеля (р<0,05), пацієнти з СС-генотипом гена AGTR1 та ProPro-генотипом гена PPAR-2 незалежно від статі (р<0,05), за геном eNOS - чоловіки з ТТ-генотипом (р<0,05). ІММЛШ взаємозв'язаний у носіїв D-алеля гена АСЕ із САТ і ДАТ (r=0,36-0,65, р?0,027-0,001); у хворих із СС-генотипом гена AGTR1 із САТ упродовж доби, ДАТ24 і ДАТд (r=0,30-0,71, р?0,024-0,001); у пацієнтів із ТТ-генотипом гена eNOS і ArgArg-генотипом гена ADR1 - із САТд (r=0,24-0,37, р<0,05), а в пацієнтів із ProPro-генотипом гена PPAR-2 - із САТ упродовж доби (r=0,33-0,66, р?0,025-0,001). Прогностична цінність позитивного результату наявності ГЛШ щодо тяжкості ЕАГ ІІ і ІІІ ст. склала 94,2%, чутливість - 80,3%, специфічність - 86,4%, діагностична точність і ефективність - 81,9% і 83,4% відповідно.

Групами високого ризику за частотою виникнення ексцентричної чи концентричної гіпертрофій ЛШ стали хворі на ЕАГ - носії: DD-генотипу гена АСЕ (за КГ ЛШ - 46,4%, р=0,05), С-алеля гена AGTR1 (73,0%, р0,008-0,001), Т-алеля гена eNOS (77,4%, р0,001), Pro-алеля (за ЕГ ЛШ - 25,2%, р=0,001) і ProPro-генотипу (за КГ ЛШ - 45,1%, р<0,001) гена PPAR-2, Arg-алеля ADR1 (за КГ ЛШ - 37,5%, р=0,042).

DD-генотип гена АСЕ, СС-генотип гена AGTR1 та ProPro-генотип гена PPAR-2 визначали появу псевдонормального характеру діастолічної дисфункції у хворих на ЕАГ. Не встановлено залежності змін трансмітрального кровотоку від поліморфізму генів eNOS і ADR1.

D-алель гена АСЕ, С-алель гена AGTR1, Т-алель гена eNOS, Pro-алель гена PPAR-2, Arg-алель гена ADR1 асоціювалися з більшою (на 15-38%) частотою появи ендотеліальної дисфункції за ЕЗВДПА (р0,02-0,001). Групами високого ризику збільшення товщини "інтима-медіа" (ТІМ) і компенсаторної зміни діаметра сонних артерій (D ЗСА), як однієї з ознак їх ремоделювання у хворих на ЕАГ є: за збільшеним D ЗСА - носії DD-генотипу гена АСЕ (на 8,7%, р<0,05), ProPro-генотипу гена PPAR-2 і ArgArg-генотипу гена ADR1 (на 10,8% і 11,6% відповідно, р<0,05); за величиною ТІМ - носії СС-генотипу гена AGTR1 (на 16,1%, р<0,05). Присутність ТТ-генотипу гена eNOS супроводжувалася вірогідним зменшенням кількості оксиду азоту в плазмі крові на 20,6% (р<0,05) та зростанням вмісту sVCAM-1 на 20,4% (р<0,05).

Середньодобовий САТ24 вірогідно впливає: на зменшення ЕЗВДПА, рівня NO (r=-0,75-0,93), збільшення ТІМ, діаметру ЗСА і ВСА (r=0,77-0,93) та вмісту sVCAM-1 (r=0,59-0,85) у плазмі крові хворих на ЕАГ носіїв D-алеля гена АСЕ (р0,006-0,001) і С-алеля гена AGTR1 (r=-0,71-0,93 і r=0,75-0,94 відповідно, р0,001); на всі аналізовані показники структури і функції ендотелію незалежно від генотипу гена eNOS, гена PPAR-2 (сильніше у носіїв ProPro-генотипу, r=-0,87-0,92 і r=0,87-0,98 відповідно, р?0,033-0,001), гена ADR1 (сильніше у хворих із ArgArg-генотипом за ТІМ і вмістом у плазмі sVCAM-1 та NO, r=-0,92-+0,84, р0,003-0,001). Середньодобовий ДАТ24 вірогідно впливає на зменшення ЕЗВДПА, NO, збільшення ТІМ, діаметра ЗСА і ВСА та вмісту sVCAM-1 у плазмі крові хворих на ЕАГ носіїв DD-генотипу гена АСЕ (r=-0,33-0,52 і r=0,37-0,57 відповідно, р0,034-0,001), СС-генотипу гена AGTR1 (r=-0,52-0,57 і r=0,63-0,68 відповідно, р0,022-0,001), ТТ-генотипу гена eNOS (р0,05-0,001), ArgArg-генотипу гена ADR1 (r=-0,44-0,52 і r=0,47-0,65 відповідно, р0,023-0,001) та ProPro-генотипу гена PPAR-2, окрім рівня sVCAM-1 (р0,038-0,004).

ProPro-генотип гена PPAR-2 асоціюється з більшою частотою інсулінорезистентності, ЦД 2 типу, ЕАГ ІІ і ІІІ стадій, появою ендотеліальної дисфункції, змін ліпідного профілю, величиною ТІМ, ІММЛШ, середньодобовими САТ і ПАТ, вищим плазмовим рівнем TNF-, гіршим прогнозом фатальних і нефатальних ССУ і ССП. У носіїв СС-генотипу гена AGTR1 визначали вищий індекс атерогенності (ІА) на 26,1% (р<0,05). ProPro-генотип гена PPAR-2 асоціюється з вірогідно більшими рівнями ЗХС, ТГ, ХС ЛПНЩ, ІА на 16,4%, 17,3%, 27,9% і в 1,6 разу (р<0,05) та нижчим вмістом ХС ЛПВЩ у жінок на 25,6% (р=0,038), ніж у носіїв AlaAla-генотипу даного гена. ArgArg-генотип гена ADR1 характеризується зростанням ІА на 19,7% (р<0,05) та зниженням рівня ХС ЛПВЩ у жінок на 22,9% (р=0,048). Середньодобові показники САТ24 і ДАТ24 корелюють (r=0,48-0,66) із рівнями ЗХС і ХС ЛПНЩ крові у носіїв DD-генотипу гена АСЕ (р?0,031-0,002), негативно впливають (r=-0,50-0,54) на вміст ХС ЛПВЩ у хворих із СС-генотипом гена AGTR1 (р?0,035); ДАТ24 асоціюється зі зростанням ХС ЛПНЩ (r=0,75, р=0,05) та зниженням ХС ЛПВЩ у пацієнтів із GG-генотипом гена eNOS (r=-0,87, р=0,011), Pro-алелем гена PPAR-2 (р<0,05) та GlyGly-генотипом гена ADR1 (r=-0,37, р=0,036), а також сприяє підвищенню ХС ЛПДНЩ у хворих із ProPro-генотипом гена PPAR-2 (r=0,89, р=0,043).

Pro-алель гена PPAR-2 асоціюється з вищими рівнями глюкози плазми на 10,2% і 10,9% відповідно (р<0,05), а ProPro-генотип асоціюється з більшим вмістом СП на 15,7% (р<0,05). САТ24 позитивно корелює з рівнями IRI, глюкози та індексу HOMA-IR у хворих із DD-генотипом гена АСЕ (r=0,28-47, р?0,037-0,001), С-алелем гена AGTR1 (сильніше СС-генотипом, r=0,44-0,50, р?0,001), Т-алелем гена eNOS (сильніше ТТ-генотипом, r=0,51-0,81, р?0,01-0,001), Pro-алелем гена PPAR-2 (r=0,31-0,81, р?0,035-0,001) та гетерозиготних пацієнтів за геном ADR1 (r=0,41-0,57, р?0,01-0,001). ДАТ24 вірогідно впливає у хворих із DD-генотипом гена АСЕ на вміст IRI, СП, HOMA-IR (r=0,27-0,35, р<0,05), в осіб із СС-генотипом гена AGTR1 і TТ-генотипом гена eNOS на рівень СП (r=0,29-0,65, р0,05), у носіїв ArgGly-генотипу гена ADR1 на концентрацію глюкози, IRI та СП (r=0,36-0,51, р?0,025-0,001), в обстежуваних із Pro-алелем гена PPAR-2 на вміст СП та IRI (r=0,25-0,63, р?0,047-0,017). Отже, із порушенням вуглеводневого обміну асоціюється тільки ProPro-генотип гена PPAR-2 і не знайдено такої залежності із поліморфізмом генів АСЕ (I/D), AGTR1 (А1166С), eNOS (T894G) і ADR1 (Arg389Gly).

Після проведення комплексу обстежень, пацієнти були рандомізовані на 5 груп за призначенням антигіпертензивних засобів першої лінії (ESC, ESH 2007). Упродовж 2-3-х тижнів хворим призначали монотерапію препаратами груп: інгібіторів ангіотензин-перетворювального ферменту (ІАПФ) (n=51 осіб), гідрохлоротіазиду ГДХТ (n=50), 1-адреноблокаторів (1-АБ) (n=50), блокаторів ангіотензину ІІ (БРА ІІ) (n=50), блокаторів кальцієвих каналів (БКК) (n=48 осіб).

На основі аналізу отриманих результатів за досягненням адекватного "рівня відповіді" АТ чи "цільового рівня" АТ (ESC, ESH, 2007) було проведено фармакогенетично детерміновану корекцію лікування з урахуванням чутливості до антигіпертензивних препаратів першої лінії залежно від генотипу аналізованих генів (таблиця 2) за розробленими способами терапії хворих на ЕАГ (Пат. UA №28456, Пат. UA №27463, Пат. UA №27462). Оцінку ефективності фармакогенетично детермінованої терапії проводили відповідно до критеріїв ESC, ESH 2007 і даних, викладених у джерелах літератури (S. Giampaoli et al., 2004, E. Ingelsson et al., 2007, M.G. Larson et al., 2007).

На тлі застосування монотерапії ІАПФ спостерігали "адекватну відповідь" АТ у 21 (41,2%) пацієнта із ЕАГ, а цільовий АТ досягнуто у 13 (25,5%) осіб. Вірогідно чутливими і прихильними до монотерапії ІАПФ були носії D-алеля гена АСЕ (краще DD-генотипу - 53,3% осіб, р=0,002), СС-генотипу гена AGTR1 - 80,0% осіб (р=0,006), Т-алеля гена eNOS (краще ТТ-генотипу - 100,0%, р<0,001), AlaAla-генотипу гена PPAR-2 - 50,0% осіб (р=0,029). "Цільового" АТ під впливом монотерапії ІАПФ частіше досягали хворі із GlyGly-генотипом гена ADR1 (75,0% осіб, р=0,015), "адекватне" зниження АТ переважало у хворих із Arg-алелем (42,6% осіб, р<0,001). У 5 (50,0%) осіб із ІІ-генотипом гена АСЕ частіше (у 5,1 разу) з'являвся сухий кашель у відповідь на прийом ІАПФ, р=0,017.

На тлі монотерапії ГДХТ спостерігали "адекватне" зниження АТ у 9 (18,0%) пацієнтів із ЕАГ, а "цільовий" АТ був досягнутий у 12 (24,0%) осіб. Вірогідно чутливими і прихильними до монотерапії ГДХТ були носії І-алеля гена АСЕ (краще ІІ-генотипу - 30,8% осіб, р=0,007), А-алеля гена AGTR1 (17,8% осіб, р<0,001), G-алеля гена eNOS (19,1% осіб, р<0,001), Pro-алеля гена PPAR-2 (19,1% осіб, р<0,001). За геном ADR1 не виявили переваги у чутливості та прихильності певного генотипу до монотерапії ГДХТ.

Монотерапія 1-АБ сприяла "адекватному" зниженню АТ у 25 (50,0%) хворих на ЕАГ, а "цільового" АТ досягнули 14 (28,0%) осіб. Вірогідно чутливими і прихильними до монотерапії 1-АБ були носії D-алеля гена АСЕ (52,4% осіб, р=0,002), Т-алеля гена eNOS (62,2% осіб, р=0,023), Ala-алеля гена PPAR-2 (50,0% осіб, р=0,028), Arg-алеля гена ADR1 (52,2% осіб, р<0,001). За геном AGTR1 чутливість до монотерапії 1-АБ у носіїв С-алеля була на рівні "сильна", однак не залежала вірогідно від певного генотипу.

Таблиця 2. Чутливість пацієнтів до антигіпертензивних препаратів першої лінії залежно від генотипу аналізованих генів АСЕ (I/D), AGTR (A1166C), eNOS (T894G), PPAR-2 (Pro12Ala), ADR1 (Arg389Gly)

1. ++++ - сильна чутливість генотипу до препарату (50,0±5,0% осіб дають "адекватне" зниження САТ і ДАТ 20 і 10 мм рт.ст., відповідно (ESC, ESH, 2007); +++(+) - сильна чутливість, однак відрізняється вірогідно від таких із "++++" (згідно 2).

2. +++ - помірно-сильна чутливість генотипу до препарату (26,0-45,0% осіб дають "адекватне" зниження САТ і ДАТ 20 і 10 мм рт.ст., відповідно), але недостовірно менша, ніж у таких із "++++" (згідно 2); ++(+) - сильна чутливість, однак вірогідно менша від таких із "++++".

3. ++ - помірна чутливість генотипу до препарату (10,0-25,0% осіб дають "адекватне" зниження САТ і ДАТ), але достовірно менше, ніж у таких із "++++" і невірогідно, ніж у таких із "+++" (згідно 2); +(+) - помірна чутливість, однак вірогідно менша, ніж у таких із "+++".

4. + - слабка чутливість генотипу до препарату (<10,0% осіб дають "адекватне" зниження САТ і ДАТ), вірогідно менша, ніж у таких із "++" (згідно 2); (+) - слабка чутливість, що невірогідно відрізняється від таких із "++".

5. +- - сумнівна чутливість до препарату (відсутнє "адекватне" зниження САТ і ДАТ, однак наявні випадки досягнення "цільового" АТ, частіше при ЕАГ І ст.)

6. * - у 50,0% пацієнтів із ІІ-генотипом гену АСЕ на тлі ІАПФ з'являвся сухий кашель.

Монотерапія БРА ІІ сприяла "адекватному" зниженню АТ у 28 (56,0%) хворих на ЕАГ, досягнули "цільового" АТ 20 (40,0%) осіб. Вірогідно чутливими і прихильними до монотерапії БРА ІІ за частотою досягнення "цільового" АТ були носії І-алеля гена АСЕ (43,6% осіб), Ala-алеля гена PPAR-2 (77,8% осіб) та Gly-алеля гена ADR1 (68,2% осіб, р<0,001). За частотою "адекватної відповіді" АТ, вірогідно чутливими до монотерапії БРА ІІ були носії всіх генотипів гена АСЕ (сильніше DD-генотипу - 90,9% осіб, р=0,002), гена AGTR1 (сильніше А-алеля - 60,0% осіб, р=0,006), гена eNOS (сильніше ТТ-генотипу - 66,7% осіб, р=0,001), Pro-алеля гена PPAR-2 (60,9% осіб, p=0,01) та Arg-алеля гена ADR1 (63,6%, р<0,001).

Монотерапія БКК сприяла "адекватному" зниженню АТ у 19 (39,6%) хворих на ЕАГ, досягнули "цільового" АТ 13 (27,1%) осіб. Вірогідно чутливими і прихильними до монотерапії БКК були носії D-алеля гена АСЕ (краще DD-генотипу - 41,7% осіб, р<0,001), Т-алеля гена eNOS (50,0% осіб, р<0,001), АС-генотипу гена AGTR1 (58,8% осіб, р=0,012), ProPro-генотипу гена PPAR-2 ( 42,1% осіб, p<0,001) і ArgArg-генотипу гена ADR1 (54,5% осіб, р=0,01).

Згідно отриманих нами результатів "адекватного" зниження і "цільового" АТ до фармакогенетичної корекції лікування досягали 18-56% і 24-40% пацієнтів відповідно. На основі аналізу отриманих результатів емпіричної монотерапії, проведена фармакогенетично детермінована корекція лікування з урахуванням чутливості і прихильності пацієнтів залежно від генотипу аналізованих генів. У хворих на ЕАГ частота "адекватного" зниження АТ і досягнення "цільового" офісного АТ під впливом комбінованого лікування препаратами впродовж 9-12 місяців склала: для ГДХТ і БРА ІІ - 93,3% і 88,3%, без вірогідної різниці між генотипами; для ГДХТ і 1-АБ - 73,5% і 64,7% (краще у носіїв АА-генотипу гена AGTR1, р=0,018, Т-алеля гена eNOS, р=0,016, за "адекватним" зниженням АТ - у носіїв ProPro-генотипу гена PPAR-2, р=0,005 і ArgArg-генотипу гена ADR1, р=0,035); для ГДХТ і ІАПФ - 76,0% і 64,0% (за "адекватним" зниженням АТ краще у носіїв ТТ-генотипу гена eNOS, р0,015, ProPro-генотипу гена PPAR-2, р=0,017, GlyGly-генотипу гена ADR1, р<0,001); для БКК і БРА ІІ - 73,3%, без вірогідної різниці між генотипами; для БКК і 1-АБ - 86,7% і 73,3% (з частішим досягненням "цільового" АТ у носіїв АА-генотипу гена AGTR1, р0,022); для БКК і ІАПФ - 88,9% і 74,1% (з рідшим досягненням "цільового" АТ у хворих із ProPro-генотипом, р=0,004 та частішим "адекватним" зниженням АТ, р=0,032).

У пацієнтів із ЕАГ ІІ і ІІІ ст., під впливом фармакогенетично детермінованої терапії, частіше "адекватно" знижувався офісний АТ, ніж у пацієнтів із ЕАГ І ст. у 1,3 і 1,4 разу відповідно, р=0,013, але рідше досягався "цільовий" АТ, ніж у хворих на ЕАГ І ст. у 1,4 і 1,9 разу відповідно, р<0,001. Також зросла частота "адекватного" зниження і досягнення "цільового" офісного АТ у носіїв усіх генотипів аналізованих генів від 1,5 до 4,6 разу, р<0,01, та 42,1% і 45,2% відповідно, р<0,001.

Комбінована фармакогенетично детермінована терапія сприяла зниженню показників ДМАТ нижче "порогових" за середньодобовим, денним і нічним АТ у 154 (76,6%) осіб, що вірогідно не відрізнялося від частоти досягнення "цільового" офісного АТ - 149 (74,1%) осіб. "Цільових" показників середньодобового АТ24 під впливом терапії досягли: після ГДХТ і БРА ІІ у 55 (91,7%) хворих (краще у носіїв ІІ-генотипу гена АСЕ, р=0,019, G-алеля гена eNOS, p=0,002, СС-генотипу гена AGTR1, Ala-алеля гена PPAR-2 і GlyGly-генотипу гена ADR1, р<0,001); після ГДХТ і 1-АБ - у 25 (73,5%) осіб (краще у носіїв Т-алеля гена eNOS, AlaAla-генотипу гена PPAR-2 і GlyGly-генотипу гена ADR1, р<0,001); після ГДХТ та ІАПФ - у 33 (66,0%) пацієнтів (краще у носіїв TG-генотипу гена eNOS, р=0,016, Ala-алеля гена PPAR-2 і GlyGly-генотипу гена ADR1, р<0,001); після БКК і БРА ІІ - 11 (73,3%) осіб, без вірогідної різниці між генотипами; після БКК і 1-АБ - у 11 (73,3%) хворих (легше у носіїв Ala-алеля гена PPAR-2, р=0,002); після БКК та ІАПФ - у 19 (70,4%) пацієнтів (легше у носіїв AlaAla-генотипу гена PPAR-2, р=0,007). Отримані результати вірогідно не відрізнялися від показників частоти досягнення "цільового" офісного АТ.

Комбінована фармакогенетично детермінована терапія сприяла зростанню частки осіб із добовим профілем АТ "dipper" до 75,6%, проти 65,5% осіб до лікування, р<0,001: серед носіїв СС-генотипу гена AGTR1 на 13,1% (р=0,005), ТТ-генотипу гена eNOS на 12,3% (р<0,001), AlaAla- і ProPro-генотипів гена PPAR-2 на 20,0% (р<0,001) і 13,75% (р=0,047) відповідно, GlyGly-генотипу гена ADR1 на 25,8% (р<0,001). Зменшилася частка осіб з добовим профілем АТ "non-dipper" до 19,9%, проти 26,5% до лікування, р<0,001: серед носіїв D-алеля гена АСЕ на 7,9% (р=0,049) і 8,7% (р=0,005) відповідно, СС-генотипу гена AGTR1 на 6,7% (р<0,001), Т-алеля гена eNOS на 7,0% (р=0,035) і 9,8% (р<0,001) відповідно, Ala-алеля гена PPAR-2 на 13,3% (р<0,001) і 8,0% (р=0,017) відповідно, та GlyGly-генотипу гена ADR1 на 6,4% (р<0,001). Зменшилася частка осіб з добовим профілем "night-peaker" до 4,0% проти 7,2% до лікування, р=0,006: вірогідно тільки серед носіїв ТТ-генотипу гена eNOS, р=0,039.

Під впливом фармакогенетично детермінованого лікування вірогідно зросла кількість пацієнтів із нормальною геометрією (НГ) ЛШ (р=0,002) і концентричним ремоделюванням (КР) ЛШ (р=0,006): серед носіїв ІІ-генотипу гена АСЕ на 19,4% (р=0,02), AlaAla-генотипу гена PPAR-2 на 20,0% (р<0,001), GlyGly-генотипу гена ADRв1 на 8,7% (р<0,001). Достовірно зменшилася частка осіб із гіпертрофічними моделями міокарда ЛШ (ЕГ і КГ ЛШ) на користь більш сприятливої геометрії - концентричного ремоделювання, р<0,001: за ЕГ ЛШ у носіїв ІІ-генотипу гена АСЕ на 26,9%, р=0,039, АС- і СС-генотипів гена AGTR1 на 10,8% (р=0,046) і 5,0% (р<0,01) відповідно, AlaAla-генотипу гена PPAR-2 на 6,7% (р<0,01), GlyGly-генотипу гена ADRв1 на 5,8% (р<0,01); за КГ ЛШ - у носіїв AlaAla-генотипу гена PPAR-2 на 13,3% (р<0,001), DD-генотипу гена АСЕ (р=0,012), СС-генотипу гена AGTR1 (р<0,01), ТТ-генотипу гена eNOS (р<0,01) та GlyGly-генотипу гена ADRв1 (р=0,016). Індивідуалізована фармакогенетично детермінована терапія призвела до покращання діастолічної функції міокарда ЛШ: зменшилася частка осіб із тимчасовим типом діастолічного наповнення ЛШ на 13,3%, р<0,001, та із псевдонормальним трансмітральним кровотоком у діастолу на 20,8%, р<0,001 (переважно за рахунок носіїв D-алеля гена АСЕ, СС-генотипу гена AGTR1 та Pro-алеля гена PPAR-2), зросла частота реєстрації гемодинамічно більш сприятливого початкового типу - порушення релаксації ЛШ на 34,1%, р<0,001.

Нормалізації ІММЛШ під впливом фармакогенетично детермінованого лікування впродовж 9-12 місяців було досягнуто у 48,3% (97) осіб проти 40,3% (81) до лікування, р=0,005. Показник ВТСЛШ після терапії досяг нормального значення у 52,7% (106) осіб проти 46,8% (94) до лікування, р<0,01. Фармакогенетично детермінована терапія хворих на ЕАГ комбінаціями препаратів із БКК призводить до вірогідно вагомішого зменшення ІММЛШ та відносної товщини стінки ЛШ (ВТСЛШ) у носіїв DD-генотипу гена АСЕ (на 16,3-18,3% і 6,4-8,5% відповідно), ніж лікування комбінаціями препаратів із ГДХТ носіїв І-алеля (р<0,05), без достовірної різниці залежно від поліморфізму генів AGTR1 (A1166C), eNOS (T894G), PPAR-2 (Pro12Ala) та ADR1 (Arg389Gly).

Кількість осіб із "цільовою" ТІМ ЗСА (<0,9 мм) та ЕЗВДПА (>10,0%) після лікування виросла на 15,9% і 29,3% відповідно, р<0,001. Вірогідні переваги щодо ефективного покращання функції ендотелію (за зростанням ЕЗВДПА і зниженням плазмового рівня sVCAM-1) та процесів ремоделювання судинної стінки (за зменшенням ТІМ і D ЗСА) мала комбінована терапія із БКК (дещо краще БКК та ІАПФ за ЕЗВДПА - на 38,4% і sVCAM-1 - у 1,9 разу, р<0,01), ніж із ГДХТ (р<0,05); комбінація БКК і БРА ІІ та БКК і ІАПФ була достовірно кращою за зменшенням ТІМ ЗСА, ніж ГДХТ і 1-АБ (на 21,7% і 24,5% відповідно, р<0,05).

Вірогідно зросла кількість пацієнтів із "цільовим" плазмовим рівнем ЗХС і ХС ЛПНЩ на 24,4% і 26,4% відповідно (р<0,001). За ефективністю досягнення "цільового" плазмового рівня ЗХС і ХС ЛПНЩ вірогідно кращою була комбінація препаратів БКК і БРА ІІ (60,0% і 53,3% осіб), ніж ГДХТ та ІАПФ (р=0,008 і р=0,012 відповідно) та ГДХТ і 1-АБ (48,0% і 44,1% осіб, р<0,001); комбінація препаратів ГДХТ та ІАПФ мала вірогідні переваги за частотою досягнення "цільового" ЗХС та ХС ЛПНЩ (50,0% і 48,0% осіб), ніж БКК і 1-АБ (33,3% осіб, р?0,04).

Збільшилося число пацієнтів із плазмовим рівнем глюкози та індексу НОМА-IR нижче "порогових" на 8,0% і 13,9% відповідно (р<0,01). У впливі на показники обміну вуглеводів (за зниженням вмісту С-пептиду у плазмі та досягненням нормального нома-IR) при лікуванні хворих на ЕАГ вірогідну перевагу мала комбінація препаратів БКК та ІАПФ (за СП - на 22,5%, р<0,05, за НОМА-IR - у 66,7% осіб) та БКК і БРА ІІ (на 20,0%, р<0,05, та у 80,0% осіб відповідно), ніж ГДХТ і 1-АБ (р<0,05).

Терапія ГДХТ і БРА ІІ сприяла збільшенню частки пацієнтів із нормальним ІММЛШ на 6,7%, р=0,038, вірогідно у носіїв ІІ-генотипу гена АСЕ. Маловірогідно зросла кількість осіб із ВТСЛШ <0,42 на 11,6%. Збільшилася частка пацієнтів із "цільовою" ТІМ та ЕЗВДПА на 13,3% і 23,3% відповідно, р<0,001. Під впливом лікування ГДХТ і БРА ІІ зросла кількість хворих на ЕАГ із "цільовим" плазмовим вмістом ЗХС та ХС ЛПНЩ на 23,3% і 28,3% відповідно, р<0,001. Кількість осіб із індексом НОМА-IR <3,0 під впливом терапії ГДХТ і БРА ІІ збільшилася на 31,6% (р<0,001). Зміни були вірогідними у носіїв ІІ-генотипу гена АСЕ, А-алеля чи АА-генотипу гена AGTR1, G-алеля гена eNOS, Pro-алеля чи ProPro-генотипу гена PPAR-2, Arg-алеля чи ArgArg-генотипу гена ADR1, р0,05-0,001. Збільшилася частка пацієнтів із плазмовим рівнем глюкози нижче "порогового" на 13,3% (р=0,041), вірогідно у носіїв ІD-генотипу гена АСЕ (р=0,01).