Комплексне лікування хворих на артеріальну гіпертензію з урахуванням поліморфізму генів

Лікування ГДХТ і в1-АБ призвело до зростання кількості осіб із нормальним ІММЛШ на 8,8%, р=0,035, вірогідно у носіїв І/D-генотипу гена АСЕ. Частота зустрічання ВТСЛШ <0,42 після лікування ГДХТ і в1-АБ виросла на 5,9%, р=0,03: вірогідно у носіїв I/D-генотипу гена АСЕ, А-алеля гена AGTR1 і ProPro-генотипу гена PPAR-2, р0,046-0,003. Збільшилася кількість осіб із "цільовою" ТІМ ЗСА на 8,8% (р=0,007), вірогідно у носіїв І/D-генотипу гена АСЕ (р=0,007) і TG-генотипу гена eNOS (р=0,045). Невірогідно зросла кількість осіб із "цільовою" ЕЗВДПА на 14,7% (р>0,05). Також, під впливом лікування ГДХТ і 1-АБ, збільшилася кількість осіб із "цільовим" ЗХС на 14,7% (р=0,05), вірогідно у носіїв І/D-генотипу гена АСЕ, АА-генотипу гена AGTR1 і ArgGly-генотипу гена ADR1, р?0,05-0,037. Недостовірно зросла кількість осіб із "цільовим" вмістом у плазмі ХС ЛПНЩ на 17,7% (р>0,05). Не спостерігали вірогідної динаміки змін частоти порогових рівнів глюкози плазми та індексу НОМА-IR.

Терапія ГДХТ та ІАПФ сприяла недостовірному збільшенню частки пацієнтів із нормальним ІММЛШ та ВТСЛШ, р>0,05. Зросла кількість пацієнтів із "цільовою" ТІМ та ЕЗВДПА на 18,0% і 36,0% відповідно, р<0,001. Під впливом терапії ГДХТ та ІАПФ збільшилася частка пацієнтів із "цільовим" плазмовим рівнем ЗХС та ХС ЛПНЩ на 20,0% і 28,0% відповідно, р<0,001. Зміни були вірогідними у носіїв І/D-генотипу гена АСЕ, АА-генотипу і А-алеля гена AGTR1, G-алеля гена eNOS, Pro-алеля гена PPAR-2 та Arg-алеля гена ADR1, р0,046-0,001. Терапія ГДХТ та ІАПФ сприяла зростанню частки пацієнтів із плазмовим рівнем глюкози нижче "порогового" на 8,0% (р=0,005), вірогідно у носіїв І/D-генотипу гена АСЕ, АС-генотипу гена AGTR1, TG-генотипу гена eNOS і ProPro-генотипу гена PPAR-2 (р0,031-0,005), із пограничною достовірністю у носіїв ArgArg-генотипу гена ADR1 (р=0,05). Частота зустрічання індексу НОМА-IR нижче "порогового" під впливом терапії ГДХТ та ІАПФ вагомо не змінилася.

Лікування БКК і БРА ІІ призвело до зростання кількості осіб із нормальним ІММЛШ на 13,3%, р<0,001: вірогідно у носіїв DD-генотипу гена АСЕ (р<0,001), АА-генотипу гена AGTR1 (р=0,024), ArgArg-генотипу гена ADRв1 (р=0,052). Частота досягнення ВТСЛШ <0,42 після лікування БКК і БРА ІІ збільшилася на 6,7% (р<0,001), достовірно у носіїв DD-генотипу гена АСЕ, ТG-генотипу гена eNOS і ArgArg-генотипу гена ADRв1, р?0,024-0,001. Зросла кількість осіб із нормальною ТІМ та ЕЗВДПА на 13,3% і 33,3% відповідно (р<0,001) та із "цільовим" плазмовим рівнем ЗХС і ХС ЛПНЩ - на 46,7% і 26,6% відповідно (р?0,002-0,001), вірогідно у носіїв DD-генотипу гена АСЕ (р?0,002), за ХС ЛПНЩ - у носіїв GG-генотипу гена eNOS (р=0,024), із пограничним значенням у носіїв АА-генотипу гена AGTR1 та ArgArg-генотипу гена ADR1 (p=0,052). Під впливом терапії БКК і БРА ІІ зросла кількість осіб із рівнем глюкози та індексу НОМА-IR нижче "порогових" на 20,0% (р<0,001) і 53,3% (р=0,025) відповідно, вірогідно у носіїв DD-генотипу гена АСЕ, АА- і СС-генотипів гена AGTR1, TG-генотипу гена eNOS, ProPro-генотипу гена PPAR-, ArgArg- і GlyGly-генотипів гена ADR1, р0,025-0,001.

Комбінування БКК і в1-АБ сприяло збільшенню частки пацієнтів із нормальним ІММЛШ на 20,0% (р<0,001), із "цільовою" ТІМ - на 20,0% (р=0,011), вірогідно у носіїв DD-генотипу гена АСЕ, АА-генотипу гена AGTR1, GG-генотипу гена eNOS, ProPro-генотипу гена PPAR-2 і ArgGly-генотипу гена ADRв1 (р?0,024-0,001). Частота досягнення нормальної ВТСЛШ зросла на 6,7%, р<0,001: достовірно у носіїв DD-генотипу гена АСЕ (р<0,001) і GlyGly-генотипу гена ADRв1 (р=0,024). Після лікування БКК і 1-АБ кількість пацієнтів із ЕЗВДПА >10,0% виросла на 53,3% (р<0,001), а із "цільовим" ХС ЛПНЩ - на 13,3% (р=0,005), вірогідно у носіїв DD-генотипу гена АСЕ, незалежно від генотипу гена AGTR1 (за ЕЗВДПА), TG-генотипу гена eNOS, ProPro-генотипу гена PPAR-2 і Gly-алеля гена ADRв1 (за ЕЗВДПА), р?0,024-0,001. Під впливом терапії БКК і 1-АБ невірогідно збільшилася частка пацієнтів із "цільовим" ЗХС на 20,0% (р>0,05). Не спостерігали вірогідної динаміки змін частоти порогових рівнів глюкози та індексу НОМА-IR.

БКК у поєднанні з ІАПФ призвели до збільшення кількості осіб із нормальним ІММЛШ на 7,4%, р=0,007: вірогідно у носіїв DD-генотипу гена АСЕ , СС-генотипу гена AGTR1, ТТ-генотипу гена eNOS, ProAla-генотипу гена PPAR-2 і GlyGly-генотипу гена ADRв1, р?0,044-0,007. Відсоток осіб із ВТСЛШ <0,42 до і після лікування БКК та ІАПФ вірогідно не змінився. При цьому збільшилася кількість осіб із "цільовою" ТІМ та ЕЗВДПА на 25,9% і 33,3% відповідно, р<0,001: вірогідно у носіїв DD-генотипу гена АСЕ, А-алеля гена AGTR1, G-алеля гена eNOS, Pro-алеля гена PPAR-2 і Gly-алеля гена ADRв1, р0,023-0,001. Під впливом лікування БКК та ІАПФ зросла кількість осіб із "цільовим" ЗХС і ХС ЛПНЩ на 37,0% і 37,1% відповідно, р<0,001: вірогідно у носіїв DD-генотипу гена АСЕ, незалежно від генотипу генів AGTR1 та ADRв1, G-алеля гена eNOS, Pro-алеля гена PPAR-2, р0,009-0,001. Терапія БКК та ІАПФ упродовж 9-12 місяців призвела до збільшення числа осіб із рівнем глюкози та індексу НОМА-IR нижче "порогових" на 11,1% і 7,5% відповідно, р<0,001: вірогідно у носіїв DD-генотипу гена АСЕ, АА- і СС-генотипів гена AGTR1, ProPro-генотипу гена PPAR-2, незалежно від генотипу гена ADRв1, р0,044-0,001.

Додаткове призначення до фармакогенетичного лікування аторвастатину (АС) та лінексу (Л) призвело до вагомішого зростання ЕЗВДПА, ніж при базовій комбінації препаратів (додатково на 5,6-6,3%, р0,05-0,003), зменшення ТІМ ЗСА (додатково на 11,8-21,2%, р0,05-0,02), зниження плазмового рівня sVCAM-1 (на 19,7-23,7%, р0,03-0,002), ЗХС та ХС ЛПНЩ (додатково на 8,7-14,0%, р0,05-0,002). D ЗСА достовірно додатково зменшився тільки у групі хворих, котра приймала терапію БКК, ІАПФ, АС і Л (на 5,3%, р=0,012). Вміст ХС ЛПДНЩ вірогідно додатково знизився тільки у групі хворих, котра приймала базову терапію БКК і БРА ІІ (на 17,1%, р=0,033) при невірогідному зростанні ХС ЛПВЩ (р>0,05). Додаткове призначення аторвастатину та лінексу до базової фармакогенетично детермінованої терапії суттєво не впливало на зміни плазмових рівнів глюкози, СП, IRI та індексу НОМА-IR у хворих на ЕАГ (р>0,05).

Не встановлено чіткого взаємозв'язку показників апоптозу у хворих на ЕАГ із поліморфізмом генів PPAR-г2 (Pro12Ala) і еNOS (t894g). Наявність DD-генотипу гена АСЕ, СС-генотипу гена AGTR1, ArgArg-генотипу гена ADR1 у таких хворих супроводжувалося підвищеним вмістом каспази-8 і -3 у лізаті лімфоцитів (на 14,4-17,9%, р<0,05). Активність каспаз-8, -3 і -1 у лізаті лімфоцитів хворих на ЕАГ при ураженні органів-мішеней зростала у порівнянні зі здоровими (на 18,1-68,9%, р<0,01-0,001) та хворими на ЕАГ І стадії (на 13,5-50,7%, р<0,01-0,001) відповідно.

Присутність D-алеля гена АСЕ, СС-генотипу гена AGTR1, ProPro-генотипу гена PPAR-г2 і ArgArg-генотипу гена ADR1 у хворих на ЕАГ асоціюється з вірогідно вищим рівнем TNF-б плазми крові (на 22,3-30,0%, р<0,05), а у носіїв DD-генотипу гена АСЕ і ТТ-генотипу гена eNOS - із вірогідно вищим рівнем TGF-в1 (на 34,8 і 33,0% відповідно, р<0,05). У хворих на ЕАГ концентрація TGF-в1 у плазмі крові підвищується пропорційно виявленню уражень органів-мішеней, що є характерним і для вмісту прозапальних цитокінів IL-1в і TNF-б.

Фармакогенетично детерміноване лікування призводить до нормалізації активності каспази-8 і каспази-3 у лізаті лімфоцитів хворих на ЕАГ ІІ ст., достовірно зменшуючи активність каспази-1 у 1,3 разу (р<0,05). Базова терапія пацієнтів із ЕАГ ІІІ стадії призводить до вірогідного зниження активності всіх трьох протеаз, особливо каспаз 8 і 3 на 12,3% і 15,6% (р<0,001) відповідно. Додаткове призначення аторвастатину та лінексу до комбінованої терапії хворих на ЕАГ ІІІ ст. ХСН ІІ ФК нормалізує активність каспази-8, вірогідно знижуючи активність каспази-3 у 1,6 разу (р<0,001), однак не нормалізує її. Активність каспази-1, незважаючи на достовірне зменшення, перевищувала контрольний показник у 2,1 разу (р<0,001).

Під впливом лікування вірогідно знизились концентрації IL-1в і TGF-в1 плазми крові (на 20,3-27,8% і 29,7-42,5%, р<0,01-0,001), дещо менше - TNF-б (на 14,0-23,8%, р<0,05-0,001), однак без їх нормалізації. Застосування у комплексному лікуванні хворих на ЕАГ ІІ і ІІІ ст. аторвастатину та лінексу вагоміше зменшило рівень аналізованих маркерів запалення, особливо TNF-б - на 34,2% (р<0,001), але також не нормалізувало їх. Комбіноване лікування нормалізувало вміст фібронектину та LT4 у плазмі крові хворих на ЕАГ ІІ ст., вагомо зменшило їх вміст у пацієнтів із ЕАГ ІІІ ст. на 29,7% і 29,1% (р<0,001) відповідно. Застосування в комплексному лікуванні аторвастатину і лінексу супроводжувалось нормалізацією плазмового рівня в2-МГ та більшим зниженням фібронектину і LT4 у порівнянні з рештою груп на 28,6% і 48,7% (р<0,001) відповідно.

Не виявлено взаємозв'язку змін показників системного клітинного і гуморального імунітету, неспецифічного протиінфекційного захисту у хворих на ЕАГ та поліморфізмом генів АСЕ (I/D), AGTR1 (А1166С), eNOS (t894g), PPAR-г2 (Pro12Ala) та ADRв1 (Arg389Gly). Суттєвих змін Т-клітинної і гуморальної ланок системного імунітету у хворих на ЕАГ І стадії не діагностували, із незначним зниженням Т-хелперів/індукторів та пригніченням деяких показників неспецифічного протиінфекційного захисту і зростання активності спонтанного НСТ-тесту. Ураження органів-мішеней у пацієнтів із ЕАГ, особливо ускладненої ХСН, супроводжується вірогідним зменшенням у периферійній крові рівня Т-лімфоцитів усіх трьох фенотипів (СD3+, СD4+ і СD8+) на 14,9-31,8% (р<0,01) та пригніченням реакції бласттрансформації лімфоцитів у відповідь на ФГА на 10,7-22,2% (р<0,01), зростанням вмісту сироваткових IgM і IgG на 11,0-20,5% (р<0,01), ЦІК, зниженням концентрації IgA на 12,8-24,7% (р<0,05-0,001), фагоцитарної активності - на 7,5-11,3% і фагоцитарного індексу нейтрофілів - на 8,3-33,2% (р<0,01), збільшенням активності спонтанного НСТ-тесту на 17,0-33,0% (р<0,001).

Терапія терміном 9-12 місяці призводить, у хворих на ЕАГ ІІ ст., до нормалізації показників системного клітинного та покращання гуморального імунітету (за рахунок зростання рівня IgA, р=0,05), у пацієнтів із ЕАГ ІІІ ст. вірогідно покращується стан системного клітинного (за рахунок зростання рівня Т-лімфоцитів усіх трьох фенотипів на 8,4-22,9%, р<0,05-0,01), гуморального імунітету, однак без їх нормалізації. Під впливом комбінованого лікування нормалізувалися показники фагоцитарної активності та фагоцитарного індексу нейтрофілів, вірогідно зменшуючи інтенсивність генерації нейтрофілами активних форм кисню за даними НСТ-тесту на 6,5-21,2% (р<0,01), який однак у хворих на ЕАГ ІІ і ІІІ ст. перевищував такий у контролі (р<0,01). Додаткове призначення аторвастатину і лінексу сприяло нормалізації вмісту CD3+, CD8+ і РБТЛ у відповідь на ФГА, рівнів сироваткових IgM, IgG, IgA, фагоцитарної активності та індексу нейтрофілів, зниженню НСТ-тесту, вміст ЦІК продовжував перевищувати такий у контрольній групі (р<0,01).

Аналіз порожнинної кишкової мікрофлори засвідчив, що у 35 (50,7%) хворих на ЕАГ І стадії сформувався дефіцит анаеробних аспорогенних автохтонних облігатних фізіологічно корисних біфідобактерій (на 32,4%, р<0,001) і лактобактерій (на 21,9%, р<0,001) та аеробних ентерококів (р=0,04). На цьому фоні у 15 (21,7%) пацієнтів зросла контамінація порожнини товстої кишки умовно патогенними мікроорганізмами (протеями на 33,3% (р<0,001), кишковими паличками на 8,8% (р<0,01), ентеротоксигенними ешерихіями, бактероїдами (на 6,8%), пептококом (на 19,8%, р<0,001), стафілококами та дріжджоподібними грибами роду Candida. Ураження органів-мішеней у хворих на ЕАГ ІІ і, особливо, ІІІ стадій у 164 (99,4%) осіб супроводжувався вірогідним зниженням популяційного рівня, коефіцієнтів кількісного домінування та значущості біфідобактерій (на 38,0%, р<0,001), лактобактерій (на 27,8%, р<0,001) і зростанням популяційного рівня умовно патогенних ентеробактерій (кишкових паличок на 8,6% (р<0,01), ентеротоксигенних ешерихій - 8,88-8,92 lg КУО/г, протеїв на 26,8% (р<0,05), ентеробактера - 8,60-9,19 lg КУО/г, серрацій - 8,74-8,97 lg КУО/г, гафній - 8,68-8,85 lg КУО/г), бактероїдів на 8,4% (р<0,05), пептокока на 19,1% (р<0,001), клостридій - 8,98±0,11 lg КУО/г, стафілокока - 5,72-5,91 lg КУО/г та дріжджоподібних грибів роду Candida - 5,65-5,70 lgКУО/г.

Присутність D-алеля гена АСЕ, Т-алеля гена eNOS, Pro-алеля гена PPAR-2 та Arg-алеля гена ADR1 у хворих на ЕАГ асоціювалась із більшою частотою дисбіозу ІІІ і ІV ступенів (у 1,3-3,8 разу, р<0,001). Наявність AlaAla-генотипу гена PPAR-2 та GlyGly-генотипу гена ADR1 характеризується більшою частотою дисбіозу І ступеня (у 4,9 і 3,9 разу, р0,001). Однозначної залежності змін мікробіоценозу кишечника від генотипу гена AGTR1 не спостерігали.

Виявлено залежність рівня антитіл класу IgG до ядер бактеріальних ендотоксинів у плазмі крові від ступенів тяжкості кишкового дисбіозу (r=0,90, р<0,001) та її відсутність залежно від тяжкості ЕАГ (r=0,31, р>0,05) та поліморфізму аналізованих генів (р>0,05). Концентрація IgG у плазмі крові хворих на ЕАГ із дисбактеріозом кишечника ІІІ і ІV ступенів зросла у 1,9 (р<0,05) і 2,6 разу (р<0,03) відповідно. Популяційний рівень E.сoli Hly+ (r=0,59, р=0,001) і Е.аerogenes (r=0,55, р=0,002) вірогідно впливав на вміст у плазмі крові антитіл класу IgG до ядер бактеріальних ендотоксинів. Концентрація IgG у плазмі крові хворих на ЕАГ корелювала з рівнем С-пептиду незалежно від статі (r=0,50 і 0,63, р<0,04), у жінок впливала на ТІМ ЗСА і ВСА (r=0,70 і 0,72, р0,003), офісний САТ і ДАТ (r=0,60 і 0,65, р0,014) та вміст у плазмі TNF- і каспази-3 (r=0,47 і 0,66, р0,041), у чоловіків визначала показник нефатального 10-річного прогнозу ССП (r=0,34, р=0,044). артеріальний гіпертензія поліморфізм ген

Комбінована антигіпертензивна терапія із додатковим прийомом бактерійних препаратів - лінексу чи біфіформу призвела до нормалізації мікробіоценозу в 59 (31,1%) пацієнтів проти 20 (8,6%) до лікування, р<0,001. Базова антигіпертензивна терапія хворих на ЕАГ із дисбіозом кишечника без додаткового прийому бактерійних препаратів позитивно впливала на видовий склад та популяційний рівень внутрішньопорожнинної мікрофлори, однак не нормалізувала її.

Не встановлено чіткого взаємозв'язку показників коагуляційного гемостазу, плазмового фібринолізу і поліморфізму генів AGTR1 (А1166С), ADR1 (Arg389Gly), eNOS (T894G) та PPAR-2 (Pro12Ala), подібне дослідження виконано в Україні вперше. Наявність ІІ-генотипу гена АСЕ у хворих на ЕАГ характеризувалася вищим плазмовим вмістом ФГ, ніж у носіїв D-алеля на 5,4% (р=0,05) і 9,7% (р=0,01) відповідно, та нижчою активністю ензиматичного фібринолізу (р<0,01). Зміни прокоагуляційного потенціалу та антифібринолітичної активності плазми у 90,0% хворих на ЕАГ ІІ і ІІІ ст. супроводжувалися скороченням періодів тромбіно- і фібриногенезу (на 14,3-27,7% і 23,0-31,9% відповідно, р<0,01), зростанням згортувальної здатності крові, агрегаційної активності та адгезивних властивостей тромбоцитів (у 2,6-3,6 разу і на 25,7-36,9% відповідно, р<0,001), загальної антиплазмінової активності переважно за рахунок її швидкодіючої фракції (на 17,5-34,2%, р<0,001). Зміни фібринолітичної активності плазми крові у хворих на ЕАГ характеризувались підвищенням неферментативної (у 2,2-3,7 разу, р<0,001) та зниженням СФА, за рахунок ферментативного фібринолізу (у 1,4-3,9 разу, р<0,001), зменшенням ПАП (на 20,0-25,2%, р<0,01) та інтенсивності ХЗФ (на 19,1-31,7%, р<0,01), що супроводжується накопиченням у крові розчинних комплексів фібрин-мономеру, особливо при ураженні органів-мішеней та появі ускладнень. Зміни плазмового протеолізу у хворих на ЕАГ супроводжувались підвищенням протеолітичної деструкції низько- та високомолекулярних білків (у 1,3-1,8 разу та 1,5-2,3 разу відповідно, р<0,001) при зменшенні інтенсивності КАП (на 24,5-52,8%, р?0,002), особливо у хворих на ЕАГ ІІ і ІІІ стадій.

Комбінована фармакогенетично детермінована антигіпертензивна терапія терміном 9-12 місяців, призводить до нормалізації тромбіногенезу за внутрішнім механізмом згортання у всіх пацієнтів, протизгортувального і антифібринолітичного потенціалу (за активністю антиплазмінів), функціональної активності тромбоцитів і вмісту фібриногену у плазмі крові хворих на ЕАГ І і ІІ стадій, при покращанні фібриногенезу, активності утворення протромбінового комплексу за зовнішнім механізмом коагуляції, активності антитромбіну ІІІ, антиплазмінів та адгезивно-агрегаційних властивостей тромбоцитів у хворих на ЕАГ ІІІ ст., однак не нормалізує їх. Додаткове застосування аторвастатину та лінексу у комплексному лікуванні хворих на ЕАГ ІІІ ст. ХСН ІІ ФК (n=11) виявилося більш ефективним для корекції швидкості утворення тромбіну (на 11,2-16,3%, р<0,05) і протромбінового комплексу (на 9,0-20,5%, р<0,05), інтенсивності фібриногенезу, протизгортувального і антифібринолітичного потенціалу (за активністю антитромбіну ІІІ та антиплазмінів - на 20,3% і 20,2% відповідно, р<0,001), концентрації ФГ (на 9,6%, р<0,001) і сприяло їх нормалізації, при вірогідному покращанні адгезивних та агрегаційних властивостей тромбоцитів (на 31,2% і у 2,9 разу відповідно, р<0,001). Комбінована антигіпертензивна терапія хворих на ЕАГ І-ІІІ ст. без ХСН та у поєднанні з аторвастатином та лінексом (ЕАГ ІІІ ст. ХСН ІІ ФК, n=11) нормалізує надмірну інтенсивність неферментативної фібринолітичної активності та ензиматичного лізису фібрину, підвищуючи до контрольного рівня СФА. У хворих на ЕАГ ІІІ ст. ХСН ІІ ФК вірогідно покращується інтенсивність і структура плазмового фібринолізу (у 1,1-2,1 разу, р<0,05-0,001). У хворих на ЕАГ І і ІІ ст. після лікування нормалізується ХЗФ, плазмовий протеоліз із вагомим покращанням у пацієнтів із ЕАГ ІІІ ст. ПАП (на 10,9%, р<0,001), ХЗФ (на 15,6%, р<0,01), КАП (на 30,5%, р<0,001), зниженням у крові розчинних комплексів фібрин-мономеру (у 2,8 разу, р<0,001), зменшенням надмірно високого розпаду азоальбуміну (на 28,3%, р<0,001) та азоказеїну (на 36,7%, р<0,001), однак без їх нормалізації.

При здійснені аналізу чинників ризику ССУ, які відображають оцінку індивідуального прогнозу пацієнтів із ЕАГ, встановили, що показники прогнозу фатальних (SCORE) і нефатальних (Framingham) ССУ упродовж 10 років і нових ССП у найближчі 4 роки у хворих на ЕАГ, при ураженні органів-мішеней, вірогідно зростають у порівнянні зі здоровими у 8,4, 6,6 і 7,2 разів відповідно (р<0,001) та хворими на ЕАГ І стадії у 3,7, 3,6 і 3,7 разів відповідно (р<0,05-0,001). Наявність DD-генотипу гена АСЕ, ProPro-генотипу гена PPAR-2 і ArgArg-генотипу гена ADR1 супроводжується достовірним збільшенням показників прогнозу SCORE у 2,5, 2,8 і 3 рази (р<0,05-0,01) і прогнозу Framingham на найближчі 4 роки - у 1,8, 1,9 і 1,7 разу (р<0,05-0,01) відповідно. Наявність ArgArg-генотипу гена ADR1 асоціюється із достовірно вищим показником нефатального прогнозу Framingham на 10 років (р<0,05). Прогностична цінність позитивного результату SCORE (?5,0%) - 93,1%, специфічність - 90,9%.

Фармакогенетично детерміноване лікування упродовж 9-12 місяців призвело до вірогідного зменшення ризику фатального прогнозу SCORE у хворих на ЕАГ І ст. у 2,2 разу (р=0,031), у пацієнтів із ЕАГ ІІ і ІІІ стадій - у 2,3 і 1,6 разу відповідно (р<0,05), за шкалами нефатальних прогнозів Framingham 10 і 4 ризики зменшилися у хворих на ЕАГ І ст. у 1,7 і 1,1 разу (р<0,05), у пацієнтів із ЕАГ ІІ і ІІІ стадій - у 1,7 і 1,9 разу та 1,4 разу (р<0,05). У хворих на ЕАГ ІІІ ст. ризики фатальних та нефатальних ССУ і ССП впродовж 10-ти і 4-х років продовжили залишатись на рівні "високий" та "помірний". Після лікування достовірно зросла частка пацієнтів із "цільовими" прогнозами SCORE (<5,0%) та Framingham 10 (<20,0%) і 4 (<15,0%) на 42,8%, 31,3% і 30,3% відповідно (р<0,001). Ризики небезпеки досягнення кінцевих точок упродовж лікування хворих на ЕАГ були невірогідними, як при поквартальному аналізі, так і при міжгруповому порівнянні.

Запропонована фармакогенетично детермінована терапія хворих на ЕАГ з урахуванням чутливості генотипів аналізованих генів АСЕ (I/D), AGTR1 (A1166C), eNOS (T894G), PPAR-2 (Pro12Ala), ADR1 (Arg389Gly) до антигіпертензивних засобів першої лінії вірогідно впливає на показники ефективності лікування: "цільового" офісного АТ та за даними ДМАТ досягнуто у 74,1% (149) і 76,6% (154) осіб (під впливом ГДХТ і БРА ІІ у 88,3% і 91,7% осіб, ГДХТ і 1-АБ - у 64,7% і 73,5% осіб, ГДХТ та ІАПФ - у 64,0% і 66,0% осіб, БКК і БРА ІІ та БКК і 1-АБ - у 73,3% осіб, БКК та ІАПФ - у 74,1% і 70,4% осіб відповідно), збільшилася кількість пацієнтів із нормальними показниками ІММЛШ у 1,2 разу, із ТІМ <0,9 мм - на 15,9% осіб, із ЕЗВДПА >10,0% - на 29,3% осіб, зменшилися плазмовий рівень sVCAM-1 у 1,6-2 рази та концентрація показників апоптоз-цитокінового профілю у 1,1-1,6 разу, частка хворих із "цільовими" значеннями ЗХС та ХС ЛПНЩ виросла на 24,4% (49) і 26,4% (53), із глюкозою плазми <6,1 ммоль/л та індексом НОМА-IR <3,0 - на 8,0% (16) і 13,9% (28) осіб відповідно, зменшилася кількість пацієнтів із фатальним прогнозом SCORE ?5,0% на 42,8% (86) осіб, із нефатальними прогнозами Framingham на 10 і 4 роки ?20,0% і 15,0% - на 31,3% (63) і 30,3% (61) осіб відповідно.

Отримані дані свідчать про досягнення ефективності терапії у 66,0-91,7% (із перевагою у носіїв І-алеля гена АСЕ комбінації ГДХТ і БРА ІІ, ніж ГДХТ і 1-АБ чи ГДХТ та ІАПФ - 91,7% проти 66,0-73,5% відповідно; а у носіїв DD-генотипу ефективніше поєднання БКК і БРА ІІ та БКК і 1-АБ, ніж БКК і ІАПФ - 73,3% проти 70,4% відповідно) проти 24,0-40,0% до фармакогенетичної корекції.

Висновки

1. У дисертації наведене теоретичне узагальнення результатів клінічного дослідження особливостей формування артеріальної гіпертензії залежно від мутацій генів та нове вирішення науково-практичної проблеми - покращання профілактики, діагностики та лікування хворих на есенційну артеріальну гіпертензію, що включає визначення алельного стану генів АСЕ (I/D), AGTR1 (А1166С), eNOS (T894G), PPAR-2 (Pro12Ala) і ADRв1 (Arg389Gly), обґрунтування фармакогенетично детермінованої корекції лікування та оцінку його ефективності.

2. Есенційна артеріальна гіпертензія (ЕАГ) є полігенним мультифакторним захворюванням, із численними мутаціями у генах, які кодують основні системи контролю артеріального тиску (АТ), що супроводжується асоційованими порушеннями гемодинаміки (ген ангіотензин-перетворювального ферменту (АСЕ) I/D, ген ангіотензину ІІ рецептора 1-го типу (AGTR1) А1166С, ген в1-адренорецептора (ADRв1) Arg389Gly), основних механізмів нормофізіологічного гомеостазу, неоднозначними структурно-функціональними змінами міокарда і ендотелію судин (ген ендотеліальної NO-синтази (еNOS) t894g, AGTR1 (А1166С), АСЕ (I/D), ген пероксисом проліфератор-активованого г2-рецептора (PPAR-г2) Pro12Ala) та алель-залежними клінічно-фенотиповими проявами.

3. Дистрибуція генотипів генів АСЕ (I/D), AGTR1 (А1166С), ADRв1 (Arg389Gly) серед хворих на ЕАГ та здорових вірогідно не відрізняється (p>0,05). ТТ-генотип гена еNOS серед здорових трапляється у 2,1 разу рідше (р<0,001), AlaAla-генотип гена PPAR-г2, асоційованого з інсулінорезистентністю - у 2,7 разу частіше, а ProPro-генотип - у 1,3 разу рідше, р<0,05, ніж у хворих на ЕАГ.

4. Наявність D-алеля гена АСЕ, СС-генотипу гена AGTR1, T-алеля гена eNOS, Pro-алеля гена PPAR-2 та Arg-алеля гена ADR1 асоціюється з більшою частотою появи ЕАГ ІІ і ІІІ стадій (на 7,5-35,6%, р<0,05-0,001), ГЛШ (D-алель гена АСЕ у чоловіків, СС-генотип гена AGTR1 у жінок, ProPro-генотип гена PPAR-2, у 1,3-3,9 разу, р<0,01-0,001), ЕАГ у сімейному анамнезі (СС-генотип гена AGTR1 і ProPro-генотип гена PPAR-2 у жінок, ТТ-генотип гена eNOS і ArgArg-генотип гена ADR1 незалежно від статі, у 1,2-3,2 разу, р<0,05-0,001), високими рівнями офісного САТ (D-алель гена АСЕ, СС-генотип гена AGTR1, Pro-алель гена PPAR-2, Arg-алель гена ADR1, 154,1-168,9 мм рт.ст., р<0,05-0,01) і ДАТ (СС-генотип гена AGTR1, ProPro-генотип гена PPAR-2, ArgArg-генотип гена ADR1, 100,0-102,3 мм рт.ст., р<0,05).

5. Прогностична цінність позитивного результату стосовно ЕАГ ІІ і ІІІ стадій у носіїв DD-генотипу гена АСЕ, СС-генотипу гена AGTR1 та ArgArg-генотипу гена ADR1 становить 80,0%, у носіїв ТТ-генотипу гена eNOS - 76,1%, ProPro-генотипу гена PPAR-2 - 87,0%, а при поєднанні більше 2-х "несприятливих" генотипів (DD- гена АСЕ, СС- гена AGTR1, ArgArg- гена ADR1 чи ProPro-генотипу гена PPAR-2) - 100,0%. ProPro-генотип гена PPAR-2 у хворих на ЕАГ асоціюється з підвищеною частотою метаболічних змін: абдомінального ожиріння та ЦД 2-го типу незалежно від статі (прогностична цінність позитивного результату 93,4% і 100,0% відповідно).

6. Зміни периферійної гемодинаміки у хворих на ЕАГ за ДМАТ характеризуються вищими рівнями САТ24 і ДАТ24 (на 13,5% і 18,8%, р<0,05-0,01) у носіїв DD-генотипу гена АСЕ, більшими рівнями середньодобового і денного САТ і ПАТ (на 11,8-20,7 мм рт.ст., р?0,05-0,02) у носіїв СС-генотипу гена AGTR1 і ProPro-генотипу гена PPAR-2, вищими показниками САТд, ПАТд та ЧСС24 (на 11,1-20,8 мм рт.ст. і 15,4 уд/хв,p<0,05) у пацієнтів із ArgArg-генотипом гена ADR1. Наявність D-алеля гена АСЕ, СС-генотипу гена AGTR1, T-алеля гена eNOS, Pro-алеля гена PPAR-2 та ArgArg-генотипу гена ADR1 характеризуються меншою (у 1,2-2,1 разу) частотою появи осіб із добовим профілем АТ "dipper" (р<0,05-0,001), частішою реєстрацією (на 12,4-34,3%) патологічного профілю АТ "non-dipper" (p0,001), у носіїв ТТ-генотипу гена eNOS у 2,2 разу частіше виявляється добовий профіль АТ "night peaker", р=0,044.

7. Групами високого ризику ГЛШ за ІММЛШ серед хворих на ЕАГ є: чоловіки-носії DD-генотипу та жінки-носії D-алеля гена АСЕ (р<0,05), пацієнти з СС-генотипом гена AGTR1 та ProPro-генотипом гена PPAR-2 незалежно від статі (р<0,05), чоловіки з ТТ-генотипом гена eNOS (р<0,05). Ендотеліальна дисфункція (за ЕЗВДПА) частіше (на 15-38%, р0,02-0,001) асоціюється з D-алелем гена АСЕ, С-алелем гена AGTR1, Т-алелем гена eNOS, Pro-алелем гена PPAR-2, Arg-алелем гена ADR1. Групами високого ризику збільшення ТІМ є носії СС-генотипу гена AGTR1 (на 16,1%, р<0,05). Присутність ТТ-генотипу гена eNOS супроводжується вірогідним зменшенням кількості оксиду азоту плазми крові на 20,6% (р<0,05) та зростанням вмісту sVCAM-1 на 20,4% (р<0,05).

8. Серед хворих на ЕАГ групами ризику порушення ліпідного профілю є носії СС-генотипу гена AGTR1 за зростанням індексу атерогенності (ІА) на 26,1% (р<0,05); ProPro-генотипу гена PPAR-2 за вірогідно більшими рівнями ЗХС, ТГ, ХС ЛПНЩ, ІА на 16,4%, 17,3%, 27,9% і в 1,6 разу (р<0,05) та нижчим вмістом ХС ЛПВЩ у жінок на 25,6% (р=0,038); ArgArg-генотипу гена ADR1 за зростанням ІА на 19,7% (р<0,05) та зниженням рівня ХС ЛПВЩ у жінок на 22,9% (р=0,048). Групами ризику порушення вуглеводного обміну є носії ProPro-генотипу гена PPAR-2 за більшим вмістом С-пептиду на 15,7% (р<0,05), хворі з Pro-алелем мають вищий рівень глюкози плазми на 10,2% і 10,9% відповідно (р<0,05).

9. Наявність DD-генотипу гена АСЕ, СС-генотипу гена AGTR1, ArgArg-генотипу гена ADR1 супроводжується підвищеним вмістом каспази-8 і -3 у лізаті лімфоцитів (на 14,4-17,9%, р<0,05) хворих на ЕАГ. Присутність D-алеля гена АСЕ, СС-генотипу гена AGTR1, ProPro-генотипу гена PPAR-г2 і ArgArg-генотипу гена ADR1 у хворих на ЕАГ асоціюється з вірогідно вищим рівнем TNF-б плазми крові (на 22,3-30,0%, р<0,05), у носіїв DD-генотипу гена АСЕ і ТТ-генотипу гена eNOS - із вірогідно вищим рівнем TGF-в1 (на 34,8 і 33,0% відповідно, р<0,05).

10. Зміни стану первинного гемостазу і фібринолізу у 90,0% хворих на ЕАГ ІІ і ІІІ стадій характеризуються скороченням періодів тромбіно- і фібриногенезу (на 14,3-27,7% і 23,0-31,9%, р<0,01), зростанням агрегаційної активності та адгезивних властивостей тромбоцитів (у 2,6-3,6 разу і на 25,7-36,9%, р<0,001), підвищенням неферментативної (у 2,2-3,7 разу, р<0,001) та зниженням сумарної фібринолітичної активності, за рахунок ферментативного фібринолізу (у 1,4-3,9 разу, р<0,001). Наявність ІІ-генотипу гена АСЕ у хворих на ЕАГ супроводжується вищим плазмовим вмістом фібриногену, ніж у носіїв D-алеля на 5,4% (р=0,05) і 9,7% (р=0,01) відповідно, та нижчою активністю ензиматичного фібринолізу (р<0,01).

11. У 72,5% хворих на ЕАГ І стадії та у 99,4% пацієнтів із ЕАГ ІІ і ІІІ стадій змінюється видовий склад та популяційний рівень порожнинної мікрофлори кишечника: наявність D-алеля гена АСЕ, Т-алеля гена eNOS, Pro-алеля гена PPAR-2 та Arg-алеля гена ADR1 асоціюється з більшою частотою дисбіозу ІІІ і ІV ступенів (у 1,3-3,8 разу, р<0,001); присутність AlaAla-генотипу гена PPAR-2 та GlyGly-генотипу гена ADR1 характеризується більшою частотою дисбіозу І ступеня (у 4,9 і 3,9 разу, р0,001). Концентрація антитіл класу IgG до ядер бактеріальних ендотоксинів у плазмі крові хворих на ЕАГ залежить від ступенів тяжкості кишкового дисбіозу (r=0,90, р<0,001), а не тяжкості ЕАГ (r=0,31, р>0,05) та поліморфізму аналізованих генів (р>0,05) і асоціюється із популяційним рівнем E.сoli Hly+ (r=0,59, р=0,001) і Е.аerogenes (r=0,55, р=0,002).

12. Монотерапія антигіпертензивними препаратами першої лінії до фармакогенетичної корекції призводить до "адекватного" зниження і "цільового" АТ у 18-56% і 24-40% пацієнтів відповідно: під впливом лікування ІАПФ - у 41,2% і 25,5% осіб, ГДХТ - у 18,0% і 24,0% хворих, 1-АБ - у 50,0% і 28,0% пацієнтів, БРА ІІ - у 56,0% і 40,0% осіб, БКК - у 39,6% і 27,1% осіб відповідно. Групами ризику високого фатального прогнозу SCORE і нефатального прогнозу Framingham на найближчі 4 роки є носії DD-генотипу гена АСЕ, ProPro-генотипу гена PPAR-2 і ArgArg-генотипу гена ADR1 (р<0,05-0,01). Прогностична цінність позитивного результату SCORE ?5,0 становить 93,1%. Наявність ArgArg-генотипу гена ADR1 асоціюється із достовірно вищим показником нефатального прогнозу Framingham на 10 років (р<0,05).

13. Фармакогенетично детермінована корекція лікування залежно від генотипу аналізованих генів із призначенням комбінації антигіпертензивних засобів першої лінії упродовж 9-12 місяців має високу ефективність: "цільового" офісного АТ та за даними ДМАТ досягнуто у 74,1% і 76,6% осіб (під впливом ГДХТ і БРА ІІ - у 88,3% і 91,7% осіб, ГДХТ і 1-АБ - у 64,7% і 73,5% осіб, ГДХТ та ІАПФ - у 64,0% і 66,0% осіб, БКК і БРА ІІ та БКК і 1-АБ - у 73,3% осіб, БКК та ІАПФ - у 74,1% і 70,4% осіб відповідно), збільшилась кількість пацієнтів із нормальними показниками ІММЛШ у 1,2 разу, із ТІМ <0,9 мм - на 15,9% осіб, із ЕЗВДПА >10,0% - на 29,3% осіб, зменшилися плазмовий рівень sVCAM-1 у 1,6-2 рази та концентрація показників апоптоз-цитокінового профілю у 1,1-1,6 разу, частка хворих із "цільовими" значеннями ЗХС та ХС ЛПНЩ виросла на 24,4% і 26,4%, із глюкозою плазми <6,1 ммоль/л та індексом НОМА-IR <3,0 - на 8,0% і 13,9% осіб відповідно, зменшилася кількість пацієнтів із фатальним прогнозом SCORE ?5,0% на 42,8% осіб, із нефатальними прогнозами Framingham на 10 і 4 роки ?20,0% і 15,0% - на 31,3% і 30,3% осіб відповідно.

14. Додаткове призначення інгібітора КоА-редуктази аторвастатину і полікомпонентного пробіотика до базової комбінації препаратів призвело до вагомішого зростання ЕЗВДПА (на 5,6-6,3%, р0,05-0,003), зменшення ТІМ ЗСА (на 11,8-21,2%, р0,05-0,02), зниження плазмового рівня sVCAM-1 (на 19,7-23,7%, р0,03-0,002), ЗХС та ХС ЛПНЩ (на 8,7-14,0%, р0,05-0,002), зменшення адгезивно-агрегаційних властивостей тромбоцитів (на 31,2% і у 2,9 разу, р<0,001), покращання інтенсивності і структури плазмового фібринолізу (у 1,1-2,1 разу, р<0,05-0,001), у 31,1% пацієнтів нормалізувався мікробіоценоз кишечника (проти 8,6% до терапії, р<0,001).

15. Ефективність фармакогенетично детермінованої терапії (за даними ДМАТ) складає 66,0-91,7% проти 24,0-40,0% до фармакогенетичної корекції (р<0,001), із перевагою у носіїв І-алеля гена АСЕ комбінації ГДХТ і БРА ІІ, ніж ГДХТ і 1-АБ чи ГДХТ та ІАПФ - 91,7% проти 66,0-73,5% відповідно (р<0,001), у носіїв DD-генотипу ефективнішим є поєднання БКК і БРА ІІ та БКК і 1-АБ, ніж БКК і ІАПФ - 73,3% проти 70,4% відповідно.

Практичні рекомендації

1. При призначенні лікування хворим на есенційну артеріальну гіпертензію рекомендується визначати алельний стан генів АСЕ (I/D), AGTR1 (А1166С), eNOS (T894G), PPAR-2 (Pro12Ala) і ADRв1 (Arg389Gly).

2. Для прогнозування перебігу ЕАГ, з метою організації профілактичних заходів, рекомендується виділяти групи ризику ураження органів-мішеней, появи ускладнень і метаболічних порушень залежно від діагностованого генотипу генів АСЕ (I/D), AGTR1 (А1166С), eNOS (T894G), PPAR-2 (Pro12Ala) і ADRв1 (Arg389Gly), як важливого індивідуального чинника ризику.

3. Згідно розробленої схеми чутливості і прихильності генотипу 5-ти аналізованих генів хворих на ЕАГ до антигіпертензивних препаратів першої лінії рекомендується призначати:

– носіям D-алеля гена АСЕ - препарати груп ІАПФ, 1-АБ, БРА ІІ і БКК; пацієнтам із ІІ-генотипом - ГДХТ, 1-АБ і БРА ІІ;

– за геном AGTR1: носіям С-алеля - препарати груп ІАПФ, 1-АБ, БРА ІІ і БКК; хворим із АА-генотипом - 1-АБ і БРА ІІ, при меншій чутливості до препаратів груп ІАПФ, БКК і ГДХТ;

– пацієнтам із Т-алелем гена eNOS рекомендувати препарати груп ІАПФ, 1-АБ, БРА ІІ і БКК; хворим із GG-генотипом - БРА ІІ, при помірній чутливості до решти груп препаратів;

– носіям Ala-алеля гена PPAR-2 - препарати груп ІАПФ і 1-АБ; хворим із Pro-алелем - БРА ІІ і 1-АБ (при відсутності ознак метаболічного синдрому); носіям ProPro-генотипу - БРА ІІ і БКК;

– пацієнтам із Arg-алелем гена ADR1 призначати препарати груп ІАПФ, 1-АБ і БРА ІІ; носіям ArgArg-генотипу - БРА ІІ і БКК; хворим із GlyGly-генотипом - ГДХТ та БКК.

4. З метою підвищення ефективності лікування хворих на ЕАГ рекомендується проводити корекцію терапевтичної тактики, враховуючи фармакогенетичну детермінацію груп препаратів: при помірній активності групи препаратів для отримання вірогідного антигіпертензивного ефекту рекомендується стартова терапія препаратами 2-х різних груп; за наявності сильної чутливості генотипу - лікування починати з монотерапії, у разі недосягнення "цільового" АТ призначати комбінацію препаратів різних груп із урахуванням отриманої індивідуальної чутливості генотипу пацієнта згідно п. 3.

5. Для підвищення ефективності лікування, з метою корекції ліпідного обміну, зменшення активності апоптоз-опосередкованого та ендотоксин-залежного шляху синтезу цитокінів у патогенезі ЕАГ, рекомендується застосовувати гіполіпідемічний засіб інгібітор КоА-редуктази аторвастатин у дозі 10 мг/добу і полікомпонентний пробіотик (L.acidophilus, B.infantis, S.faecium) по 1-2 капсули 2-3 рази/день 2 тижні/квартал.

Список опублікованих праць за темою дисертації

1. Сидорчук Л.П. Апоптоз-цитокінова сигнальна система і генетичний поліморфізм у хворих з артеріальною гіпертензією / Л.П. Сидорчук // Серце і судини. - 2007. - № 4 (20). - С. 66-74.

2. Сидорчук Л.П. Стан коагуляційного гемостазу у хворих на гіпертонічну хворобу / Л.П. Сидорчук // Буковинський мед. вісник. - 2007. - Т. 11, № 1. - С. 84-88.

3. Сидорчук Л.П. Плазмовий протеоліз у хворих на гіпертонічну хворобу, зміни під впливом лікування / Л.П. Сидорчук // Клін. та експерим. патол. - 2007. - Т. 6, № 1. - С. 96-101.

4. Сидорчук Л.П. Зміни рівня антифосфоліпідних антитіл у хворих на артеріальну гіпертензію / Л.П. Сидорчук // Буковинський мед. вісник. - 2003. - Т. 7, № 1. - С. 168-170.

5. Сидорчук Л.П. Хагеман-залежний фібриноліз у хворих на есенціальну гіпертензію, ефект лікування / Л.П. Сидорчук // Одеський мед. журнал. - 2007. - № 3 (101). - С. 58-62.

6. Сидорчук Л.П. Зміни прокоагуляційного потенціалу крові у хворих на гіпертонічну хворобу під впливом лікування та поліморфізм генів / Л.П. Сидорчук // Укр. мед. альманах. - 2007. - Т. 10, №1. - С.133-137.

7. Сидорчук Л.П. Зміни вмісту фібронектину, бета-2-мікроглобуліну та лейкотрієну-В4 у хворих на есенціальну гіпертензію під впливом лікування / Л.П. Сидорчук // Укр. терапевт. журн. - 2007. - № 3. - С. 33-39.

8. Сидорчук Л.П. Зміни гуморального імунітету та плазмового фібронектину під впливом лікування у хворих на есенціальну гіпертензію / Л.П. Сидорчук // Укр. мед. альманах. - 2007. - Т. 10, №2. - С.155-159.

9. Сидорчук Л.П. Антиплазмінова система крові у хворих на есенційну гіпертензію, вплив лікування / Л.П. Сидорчук // Вісник Сумського держ. університету. Серія Медицина. - 2007. - № 1. - С. 158-164.

10. Сидорчук Л.П. Вплив лікування на фібринолітичну систему в хворих із ессенціальною гіпертензією, взаємозв'язок із поліморфізмом генів / Л.П. Сидорчук // Мед. перспективи. - 2007. - Т. 12, № 2. - С. 67-73.

11. Сидорчук Л.П. Динаміка вмісту інтерлейкіну-1бета, фактора некрозу пухлин-альфа та трансформувального фактора росту-бета1 у хворих на артеріальну гіпертензію під впливом лікування / Л.П. Сидорчук // Врачебная практика. - 2007. - №5 (59). - С. 15-20.

12. Сидорчук Л.П. Регуляція агрегатного стану крові у хворих на есенціальну гіпертензію, зміни під впливом лікування, взаємозв'язок із поліморфізмом генів / Л.П. Сидорчук // Експериментальна і клінічна медицина. - 2007. - № 3. - С. 16-21.

13. Сидорчук Л.П. Зміни фібринолітичної системи плазми крові у хворих на гіпертонічну хворобу та генетичний поліморфізм / Л.П. Сидорчук // Галицький лікарський вісник. - 2007. - Т. 14, № 2. - С. 63-67.

14. Сидорчук Л.П. Стан клітинного та гуморального імунітету у хворих на есенціальну гіпертензію, взаємозв'язок із поліморфізмом генів / Л.П. Сидорчук // Наук. Вісник Ужгородського Університету. Серія Медицина. - 2008. - Випуск 33. - С. 123-128.

15. Сидорчук Л.П. Добовий профіль артеріального тиску та діастолічна функція міокарда лівого шлуночка у хворих на артеріальну гіпертензію залежно від поліморфізму генів / Л.П. Сидорчук // Врачебная практика. - 2008. - №1 (61). - С. 5-12.

16. Сидорчук Л.П. Показники ехокардіограми та геометричні моделі міокарда лівого щлуночка у хворих на артеріальну гіпертензію залежно поліморфізму п'ятьох генів / Л.П. Сидорчук // Укр. терапевт. журн. - 2008. - № 2. - С. 13-20.

17. Сидорчук Л.П. Клініко-демографічна характеристика хворих на артеріальну гіпертензію залежно від поліморфізму генів / Л.П. Сидорчук // Серце і судини. - 2008. - №4 (24). - С. 54-66.

18. Сидорчук Л.П. Ліпідний профіль у хворих на артеріальну гіпертензію залежно поліморфізму п'яти генів / Л.П. Сидорчук // Медичні перспективи. - 2008. - Т. ХІІІ, №3. - С. 32-39.

19. Сидорчук Л.П. Каспазний механізм активації апоптозу у хворих на есенційну гіпертензію / Л.П. Сидорчук // Укр. кардіол. журн. - 2008. - № 2. - С. 51-56.

20. Сидорчук Л.П. Клітинна ланка імунітету хворих на артеріальну гіпертензію, поліморфізм 5-ти генів, вплив лікування / Л.П. Сидорчук // Укр. мед. альманах. - 2008. - Т. 11, №3. - С. 143-147.

21. Сидорчук Л.П. Інсулінорезистентність і поліморфізм генів АСЕ, AGTR1, ADR1, eNOS та PPAR-2 у хворих на артеріальну гіпертензію / Л.П. Сидорчук // Кровообіг та гемостаз. - 2008. - № 3. - С. 27-33.

22. Сидорчук Л.П. Поліморфізм п'яти генів, комплекс "інтима-медіа" сонних артерій та ендотеліальна дисфункція у хворих на артеріальну гіпертензію / Л.П. Сидорчук // Укр. терапевт. журн. - 2009. - № 1. - С.76-84.

23. Якість життя і тривожність хворих на есенціальну гіпертензію, зміни під впливом лікування / Л.П. Сидорчук, Г.В. Дроздовська, Т.М. Никифорук, Д.В. Юрку // Одеський мед. журнал. - 2007. - №2(100). - С. 43-47.

Здобувач виконала літературний пошук, здійснила статистичну обробку даних, узагальнила та проаналізувала отримані дані.

24. Ефективність впливу антигіпертензивної терапії на неспецифічну резистентність і мікробіоценоз кишечника у хворих на есенціальну гіпертензію / Л.П. Сидорчук, О.М. Івасюк, Н.А. Шеремет, М.Ф. Старшинова, І.П. Веселовська, Р.І. Сидорчук, О.Й. Хомко, В.Р. Севастьянов // Медицина транспорту України. - 2007. - № 2. - С. 5-12.

Здобувач виконала набір клінічного матеріалу, статистично опрацювала, проаналізувала та узагальнила результати.

25. Видовий склад та популяційний рівень мікрофлори порожнини товстої кишки у хворих на есенціальну гіпертензію / Л.П. Сидорчук, Л.М. Гресько, Ю.В. Грудецька, Р.І. Сидорчук // Biomedical and Biosocial Anthropology. - 2007. - № 8. - С. 121-125.

Здобувач здійснила літературний пошук, статистичну обробку отриманих даних, їх аналіз та узагальнення.

26. Наближений та віддалений прогнози у хворих на есенційну гіпертензію у відповідності до Фремінгемських критеріїв / Л.П. Сидорчук, О.В. Чапля, О.В. Топалова, М.В. Зелінська, Р.І. Сидорчук // Львівський мед. часопис. - 2007. - Том ХІІІ, №1-2. - С. 45-51.

Здобувач виконала літературний пошук, здійснила статистичну обробку отриманих даних, їх аналіз та узагальнення.

27. Частота поліморфізму генів ангіотензин-перетворювального ферменту (І/D), рецептора ангіотензину ІІ першого типу (А1166С), ендотеліальної NO-синтази (T894G), рецептора PPAR-2 (Pro12Ala), в1-адренорецептора (Arg389Gly) у хворих на артеріальну гіпертензію у західно-українській популяції (Буковина) / Л.П.Сидорчук, К.М. Амосова, Р.А. Волков, В.П. Пішак, І.Й. Сидорчук, В.В. Костенко // Актуальні проблеми акушерства і гінекології, клін. імунології та мед. генетики (Збірник наукових праць). - 2009. - Випуск 16. - С. 346-362.

Здобувач виконала набір матеріалу, статистично опрацювала, проаналізувала та узагальнила результати.

28. Пат. 29994 Україна, МПК А61В 10/00. Спосіб прогнозування есенціальної гіпертензії з урахуванням поліморфізму генів / Сидорчук Л.П.; заявник і патентовласник Сидорчук Лариса Петрівна. - № u 2007 08776; заявл. 30.07.2007; опубл. 11.02.2008, Бюл. № 3.

29. Пат. 28456 Україна, МПК А61К 31/00. Спосіб лікування хворих на артеріальну гіпертензію з урахуванням генотипу / Сидорчук Л.П.; заявник і патентовласник Сидорчук Лариса Петрівна. - № u 2007 08789; заявл. 30.07.2007; опубл. 10.12.2007, Бюл. № 20.

30. Пат. 27462 Україна, МПК А61К 31/00. Спосіб лікування метаболічних порушень у хворих на артеріальну гіпертензію з урахуванням генотипу/ Сидорчук Л.П.; заявник і патентовласник Сидорчук Лариса Петрівна. - № u 2007 08709; заявл. 30.07.2007; опубл. 25.10.2007, Бюл. № 17.

31. Пат. 27835 Україна, МПК А61В 10/02. Спосіб прогнозування метаболічних порушень та цукрового діабету ІІ типу у хворих на артеріальну гіпертензію з урахуванням генотипу / Сидорчук Л.П.; заявник і патентовласник Сидорчук Лариса Петрівна. - № u 2007 08753; заявл. 30.07.2007; опубл. 12.11.2007, Бюл. № 18.

32. Пат. 27463 Україна, МПК А61Р 9/00. Спосіб лікування есенціальної гіпертензії з урахуванням поліморфізму генів / Сидорчук Л.П.; заявник і патентовласник Сидорчук Лариса Петрівна. - № u 2007 08751; заявл. 30.07.2007; опубл. 25.10.2007, Бюл. № 17.

33. Пат. 27834 Україна, МПК А61В 5/02. Спосіб прогнозування ендотеліальної дисфункції у хворих на артеріальну гіпертензію з урахуванням поліморфізму генів / Сидорчук Л.П.; заявник і патентовласник Сидорчук Лариса Петрівна. - № u 2007 08750; заявл. 30.07.2007; опубл. 12.11.2007, Бюл. № 18.

34. Сидорчук Л.П. Вивчення деяких імунологічних показників у хворих на гіпертонічну хворобу / Л.П. Сидорчук // Профілактика і лікування артеріальної гіпертензії в Україні в рамках реалізації національної програми : наук.-практ. конф., 15-17 квіт., 2002 р. : тези допов. - Київ, 2002. - С.95-96.

35. Sydorchuk L.P. Evaluation of antiphospholipid antibodies in patients with essential hypertension / L.P. Sydorchuk, R.I. Sydorchuk, I.Y. Sydorchuk // XXII Congress of the European Academy of Allergology and Clinical Immunology (EAACI), 7-11 June, 2003. : abstracts. - Paris, France, 2003. - P.47-48.

Здобувач провела підбір хворих, здійснювала забір матеріалу, статистичну обробку отриманих даних, їх аналіз та узагальнення.

36. Сидорчук Л.П. Деякі аспекти діагностики артеріальної гіпертензії та хронічного легеневого серця / Л.П. Сидорчук, Т.В. Казанцева, А.А. Маковійчук // Вісник Вінницького держ. мед. університету. - 2003. - Т. 7, №1/1. - С.152.

Здобувач провела підбір хворих, частину клінічно-діагностичних обстежень, статистичну обробку отриманих даних, їх аналіз та узагальнення.

37. Sydorchuk L.P. Diagnostic aspects of heart failure in patients with arterial hypertension / L.P. Sydorchuk, R.I. Sydorchuk // J. Coronary Artery Disease. - 2003. - Vol.5, №1. - P.114.

Здобувач провела підбір хворих, клінічні дослідження, забір матеріалу, статистичну обробку отриманих даних, їх аналіз та узагальнення.

38. Sydorchuk L.P. Interdependence between arterial hypertension level and large intestine disbacteriosis severity / L.P. Sydorchuk, R.I. Sydorchuk, I.I. Sydorchuk // XIVth ESH Meeting, 13-17 June 2004: abstracts. - Paris, France, 2004. - S.103.

Здобувач провела підбір хворих, виконала забір матеріалу, статистичну обробку отриманих даних, їх аналіз та узагальнення, підготувала доповідь.

39. Прояви антифосфоліпідного синдрому в хворих на гіпертонічну хворобу / Л.П.Сидорчук, Т.М. Христич, С.І. Іващук, Р.І. Сидорчук, О.А. Петринич // Терапевтичні читання пам'яті академіка Л.Т. Малої : Всеукраїнська наук. практ. конф., 24 жовт. 2004 р. : тези допов. - Харків, 2004. - С. 210.

Здобувач здійснила скринінг хворих, виконала комплекс клінічного дослідження, проаналізувала та узагальнила результати.

40. Sydorchuk L.P. Аntiphospholipid and metabolic syndromes: arterial hypertension / L.P. Sydorchuk, R.I. Sydorchuk, I.I. Sydorchuk // XVth ESH Meeting, 17-21 June 2005: abstracts. - Milan, Italy, 2005. - S.215.

Здобувач провела підбір хворих, виконала забір матеріалу, статистичну обробку отриманих даних, їх аналіз та узагальнення, підготувала доповідь.

41. Sydorchuk L.P. Atenolol vs Nebivolol: stress test influence on circulatory parameters in patients with essential hypertension / L.P. Sydorchuk, R.I. Sydorchuk, I.I. Sydorchuk // XVth ESH Meeting, 17-21 June 2005: abstracts. - Milan, Italy, 2005. - S.307.

Здобувач здійснила діагностичні тести, виконала статистичну обробку, проаналізувала та узагальнила результати, підготувала доповідь.

42. Sydorchuk L.P. Vascular pathology and immune disorders in hypertensive patients: correction needed? / L.P. Sydorchuk, R.I. Sydorchuk, I.I. Sydorchuk // XVth ESH Meeting, 17-21 June 2005: abstracts. - Milan, Italy, 2005. - S.411.

Дисертант виконала основну частину клінічно-діагностичного дослідження, проаналізувала отримані результати, підготувала доповідь.

43. Immune disorders and intestinal disbacteriosis in mild-age hypertensive patients: do they connect or not? / L.P. Sydorchuk, L.M. Gresko, R.I. Sydorchuk, I.I. Sydorchuk // Актуальні проблеми геронтолігогії та геріатрії, присвяченої пам'яті академіка В.В. Фролькіса : міжнар. VІІ наук. конф. молодих вчених, 27 січ. 2006 р. : тези допов. - Київ, 2006. - С.178-179.

Здобувач виконала підбір хворих, забір матеріалу, здійснила статистичну обробку отриманих результатів, проаналізувала та узагальнила їх.

44. Sydorchuk L.P. Аsthma and Оbesity in hypertensive patients: some aspects of interaction / L.P. Sydorchuk, R.I. Sydorchuk, I.I. Sydorchuk // XXVth EAACI Congress, 10-14 June : abstracts. - Vienna, Austria, 2006. - P.313.

Здобувач підібрала контингент хворих, виконала забір матеріалу, проаналізувала і узагальнила отримані дані, підготувала доповідь.

45. Sydorchuk L.P. Atenolol vs nebivolol vs perindopril: comparative influence on respiratory system function in patients with essential hypertension under acute remedy test / L.P. Sydorchuk, R.I. Sydorchuk, I.I. Sydorchuk // XVIth ESH Meeting, 12-15 June 2006: abstracts. - Madrid, Spain, 2006. - S.19.

Дисертант виконала основну частину клінічно-діагностичного дослідження, проаналізувала отримані результати, підготувала доповідь.

46. Сидорчук Л.П. Зміни деяких імунологічних показників в залежності від ступеня важкості серцевої недостатності і артеріальної гіпертензії / Л.П. Сидорчук, Л.М. Гресько, Ю.В. Грудецька // Теоретические и практические аспекты современной медицины, посвящённой 75-летию Крымского госуд. медуниверситета им. С.И. Георгиевского : 78-я науч.-практ. конф., 20 апр., 2006 г. : тезисы докл. - Симферополь, 2006. - С. 81.

Здобувач виконала підбір хворих, здійснила статистичну обробку отриманих результатів, проаналізувала та узагальнила їх.

47. Arterial Hypertension and Heart failure: diagnostics aspects of the problem / L. Sydorchuk, R. Sydorchuk, Y. Grudetska, I. Sydorchuk, L. Gresko // J. Hypertension. - 2006. - Vol. 24 (Suppl. 1). - P. 377.

Здобувач виконала підбір хворих, здійснила статистичну обробку результатів, проаналізувала та узагальнила їх, підготувала доповідь.

48. Сидорчук Л.П. Зміни видового та кількісного складу мікрофлори кишківника у хворих на СН та АГ / Л.П. Сидорчук, Л.М. Гресько, Ю.В. Грудецька // ХІ Конгрес СФУЛТ, 28-30 серпня 2006 р. : тези допов. - Полтава, 2006. - С. 277.

Здобувач виконала підбір хворих, здійснила статистичну обробку результатів, проаналізувала та узагальнила їх, підготувала доповідь.

49. Association of Arg389Gly polymorphism of beta-1-adrenergic receptor gene with risk of stroke in elderly hypertensive patients / L.P. Sydorchuk, K.M. Amosova, S.V. Biletskiy, S.I. Ivaschuk, Y.V. Grudetska, L.M. Gresko // Біологічні основи розвитку патології пізнього віку, присвячена пам'яті академіка В.В. Фролькіса : міжнар. VIII наук.-практ. конф. молодих вчених, 29 січ. 2007 р. : тези допов. - Київ, 2007. - С. 125-126.

Здобувач виконала підбір хворих, забір матеріалу, здійснила статистичну обробку отриманих результатів, проаналізувала та узагальнила їх.

50. Коагуляційний гемостаз і артеріальна гіпертензія / Л.П. Сидорчук, С.В. Білецький, С.І. Іващук, О.А. Петринич, Т.В. Казанцева, Ю.В. Грудецька, Л.М. Гресько, Р.І. Сидорчук // ХИСТ. - 2007. - Вип. 9. - С. 113.

Здобувач виконала підбір хворих, забір матеріалу, здійснила статистичну обробку отриманих результатів, проаналізувала та узагальнила їх.

51. Плазмовий протеоліз у хворих на есенціальну гіпертензію / Л.П. Сидорчук, С.В. Білецький, С.І. Іващук, О.А. Петринич, Т.В. Казанцева, Ю.В. Грудецька, Л.М. Гресько, Р.І. Сидорчук // ХИСТ. - 2007. - Вип. 9. - С. 113.

Здобувач виконала підбір хворих, забір матеріалу, здійснила статистичну обробку отриманих результатів, проаналізувала та узагальнила їх.

52. Зміни імунітету та мікрофлори кишківника у хворих на артеріальну гіпертензію та серцеву недостатність / Л.П. Сидорчук, Л.М. Гресько, Ю.В. Грудецька, Р.І. Сидорчук // Молодь та перспективи сучасної медичної науки : IV міжнар. наук.-практ. конф., 5-6 квіт. 2007 р. : тези допов. - Вінниця, 2007. - С. 114.