Патогенез ерозивно-виразкових уражень гастродуоденальної зони у хворих на хронічний гелікобактеріоз

М ± м

Група

Група

1

2

3

4

5

1

2

3

4

5

1.Активна фаза

30,38 ±1,73

38,90

±3,14

36,90

±2,49

23,3

±2,01

34,52

±1,75

49,64

±3,46

46,65

±6,54

41,3

±5,63

7,8

±1,19

62,9

±3,39

2.Початкова

епітелізація

45,78

±3,17

25,80

±3,59

25,6

±4,6

85,48

±7,21

47,5

±13,64

52,9

±10,31

3.Неповна/

повна епітелізація

36,77

±3,23

43,3

±6,85

34,4

±4,27

59,26

±6,68

73,0

±10,06

50,4

±11,4

4. До лікування

38,36

±3,52

44,96

±3,61

35,10

±3,03

23,71

±1,73

31,2

±3,71

48,84

±7,04

58,45

±5,51

35,4

±5,78

18,6

±6,29

63,5

±7,23

5. Після лікування

37,14

±2,96

38,57

±3,05

39,20

±2,89

42,6

±2,89

40,4

±3,08

46,78

±5,63

56,73

±7,04

62,0

±5,11

52,1

±7,03

59,9

±5,78

При аналізі даних по концентрації вільної HCl шлункового соку у різні стадії розвитку процесу у 2-й та 3-й групах достовірної різниці виявлено не було (p > 0,5, p > 0,1, p > 0,05), у 4-й групі концентрація достовірно(р < 0,05) вище у пізнішій стадії. По концентрації вільного NH₃ у 2-й і 4-й групах виявилось достовірне (р < 0,01,р < 0,001) зниження (у 3-й - тенденція до зниження) у пізніші стадії. По рівню активності пепсину у 2- 4-й групах виявилось достовірне (р < 0,02, р < 0,01; р < 0,001) підвищення у пізніші стадії. При аналізі даних, отриманих до і після лікування, у всіх 5-ти групах після лікування виявилось достовірне (р < 0,001) зниження концентрації вільного NH₃, у 3-й і 4-й - достовірне (р < 0,01) підвищення рівня активності пепсину, у 4-й - достоверне (р < 0,01) підвищення концентрації вільної HCl.

Таблиця 7. Рівень вільної NH₃ у шлунковому соці хворих на хронічний гелікобактеріоз

Період дослідження	Рівень вільної NH3 (по групам) / (ммоль/л) М ± м
	1	2	3	4	5
1. Активна стадія	7,98 ± 0,32	9,16 ± 0,52	10,6 ± 0,66	11,5 ± 0,52	6,92 ± 0,27
2. Початкова епітелізація		7,44 ± 0,67	9,30 ± 1,49	9,0 ± 1,12
3.Неповна/повна епітелізація		5,5 ± 0,73	8,30 ± 1,12	5,0 ± 1,52
4. До лікування	8,75 ± 0,52	8,21 ± 0,47	10,0 ± 0,67	10,9 ± 3,8	8,20 ± 0,53
5. Після лікування	4,25 ± 0,56	4,25 ± 0,42	5,8 ± 0,43	3,8 ± 0,32	3,60 ± 0,72

Дані з біохімічних досліджень некротичних мас із виразок подані у таблиці 8.

Таблиця 8. Дані з біохімічних досліджень некротичних мас із виразок у хворих на хронічний гелікобактериоз

Період развитку виразкового процесу	Кількість позитивних реакцій на NH3 та HCl
	на NH3	на NH3 та HCl	на HCl
	Кількість випадків	%	Кількість випадків	%	Кількість випадків	%
Активна стадія	45	64,3	25	35,7	0	0
Початкова епітелизація	1	3	5	14,6	28	82,4

При аналізі даних відмічається перевага кількості позитивних реакцій на NH₃ у активній стадії, а на HCl - у стадії початкової епітелізації. В 100% випадків некроз і фібрін дефектів мали сипкий характер (у активній стадії - сіро-білого кольору, у стадії початкової епітелізації - жовтого кольору).

Із 313 -ти гістологичних досліджень слизової оболонки цибулини дванадцятипалої кишки по усіх групах хронічне запалення різних ступенів вираженості було виявлено у 297-ми (94,9%) осіб, у 16-ти (5,1%) осіб ознаки запалення були відсутні; у 39-ти (12,5%) випадках було виявлено дисплазію епітелію залоз (+)-(++) ступеню, у 1-му (0,3%) - дисплазію епітелію залоз (+++) ступеню; у 23-х (7,4%) - атрофію епітелію залоз (+)-(++) ступеню, у 1-у (0,3%) - товстокишкову метаплазію (+) ступеню, у 1-му (0,3%) - лімфоїдні фолікули.

Із 318 -ти досліджень в антральному відділі хронічне активне запалення було виявлено у 131-у (41,2%), неактивне - у 187-ми (58,8%) випадках (+)-(+++) ступеню (достовірно (р < 0,001) переважало неактивне запалення у края виразок у 3-ій групі); у 13-ти (4,1%) випадках було виявлено лімфоїдні фолікули; у 65-ти (20,5%) - дисплазію епітелію залоз (+)-(++) ступеню, у 1-му (0,3%) - дисплазію епітелію залоз (+++) ступеню; у 8-ми (2,5%) - дисплазію покривного епітелію (+)-(++) ступеню, у 1-му (0,3%) - дисплазію покривного епітелію (+++) ступеню; у 58-ми (18,3%) - атрофію епітелію залоз (+)-(++) ступеню, у 3-х (0,9%) - атрофію епітелію залоз (+++) ступеню; у 10-ти (3,2%) - тонкокишкову метаплазію (+)-(++) ступеню, у 8-ми (2,5%) - товстокишкову метаплазію (+) ступеню, у 1- му (0,3%) - тонко-товстокишкову метаплазію (+) ступеню, у 1-му (0,3%) - аденокарциному (у хворого 3-ї групі після використання блокувачів Н₂-гістамінових рецепторів).

Із 321-го дослідження у тілі шлунка хронічне активне запалення було виявлено у 133-х (41,4 %), неактивне - у 184-х (57,3%) випадках (+)-(+++) ступеню, у 4-х (1,3%) випадках ознаки запалення були відсутні (достовірно (р < 0,02) переважало неактивне запалення у края виразок в активну стадію у 4-й групі; достовірно (р < 0,001) переважало неактивне запалення у 5-й групі); у 57 -ми (17,8%) випадках було виявлено лімфоїдні фолікули; у 48 -ми (14,9%) - дисплазію епітелію залоз (+)-(++) ступеню, у 4-х (1,3%) - дисплазію епітелію залоз (+++) ступеню; у 8 -ми ( 2,5%) - дисплазію покривного епітелію (+) ступеню; у 45-ти (14%) - атрофію епітелію залоз (+)-(++) ступеню, у 4-х (1,3%) - атрофію епітелію залоз (+++) ступеню; у 8-ми (2,5%) - тонкокишкову метаплазію (+)-(++) ступеню, у 1-му (0,3%) - товстокишкову метаплазію (+) ступеню, у 3-х (0,9%) - малігнізацію слизової (у 2-х (0,6%) хворих після використання ІПП).

При проведенні 316-ти первинних тестувань на НР на слизовій дванадцятипалої кишки у 100% випадків були відсутні активні форми; у 13-ти (4,1%) осіб з гіперацидністю виразною відмічався хибнопозитивний уреазний тест. У 304-х (96,2%) осіб було виявилено неактивні форми, концентрація яких коливалась в активній стадії від 1,0 ± 0,22 (+) до 1,89 ± 0,07 (+), у стадії початкової епітелізації - від 2,11 ± 0,14 (+) до 2,4 ± 0,21 (+), у стадії неповної і повної епітелізації - від 2,0 ± 0,29 (+) до 2,57 ± 0,27 (+) (достовірне (р<0,001) підвищення у пізніші стадії). При тестуванні 131-ї (40,8%) особи на НР на слизовій дванадцятипалої кишки достовірне зниження кількості неактивних форм після лікування відмічалось у 2-й (р < 0,02) і у 5-й (р< 0,001) групах; у 3-х (2,3%) осіб з гіперацидністю виразною відмічався хибнопозитивний уреазний тест.

Дані по концентрації різних форм НР на слизовій антрального відділу шлунка подані у таблицях 9,10.

При первинному тестуванні в антральному відділі в активній стадії в усіх групах (окрім 4-ї) відмічалась достовірна (р < 0,01, р < 0,02, р < 0,001) перевага активних форм; у стадії початкової епітелізації - у 2-й (р < 0,001); у стадії неповної і повної епітелізації: у 2-й - активних (р < 0,01), у 3-й і 4-й - неактивних форм (р < 0,05, р < 0,001). Після лікування в антральному відділі концентрація активних форм зменшилась в усіх групах (р < 0,001); неактивних - у 4-й групі по м/кривині (р < 0,01); концентрація неактивних форм збільшилась у 1-й по в/кривині (р < 0,01), у 3-й - по в/- м/кривині (р < 0,05).

Таблиця 9. Рівень активних форм НР на слизовій астрального відділу шлунка у хворих на хронічний гелікобактеріоз

Період дослідження	Рівень активних форм НР (по групам) / ( + ) М ± м
	1	2	3	4	5
1. Активна стадія	а)1,73±0,09; б)1,68 ±0,09	а)2,52±0,17; б)2,58 ±0,17	а)2,11±0,19; б)2,11 ±0,14	а)1,6 ±0,22; б)1,47±0,22	а)1,32±0,09 б)1,39±0,09
2. Початкова епітелізація		а)2,04±0,14; б)2,15±0,14	а)1,4±0,37; б)1,75±0,37	а)1,1± 0,31; б)1,0 ±0,31
3.Неповна/пов-на епітелізація		а)1,64±0,22; б)1,68±0,17	а)0,29±0,14; б)0,57±0,42	а)0,36±0,19 б)0,64±0,29
4.До лікування	а) 2,53 ±0,19; б) 2,29 ±0,14	а)2,54±0,19; б)2,32 ±0,19	а)1,89±0,15; б)1,89 ±0,15	а)1,48±0,17 б)1,43±0,17	а)1,48±0,15 б) 1,41±0,15
5. Після лікування	а) 0,79 ±0,14; б) 0,93 ±0,14	а)0,50±0,14; б)0,61 ±0,14	а)0,48±0,15; б)0,78 ±0,19	а)0,52±0,17 б)0,67±0,17	а)0,33±0,15; б) 0,63±0,15

Примітка: а) велика кривина; б) мала кривина.

Таблиця 10. Рівень неактивних форм НР на слизовій астрального відділу шлунка у хворих на хронічний гелікобактеріоз

Період дослідження	Рівень неактивних форм НР (по групам) / ( + ) М ± м
	1	2	3	4	5
1. Активна стадія	а)1,04±0,09; б)1,01±0,09	а)0,52±0,13; б)0,52±0,13	а)0,82±0,19; б)0,64 ±0,19	а) 1,1 ±0,22; б) 1,2 ±0,22	а) 1,0±0,09; б)1,04±0,09
2. Початкова епітелізація		а)1,19±0,14; б) 0,93±0,14	а) 1,4 ±0,37; б)1,13 ±0,37	а) 1,5 ±0,31; б) 1,3 ±0,31
3.Неповна/повна епітелізація		а)1,14±0,22; б) 0,73±0,17	а)2,29±0,42; б) 2,14±0,42	а)1,64±0,38; б) 1,73±0,29
4. До лікування	а)0,54±0,14; б)0,75±0,14	а)0,64±0,14; б) 0,64±0,14	а)1,15±0,19; б) 0,89±0,19	а)1,24±0,17; б) 1,29±0,23	а)0,96±0,15; б)0,82±0,15
5. Після лікування	а)1,14±0,14; б)0,79±0,14	а)0,96±0,14; б) 0,82±0,14	а)1,56±0,19; б) 1,41±0,15	а)0,81±0,19; б) 0,57±0,17	а)0,93±0,15; б)0,56±0,15

Примітка: а) велика кривина; б) мала кривина.

Дані по концентрації різних форм НР на слизовій тіла шлунка подані у таблицях 11,12.

Таблиця 11. Рівень активних форм НР на слизовій тіла шлунка у хворих на хронічний гелікобактеріоз

Період дослідження	Рівень активних форм НР (по групам) / ( + ) М ± м
	1	2	3	4	5
1. Активна стадія	а)1,64±0,09; б)1,88±0,09	а)2,03±0,17; б)2,29 ±0,17	а)1,96±0,14; б) 2,04±0,19	а) 4,0 ±0,0; б)3,67 ±0,07	а)1,66±0,09; б) 1,9 ±0,09
2. Початкова епітелізація		а)1,26±0,14; б) 1,52±0,19	а) 2,0 ±0,37; б)2,13 ±0,37	а) 2,5 ±0,41; б) 2,8 ±0,41
3.Неповна/повна епітелізація		а)1,36±0,17; б)1,95 ±0,22	а)1,43±0,56; б)1,57 ±0,56	а)0,91±0,29; б)1,09 ±0,29
4. До лікування	а)2,14±0,14; б)2,32±0,14	а)1,89±0,19; б) 2,21±0,19	а)1,89±0,15; б)1,89 ±0,15	а)3,62±0,23; б)3,33 ±0,12	а)1,96±0,19; б)2,22±0,19
5. Після лікування	а)0,79±0,14; б)1,32±0,19	а)0,75±0,19; б)1,25 ±0,19	а)0,93±0,15; б)1,56 ±0,19	а)0,33±0,23; б)1,14 ±0,23	а)0,82±0,15; б)0,89±0,15

Примітка: а) велика кривина; б) мала кривина.

Таблиця 12. Рівень неактивних форм НР на слизовій тіла шлунка у хворих на хронічний гелікобактеріоз

Період дослідження	Рівень неактивних форм НР (по групам) / ( + ) М ± м
	1	2	3	4	5
1. Активна стадія	а)1,13±0,09; б)0,74±0,09	а)0,68±0,17; б)0,65 ±0,17	а)0,89±0,19; б)0,93 ±0,19	а) 0,2 ±0,15; б) 0,0 ±0,0	а)0,88±0,09; б)0,73±0,09
2. Початкова епітелізація		а)1,67±0,19; б) 1,29±0,19	а) 1,5 ±0,37; б) 0,5 ±0,37	а) 0,9 ±0,31; б) 0,1 ±0,1
3.Неповна/повна епітелізація		а)1,32±0,22; б)0,68 ±0,17	а)1,86±0,42; б)1,86 ±0,42	а)1,36±0,29; б)0,36 ±0,29
4. До лікування	а)0,54±0,19; б)0,32±0,14	а)0,93±0,19; б)0,68 ±0,19	а)1,19±0,19; б)0,89 ±0,19	а)0,38±0,19; б) 0,0 ±0,0	а)0,63±0,15; б)0,52±0,15
5. Після лікування	а)0,75±0,14; б)0,39±0,14	а)0,50±0,14; б)0,39 ±0,14	а)1,19±0,19; б)0,96 ±0,19	а)1,05±0,23; б)0,33 ±0,23	а)0,19±0,15; б)0,41±0,19

Примітка: а) велика кривина; б) мала кривина.

При первинному тестуванні у тілі шлунка в активній стадії в усіх групах - достовірна (р < 0,01, р < 0,001) перевага активних форм (у 4-й групі в 100% випадках - внутрішньоклітинно по м/кривині (у края виразок) і в 100% випадків позаклітинно - по в/кривині); у стадії початкової епітелізації - у 3-й (р < 0,02)(по м/кривині) і у 4-й (р < 0,001); у стадії неповної і повної епітелізації по м/кривині у 2-й (р < 0,001) і 4-й (р < 0,05) - активних, по в/кривині у 4-й (р < 0,05) - неактивних. Після лікування у тілі шлунка концентрація активних форм зменшилась в усіх групах (р < 0,01, р < 0,001), окрім 3-ї по м/кривині; неактивних - у 5-й по в/кривині (р < 0,05); концентрація неактивних форм збільшилась у 4-й (р < 0,05).

При первинному тестуванні у 171-у випадку активні форми розміщувались внутрішньоклітинно (у 102-х (59,7%) - по м/кривині). До лікування внутрішньоклітинно НР виявлялись у 59-ти випадках (12,3%) (у 37-ми (7,1%) - по м/кривині); після - у 63-х (12%) ( у 52-х (9,9%) - по м/кривині (після ІПП)).

Аналізуючи отриманні дані по 1-4 групі, важливо акцентувати увагу на результатах, які підтверджують ведучу роль у процесі формування ерозивно-виразкових уражень гастродуоденальної зони концентрованого залишкового аміаку (ЗА) як продукту життєдіяльності НР: достовірне зниження первинно високої концентрації ЗА у видихаємому повітрі, зниження концентрації вільного NH₃ шлункового соку, зменшення на слизовій шлунка концентрації НР (постачальника ЗА) як у процесі самозагоювання виразок, так і після проведення лікування; наявність локальних уражень з вираженим періфокальним запаленням з наявністю у активну стадію в 100% випадків сірого сипкого колікваціоного некрозу, який є характерним для ураження їдким лугом (Жамгоцев Г.Г., Предтеченский М.Б., 1993) (з нашої точки зору - гідроксидом амонію); перевага у некротичних тканинах виразок в активній стадії, а потім зникнення у стадії початковой епітелізації NH₃ зі збільшенням впливу HCl і активного пепсину, як факторів очищення виразок від некрозу (Дегтярёва Л.В., Хоминськая М.Б.,1991). У 5-й (контрольній) групі не відмічалася висока концентрація НР на слизовій шлунка в активній стадії патологічного процесу у порівнянні з 1-4-ю групами, і, як наслідок цього, - більш низька концентрація ЗА у видихаємому повітрі, хоча після лікування відмічалося достовірне зниження концентрації ЗА, а також зниження концентрації вільного NH₃ шлункового соку.

На користь ЗА говорить наявність у 1-4-й групах в активній стадії високого рівня, а потім зниження внутрішньошлункового тиску, що має прямий кореляційний зв'язок зі зменшенням концентрації ЗА при зниженні концентрації НР на слизовій шлунка, збільшенням діаметра (у 4-й - зменшенням) і зниженням тонусу пілоричного стискача як у процесі самозагоювання виразок, так і після лікування. У 5-й групі внутрішньошлунковий тиск достовірно був нижчим в активній стадії, що було обумовлено не тільки невисокою концентрацією ЗА, але й станом пілоричного стискача: у переважному числі випадків в активній стадії стискач був широко розкритим. До того ж у цій групі відмічалась невелика кількість випадків із чинників, які призводили б до підвищення внутрішньошлункового тиску (25 (29,3%)).

У той же час кислотність шлункового соку в усіх групах була різнорівневою як при первинному обстеженні, так і після лікування; середній рівень кислотності достовірно не змінювався ні у процесі самозагоювання виразок, ні під час лікування (виняток - 4-а група (достовірне збільшення: із гіпоацидності помірної - до гіперацидності помірної)); рівень активності пепсину достовірно збільшився як при самозагоюванні виразок (2-4 групи), так і після лікування (3-4 групи). Дане явище пояснюється з точки зору стадійності розвитку ХГ типу В, яке характеризується: гіперацидним станом у ранній стадії розвитку патологічного процесу, коли НР локалізується переважно в антральному відділі; нормацидним станом, коли НР локалізується і в антральному відділі, і в тілі шлунка (пангастрит); гіпоацидним і анацидним станом, коли НР локалізується переважно у тілі шлунка при пізніших стадіях розвитку (Передерий В.Г., 1997; АвраменкоА.А., Гоженко А.И., 2004).

Зміна кислотності по стадіях обумовлена: 1) подразнюючою дією НР на G-клітини антрального відділу, що призводить до зростання кислотності; 2) нейтралізуючою дією НР по відношенню до HCl шляхом продукування аміаку; 3) блокуючою дією НР по відношенню до виробки HCl парієтальними клітинами при локалізації бактерій внутрішньоклітинно (Передерий В.Г., 1997), які створюють «строкату» картину по рівнях кислотності, що свідчить не на користь кислотно-пептичного чинника, як чинника агресії по відношенню до слизової. Крім того, останні дослідження гістологів виявили рівномірно поширену, щільну концентрацію Н⁺ по усій слизовій шлунка, що більше свідчить на користь ролі HCl як чинника захисту від NH₃ (Сулейманов З., Гидаятов А., 2006). Локалізація та характер ушкодженя також не свідчить на користь агресивності кислотно-пептичного чинника по відношенню до слизової: після виробки у парієтальних клітинах HCl накопичується по в/кривині у тілі шлунка, в той час як виразки локалізуються або у вихідному відділі шлунка і в цибулині дванадцятипалої кишки при усіх рівнях кислотності, або по м/кривині у тілі шлунка при нормацидності і гіпоацидності (Григорьев П.Я., Исаков В.А., 1990; Савельев В.С., Буянов В.М., 1985). Потрапляючи у шлункову порожнину, концентрована HCl на слизовій утворює коагуляційний некроз у вигляді поширеного щільного струпа сіро-чорного кольору із синім відтінком (аспідного кольору), який остаточно відторгається при повному загоєнні слизової, у той час як виразкові дефекти мають локальний характер, округлу чи овальну форму з періфокальним запаленням, покриті в активній стадії в 100% випадків сірим, сипким некрозом, з відторження якого і починається процес загоєння (Швайкова М.Д., 1959; Жамгоцев Г.Г., Предтеченский М.Б., 1993; Богоявленский В.Ф., Богоявленский И.Ф.,1999). Усі ці дані дали нам право об'єднати формули «Без кислоти немає виразки» та «Без НР немає виразки» у єдину формулу «Без НР, яка проживає у кислому середовищі шлунка, немає виразки» і висунути нову теорію виразкоутворення - теорію «їдкого лужного плювка», де головним уражуючим чинником є гідроксид амонію.

Особливість механізму утворення ерозивно-виразкових уражень цибулини дванадцятипалої кишки і вихідного відділу шлунка, який і раніше вважали єдиним механізмом (Циммерман Я.С.,2000; Колесникова И.Ю., Беляева Г.С., 2005), полягає у наступному: 1) у даному механізмі головну роль грають позаклітинні активні форми НР, незалежно від топографії їх розселення на слизовій шлунка, при високій концентрації - не менше (+++) - в одній із топографічних зон; при цьому, згідно із законами аеродинаміки (Фабрикант Н.Я., 1964), ЗА поширюється по всій шлунковій порожнині; 2) остаточна концентрація ушкоджуючого чинника - аміаку - формується при швидкому зменшенні об'єму шлунка як наслідок або фізичного навантаження (значне напруження м'язів передньої черевної стінки знизу - вверх), або тиск на шлунок під впливом зовнішніх чинників (ефект «ковальських міхів», який спрямований у горизонтальному напрямку у бік спазмованого пілоричного стискача), що підтверджується наявністю цих чинників у хворих 1-ї групи у 10-ти (12,5%), 2-ї - у 13-ти (16,8 %), 3-ї - у 24-х (55,8%) випадках, безпосередньо перед утворенням дефектів; 3) підвищення тонусу пілоричного стискача може бути наслідком наявності у хворих стресового чинника, що може призвести до остаточного формування ушкоджуючого чинника - концентрованого аміаку - за рахунок збільшення швидкості і глибини перистальтичної хвилі (Зайко Н.Н., Быць Ю.В., 1996; Адо А.Д., 2000) (ефект «поршню»), що підтверджується наявністю у хворих 1-ї групи у 7-ми (8,7%),у 2-ї - у 22-х (27,5%), у 3-ї - у 9-ти (20.9%) випадках стресового чинника при відсутності тиску на шлунок; 4) обоє механізми - ефект «ковальських міхів» і ефект «поршня» - можуть доповнювати один одного, що підтверджується наявністю у 1-й групі - 63-х (78,8%), у 2-й - 45-ти (56,3%), у 3-й - у 10-ти (23,3%) осіб обох чинників.

При діаметрі пілоричного стискача від 0,1 до 0,4 см, тонус якого підвищений, концентрований аміак, який з'єднується з Н₂О, під тиском «упорскується» у вигляді дрібних краплин гідроксиду амонію у порожнину цибулини дванадцятипалої кишки, утворюючи дрібні поверхневі ушкодження слизової, які не мають чіткої локалізації (розброс) (ерозивний бульбіт); при відчиненому стискачі, діаметр якого коливається від 0,8 до 2,0 см, аміак, який з'єднується з Н₂О, концентрується в самому вузькому місці - у вихідному відділі цибулини, де контакт гідроксиду амонія зі слизовою відбувається на більшій площі, але має дотичний характер (ерозивно-виразковий бульбіт); при діаметрі пілоричного стискача від 0,4 до 0,9 см, тонус якого підвищений, з'єднаний з водою аміак досягає максимальної концентрації у локальному місці на слизовій стінки цибулини дванадцятипалої кишки, де гідроксид амонію утворює глибоке ушкодження (виразка цибулини дванадцятипалої кишки); при діаметрі пілорічного стискача від 0,1 до 0,6 см, тонус якого підвищений, гідроксид амонію утворює локальне ушкодження перед пілорусом (препілорична виразка), у пілоричному каналі (пілорична виразка), у місці переходу стискача у цибулину (пілоробульбарна виразка).

Графічно механізм утворення ерозивних і виразкових уражень пілоробульбарної зони відображено на рис. 1.

Рис.1 Механізм формування ерозивних, ерозивно-виразкових і виразкових уражень цибулини дванадцятипалої кишки і вихідного відділу шлунка: а) напрям потоку аміаку; б) місце формування препілоричних виразок; в) місце формування пілоричних виразок; г) місце формування пілоробульбарних виразок; д) місце формування ерозій і виразок цибулини дванадцятипалої кишки; е) місце формування ерозивно-виразкових уражень цибулини дванадцятипалої кишки.

Особливість механізму утворення медіогастральних виразок полягає у наступному: 1) висока концентрація НР у тілі шлунка порівняно з антральним відділом, що створює потужний потік аміаку з в/кривини шлунка, де НР знаходиться позаклітинно при концентрації (++++), у напрямку до м/кривини тіла шлунка; 2) наявність активних форм НР внутрішньоклітинно при концентрації (++++) у слизовій м/кривини, які блокують кислотопродукуючу функцію парієтальних клітин, що позбавляє цю зону нейтралізуючої дії кислотного захисту і дуже підвищує ризик ушкодження слизової цієї зони їдким лугом - гідроксидом амонію; 3) остаточна концентрація ушкоджуючого чинника - аміаку, який, у поєднанні з водою, утворює гідроксид амонію, формується при швидкому зменшенні об'єму шлунка як наслідку або фізичного навантаження (різке напруження м'язів передньої черевної стінки знизу - вверх), або тиску на шлунок під впливом зовнішніх чинників (ефект «ковальських міхів», який спрямований у вертикальному напрямку, що підтверджується наявністю цих чинників у хворих у 100% випадків безпосередньо перед виразкоутворенням).

Це обумовлює 2-3 разове збільшення розміру виразок, ніж у пілоробульбарній зоні (Савельев В.С., Буянов В.М., 1985), тому що при формуванні медіогастральних виразок немає жорсткого направляючого сопла, а також при опіку їдким лугом межа некрозу значно перевершує межу безпосередньої дії луги (Жамгоцев Г.Г., Предтеченский М.Б.,1993).

Графічно механізм утворення медіогастральних виразок відображено на рис. 2. гелікобактерний інфекція гастродуоденальний виразка

Рис. 2 Механізм утворення медіогастральних виразок: а) напрям потоку аміаку; б) місце утворення медіогастральних виразок

Остаточну концентрацію NH₃ у шлунковій порожнині при підвищенні загального внутрішньошлункового тиску при фізичному навантаженні можна розрахувати за формулою:

,

де К ушк. NH₃ - концентрація NH₃ при ушкодженні; К вид. NH₃ - концентрація NH₃ при видоху; Р₁ - внутрішньошлунковий тиск в активній стадії при навантаженні; Р₂ - внутрішньошлунковий тиск в активній стадії у спокої.

Остаточну концентрацію NH₃ при стресовій ситуації і фізичному навантаженні у вихідному відділі шлунку можно розрахувати за формулою:

,

де К ушк. NH₃ - концентрація NH₃ при ушкодженні; К вид. NH₃ - концентрація NH₃ при видоху; D₁ - діаметр входу в антральний відділ шлунку; D₂ - діаметр отвору пілоричного стискача (вихідний відділ цибулини).

Утворення ушкоджуючого чинника - гідроксиду амонію - у 1а підгрупі відбувається при діаметрі пілоричного каналу від 0,1 до 0,4 см, підвищеному тонусі пілоричного стискача, концентрації у шлунковій порожнині ЗА від 7,1 до 9,5 ммоль/л і підвищенні внутрішньошлункового тиску при фізичному навантаженні від 45 до 100 см водяного стовпчика, коли концентрація NH₃ підвищується від 90 до 300 ммоль/л; у 1 б підгрупі - при діаметрі пілоричного каналу від 0,8 до 2,0 см, відсутності підвищенного тонусу стискача, концентрації у шлунковій порожнині ЗА від 6,8 до 11,1 ммоль/л і підвищенні внутрішньошлункового тиску при фізичному навантаженні від 47 до 89 см водяного стовпчика, коли концентрація NH₃ підвищується від 99 до 272 ммоль/л; у 2-й групі - при діаметрі пілоричного каналу від 0,4 до 0,9 см, підвищенному тонусі стискача, концентрації у шлунковій порожнині ЗА від 10,6 до 12,9 ммоль/л і підвищенні внутрішньошлункового тиску при фізичному навантаженні від 76 до 100 см водяного стовпчика, коли концентрація NH₃ підвищується від 88,1 до 146,6 ммоль/л; у 3-й - при діаметрі пілоричного каналу від 0,1 до 0,6 см, дуже виразному спазмі стискача, концентрації у шлунковій порожнині ЗА від 9,6 до 12,9 ммоль/л і підвищенні внутрішньошлункового тиску при фізичному навантаженні від 72 до 100 см водяного стовпчика, коли концентрація NH₃ підвищується від 76,7 до 300 ммоль/л; у 4-й - при зяючому стискачі ( від 0,8 до 2,0 см ), концентрації у шлунковій порожнині ЗА від 11,8 до 23,2 ммоль/л і підвищенні внутрішньошлункового тиску при фізичному навантаженні від 79 до 100 см водяного стовпчика, коли концентрація NH₃ підвищується від 89,3 до 134 ммоль/л в області м/кривини тіла шлунку, позбавленої кислотного захисту.

Стрес для хворих є також фоновим чинником, який послаблює імунітет організму (імуносупресія), як і хронічне отруєння токсичними речовинами, дезадаптація, захворювання носоглотки і бронхолегеневої системи, а використання препаратів (особливо нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП)) при захворюванні інших органів і систем ушкоджує структуру слизової шлунку (Сохин А.А., Чернушенко Е.Ф., 1984; Меерсон Ф.З., Пшенникова М.Г., 1988; Кутепов Е.Н., Петрова И.В.,1999; Ткачишин В.С., 2003; Сарапук О.Р.,2004; Somerville K., Faulkner G., 1986), що сприяє росту концентрації НР і концентрації ЗА. Цьому сприяє і потрапляння зі свіжими овочами та фруктами нітрата - сечовини, яка під впливом уреази розкладається до аміаку (Циганенко О.І., 1990; Касьяненко В.Д., Моргачёва В.И., 1991). Швидке підвищення тиску і (або) збільшення глибини і швидкості перистальтичної хвилі у шлунку закінчує формування в активну стадію локально діючого ушкоджуючого чинника гідроксиду амонію. У 5-й групі усі зміни під впливом негативних чинників реалізуються лише в активації НР і розвитку запалення на слизовій.

Таким чином, суть нового погляду на утворення ерозивно-виразкових уражень гастродуоденальної зони можна подати у вигляді схеми (рис.3).

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рис. 3 Механізм утворення ерозивно-виразкових уражень гастродуоденальної зони

Особливість «цілуючих» виразок у цибулині дванадцятипалої кишки полягає в тому, що коли провести лінію між центрами виразок, то вона стає перпендикуляром для лінії, яка з'єднує найбільш віддалені точки овалу - форми, яку має цибулина або від народження (у 9-ти осіб (56,3%)), або ця форма утворюється за рахунок рубцевої деформації після попередніх виразок (у 7-и осіб ( 43,7%)).

Наявність хибнопозитивних уреазних проб на НР у хворих з виразною гіперацидністю пояснюється з точки зору функції бруннерових залоз дванадцятипалої кишки, які утворюють у підвищеному темпі луговий секрет при високому рівні закислення кишкової порожнини, що призводить до зміни рН тестового розчину і його кольору (Косицкий Г.И., 1985).

Наявність лімфоїдних фолікул у слизовій шлунку свідчить про напруженість імунної системи у процесі стримування розвитку онкопроцесу (Яковлева И.А., Кукутє Б.Г., 1979; Черноусов А.Ф., Хоробрых Т.В., 2006).

Зростання кількості внутрішньоклітинного «депо» НР по м/кривині шлунку (переважно - у ^С/3 - ^В/3 тіла) після лікування з використанням ІПП обумовлено меншим впливом антибіотиків, які присутні у загальноприйнятих схемах, на слизову даної зони внаслідок анатомічної форми шлунку. У даній ситуації єдиними препаратами, які впливають на НР цієї зони, є ІПП. Спочатку НР переходить у неактивну форму, але потім ( після адаптації до нової рН середовища) знову перетворюється в активну форму і колонізує блоковані ІПП парієтальні клітини, формуючи внутрішньоклітинне «депо» і закладуючи базу для нового загострення, а також створюючи загрозу формування раку шлунку (мутагенний вплив НР на геном парієнтальної клітини) і, можливо, MALT-лімфом (Ивашкин В.Т., Мегро Ф., 1999; Новик А.А., Денисов Н.Л., 2002).

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукового напрямку по уточненню етіології та патогенезу ерозивно-виразкових уражень гастродуоденальної зони різної локалізації і ролі гелікобактерної інфекції, як ведучого етіологічного чинника даного патологічного процесу, обгрунтування нової теорії лужного пошкодження слизової шлунку та дванадцятипалої кишки («їдкого лужного плювка»).

1. Основою механізмів утворення ерозивно-виразкових уражень гастродуоденальної зони є активація хронічного гастриту типу В, яка супроводжується не тільки збільшенням маси бактерій, але й кількості продуктів життєдіяльності гелікобактерної інфекції, і у першу чергу - аміаку. Умовою для активації хронічного гастриту типу В є зниження рівня захисних чинників - імунітету та кислотно-пептичного чинника

2. Активна форма гелікобактерної інфекції є постачальником «залишкового» аміаку, який у гостру фазу патологічного процесу досягає у шлунковій порожнині концентрації від 76,7 і до 300 ммоль/л з утворенням гідроксиду амонію, що призводить до локального хімічного опіку слизової оболонки гастродуоденальної зони, незалежно від рівня кислотності та активності пепсину шлункового соку, а також від кількості шлункового соку та об'єму шлункової порожнини. Зміна рівня «залишкового» аміаку у різні стадії розвитку патологічного процесу не корелює зі зміною рівня сірководню.

3. Механізм утворення локального ураження слизової оболонки гастродуоденальної зони по типу «лужної краплини» реалізується двома шляхами - горизонтально та вертикально - і має пряму залежність від топографії розселення, концентрації, форми (активна чи неактивна) і положення (поза- чи внутрішньоклітинне) гелікобактерної інфекції; напрямку потоку «залишкового» аміаку, внутрішньошлункового тиску, а також від стану пілоричного стискача (його тонусу та діаметру пілоричного каналу ).

4. При горизонтальному шляху формування механізму локального ураження гідроксидом амонію у пілоробульбарній зоні головну роль відіграють позаклітинні активні форми гелікобактерної інфекції, незалежно від топографії їх розселення на слизовій шлунка, при високій концентрації (не менше (+++) хоча б у одній з топографічних зон); стан пілоричного стискача (його тонус та діаметр пілоричного каналу) та підвищення внутрішньошлункового тиску.

5. Механізм утворення на слизовій цибулини дванадцятипалої кишки множинних, але не глибоких пошкоджень - ерозій, реалізується при діаметрі пілоричного каналу 0,21 ± 0,01 см і підвищеному тонусі пілоричного стискача, при концентрації у шлунковій порожнини «залишкового» аміаку 8,25 ± 0,11 ммоль/л та при підвищенні внутрішньошлункового тиску при фізичному навантаженні до 74,04 ± 3,46 см водяного стовпчика, що призводить до підвищення концентрації аміаку до 155,6 ммоль/л і створюються умови для формування явища «упорскування» - розбризкуванню під великим тиском на слизовій крапель концентрованого гідроксиду амонію, які утворюються вже на виході з пілоричного каналу

6. Механізм утворення на слизовій цибулини дванадцятипалої кишки ерозивно-виразкових уражень реалізується при діаметрі пілоричного каналу 0,94 ± 0,06 см і відсутності підвищеному тонусі пілоричного стискача, при концентрації у шлунковій порожнини «залишкового» аміаку 8,08 ± 0,17 ммоль/л та при підвищенні внутрішньошлункового тиску при фізичному навантаженні до 63,33 ± 3,13 см водяного стовпчика, що призводить до підвищення концентрації аміаку до 108,9 ммоль/л і утворенню краплин концентрованого гідроксиду амонію у анатомічно вузькому місці - у вихідному відділі цибулини, де ушкодження слизової мають дотичний характер і за площею досягають розмірів невеличких виразок, однак за глибиною пошкодження не відрізняються від звичайних ерозій.

7. Механізм утворення на слизовій цибулини дванадцятипалої кишки виразкових уражень реалізується при діаметрі пілоричного каналу 0,51 ± 0,02 см і підвищеному тонусі пілоричного стискача, при концентрації у шлунковій порожнини «залишкового» аміаку 11,91 ± 0,11 ммоль/л та при підвищенні внутрішньошлункового тиску при фізичному навантаженні до 88,64 ± 3,57 см водяного стовпчика, що призводить до підвищення концентрації аміаку до 93,4 ммоль/л і утворенню у локальному місці на слизовій цибулини дванадцятипалої кишки краплин концентрованого гідроксиду амонію, які призводять до глубоких ушкоджень слизової. Формування «цілуючих» виразок цибулини дванадцятипалої кишки залежить від форми пілоричного каналу і цибулини, які мають овальний просвіт, обумовленою як індивідуальною анатомічною будовою у хворих, так і внаслідок патологічного процесу (рубцева деформація).

8. Механізм утворення на слизовій пілоробульбарної зони препілоричних, пілоричних та пілоробульбарних виразкових уражень реалізується при діаметрі пілоричного каналу 0,36 ± 0,11 см і виразному спазмі пілоричного стискача, при концентрації у шлунковій порожнини «залишкового» аміаку 11,61 ± 0,15 ммоль/л та при підвищенні внутрішньошлункового тиску при фізичному навантаженні до 87,7 ± 2,57 см водяного стовпчика, що призводить до підвищення концентрації аміаку до 129 ммоль/л і утворенню у локальному місці на слизовій у препілоричній зоні, у пілоричному каналі та у місті переходу пілоричного каналу у цибулину дванадцятипалої кишки крапель концентрованого гідроксиду амонію, які призводять до глибоких ушкоджень слизової.

9. При вертикальному шляху формування механізму локального ураження гідроксидом амонію слизової шлунку - медіогастральної виразки, головну роль відіграють: а) позаклітинні активні форми гелікобактерної інфекції за високою концентрацією - (++++), які розташовуються на слизовій у тілі шлунку по великій кривині і створюють потужний потік «залишкового» аміаку при концентрації 19,22 ± 0,23 ммоль/л, спрямований від великої кривину тіла шлунку у бік малої кривини; б) внутрішньоклітинні активні форми гелікобактерної інфекції за високою концентрацією - (++++), які розташовуються у парієтальних клітинах слизової у тілі шлунку по малій кривині і блокують секрецію соляної кислоти, що призводить до зникнення кислотного захисту цієї зони; в) низька концентрація активних форм НР чи їх відсутність на слизовій антрального відділу шлунку по великій та малій кривині за зяючим пілоричним стискачем (1,65 ± 0,09 см); г) підвищення внутрішньошлункового тиску при фізичному навантаженні до 99,7 ± 2,47 см водяного стовпчика, що призводить до підвищення концентрації аміаку до 100,3 ммоль/л і утворенню на слизовій малої кривини тіла шлунку, яка позбавлена кислотного захисту, крапель концентрованого гідроксиду амонію, що викликає глибокі та великі за площею пошкодження слизової.

10. При горизонтальному шляху формування механізму локального ураження гідроксидом амонію слизової у пілоробульбарній зоні підвищення внутрішньошлункового тиску обумовлено: 1) збільшенням концентрації «залишкового» аміаку за рахунок стимуляції секреції шлунку харчами, а також за рахунок розкладу гелікобактерною інфекцією екзосечовини (карбаміду), яка потрапляє у шлунок з продуктами харчування; 2) прискоренням і поглибленням перистальтичної хвилі у шлунку на фоні стресу («ефект поршня») і фізичним навантаженням, а також тиском на шлунок ззовні (ефект «ковальських міхів»).

11. При вертикальному шляху формування механізму локального ураження гідроксидом амонію слизової у тілі шлунку підвищення внутрішньошлункового тиску обумовлено: 1) збільшенням концентрації «залишкового» аміаку за рахунок стимуляції секреції шлунку харчами, а також за рахунок розкладу гелікобактерною інфекцією екзосечовини (карбаміду), яка потрапляє у шлунок з продуктами харчування; 2) фізичним навантаженням, а також тиском на шлунок ззовні (ефект «ковальських міхів»).

12. В слизовій по малій кривині у середній - верхній третині тіла шлунку визначається наявність внутрішньотканинного (внутрішньоклітинного) «депо» гелікобактерної інфекції, яке формується під впливом стресу (імуносупресія), ІПП (зниження рівня кислотності шлункового соку) та при поєднанні впливу цих чинників, що є не тільки запорукою збереження інфекції і неминучого рецидиву захворювання, але й місцем можливого формування клону ракових клітин (цитотоксичний геномний вплив НР-інфекції на парієтальну клітину, особливо у період її мітозу) і, можливо, MALT-лімфом.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

Монографії:

1. Авраменко А.А. Хеликобактериоз / А.А. Авраменко, А.И. Гоженко - Одесса, ЧП «ФОТОСИНТЕТИКА», 2004. - 324 с (особиста участь - в аналізі літературних даних, написання монографії).

2. Авраменко А.А. Язвенная болезнь (очерки клинической патофизиологии) / Авраменко А.А., Гоженко А.И., Гойдык В.С. - Одесса, ООО «РА «АРТ-В», 2008. - 304 с. (особиста участь - в аналізі літературних даних, написання монографії).

Статті:

1. Авраменко А.А. Опыт комбинированного медикаментозного и немедикаментозного лечения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки / А.А. Авраменко // Медична реабілітація, курортологія, фізіотерапія. - 1998. - № 4. - С.17-19 (особиста участь - на всіх етапах написання статті).

2. Авраменко А.О. До питання про строки загоєння виразок у ліквідаторів аварії на Чорнобильскій АЕС, страждаючих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки / А.О. Авраменко // Нові технології у навчальному процесі, теоретичній та клінічній медицині (додаток до “Одеського медичного журналу”. - Одеса:Вид-во Чорномор'я, 1999. - С.229-230(особиста участь - на всіх етапах написання статті).

3. Авраменко А.О. Вплив деяких факторів ризику на рівень обсіменіння слизової оболонки шлунка H.pylori / А.О. Авраменко // Нові технології у навчальному процесі, теоретичній та клінічній медицині (додаток до “Одеського медичного журналу”). - Одеса: Вид-во Чорномор'я, 1999. - С.226-229(особиста участь - на всіх етапах написання статті).

4. Авраменко А.А. Частота выявления НР-инфекции у больных с хронической гастродуоденальной патологией / А.А. Авраменко, А.П. Чеботарёв, Э.С. Немировская // Український журнал малоінвазивної та ендоскопічної хірургії.-2000.-№ 2.-С.36. (особиста участь - в аналізі літературних даних, в організації і проведенні досліджень, інтерпретації результатів, написання статті).

5. Гоженко А.И. Особенности этиологии и патогенеза экспериментальных иммобилизационных язв у крыс / А.И. Гоженко, А.А. Авраменко, С.Н. Смоляков //Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения: Сборник научных трудов Крымского государственного медицинского университета им. С.И. Георгиевского. Т.137,часть3. - Симферополь, 2001. - С.17-21 (особиста участь - в аналізі літературних даних, в організації і проведенні досліджень, інтерпретації результатів, написання статті).

6. Авраменко А.О. Вплив нітратів у кавунах на життєдіяльність НР-інфекції / А.О. Авраменко //Наукові праці. - 2002. - Том 21,випуск 8. - С.106-108 (особиста участь - на всіх етапах написання статті).

7. Авраменко А.О. Роль концентрації НР-інфекції у формуванні симптому “печії” у хворих на хронічний гастрит типу В / А.О. Авраменко, А.І. Гоженко, Є.В. Садовник // В матеріалах науково-практичної конференції, присвяченої пам'яті Л.В. Громашевського “Проблеми епідеміології, діагностики, клініки, лікування та профілактики інфекційних хвороб” (м. Київ, 5-6 жовтня 2002р.) - Київ,2002. - С.302-304 (особиста участь - в аналізі літературних даних, в організації і проведенні досліджень, інтерпретації результатів, написання статті).

8. Авраменко А.А. Роль НР-инфекции в происхождении синдрома “рикошета (отмены)» у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, получавших лечение блокаторами Н₂-гистаминовых рецепторов / А.А. Авраменко, А.И. Гоженко, С.Н. Смоляков // Медицина сьогодні і завтра. - 2002. - № 1. - 99-101 (особиста участь - в аналізі літературних даних, в організації і проведенні досліджень, інтерпретації результатів, написання статті).

9. Авраменко А.А. К вопросу о качестве эрадикации хеликобактерной инфекции при применении современных схем лечения / А.А. Авраменко, А.И. Гоженко // Медицина сьогодні і завтра. - 2002. - № 2. - С.73-75 (особиста участь - в аналізі літературних даних, в організації і проведенні досліджень, інтерпретації результатів, написання статті).

10. Авраменко А.А. Влияние антисекреторных препаратов на качество эрадикации НР-инфекции препаратом Де-нол / А.А. Авраменко, А.И. Гоженко // Український медичний альманах- 2002. - № 2- С.12-14 (особиста участь - в аналізі літературних даних, в організації і проведенні досліджень, інтерпретації результатів, написання статті).

11. Авраменко А.О. До питання про строки інфікування НР-інфекцією моряків торговельного флоту/ А.О. Авраменко // Вісник морської медицини. - 2002. - № 2.- С.8-11(особиста участь - на всіх етапах написання статті).

12. Авраменко А.О. До питання про терміни інфікування гелікобактерною інфекцією осіб чоловічої статі при проходженні військової служби / А.О. Авраменко, Н.Ф. Гоженко, А.І. Гоженко // Одеський мед. журнал. - 2002. - № 4. - С.88-89(особиста участь - в аналізі літературних даних, в організації і проведенні досліджень, інтерпретації результатів, написання статті).

13. Авраменко А.О. Випадок прогресуючої атрофії слизової оболонки шлунка на фоні неконтрольованого приймання антисекреторних препаратів / А.О. Авраменко // Одеський мед. журнал. - 2002. - № 5. - С.90(особиста участь - на всіх етапах написання статті).

14. Авраменко А.А. Влияние стадии развития хронического гастрита типа В на эффективность препаратов Де-нол и Гастронорм у лиц молодого возраста / А.А. Авраменко, А.И. Гоженко, Е.В. Садовник //Лекарства-человеку.- 2002. -Т. XVII, № 3. - С.79-83(особиста участь - в організації і проведенні досліджень, інтерпретації результатів, написання статті).

15. Гоженко А.І. Вплив стадії розвитку хронічного гастриту типу В на ефективність блокувачів “протонної помпи” / А.І. Гоженко, А.О. Авраменко // Буковинський мед. вісник. - 2002. - № 3. - С.33-34 (особиста участь - в аналізі літературних даних, в організації і проведенні досліджень, інтерпретації результатів, написання статті).

16. Авраменко А.О. Випадок виразкоутворення у моряка торговельного флоту, спровакований попаданням сечовини з вантажного приміщення у систему питної води / А.О. Авраменко // Вісник морської медицини. - 2002. - № 3. - С.3-4(особиста участь - на всіх етапах написання статті).

17. Авраменко А.О. Вплив термінів загострення на виявлення НР-інфекції при виразковій хворобі дванадцятипалої кишки / А.О. Авраменко, А.І. Гоженко // Галицький лікарський вісник. - 2002. - Т.9,№ 4. - С.6-7. (особиста участь - в аналізі літературних даних, в організації і проведенні досліджень, інтерпретації результатів, написання статті).

18. Авраменко А.А. Хеликобактерная инфекция и буккальний эпителий / А.А. Авраменко, А.И. Гоженко // Вісник стоматології. - 2002. - № 4. - С.2-3. (особиста участь - на всіх етапах написання статті).

19. Авраменко А.А. Влияние длительности обострения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки на сроки формирования реактивного холецистопанкреатита / А.А. Авраменко, А.И. Гоженко, Р.Н. Короленко // Клінічна та експериментальна патологія. - 2003. - Т.II. - № 1. - С. 2-4 (особиста участь - на всіх етапах написання статті).

...