Диференційований підхід до діагностики та лікування безплідного шлюбу із застосуванням допоміжних репродуктивних технологій

Оцінка основних факторів ризику зниження яєчникового резерву, найбільш чутливих та економічно доступних прогностичних маркерів СОВ на індукцію суперовуляції проведена в підгрупі у 38 жінок, у яких в 73 циклах ВРТ на один цикл було отримано 3 та менше ооцити - слабка оваріальна відповідь (СОВ); у підгрупі з 61 пацієнтки з середньою оваріальною відповіддю, де в 162 циклах на одну спробу отримано 4-10 ооцитів; у підгрупі з 45 пацієнток з «сильною» оваріальною відповіддю на КОГ, у котрих в 154 циклах отримано більш за 10 ооцитів на пункцію. КГ1 склали 30 умовно здорових жінок-донорів ооцитів, які мали в анамнезі нормальні пологи й нормальні показники ЯР. Середній вік жінок із СОВ склав 34,66±0,57 року, при „середній” відповіді яєчників на КОГ - 32,38±0,32 року, 30,69±0,36 року - у жінок з „сильною” відповіддю яєчників p<0,05.

Тютюнопаління відзначили у 33,70 % пацієнток з СОВ та у 14,74 % жінок з сильною відповіддю яєчників на КОГ (p<0,05). Оперативні втручання на яєчниках були у 72,58 % жінок із СОВ та у 32,63 % жінок з кількістю ооцитів, більшою за 10 (p<0,05). Тривалість періоду безплідності склала 9,80±0,63 року у жінок зі СОВ; 7,12±0,38 року - у жінок з помірною відповіддю яєчників та 5,58±0,31 року у пацієнток з сильною відповіддю яєчників (p<0,05). Генетичні маркери передчасного виснаження яєчників (ПВЯ) та хромосомний поліморфізм (ХП) було виявлено у 55,56 % пацієнток із СОВ, у 12,88 % пацієнток з „сильною” відповіддю яєчників на КОГ виявлено ХП, генетичні пепедумови ПВЯ у пацієнток КГ1 та жінок з „сильною” відповіддю яєчників не спостерігалися. Автоімунний тіреоїдит виявлено у 39,34 % пацієнток із СОВ й у 7,29 % із „сильною” відповіддю яєчників на КОГ (р<0,05). В КГ1 автоімунний тиреоїдит не виявлено. При УЗД на момент проведення циклу ДРТ сактосальпінкси візуалізувались у 12,90 % пацієнток із СОВ та у 4,21 % жінок з „сильною відповіддю ” яєчників. В КГ1 гінекологічні захворювання не спостерігалися. Число антральних фолікулів на 3-й день МЦ у пацієнток із СОВ склало 3,19±0,54, у жінок з „сильною” відповіддю - 15,42±0,46.

У жінок із СОВ на один цикл в середньому затрачено 2 590,00±77,21 ОД ГТ, у пацієнток з «середньою» відповіддю - 2 590,00±77,21 ОД, «сильною» відповіддю яєчників - 2012,00±74,38 ОД. Щоб отримати 1 ембріон, в групі пацієнток із СОВ було затрачено 2 354,50 ОД ГТ; із «середньою» відповіддю - 566,34 ОД; із «сильною» відповіддю яєчників - 171,82 ОД. Сильний позитивний кореляційний зв'язок спостерігався: між числом антральних фолікулів на 3-й день МЦ та числом отриманних ооцитів (r=+ 0,85, р<0,05); числом антральних фолікулів на 3-й день МЦ та числом отриманних ембріонів (r= +0,68, р<0,05). Середній негативний кореляційний зв'язок: між віком жінок та числом отриманних ооцитів (r=-0,33, р<0,05); тривалістю безпліддя та числом антральних фолікулів на 3-й день МЦ (r=-0,32, р<0,05); тривалістю безпліддя та числом отриманних ооцитів (r=-0,32, р<0,05); числом антральних фолікулів і рівнем ФСГ 3 день МЦ (r=-0,31, р<0,05); рівнем ФСГ на 3-й день МЦ та числом отриманних ооцитів (r=-0,38, р<0,05); оперативними втручаннями на яєчниках та числом отриманних ооцитів (r=-0,34, р<0,05).

Гіперпролактинемія виявлена у 25,66 % жінок групи ПО й у 24,88 % жінок групи ПП; гіперандрогенія - у 30,09 та 29,11 % відповідно; гіпотиреоз - у 29,20 % пацієнток групи ПО та 28,17 % жінок групи ПП.

У 33,63 % пацієнток програми ДРТ спостерігалися пограничні, непостійні порушення гормонального статусу. В процесі КОГ, що супроводжується високою гормональною агресією, ці пацієнтки складають групу ризику щодо реалізації ендокринної патології, а, отже - зниження якості ооцитів, ембріонів, високої частоти ануляції циклів, підвищення частоти таких ускладнень як синдром гіперстимуляції яєчників (СГЯ).

На підставі отриманих результатів запропоновано схему патогенезу репродуктивних порушень у жінок, які потребують лікування безплідності за методами ДРТ.

Основними патогенетичними ланками, що визначають успішність імплантації в програмі ДРТ, є гамето-ембріональний та матково-ендометріальний фактори, які щільно взамопов'зані один з іншим. Характерною особливістю діалога ембріон-ендометрій є імунний, гормональний, цитокіновий взаємозв'язок та взаєморегуляція. Тому необхідна корекція порушень цих структурних ланок імплантації при лікуванні безпліддя за методами ДРТ. В деяких випадках генетично детерміновані порушення діалога ембріон-ендометрій не підлягають корекції та стають підставою для застосування альтернативних методів ДРТ (донації ооцитів та ембріонів, сурогатного материнства).

На третьому етапі дослідження нами було розроблено та впроваджено патогенетично обґрунтовану схему діагностики та диференційованого лікування безплідності у жінок, які мають потребу в застосуванні ДРТ залежно від провідних факторів порушення репродуктивної функції. Комплекс ліковально-діагностичних заходів у жінок програми ДРТ проводився в 2 этапи:

1. На етапі підготовки до циклу ДРТ - від 1 до 6 місяців.

2. В процесі циклу ДРТ.

Запропонована схема включала: корекцію гамето-ембріонального фактора, рецептивності ендометрія, імунологічного, ендокринного, психологічного статусу пацієнток.

Корекція гамето-ембріонального фактору на етапі підготовки до циклу ДРТ: пацієнткам груп ПО, ПП, ЕГ, КГ для профілактики аномалій запліднення, стабілізації генома за 3 місяці до планування цикла ДРТ призначали препарати фолієвої кислоти, антиоксиданти. В групі ПО при виявленні поліморфізму алельних варіантів генів системи детоксикації перед проведенням циклу ДРТ окрім звичайної передгравідарної підготовки призначали курс плазмаферезу та метаболічної терапії. Пацієнткам групп ПО та ПП проводили корекцію клінічних форм ендокринних порушень. В групі ПО проводили також корекцію пограничних порушень гормонального статусу як під час підготовки, так і в процесі проведення циклу ДРТ. Жінкам групи ПО за 2-3 місяці до виконання циклу ДРТ і в процесі циклу проводили психокорекцію.

Корекція гамето-ембріонального фактору в циклі ДРТ: вибір протоколу індукції суперовуляції базувався на результатах оцінки резерву яєчників. В групі ПО у 38,05 % жінок з наявністю генетичних, ендокринних, ехоскопічних маркерів зниження ЯР при виборі протоколу стимуляції яєчників віддавали перевагу натуральному циклу, короткому протоколу, протоколу з Ант-Гн-РГ. При рівні ФСГ 8-12 мМО/мл та числі антральних фолікулів 3-5 призначали короткий чи протокол з Ант-Гн-РГ. При рівні ФСГ на 3 день МЦ <8 мМЕ/мл, числом антральних фоліикулів більше за 6-7 віддавали перевагу довгому протоколу індукції суперовуляції. Наявність >15 антральних фолікулів на 3-й день МЦ вимагає ретельного ультразвукового та гормонального моніторінгу індукції суперовуляції, більш доцільніше використання препаратів рекомбінантного ФСГ. При базальному рівні ЛГ ? 1 мМО/мл призначали людські урінарні ГТ чи комбінації рекомбінантного ФСГ та ЛГ.

В групі ПП диференційований підхід до вибору протоколу КОГ не застосовували. В групі ПО показанням для проведення ICSI, окрім чоловічого фактора безпліддя, стало підвищення базального рівня ФСГ вище 12 мО/мл та вік жінки старше 38 років. Ембріонам жінок з підвищеним рівнем ФСГ проводили допоміжний хетчинг. При відсутності ефекту від вказаних заходів або при наявності генетичних факторів рекомендували донацію ооцитів та/чи ембріонів.

Корекція матково-ендометріального фактора на етапі підготовки до циклу ДРТ: пацієнткам групи ПО з ознаками порушення гемодинаміки органів малого таза призначали поєднану дію локального негативного тиску та магнітного поля за допомогою малогабаритної камери зональної декомпресії (КЗДМ-АК). Курс проводили через 1-2 дні після закінчення менструації щоденно протягом 10 днів. Разом з фізіотерапією призначали вазоактивний препарат пентоксифилін - 400 мг двічі на добу після їжі.

Жінкам з ехографічними ознаками ХЕ на етапі підготовки до проведення гістероскопії проводили поглиблене інфектологічне обстеження та специфічну антибактеріальну і противірусну терапію. Для профілактики формування внутрішньоматкових синехій після проведення гістероскопії пацієнткам групи ПО призначали препарат Лонгідаза (кон'югат гіалуронідази з активованим похідним N-оксида-полі-1,4-этіленпіперазина - аналог поліоксідонія); Препарат має ферментативну протеолітичну активність пролонгованої дії, імуномодулюючі, хелатуючі, антиоксидантні, детоксикуючі та протизапальні властивості, послаблює перебіг гострої фази запалення, нормалізує імунологічний статус організму.. Для руйнування „свіжих” післяопераційних синехій пацієнткам з великою рановою поверхнею через 2 місяці пропонували повторну діагностичну гістероскопію.

При гіпотрофії ендометрія на тлі ХЕ для профілактики формування внутрішньоматкових синехій пацієнткам групи ПО в ранньому післяопераційному періоді окрім лонгідази призначали низькі дози естрогенів, частіше всього - в трансдермальній формі введення, з подальшим призначенням гестагенів у другій фазі МЦ. В наступному після проведення гістероскопії циклі пацієнткам групи ПО з вираженими ознаками ХЕ, пригніченням імунореактивності Р естрогенів-б та РП, гіпоплазією ендометрія проводили курс внутрішньоматковогоо введення озонованого фізіологічного розчину (ОФР) чи дистильованої води в концентрації 3-5 мкг/мл в поєднанні з внутрішньовенним введенням ОФР (до 2-2,5 мг озону на процедуру).

При наявності простої гіперплазії без атипії пацієнткам груп ПО та ПП з 5-го дня МЦ приначали комбіновані оральні контрацептиви (КОК) з антипроліферативим ефектом чи гестагени з 16-го дня МЦ на 3-6 місяців. Після 3 місяців лікування проводили морфологічний контроль „стружки” (біоптату) ендометрія, отриманого за допомогою пфайфеля. При нормальній гістологічній структурі ендометрія проводили курс ДРТ. При діагностиці комплексної гіперплазії без атипії пацієнткам призначали агоністи Гн-Рг (Аг-ГнРГ) у формі депо на 3 місяці. Після припинення дії препаратів, після першої менструації проводили контрольну гістероскопію з прицільним забором матріалу для ПГД. При відсутності гіперплазії проводили курс ДРТ. При наявності комплексної гіперплазії з елементами легкої атипії лікування проводили разом з онкогінекологами. Пацієнткам призначали Аг-ГнРГ у вигляді депо (Диферелін, Золадекс) на 6 місяців. Післе припинення дії препарату, після першого місячного проводили контрольну гістероскопію з прицільним забором матріалу для ПГД. При відсутності гіперплазії проводили курс ДРТ.

У жінок групи ПО після гістероскопічної поліпектомії при відсутності іншої патології ендометрія ми практикували раннє включення пацієнток до циклу ДРТ. Якщо з інших критеріїв пацієнтка не була готова до проведення циклу ДРТ, їй призначали КОК. При наявності аденоматозних поліпів ендометрія (1,79 % випадків) жінкам як групи ПО, так і групи ПП призначали Аг-ГнРГ на 1-2 МЦ з обов'язковим подальшим гістологічним контролем.

У пацієнток групи ПО при діагностиці гіпоплазії ендометрія, мозаїчній структурі, невідповідності гістологічної структури ендометрія дню МЦ, а також при вираженому пригніченні імунореактивності РП та Р естрогенів-б та неадекватній секреції ендометріального ЛІФ на 18-22-й день МЦ ми використовували поєднану дію локального негативного тиску та магнітного поля за допомогою малогабаритної камери зональної декомпресії (КЗДМ-АК). Курс розпочинали через 1-2 дні після закінчення менструації за схемою наростання, щоденно, протягом 10 днів. Паралельно з фізіотерапевтичним лікуванням пацієнткам групи ПО призначали вазоактивний препарат пентоксифілін по 400 мг двічі на добу після їжі. Окрім того, цим пацієнткам протягом 2-3 МЦ призначали циклічну гормональну терапію. Для стимуляції репаративних процесів проводили внутрішньоматкову озонотерапію.

Корекція матково-ендометріального фактору в циклі ДРТ проводилась наступних чином. Пацієнткам групи ПО з ознаками порушення гемодинаміки повторнй курс зональної декомпресії та вазоактивні препарати призначали безпосередньо в циклі ДРТ, після закінчення кров'янистих виділень зі статевих шляхів (4-5-й день індукції суперовуляції). При досягненні домінантним фолікулом діаметру 14 мм припиняли декомпресійну терапію, у день призначення тригерної дози ХГЛ припиняли прийом вазоактивних препаратів. При наявності гіпоплазії ендометрія, значному зниженні імунореактивності РП, Р естрогенів-б та неадекватній секреції ЛІФ ендометрієм, окрім предсталених вище лікувальних заходів, з метою оптимізації процесів імплантації проводили внутрішньоматкове введення малих доз ХГЛ (1 500 ОД) в день забору ооцитів при відсутності АТ-ХГ.

Жінкам групи ПО проводили імунотропну терапію в залежності від провідної ланки порушення імунологічного статусу.

1) При пригніченні фагоцитарної активності нейтрофілів - похідні піримідину (метилурацил, пентоксил; дериват нуклеїнових кислот - нуклеїнат на 1-2 місяці в середньо-терапевтичних дозах).

2) При пригніченні Т-клітинної ланки імунітету - призначали синтетичні високомолекулярні імуномодулятори - Поліоксидоній (N-оксидоване похідне поліетіленпіперазину з високою молекулярною масою).

3) При поєднанні пригнічення фагоцитозу та Т-клітинного імунітету - синтетичні імуностимулятори (тимоген, імунофан та ін.).

4) При підвищеній активності CD16+- синтетичні низькомолекулярні імуномодулятори - Галавіт (натрієва сіль 5-аміно-1,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрофталазину).

5) За наявності автоімунного компоненту (ЦІК; Ат-ХГ; Ат - ТПО; Ат - ТГ, антиспермальні АТ; АФС) - плазмаферез, в/в введення імуноглобулінів.

6) При дисбалансі місцевого імунітету (зниження ендометріального ЛІФ, підвищена експресія СD56+; ІЛ-18) - синтетичні низькомолекулярні імуномодулятори - Галавіт (натрієва сіль 5-аміно-1,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрофталазину), внутрішньоматкова озонотерапія; внутрішньоматкове введення низьких доз ХГ в день пункції фолікулів.

В групі ПП проводили передгравідарну підготовку протягом 3 місяців до проведения циклу ДРТ, імуномодулюючу терапію не проводили.

Для попередження дезадаптивних станів, що визвані стресом, формування та розвитку адаптивних механізмів саморегуляції, формування валеогенної мотивації та валеогенних особливостей особи пацієнткам було запропоновано наступні методи психологічної корекції. Антистресове харчування: цей метод має пролонговану дію і застосовуєься в випадках, коли нема необхідності в швидкій зміні психологічного стану. Антистресова фіторегуляція. Для корекції стану «стресової напруги» застосовували лікарські рослини заспокійливої дії. Вони не визивають звикання, не токсичні, діють м'яко, і тому можуть застосовуватися тривалий час до повного відновлення біоенергетичних та фізіологічних функцій організму. При виборі рослинних препаратів враховували індивідуальні особливості організму. Фізична активність: для переважної кількості людей, які перенесли стрес, фізичні вправи є засобом позитивного впливу на розвиток та завершення процесу виходу зі стресового стану.

Сеанси психологічної релаксації, техніка тілесно-орієнтованої терапії корекції емоційних станів: для роботи в тілесно-орієнтованій терапії використовують кінестетичні відчуття, тобто тілесні компоненти емоцій, які мають дві головні функції - сигнальну та регуляторну. Сигнальна функція полягає в тому, що тілесні відчуття можна розглядати як своєрідні „сигнали підсвідомості”, усвідомлення та осмислювання яких становить підґрунтя для вирішення внутрішніх конфліктів. Регуляторна функція кінестетичних відчуттів дає можливість людині керувати власним станом і тим самим використовувати свої внутрішні психофізіологічні ресурси.

На четвертому етапі дослідження проведено оцінку результатів диференційованої підготовки та лікування безплідності у жінок із застосуванням ДРТ, залежно від провідних факторів порушення репродуктивної функції. В результаті впровадження індивідуальної диференційованної схеми корекції порушень гамето-ембрінального фактору п'ятьом (20,80±0,85 %) пацієнткам групи ПО, віком старше 35 років запропоновано та проведено цикл з донацією ооцитів (2 спостереження - СОВ, пов'язанний з численними оперативними втручаннями на яєчниках; 1 спостереження - у зв'зку з тим, що жінка знаходилась в зоні високого ризику з „передмутаційного” алеля (більше за 40 CGG-повторів) гена FMR1 (синдром Мартіна-Бела, або ламкої Х-хромосоми, ); 1 спостереження показанням до донації була наявність у жінки мозаїцизму за синдромом Шершевського-Тернера (45,Х0 (2)46 ХХ (39)), в іншому випадку спостерігалась гомозиготна мутація генів рецепторів ФСГ. При проведенні інших 108 циклів ДРТ отримано результати, які наведені в табл. 1. В групі ПО у жінок віком до 35 років на 1 цикл отримано 8,32±0,79 ембріонів, у жінок групи ПО старше 35 років (5,50±0,76, р<0,05); у жінок до 35 років групи ПП (5,01±0,28 ембріонів, р<0,01). У жінок ПО віком до 35 років відсоток запліднення ооцитів склав 76,10±3,48%, у жінок того ж віку групи ПП - 53,93±3,02 % (р<0,05). Окрім того, у жінок старшого репродуктивного віку групи ПО в порівнянні з жінками цієї вікової категорії групи ПП вірогідно вищими були такі показники, як число отриманих ооцитів, відсоток запліднення, число ембріонів класу А, В. У групах ПО та ПП у жінок до 35 років, порівняно з жінками старшими за 35 років, на індукцію суперовуляції було витрачено менше гонадотропних препаратів - 1965,91±74,77 ОД у групі ПО до 35 років; 2471,00±144,21 ОД у жінок старше 35 років (р<0,01); у групі ПП у жінок молодших за 35 років - 2219,32±61,01 ОД; 2820,46±18,94 ОД у жінок, старших за 35 років (р <0,01). Окрім того, виявлено різницю в кількості витрачених ГТ у жінок молодшого репродуктивного віку групи ПО та групи ПП (1965,91±74,77ОД та 2219,32±61,01 ОД відповідно при р <0,05).

Таблиця 1. Показники програми ДРТ у пацієнток обстеженних груп в залежності від віку

Показники цикла	Група ПО, n=113	Група ПС, n=213
	до 35 років	старше 35 років	до 35 років	старше 35 років
Кількість ооцитів	11,05±0,90	8,83±1,61 **	10,93±0,67*	5,14±0,63
Кількість ембріонів	8,32±0,79* **	5,50±0,76	5,01±0,28	2,00±0,06
% запліднення	76,10±3,48**	64,06±4,20 **	53,93±3,02	36,62±5,26
Кільність ембріонів класу А та В	7,41±0,78	4,67±1,13 **	4,05±0,35	1,59±0,38
Затрачені гонадотропні препарати для КОГ (ОД)	1965,91±74,77 *	2471,00±144,21	2219,32±61,01*	2820,46±18,94
Рівень Е2 в день введення тригерної дози ХГЛ	2230,23±148,77	1809,44±283,29**	1684,68±98,55*	734,09±72,59

Примітки:* - показники у жінок до 35 років вірогідно відрізняються від таких у жінок старше 35 років при р<0,05; ** - показники у жінок групи ПО відрізняються від таких в групі ПП при р<0,05.

В групі ПП рівень Е2 в день введення тригерної дози ХГЛ бул вищим у жінок віком до 35 років порівняно з жінками старшого репродуктивного віку (1684,68±98,55 пг/мл у жінок до 35 років; 734,09±72,59 пг/мл у жінок старше за 35 роки, р <0,01). (-) Тривалість індукції суперовуляції у жінок молодшого репродуктивного віку групи ПО була вірогідно меншою порівняно з пацієнтками старшего репродуктивного віку цієї групи і жінками молодшими за 35 років групи ПП.

В групі ПП 9 циклів було анульовано внаслідок відсутності адекватної відповіді яєчників на КОГ. В групі ПО анульованих циклів не було.

Отримані результати свідчать про те, що застосування диференційованого підходу до вибору методу ДРТ, протоколу та препаратів для КОГ, корекція клінічних та пограничних відхилень ендокринного статусу на етапі підготовки та в процесі циклу ДРТ дозволяє збільшити число ембріонів у жінок віком до 35 років з 5,01±0,28 до 8,32±0,79, р<0,01; у жінок старше за 35 років з 2,00±0,06 до 5,50±0,76, р<0,01. Диференційований підход до вибору метода ДРТ дозволяє уникнути ануляції циклу внаслідок відсутності адекватної відповіді яєчників на індукцію суперовуляції. Кількість затрачених для КОГ ГТ, тривалість періоду індукції суперовуляції в групах ПО та ПП були вірогідно вищими у жінок віком старше 35 років.

Корекція матково-ендометріального фактору застосування запропонованної схеми дозволила знизити частоту ХЕ в групі ПО з 61,06 до 7,08 %; у групі ПП - до 29,5 8 % (р <0,01); гіперпластичних процесів ендометрія - з 22,13 до 1,77 % у групі ПО (р< 0,05); до 5,16 % у групі ПП (р< 0,05); рецидивів поліпів ендометрія - з 35,40 до 1,77 % у групі ПО, та до 7,98 % у групі ПП (р <0,01).

Внаслідок проведеної терапії частота тяжкого пригнічення експресії Р естрогенів-б у залозах та стромі в групі ПО знизилася у 5,3 рази, в групі ПП - в 1,98 рази (р<0,05) і склала 7,96 % в групі ПО; 25,35 % - в групі ПП (р<0,01).

Тотальне зниження імунореактивності РП та Р естрогенів-б в залозах та стромі спостерігалося у 21,24 % пацієнток групи ПО й у 21,60 % пацієнток групи ПП (р>0,05). Після корекції тяжкі порушення експресії збереглися у 3,85 % пацієнток віком до 35 років групи ПО1 з 1-м циклом ДРТ та нормальними показниками оогенезу та ембріогенезу. В групі ПО2 після корекції тяжкі порушення експресії РП та Р естрогенів збереглися у 4,92 % пацієнток. В групі ПП1 тяжкі порушення експресії рецепторів збереглися у 12,98 % пацієнток (р< 0,05). В групі ПП2 тяжкі порушення експресії РП та Р естрогенів збереглися у 15,85 % пацієнток (р< 0,05). Підвищена імунореактивність Р естрогенів-б до корекції спостерігалась у 19,47 % пацієнток групи ПО та у 19,25 % групи ПП (р>0,05); після корекції - у 2,65% пацієнток групи ПО та 6,57 % пацієнток групи ПП (р>0,05). Підвищена імунореактивність РП до корекції спостерігалась у 22,12 % пацієнток групи ПО та 23,00 % групи ПП (р>0,05), після корекції - у 4,42 % пацієнток групи ПО та 6,10 % пацієнток групи ПП (р>0,05).

В результаті корекції імунологічного статусу у пацієнток групи ПО нормалізувались показники числа лімфоцитів. Нормальні показники відносної кількості СD3+ клітин досягнуто у 81,42 % жінок групи ПО (14,8 % до корекції, р<0,01). Відносна кількість СD3+ клітин після корекції в групі ПО склала 68,10±0,69 % і була вищою порівняно з вихідними данними (45,36±1,40%, p<0,05) та показниками групи ПП (47,04±0,07, p<0,05). Показники імунорегуляторного індексу нормалізувалися у 92,04 % пацієнток групи ПО та склали 2,04±0,04 (вихідні показники групи ПО 1,25±0,05; p<0,05; показники групи ПП після корекції - 1,29±0,04, при p<0,05). Відносна кількість В-лімфоцитів нормалізувалась у 96,49 % пацієнток групи ПО та склала 14,28±0,27 %, що було нижче вихідних показників даної групи (20,18±0,86%, p<0,05) та показників групи ПП (21,88±0,70 %, p<0,05). В групі ПО на особливу увагу заслуговує зниження до нормальних показників у 86,73 % пацієнток відносної, у 90,27 % - абсолютної кількості СD 16+ лімфоцитів.

При оцінці та корекції стану місцевого імунітету нами встановлено, що нижнім порогом концентрації ендометріального ЛІФ для настання імплантації є концентрація 9,7 пг/мл; концентрація ЛІФ нижча за 60 пг/мл супроводжується низьким відсотком імплантації; 60-90 пг/мл - середнім; вище 90 пг/мл - високим. Результати корекції місцевого ендометріального імунітету представлені в таблиці 2.

Таблиця 2. Результати корекції місцевого імунітету (рівень ЛІФ та ІЛ-18 маткового секрету в середню секреторну фазу МЦ)

Показники	Вихідні дані ПО, ПС, n=326	Результати корекції ПО, n=113	Результати корекції ПП, n=213	КГ, n=32
Рівень ЛІФ в матковому секреті на 18-22 день МЦ (M±m, пг/мл)	44,65±3,96 К	369,29±1,86 К * **	66,68±3,92 К *	688,47
Наявність ІЛ-18 в матковому секреті на 18-22 день МЦ	n	294	8	63	1
	%	90,20 К	7,08 К * **	29,58 К *	3,13

Примітки:* - показники у жінок груп ПО і ПП після корекції вірогідно відрізняються від вихідних даних при р<0,05; ** - показники у жінок групи ПО відрізняються від таких в групі ПП при р<0,05; ^К - показники у жінок груп ПО і ПП вірогідно відрізняються від таких у жінок контрольної групи при р<0,05.

Оптимізація провідних факторів імплантації дозволила підвищити частоту настання клінічних вагітностей в 1,97 разу (з 30,05% в групі ПП до 59,29 % в групі ПО, p<0,05); частоту вагітностей, які закінчилися пологами, - у 4,49 разу (з 9,86 до 44,25 % на цикл ДРТ, p<0,05); знизити частоту мимовільних абортів в 1,52 разу (з 20,19 до 13,27 %, p<0,05).

Заслуговує на увагу висока частота настання вагітностей (68,42±1,94 %) в групі ПО2 у жінок віком старших за 35 років з численними неефективними циклами ДРТ в анамнезі. У чотирьох із 13 вагітних жінок цієї групи було проведено цикли ДРТ з донорськими ооцитами.

Висновки

В дисертації наведено нове вирішення актуальної проблеми сучасної гінекології - підвищення ефективності лікування безплідного шлюбу із застосуванням допоміжних репродуктивних технологій. На підставі теоретичного узагальнення даних епідеміологічних досліджень, вивчення особливостей клінічного, імунного, ендокринного, психоемоційного статусу, соно-, гісто- та імуногістоструктури ендометрія у жінок з безпліддям патогенетично обгрунтовано та розроблено комплексну диференційовану схему профілактики, діагностики та корекції порушень процесу імплантації у жінок в програмі ДРТ, що призвело до збільшення випадків настання вагітності, в тому числі такої, яка закінчилася пологами.

1. За результатами ретроспективного клініко-статистичного аналізу анкет жінок з безпліддям, ефективність лікування безплідності в програмі ДРТ складає 33%. Виявлено 26 вірогідних прогностичних факторів, що чинять негативний вплив на ефективность лікування за методами ДРТ, з яких найбільш значними є: вік жінки (32,20±0,29 року при неефективній спробі, 29,06±0,75 років - при вагітності, яка закінчилась пологами, p<0,01); тривалість періоду безпліддя (6,82±0,29 року і 3,1±0,61 року відповідно, p<0,05); число УГІ на 1 пацієнтку (3,2±0,13 і 1,74±0,27 p<0,01); наявність сактосальпінксів на момент проведення ДРТ (56,38 і 2,99 %, p<0,01); кількість циклів ДРТ в анамнезі (1,99±0,07 і 1,29±0,13, p<0,05); тютюнопаління (49,79 і 20,00 %, p<0,05); патологія ендометрія (93,42 і 2,86%, p<0,01); порушення функції щитоподібної залози (у 26,75%, p<0,05). У пацієнток с неефективними циклами ДРТ вірогідно частіше спостерігалося підвищення рівня ФСГ >15 МО/мл; Е2 >80 пкг/мл (р<0,05); поєднання підвищення ФСГ>12 МО/мл та Е2>60 пкг/мл на 3-й день МЦ (р<0,05).

2. Чутливість індивідуального прогнозу еффективності лікування безпліддя за методами ДРТ склала для прогнозу настання вагітності, яка зікінчилась пологами - 71,42 %, специфічність - 95,56 %; при інформативності діапазону 71,42 %. Позитивна прогностична значимість - 71,42 %, негативна прогностична значимість - 95,56 %.

3. У 98% жінок, які включені в програму ДРТ, спостерігаються відхилення в ендокринному статусі: в 68 % клінічно виражені, в 30 % пограничні. У пацієнток з неефективними циклами ДРТ в 24 % випадків відзначено слабку оваріальну відповідь на індукцію суперовуляції, у 16 % - отримано ембріони низької якості на фоні збереженого яєчникового резерву. Виявлено сильний позитивний кореляційний зв'язок між числом антральних фолікулів за даними УЗД на 3-й день МЦ та: кількістю отриманих ооцитів (r=+0,85, р<0,05) й ембріонів (r=+0,68, р<0,05); середній негативний кореляційний зв'язок між: рівнем ФСГ на 3-й день МЦ - числом отриманих ооцитів (r=-0,38, р<0,05); оперативних втручань на яєчниках - числом отриманих ооцитів (r=-0,34, р<0,05); віком жінки - числом отриманих ооцитів (r=-0,33, р<0,05); тривалістю періоду безплідності - числом отриманих ооцитів (r=-0,33, р<0,05); числом антральних фолікулів - рівнем ФСГ на 3-й день МЦ (r=-0,31, р<0,05).

4. У пацієнток, які включені в програму ДРТ, в 95,82 % випадків спостерігаються патологічні зміни ендометрія: хронічне запалення - у 61,06±0,74 %; внутрішньоматкові синехії - 51,33±0,05 %; поліпи - 35,40±0,56 % та гіперплазія 22,13±0,44 %; мозаїчний -18,85±0,28 % та невідповідний фазі МЦ циклу - 31,86±0,04 % морфофункціональний стан; гіпоплазія - 23,01±0,45 %. Указані зміни порушують рецептивність ендометрія: у 42,48±0,61 % пацієнток спостерігається тяжкий ступінь зниження експресії ядерних рецепторів эстрогенів-б в залозах та стромі; в поєднанні з пригніченням імунореактивності рецепторів П - у 21,24±0,44 % жінок. Підвищену імунореактивність рецепторів эстрогенів-б виявлено у 19% обстежених, РП - у 23%, У жінок з тотальним тяжким пригніченням експресії рецепторів вірогідно частіше спостерігалась невідповідність структури ендометрія дню МЦ, гіпоплазія ендометрія, хронічний ендометрит. У жінок з підвищенною імунореактивністю рецепторів эстрогенів-б в залозах та РП частіше спостерігалась невідповідність морфофункціонального стану ендометрія фазі МЦ (на 11,55%, р<0,05) та його гіперпластична трансформація (на 37,63%, р<0,05). При неефективних циклах ДРТ в анамнезі нормальна гістологічна картина спостерігається рідше порівняно з пацієнтками з 1-м циклом ДРТ (3,28 % та 14,5 % відповідно, p<0,05).

5. У пацієнток, які включені для лікування безплідності в програму ДРТ, відзначається клітинний та гуморальний імунний дисбаланс, який проявляється: зниженням кількості лейкоцитів в 1,13 разу (р<0,05); CD3+ - в 1,60 разу (р<0,05); СD4+ - в 1,89 (р<0,05); СD8+ - в 1,73 (р<0,05); імунорегуляторного індексу - в 1,66 (р<0,05); підвищенням загальної кількості лімфоцитів в 1,36 разу, (р<0,05); підвищення відносної та абсолютної кількості СD 20+ клітин - в 1,50 рази, (р<0,05); рівня Ig М - в 2,15 разу (р<0,05). У пацієнток з неефективними циклами ДРТ в анамнезі пригнічення Т-клітинної ланки імунітету більш виражене в порівняння з пацієнтками з 1-м циклом ДРТ (р<0,05).

Для стану загального неспецифічного імунітету характерно: підвищення спонтанних НСТ та ІАН-тестів - в 1,99 та в 1,94 разу (р<0,05); зниження індукованих НСТ - в 1,92 та ІАН-тестів - в 1,86 разу (р<0,05); зниження фагоцитозу активованих нейтрофілів - в 2,23 разу (р<0,05). Маркером порушення імплантації є підвищення кількості СD16+ клітин - в 2,23 разу у 54,76% жінок (р<0,05).

6. Експресія ендометріальних СД 56+ у фазу секреції корелює з вмістом в периферичній крові CD3+ (r=-0,45, р<0,05), CD4+ (r=-0,45, р<0,05), CD16+ (r=+0,36, р<0,05). Дисбаланс ендометріальної імунореактивності супроводжується порушеннями циклічності секреції ендометрієм ЛІФ, та появою прозапального цитокіну ІЛ-18. Нижнім порогом концентрації ендометріального ЛІФ для імплантації є 9,73 пг/мл; концентрація нижча за 60 пг/мл супроводжується низьким відсотком імплантації (5,26 %); 60-90пг/мл - середнім (33,33 %); вище за 90 пг/мл - високим (70-100 %) (р<0,05).

7. При аналізі результатів каріотипування у 13,19 % безплідних пацієнток виявлено: варіанти хромосомного поліморфізма (ХП) з варіабельніст'ю довжини та розміщення гетерохроматинових сегментів, супутничні нитки та супутники - у 11,54 %; збалансовані внутрішньохромосомні інверсії з включенням 9 хромосоми - 1,77 % пацієнток; числові аномалії статевих хромосом (мозаїцизм за Шершевським Тернером - 45,Х(2)/46ХХ(39)) - у 1-ї пацієнтки. У жінок з ХП частіше спостерігалось мимовільне переривання вагітності в ранніх термінах ( 35,71 % при наявності ХП; 13,8 % жінок - без ХП (p<0,01).

У 71,05% пацієнток з слабкою оваріальною відповіддю (СОВ) за результатами молекулярно-генетичної діагностики було виявлено різні поєднання генетичних маркерів зниження яєчникового резерву та порушення системи детоксикації: гетерозиготне носійство мутації 769GA гена INH 1 (p>0,05) у 6,67 % пацієнток, мутація та поліморфізм гена рецептора ФСГ у 8%; та у 40% відповідно; 7% пацієнток з СОВ були в зоні високого ризику щодо „передмутації” синдрома ламкої Х-хромосоми. Поліморфізм генів першої фази системи детоксикації виявлено у 13,16 % пацієнток з СОВ, порушення другої фази системи детоксикації - у 63% пацієнток з порушенням фолікуло- та ембріогенеза.

8. Для психоемоційного стану пацієнток з безпліддям, які включені до програми ДРТ характерно підвищення показників тривожності в 1,60 раз; лабільності в 1,56, сенситивності - в 3,35 разу (р<0,05). Виявлені особливості проявляються труднощами адаптації, підвищеною боязкістю, вразливістю та чутливістю до впливу навколишнього середовища, песимістичністю, мінливістю настрою та мотиваційною нестійкістю при нормальному прагненні до самоствердження, самовпевненості та деякому агресивному стилю міжособистої поведінки. При оцінці за шкалою обману виявлено вірогідні тенденції до соціальної бажаності, потреби показати себе в кращому світлі, нещирості, неготовності до відвертого діалогу.

9. Основними патогенетичними ланками, що визначають успішність імплантації в програмі ДРТ, є гамето-ембріональний та матково-ендометріальний фактори, які щільно взаємопов'язані один з одним. Характерною особливістю діалогу ембріон-ендометрій є імунний, гормональний, цитокіновий взаємозв'язок та взаєморегуляція. Тому необхідна корекція порушень цих структурних ланок імплантації при проведенні лікування безпліддя методами ДРТ. В деяких клінічних випадках генетично детерміновані порушення діалога ембріон-ендометрій не підлягають корекції та стають підставою для застосування альтернативних методів ДРТ (донації ооцитів та ембріонів, сурогатного материнства).

10. Впровадження розробленого диференційованого двохетапного комплексу лікувально-діагностичних заходів дозволило збільшити кількість ембріонів у жінок віком до 35 років з 5,01±0,35 до 8,27±0,79 на цикл; у жінок старших за 35 років з 2,00±0,06 до 5,5±0,76; кількість ембріонів класу А з 4,05±0,35 до 7,41±0,78 та з 1,59±0,38 до 7,41±0,78 відповідно (р < 0,,05); відсоток запліднення в 1,3 разу. Оптимізація провідних факторів імплантації дозволила збільшити частоту клінічних вагітностей (з урахуванням кріоциклів) вдвічі (з 30,6 % в групі порівняння до 59,29 % в основній групі); частоту вагітностей, які закінчилися пологами в 4 рази (з 10 до 44 %); знизити частоту мимовільних абортів з 20 до 13 %.

Практичні рекомендації

1. При включенні пацієнток в програму ДРТ необхідно здійснювати індивідуальне прогнозування ефективності та доцільності лікування.

2. Комплекс обстеження пацієнток, включених в програму ДРТ, в доповнення до наказу МОЗ Украіни, повинен включати: при неадекватній відповіді яєчників на індукцію суперовуляції та порушеннях імплантації - молекулярно-генетичне обстеження, обов'язкову оцінку яєчникового резерву (окрім визначення рівня ФСГ, ЛГ, Е2 також підрахунок кількості антральних фолікулів в обох яєчниках на 3-й день МЦ), обстеження щитоподібної залози, визначення рівнів ТТГ, Т4 (в), Ат-ТПО, Ат-ТГ. При першій спробі при наявності за даними УЗД патології ендометрія, а при неефективних циклах в анамнезі - в обов'язковому порядку гістероскопія із забором ендометрія для визначення рецепторів до стероїдних гормонів та експресії CD56+, визначення ЛІФ та ІЛ-18 в матковому змиві у фазу середньої секреції.

3.Перед проведенням циклу ДРТ необхідно проводити корекцію клінічних та пограничних відхилень гомонального статусу пацієнток. Вибір протоколу індукції суперовуляції повинен грунтуватися на оцінці резерву яєчників: при числі антральних фолікулів 3 та менше, рівні ФСГ ?12 мМО/мл протоколом вибору є природний цикл, в разі медикаментозної індукції суперовуляції більш ефективним є короткий протокол та протоколи з Ант-Гн-РГ, необхідне призначення високих доз препаратів ФСГ (> 3 000 ОД на цикл, з високою стартовою дозою). Необхідно вчасно орієнтувати пацієнтку на використання донорських ооцитів и эмбріонів. При рівні ФСГ 8-12 мМО/мл та числі антральних фолікулів 3-5 виправдане призначення короткого чи протоколу з Ант-Гн-РГ, використання високих доз препаратів ФСГ. При рівні ФСГ <8 мМО/мл, числом антральних фоліикулів > за 6-7 виправдане призначення довгого протоколу індукції суперовуляції. Наявність >15 антральних фолікулів на 3-й день МЦ супроводжується високою частотою синдрому гіперстимуляції яєчників та вимагає ретельного ультразвукового та гормонального моніторінгу, використання препаратів рекомбінантного ФСГ. При базальному рівні ЛГ ? 1 мМО/мл виправдане призначення людських сечових гонадотропінів, чи комбінації препаратів рекомбінантного ФСГ та ЛГ.

4. З метою покращення рецептивності ендометрія пацієнткам з тяжким пригніченням імунореактивності Р естрогенів-б та РП; гіпоплазії ендометрія, при концентрації ендометріального ЛІФ < 60 пг/мл на етапі підготовки до циклу ДРТ показано призначення вазоактивних препаратів, внутрішньоматкове введення озонованого фізіологічного розчину (ОФР) чи дистильованої води в концентрації 3-5 мкг/мл в поєднанні з внутрішньовенним введенням ОФР (до 2-2,5 мг озону на процедуру), поєднання локальної зональної декомпресії та магнітотерапії. При відсутності АТ-ХГЛ, концентрації ендометріального ЛІФ < за 60 пг/мл в день забору ооцитів показано внутрішньоматкове введення 1 500 ОД ХГЛ. При відсутності позитивного ефекту у жінок з численними неефективними циклами ДРТ, при наявності ембріонів класу А, В необхідно орієнтувати подружжя на сурогатне материнство.

5. В залежності від провідної ланки порушення імунологічного статусу пацієнткам програми ДРТ показана терапія, яка включає:

– При пригніченні фагоцитарої активності нейтрофілів - похідні піримідину (метилурацил, пентоксил); деривати нуклеїнових кислот - (нуклеїнат)

– При пригніченні Т-клітинної ланки імуіитету - синтетичні високомолекулярні імуномодулятори - Поліоксидоній (N-оксидироване похідне поліетиленпіперазину).

– При поєднаному пригніченні фагоцитозу та Т-клітинної ланки имунітету - синтетичні пептидні імуностимулятори (тимоген, імунофан та ін.).

– При підвищеній активності NK-клітин - синтетичні низькомолекулярні імуномодулятори - Галавіт (натрієва сіль 5-аміно-1,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрофталазину).

– При наявності автоімунного компонента (ЦІК; Ат-ХГ; Ат-ТПО; антиспермальні антитіла, АФС) - плазмаферез, в/в введення імуноглобулинів.

– При порушенні місцевого імунітету (зниження ендометріального ЛІФ у секреторну фазу, підвищена експресія СД56+; ІЛ-18) - внутрішньоматкове введення озонованого фізіологічного розчину (ОФР) чи дистильованої води в концентрації 3-5 мкг/мл в поєднанні з внутрішньовенним введенням ОФР (до 2-2,5 мг озону на процедуру). При відсутності АТ-ХГ, концентрації ЛІФ в матковому секреті нижче за 60 пг/мл в день забору ооцитів показане внутрішньоматкове введення 1 500 ОД ХГЛ.

6. Особливості психологічного статусу безплідних жінок несприятливо впливають на ефективність лікування за методами ДРТ, підтвержують, що жінка, яка перебуває в постійному стресі, не здатна самостійно впоратися з психоемоційною напругою. Жінки з безпліддям, котрі включені в програму ДРТ, потребують спеціалізованої допомоги лікаря-психолога для проведення комплекса психологічної корекції та реабілітації.

Перелік умовних скорочень

Ант-Гн-Рг-антагоністи гонадотропін-рилізинг-гормону

Аг-Гн-Рг-агоністи гонадотропін-рилізинг-гормону

АТ-ТПО-антитіла до тиреопероксидази

АТ-ТГ-антитіла до тиреоглобуліну

АТ-ХГ-антитіла до хоріонічного гонадотропіну

ГТ-гонадотропні препарати

ДРТ-допоміжні репродуктивні технології

Е₂-естрадіол

КОГ-контрольована оваріальна гіперстимуляція

КОК-комбіновані оральні контрацептиви

ЛГ-лютеїнізуючий гормон

ЛІФ -лейкемію інгібуючий фактор

МКА-моноклональні антитіла

МЦ-менструальний цикл

П-прогестерон

ПВЯ-передчасне виснаження яєчників

ПГД-патогістологічне дослідження

Прл-пролактин

РП- рецептори до прогестерону

СОВ - слабка оваріальна відповідь

СПКЯ-синдром полікістозних яєчників

Т₃ -трийодтиронін

Т₄-тироксин

ТТГ-тиреотропний гормон

УГІ-урогенітальна інфекція

УЗД-ультразвукове дослідження

ФСГ-фолікулостимулюючий гормон

ХГЛ-хоріонічний гонадотропін людини

ХЕ-хронічний ендометрит

ХП-хромосомний поліморфізм

ЦІК-циркулюючі імунні комплекси

CD-кластер диференціювання імунокомпетентних клітин

CD3+-Т-клітини загальні

CD4+-Т-хелпери

CD8+-Т-цитотоксичні клітини

CD16+-NK-клітини, натуральні кілери

CD22+- В-лімфоцити

Ig-імуноглобуліни

IVF (-ET)-in vitro fertilization (-embryon transfer)

Список робіт, опублікованих за темою дисертації

1. Гюльмамедова И. Д. Иммунологические механизмы гестационного процесса / И. Д. Гюльмамедова // Медико-социальные проблемы семьи. - 2002. - Т. 7, № 3, 4. - С. 88-95.

2. Гюльмамедова І. Д. Особливості гормонального лікування олігоастенотератоспермії тяжкого ступеня / І. Д. Гюльмамедова // Вісник наукових досліджень. 2002. №2 (додаток). С. 175178

3. Гюльмамедова И. Д. Неудачные попытки ЭКО: Необъяснимы или плохо изучены? / И. Д. Гюльмамедова // Медико-социальные проблемы семьи. - 2005. - Т. 10, № 2. - С. 121-134.

4. Гюльмамедова И. Д. Прогностические факторы эффективного и неэффективного лечения бесплодия методом IVF / И. Д. Гюльмамедова // Медико-социальные проблемы семьи. - 2008. - Т. 13, № 4. - С. 44-51.

5. Гюльмамедова И. Д. Значение эндометриального фактора при лечении бесплодия методами вспомогательной репродукции / И. Д. Гюльмамедова // Вестник неотложной и восстановительной медицины. - 2008. - Т.9, №4. - С. 496-500.

6. Гюльмамедова И. Д. Прогностические факторы эффективного и неэффективного лечения бесплодия методом IVF / И. Д. Гюльмамедова //Украинский медицинский альманах. - 2009. - Том 12, № 1. - С. 50-59.

7. Цыпкун А. Г. Применение аналогов агонистов гонадотропин-рилизинг гормона во вспомогательных репродуктивных технологиях / А. Г. Цыпкун, І. Д. Гюльмамедова // Фармакологический вестник. - 2000.- №3. - С. 11-16 (Клінічні спостереження, узагальнення отриманих результатів, висновки).

8. Чайка В. К. Нужна ли редукция эмбрионов при тройнях? / В. К. Чайка, И. Д. Гюльмамедова, Л. Е.Чернышова [и др.] // Медико-социальные проблемы семьи. - 2000. - Т. 5, №2-3. - С. 88-94 (Клінічні спостереження, аналіз вітчизняної та закордонної літератури, формулювання висновків).

9. Гюльмамедова И. Д. Современные взгляды на иммунологию гестационного процесса / И. Д. Гюльмамедова, Т. Н Демина, Э. А. Майлян [и др.] // Репродуктивное здоровье женщины. - 2003. - №1 (13). - С. 43-48 (Огляд вітчизняної та закордонної літератури, аналіз отриманих даних, формулювання висновків).

10. Гюльмамедова И. Д. Роль экстракорпоральных методов детоксикации в лечении иммунологического бесплодия / И. Д. Гюльмамедова, У. В. Лапай, А. М. Яковец // Медико-социальные проблемы семьи. - 2004. - Т. 9, № 1. - С. 92-98 (Клінічні спостереження, аналіз та узагальнення отриманих результатів, висновки).

11. Гюльмамедова И. Д. Урогенитальные инфекции и вспомогательные репродуктивные технологии / И. Д. Гюльмамедова, А. Д. Бородин, К. Ю. Хрящев // Здоровье мужчины. - 2006. - №1. - С. 105-106 (Огляд вітчизняної та закордонної літератури, клінічні спостереження, аналіз отриманих результатів, висновки).

12. Гюльмамедова И. Д. Опыт проведения вспомогательных репродуктивных технологий при доброкачественной патологии матки / И. Д. Гюльмамедова, Е. Н. Носенко // Медико-социальные проблемы семьи. - 2006. - Т. 11, № 3. - С. 122-125 (Відбір та обстеження жінок, аналіз отриманих результатів, висновки).

13. Гюльмамедова И. Д. Значение витаминных комплексов в лечении бесплодия методами ВРТ и подготовке женщин к беременности / И. Д. Гюльмамедова, Л. М. Мелехина, А. М. Яковец // Репродуктивное здоровье женщины. - 2007. - №5 (34). - С. 163-165 (Відбір та обстеження жінок, узагальнення отриманих результатів, висновки).

14. Носенко Е. Н. Эндокринный статус пациенток с бесплодием, включенных в программу экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) / Е. Н. Носенко, И. Д. Гюльмамедова, А. М. Яковец [и др.] // Медико-социальные проблемы семьи. - 2008. - Т. 13, № 3. - С. 29-36 (Огляд вітчизняної та закордонної літератури, клінічні спостереження, аналіз отриманих результатів, висновки).

15. Гюльмамедова И. Д. Методы определения яичникового резерва в программе экстракорпорального оплодотворения / И. Д. Гюльмамедова // Збірник наукових праць асоціації акушерів-гінекологів України. - К.: Інтермед, 2006. - С. 181-185.

16. Гюльмамедова І. Д. Ультразвукові критерії прогнозу відповіді яєчників у програмі запліднення in vitro / І. Д. Гюльмамедова // Збірник наукових праць співробітників НМАПО ім. П. Л. Шупика. - Київ, 2006. - Вип. 14, кн. 4. - С. 129-134.

17. Гюльмамедова И. Д. Особенности состояния репродуктивного и соматического здоровья женщин с бесплодием перед включением в программу ОИВ / И. Д. Гюльмамедова // Збірник наукових праць співробітників асоціації НМАПО ім. П. Л. Шупика. - Киів, 2008. - Вип. 17, кн. 4. - С. 34-39.

18. Гюльмамедова И. Д. Современные методы определения резерва яичников / И. Д. Гюльмамедова // Збірник наукових праць асоціації акушерів-гінекологів України. - К.: Інтермед, 2008. - С. 429-436.

19. Гюльмамедова И. Д. Особенности адаптации и состояние здоровья новорожденных, полученных методом экстракорпорального оплодотворения / И. Д. Гюльмамедова, В. К. Чайка, Ю. А. Батман // Збірник наукових праць Асоціації акушерів-гінекологів України. - К.: Фенікс, 2001. - С. 659-662 (Клінічні спостереження, відбір та обстеження жінок, аналіз отриманих результатів, висновки).

20. Гюльмамедова И. Д. Современные методы индукции суперовуляции в программе вспомогательной репродукции / И. Д. Гюльмамедова, Л .Е. Чернышова, А. М. Яковец // Збірник наукових праць Асоціації акушерів-гінекологів України. - К.: Фенікс, 2001. - С. 194-197 (Огляд вітчизняної та закордонної літератури, аналіз отриманих результатів, висновки).

21. Гюльмамедова І. Д. Клінічні прояви негативного впливу високих концентрацій естрадіолу на рецептивність ендометрію у пацієнток гіпер- чи нормо-відповідачів у програмі екстракорпорального запліднення / І. Д. Гюльмамедова, О. О. Оглух, В. А Гюльмамедов // Збірник наукових прац асоціації акушерів гінекологів України. - К.: Інтермед, 2005. - С. 509-513 (Огляд вітчизняної та закордонної літератури, відбір та обстеження жінок, аналіз отриманих результатів, висновки).

22. Носенко О. М. Лікування безплідності у пацієнток з оваріальними ендометріомами в програмі екстракорпорального запліднення / О. М. Носенко, І. Д. Гюльмамедова // Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения. Труды Крымского государственного медицинского университета им. С. И. Георгиевского. - 2006. - Т. 142, ч. 2. - С. 145-149 (Відбір та обстеження жінок, аналіз результатів, висновки).

23. Гюльмамедова И. Д. Особенности течения беременности после редукции эмбрионов при многоплодии в программе ВРТ / И. Д. Гюльмамедова, А. М. Яковец, В. В. Веселовский [и др.] // Збірник наукових праць асоціації акушерів-гінекологів України. - К.: Интермед, 2007. - С. 208-212 (Клінічні спостереження, обстеження жінок, аналіз отриманих результатів, висновки).

24. Чайка А. В. Эктопическая беременность после экстракорпорального оплодотворения / А. В Чайка, Е. Н. Носенко, И. Д. Гюльмамедова [и др.] // Збірник наукових праць асоціації акушерів-гінекологів України. - К.: Интермед, 2007. - С. 704-709 (Відбір та обстеження жінок, узагальнення отриманих результатів, висновки).

25. Гюльмамедова И. Д. Эндокринные аспекты и коррекция гормональных отклонений в программе экстракорпорального оплодотворения / И. Д. Гюльмамедова, Т. Н. Демина // Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения. Труды Крымского государственного медицинского университета им. С. И. Георгиевского. - 2008. - Том 144, часть III. - С. 90-93 (Клінічні спостереження, аналіз та узагальнення отриманих результатів, висновки).

26. Деклараційний патент України на винахід № 43266А, МПК⁷: G01N33/53. Спосіб ранньої діагностики загрози переривання вагітності після екстракорпорального запліднення / Чайка В. К., Чернишова Л. Є., Гюльмамедова І. Д. [та ін.] // Заявка № 2001053249 від 15.05.2001. Опубл.: Бюл. пром. власн. № 10 від 15.11.2001 (Співавтор винаходу, патентний пошук, розробка способу діагностики, обгрунтування висновків).

27. Деклараційний патент України № 62285А, МПК7 А61К38/00, А61К35/00. Спосіб лікування трубно-перитонеального безпліддя у шлюбі у сполученні з герпесом / Гюльмамедова І. Д., Ісаєв Г. В., Яковець Г. М. [та ін.] // Заявка № 2003021612 від 24.02.2003. Опубл.: Бюл. пром. власн. № 12 від 15.12.2003 (Співавтор винаходу, патентний пошук, клінічні спостереження, розробка способу лікування, обгрунтування висновків).

28. Деклараційний патент на корисну модель № 8950 Україна, МПК: А61B17/00. Спосіб лікування ретенційних кістозних пухлноподібних утворень яєчників Носенко О. М., Гюльмамедова І. Д., Гюльмамедов В. А. // Заявка № U 200504622 від 17.05.2005. Опубл.: Бюл. пром. власн. № 8 від 15.08.2005 (Співавтор винаходу, патентний пошук, клінічні спостереження, розробка способу лікування, обгрунтування висновків).

29. Патент на корисну модель № 31185, Україна, МПК(2006): А61В 10/00 Спосіб визначення рецептивності ендометрія у жінок / Гюльмамедова І. Д., Носенко О. М, Яковець Г. М. [та ін.] // Заявка № u 200714260 від 19.12.2007. Опубл.: Бюл. пром. власн. № 6 від 25.03.2008 (Співавтор винаходу, клінічні спостереження, розробка способу діагностики, обгрунтування висновків).

30. Чайка В. К. Спосіб визначення рецептивності ендометрія у жінок з порушенням процесу імплантації в програмі ДРТ/ В. К. Чайка, І. Д. Гюльмамедова, Л. З. Гриценко [та ін.] // Інформаційний лист про нововедення в системі охорони здоров'я. Рішення ПК „Акушерство та гінекологія ”, протокол № 2 від 30.05.2008 (Співавтор винаходу, клінічні спостереження, розробка способу діагностики, обгрунтування висновків).

31. Гюльмамедова И. Д. Осложнения, возникающие при лечении методами ВРТ / Основы репродуктивной медицины: Практическое руководство / И.Д. Гюльмамедова / Под ред. профессора В.К. Чайки. - Донецк: ООО «Альматео», 2001. - С. 355-360.

32. Гюльмамедова И.Д. Основы репродуктивной медицины: понятие, классификация / И.Д. Гюльмамедова, В.К. Чайка, А.Н. Орда, О.Н. Роговая // Основы репродуктивной медицины: Практическое руководство / Под ред. профессора В.К. Чайки. - Донецк: ООО «Альматео», 2001. - С. 12-17 (Огляд вітчизняної та закордонної літератури, аналіз та формулювання висновків).

33. Гюльмамедова И. Д. Особенности течения беременности и родов после ВРТ / И.Д. Гюльмамедова // Основы репродуктивной медицины: Практическое руководство / Под ред. профессора В.К. Чайки. - Донецк: ООО «Альматео», 2001. - С. 360-366.

34. Гюльмамедова И.Д. Подготовка супружеской пары к лечению с применением ВРТ / И.Д. Гюльмамедова // Основы репродуктивной медицины: Практическое руководство / Под ред. профессора В.К. Чайки. - Донецк: ООО «Альматео», 2001. - С. 328-330.

...