Клініко–патогенетичні особливості, лікування та медична реабілітація хворих на хронічний некалькулезний холецистит, поєднаний з хронічним вірусним гепатитом С мінімального ступеня активності на тлі вторинних імунодефіцитних станів

Размещено на http://www.allbest.ru/

ЛУГАНСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

Автореферат дисертації на здобуття

наукового ступеня доктора медичних наук

КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНІ ОСОБЛИВОСТІ, ЛІКУВАННЯ ТА МЕДИЧНА РЕАБІЛІТАЦІЯ ХВОРИХ НА ХРОНІЧНИЙ НЕКАЛЬКУЛЬОЗНИЙ ХОЛЕЦИСТИТ, ПОЄДНАНИЙ З ХРОНІЧНИМ ВІРУСНИМ ГЕПАТИТОМ С МІНІМАЛЬНОГО СТУПЕНЯ АКТИВНОСТІ НА ТЛІ ВТОРИННИХ ІМУНОДЕФІЦИТНИХ СТАНІВ

14.01.02 - внутрішні хвороби

СОЦЬКА Яна Анатоліївна

Луганськ - 2009

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

коморбідний гепатобіліарний лаферобіон поліоксідоний

Актуальність теми. За останні роки все більшу увагу дослідників привертає сполучена патологія внутрішніх органів, зокрема при захворюваннях системи травлення, яка відмічається в сучасних умовах у 60-80% пацієнтів з хронічним перебігом хвороби (Н.В. Харченко, 2002; Н.В. Харченко, Г.А. Анохіна, 2003, 2007; Ю.О. Філіпов та співавт., 2005; В.И. Залевский и соавт., 2007). Дані медичної статистики свідчать, що в теперішній час хронічна запальна патологія жовчного міхура (ЖМ) та перш за все, хронічний некалькульозний холецистит (ХНХ) є найбільш розповсюдженим захворюванням дигестивної системи, причому частота його зустрічаємості має тенденцію до неухильного зростанням (М.В. Голубчиков, 2000; В.Ф. Москаленко та співавт., 2002; О.Я.Бабак, Г.Д.Фадєєнко, 2006). Клінічний досвід показує, що ХНХ дуже часто поєднується з хронічною патологією печінки, що надає можливість говорити про сполучену хронічну патологію гепатобіліарної системи (ГБС) в цілому (Ю.О. Філіпов та співавт., 2005, 2006; Ю.М. Степанов, 2006; P. Bedossa, V. Paradis, 2003). При цьому виникнення повторних загострень ХНХ несприятливо впливає на стан печінки та може сприяти прогресуванню її хронічної патології; у свою чергу, тривалий перебіг хронічної патології печінки часто призводить до погіршення функціонального та морфологічного стану ЖМ, що має характер синдрому взаємного обтяження (Л.Н. Иванова, 2000; Н.Д. Опанасюк, 2004; Т.В. Майкова, 2004). Патогенетичними механізмами обтяжуючого впливу ХНХ на функціональний стан печінки при виникненні повторних загострень хронічного запального процесу у ЖМ є активація перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) навіть до виникнення оксидативного стресу, а також гіперпродукція прозапальних цитокінів (ЦК), особливо фактору некрозу пухлин-альфа (ФНП) та інтерлейкіну 1 (Н.В. Харченко, 2001; А.О. Буеверов, 2002; О.Я. Бабак та співавт., 2004; О.Є. Гріднєв, 2005; В.И. Совалкин и соавт., 2005). Так, встановлено, що активація процесів ліпопероксидації та порушення цитокінового статусу хворих на хронічну патологію ГБС сприяє трансформації стеатозу печінки (СП) у неалкогольний стеатогепатит (Г.Д. Фадєєнко та співавт., 2003, 2005; Н.В. Харченко та співавт., 2004; В.Н. Хворостинка, 2004; В.О.Тєрьошин, 2007).

При обстеженні хворих на ХНХ в умовах великого промислового регіону зі значним рівнем забруднення довкілля ксенобіотиками (И.С. Киреева и соавт., 1997) було встановлено, що хронічна патологія ЖМ нерідко сполучається з наявністю у таких пацієнтів хронічного вірусного гепатиту С (ХВГС), переважно з мінімальним ступенем активності (МСА) патологічного процесу у печінці (О.Я. Бабак та співавт., 2004, 2005; В.М. Фролов та співавт., 2006). У таких хворих в клінічному плані, як правило, переважає симптоматика загострень ХНХ, в той час як наявність ХВГС МСА нерідко виявляється лише при проведенні додаткового обстеження хворих методом імуноферментного аналізу (ІФА) на анті-HCV та полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР), за допомогою якої у крові виявляють РНК HCV (С.Ю. Карпов, П.Е. Крель, 2005). Встановлено, що формування хронічної патології ГБС у мешканців екологічно несприятливих регіонів завжди здійснюється на тлі вторинних імунодефіцитних станів (ВІДС), що сприяє розвитку таких клініко-імунологічних патологій, як синдроми екологічного імунодефіциту, підвищеної стомлюваності або хронічної втоми (Г.М. Драннік, 2003, 2006; С.П. Краснова, 2005). Однак стосовно хворих на ХНХ, сполучений з ХВГС МСА, як клінічні особливості даної коморбідної патології ГБС, так і патогенетичні механізми її розвитку і прогресування, зокрема можливі зсуви з боку імунної системи та метаболічних процесів, залишаються не вивченими.

Слід підкреслити, що тактика лікування та медичної реабілітації хворих на ХНХ, сполучений з ХВГС МСА, також залишається не розробленою. Якщо при високому ступеню вірусного навантаження, що свідчить про активну реплікацію HCV, «золотим стандартом» лікування ХВГС вважається тривале введення генно-інженерних інтерферонів (ІФН) у високих дозах (по 3 млн. ОД 3 рази на тиждень протягом 9-12 місяців поспіль) в комбінації з противірусними засобами (рібавірін та інш.) (Ш. Шерлок, Дж. Дули, 1999; H.Yoshida, 2002), то при МСА патологічного процесу у печінці доцільність введення ІФН у високих дозах оскаржується (А.В. Змызгова, 2004). Виходячи зі значної кількості ускладнень інтерферонотерапії, дослідники вважають тривале застосування ІФН при незначному ступеню активності патологічного процесу у печінці хворих на ХВГС необґрунтованим (А.В. Змызгова, 2004). Щодо сполученого захворювання у вигляді ХНХ, поєднаного з ХВГС МСА на тлі ВІДС, то патогенетичне обгрунтування лікувальних та реабілітаційних заходів при даній коморбідній патології відсутнє.

При вивченні особливостей патогенезу ХНХ, поєднаного з ХВГС на тлі ВІДС, ми вважали доцільним проаналізувати наявність та інтенсивність клініко-біохімічного синдрому метаболічної інтоксикації (СМІ) (Л.Л. Громашевська, 2006), а також щільно пов'язаних з ним показників ПОЛ, стану системи антиоксидантного захисту (АОЗ) та рівня енергетичного метаболізму (А.В. Майданюк, 2007). При створенні програми терапії даної коморбідної патології нашу увагу привернула можливість використання сучасного імуноактивного препарату поліоксідонію (ПО), якому також притаманна антиоксидантна та детоксикуюча дія (Р.М. Хаитов, Б.В. Пинегин, 2003, 2004; Л.В. Кузнецова та співавт., 2007) в комбінації з засобами есенціальних фосфоліпідів (ЕФЛ) - ліволіном або лівенціале (Н.В. Харченко, Г.А. Анохіна, 2003; А.И.Ткачук, 2003; А.С. Свінцицький та співавт., 2004; Ю.І. Решетілов, 2005; Л.Н. Иванова, 2006, В.В. Харченко, 2006; Ж.Б. Клименко та співавт, 2007; А.А. Яковлев, 2007). З метою пригнічення активності реплікації HCV у хворих з даною коморбідною патологією, вважали за доцільне проаналізувати ефективність нового вітчизняного препарату лаферобіону (ЛФБ), діючою речовиною якого є -2в рекомбінантний ІФН, що володіє вираженими антивірусними та імуномодулюючими властивостями; ЛФБ містить у своєму складі також вітаміни з антиоксидантною активністю - аскорбінову кислоту та токоферолу ацетат (Лаферобіон, 2008). При розробці раціональних підходів до медичної реабілітації хворих на ХНХ, сполучений з ХВГС МСА на тлі ВІДС, було проаналізовано ефективність вітчизняного гепатопротектору антралю (Г.С. Григор'єва, В.М. Фролов, 1996, 2000) в комбінації з препаратами рослинного походження з артишоку колючого (артіхолом або артишоком екстрактом-Здоров'я - АЕЗ) (О.Я. Бабак та співавт., 2005; Т.П. Гарник та співавт., 2008; Г.А. Ігнатенко, 2008), а також комбінованого фітопрепарату бонджигару (БДГ), який володіє гепатозахисною та жовчогінною активністю (Бонджигар, 2007; Н. Камолова, 2007).

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана відповідно до основного плану науково-дослідних робіт (НДР) Луганського державного медичного університету і являє собою фрагмент тем НДР: «Клініко-патогенетична характеристика коморбідної патології: хронічного некалькульозного холециститу, поєднаного з хронічним вірусним гепатитом С низького ступеня активності на тлі вторинних імунодефіцитних станів, лікування та медична реабілітація» (№ держреєстрації 0108U004716) та «Ефективність фітопрепаратів та засобів рослинного походження в лікуванні та медичній реабілітації хворих з патологією системи травлення та вторичними імунодефіцитними станами» (№ держреєстрації 0108U009463).

Мета роботи: на підставі вивчення клінічних та імунометаболічних особливостей сполученої патології ГБС у вигляді ХНХ, поєднаного з ХВГС мінімального ступеня активності на тлі ВІДС, патогенетично обгрунтувати використання комбінації ЛФБ, ПО і препаратів ЕФЛ (ліволін, лівенціале) в лікуванні, та засобів рослинного походження (артіхол, АЕЗ, бонджигар) в комплексі з антралем в медичної реабілітації хворих з даною коморбідною патологією.

При реалізації вказаної мети дослідження були поставлені такі конкретні задачі:

Вивчити особливості клінічного перебігу хронічної сполученої патології ГБС у вигляді ХНХ, поєднаного з ХВГС на тлі ВІДС.

Проаналізувати біохімічні показники, які характеризують вираженість СМІ, стан енергетичного метаболізму, ПОЛ та системи АОЗ, рівень простагландинів (ПГЕ_2б, ПГF_2б) і циклічних нуклеотидів - ЦН (цАМФ, цГМФ) у хворих на ХНХ, сполучений з ХВГС на тлі ВІДС.

Дослідити характер та вираженість імунних порушень у хворих з хронічною коморбідною патологію ГБС у вигляді ХНХ, поєднаного з ХВГС, в тому числі з боку клітинної та гуморальної ланок імунітету, системи фагоцитуючих макрофагів (СФМ), цитокінового профілю крові (ЦПК), інтерферонового статусу (ІФС) організму.

Визначити характер та вираженість розладів мікрогемоциркуляції у хворих на ХНХ, сполучений з ХВГС на тлі ВІДС, та їхній взаємозв'язок з імунними та метаболічними показниками.

Проаналізувати ефективність використання комбінації ЛФБ, ПО та ЕФЛ в комплексі лікування хворих на ХНХ, сполучений з ХВГС мінімального ступеня активності на тлі ВІДС, та її вплив на динаміку імунологічних, біохімічних та мікрогемоциркуляторних показників.

Вивчити ефективність гепатопротектора антралю в комбінації з препаратами рослинного походження з артишоку колючого (АЕЗ, артіхол) та фітозасобу бонджигару в комплексі засобів медичної реабілітації хворих на ХНХ, сполучений з ХВГС на тлі ВІДС, та їхній вплив на динаміку біохімічних, імунологічних та мікрогемодинамічних показників.

Застосувати комплекс біохімічних та імунологічних тестів для прогнозування ступеня ризику виникнення загострень ХНХ і ХВГС та оцінки ефективності профілактики цих загострень в періоді медичної реабілітації з використанням антралю та засобів фітотерапії.

Об'єкт дослідження - динаміка клінічних, біохімічних, імунологічних та мікрогемодинамічних показників у хворих зі сполученою хронічною патологією ГБС у вигляді ХНХ, поєднаного з ХВГС МСА на тлі ВІДС, під впливом лікування з використанням комбінації ЛФБ, ПО і сучасних препаратів ЕФЛ (ліволіну або лівенціале) та медичної реабілітації хворих з даною коморбідною патологією із застосуванням гепатопротектору антралю та фітопрепаратів з артишоку колючого (АЕЗ, артіхол) або БДГ.

Предмет дослідження - особливості патогенезу сполученої хронічної патології ГБС (ХНХ, поєднаного з ХВГС МСА) на тлі ВІДС, динаміка біохімічних показників (стан ліпопероксидації, енергетичного обміну і системи АОЗ); оцінка ефективності ЛФБ в комбінації з імуноактивним засобом ПО та препаратами ЕФЛ (лівенціале, ліволін) у лікуванні та фітозасобів (артіхол, АЕЗ, БДГ) у сполученні з гепатопротектором антралем у медичній реабілітації хворих з даною коморбідною патологією.

Методи дослідження: клінічні, біохімічні, імунологічні, імуноферментні, інструментальні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше встановлені особливості патогенезу сполученої патології ГБС у вигляді ХНХ, поєднаного з ХВГС МСА на тлі ВІДС, які характеризуються наявністю СМІ, посиленням процесів ПОЛ на тлі пригнічення активності АОЗ, в тому числі системи глутатіону (СГ), дисбалансом співвідношення ПГЕ₂/ПГF_2б та цАМФ/цГМФ з переважним накопиченням у крові ПГF_2б та цАМФ, падінням ефективності енергетичного метаболізму зі зменшенням енергозабезпеченості організму хворих, а також наявністю багатопланових зсувів з боку імунної системи. Встановлено, що поряд зі зниженням кількісних та функціональних показників клітинної ланки імунітету, у хворих з даною хронічною коморбідною патологією ГБС має місце пригнічення показників фагоцитарної активності моноцитів (ФАМ), що свідчить про зниження функціональних спроможностей СФМ; дисбаланс молекулярного складу циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) з накопиченням у крові найбільш патогенної середньомолекулярної фракції імунних комплексів, порушення ЦПК з тривалим збереженням підвищеного рівня прозапальних ЦК (ФНПб, IL-1в, IL-2), зниження активності сироваткового ІФН (СІФ), рівня ІФН-б та ІФН-г у крові хворих, зниження мукозального імунітету слизової оболонки (СО) ЖМ та жовчовивідних шляхів (ЖВШ), а також ротоглотки (суттєве зменшення рівня sIg A та лізоциму, підвищення концентрації в-лізінів). Наявність ВІДС сприяє розвитку повторних загострень ХНХ, причому частота виникнення загострень хронічного запального процесу у ЖМ збільшується при посиленні проявів імунодефіциту. Встановлено, що при ІІ ступені ВІДС частота загострень ХНХ протягом календарного року спостереження відмічається в середньому в 2,6 рази частіше, ніж при І ступені ВІДС. В свою чергу, часті та більш тривалі загострення ХНХ сприяють прогресуванню патологічного процесу у печінці, що підтверджується даними комплексного клінічного, біохімічного та сонографічного обстеження.

Патогенетично обгрунтовано доцільність застосування комбінації ЛФБ, ПО та препаратів ЕФЛ (ліволіну або лівенціале) при лікуванні хворих на ХНХ, поєднаний з ХВГС МСА на тлі ВІДС, та вітчизняного гепатозахисного препарата антраля в комбінації з фітозасобами артіхолом або АЕЗ та БДГ при проведенні медичної реабілітації.

Практичне значення одержаних результатів. Створені раціональні підходи до лікування хворих на ХНХ, сполучений з ХВГС МСА на тлі ВІДС з використанням препарату б-2в ІФН - ЛФБ, імуноактивного засобу ПО в комбінації з ЕФЛ (ліволін, лівенціале). Розроблені оптимальні схеми лікування даної коморбідної патології ГБС з урахуванням динаміки клінічних і лабораторних (імунологічних, біохімічних та мікрогемодинамічних) показників.

Запропонований комплекс лабораторних тестів для прогнозування ступеня ймовірності розвитку загострення сполученої хронічної патології ГБС (ХНХ та ХВГС) з метою можливості проведення профілактики загострення патологічного процесу у печінці та ЖМ у хворих з даною коморбідною патологією ГБС.

Розроблено новий спосіб медичної реабілітації хворих на ХНХ, сполучений з ХВГС, шляхом застосування сучасного вітчизняного гепатопротектору антралю та засобів рослинного походження (артіхол, АЕЗ, БДГ).

Наукові результати, які отримані в дисертації, використовуються у навчальному процесі на кафедрах внутрішніх хвороб у 6 медичних вузах України - Національному медичному університеті ім. О.О. Богомольця (Київ), Медичному інституті Української асоціації народної медицини (Київ), Луганському, Харківському державних медичних університетах та Донецькому національному медичному університетах, Запорізькій медичній академії післядипломної освіти. Матеріали дисертаційної роботи впроваджені до клінічної практики терапевтичних і гастроентерологічних відділень лікарень мм. Києва, Харкова, Донецька, Луганська, Алчевська, Кремінної, Красного Луча, Перевальська, Старобільська, Мілового, Біловодська, Білокуракіна.

Особистий внесок здобувача. Дисертантка самостійно провела у повному обсязі клінічне обстеження хворих за темою дисертації, дослідження щодо ефективності розроблених способів лікування та медичної реабілітації хворих на ХНХ, поєднаний з ХВГС МСА на тлі ВІДС. Вона також безпосередньо брала участь у імунологічному та біохімічному обстеженні хворих, які були під наглядом, здійснила статистичну обробку отриманих результатів та їхній аналіз, сформулювала висновки дисертації та практичні рекомендації, провела впровадження результатів наукових досліджень у клінічну практику.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації докладалися та обговорювалися на таких наукових конференціях і симпозіумах: VІІ Українській науково-практичній конференції «Актуальні питання клінічної і лабораторної імунології, алергології та імунореабілітації» (Київ, 2005); наукових конференціях «Досягнення та перспективи використання вітчизняного препарату глутаргін у клініці внутрішніх хвороб» (Харків, 2005); «Щорічні терапевтичні читання: алгоритми сучасної діагностики та лікування внутрішніх хвороб», присвячені пам'яті академіка Л.Т. Малої (Харків, 2005); VІІ з`їзді інфекціоністів України «Інфекційні хвороби - загальномедична проблема» (Миргород, 2006); науково-практичній конференціїз міжнародною участю «Актуальні проблеми імунології та імунорегуляції» (Запоріжжя, 2006), VIII Українській науково-практичній конференції з актуальних питань клінічної і лабораторної імунології, алергології та імунореабілітації (Київ, 2006); VI міждисциплінарній науково-практичній конференції «Епідеміологія, імунопатогенез, діагностика, лікування хламідіозу та TORCH-інфекцій» (Київ, 2006); VII Всероссийской научно-практической конференции «Вирусные гепатиты» (Москва, 2007), юбилейной Российской научной конференции з международным участием, посвященной 175-летию со дня рождения С.П. Боткина (СПб., 2007), ІХ науково-практичній конференції «Актуальні питання клінічної і лабораторної імунології, алергології та імунореабілітації» (Київ, 2007); міжрегіональній науково-практичній конференції «Організація самодостатності промислового регіону: проблеми ринку, охорони здоров'я, економіки і бізнесу» (Луганськ, 2007); науково-практичній конференції з міжнародною участю «Інтегративна медицина. Актуальні питання профілактики, реабілітації, лікування» (Київ, 2007); Міжнародній науково-практичній конференції «Проблеми праці та соціальних технологій у промисловому регіоні: теорія та практика» (Луганськ, 2007); VІІI міждисциплінарній науково-практичній конференції «Епідеміологія, імунопатогенез, діагностика, лікування хламідіозу та TORCH-інфекцій» (Київ, 2008); науково-практичній конференції і пленуму асоціації інфекціоністів України «Досягнення і проблеми клінічної інфектології» (Тернопіль, 2008); конференції «Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія» (Хмельницький, 2008); науково-практичній конференції: читання до дня народження акад. Л.В.Громашевського «Роль інфекційних агентів у розвитку соматичної патології людини» (Київ, 2008); Міжнародній науково-практичній конференції «Організація самодостатності промислового регіону: проблеми ринку, економіки та бізнесу» (Луганськ, 2008); V Міжнародній науково-практичній конференції «Соціум та особистість» (Луганськ, 2008); І ежегодном Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2009), ІV научно-практической конференции Южного Федерального округа с международным участием (Анапа, 2009), засіданнях наукових асоціацій терапевтів та гастроентерологів Луганської області (Луганськ, 2005-2009).

Публікації. Результати дисертації опубліковані у 2 розділах монографії, 57 статтях, в тому числі 51 - у виданнях, затверджених ВАК України в якості фахових (з них 24 одноосібних), 14 тезах доповідей на науково-практичних конференціях та симпозіумах; за темою дисертаційної роботи отримано 4 патенти України на корисні моделі.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена українською мовою на 377 сторінках машинопису, в тому числі основний текст на 327 сторінках і включає вступ, огляд літератури, 7 розділів власних досліджень, аналіз і узагальнення отриманих результатів, висновки та практичні рекомендації. Список використаних джерел включає 451 роботу кирилицею та 129 латиницею. Дисертація ілюстрована 88 таблицями, 56 рисунками та 9 виписками з історії хвороб.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Під наглядом знаходилося 556 хворих з хронічною патологією ГБС у віці від 18 до 59 років (320 чоловіків та 236 жінок), в тому числі 388 осіб з діагнозом ХНХ, сполученого з ХВГС МСА на тлі ВІДС. В цій групі хворих була виявлена супутня патологія у вигляді: стеатозу печінки (СП) - 65 (16,8%); хронічного панкреатиту (ХП) - 139 (35,8%); хронічного гастродуоденіту - 67 (17,3%); хронічного тонзиліту (ХТ) - 107 (27,6%); хронічного фарингіту (ХФ) - 88 (22,7%), які були у фазі ремісії. Наявність холестатичного компоненту в періоді загострення ХНХ було встановлено у 234 (60,3%) пацієнтів. Контрольна група хворих на ХНХ з відсутністю ХВГС складала 168 осіб, з них було 82 чоловіка та 86 жінок.

Діагноз ХНХ було встановлено у відповідності до Наказу МОЗ України №271 (2005 р.), а також стандартизованих протоколів діагностики та лікування хвороб органів травлення на підставі даних анамнезу, клінічного та інструментального (УЗД органів черевної порожнини, багатофракційне дуоденальне зондування - БФДЗ) з обов'язковим урахуванням даних загальноприйнятих біохімічних показників, які характеризують функціональний стан печінки. Діагноз ХВГС було виставлено на підставі анамнестичних, епідеміологічних, клініко-біохімічних даних, результатів УЗД органів черевної порожнини з обов'язковим підтвердженням за допомогою методів ІФА та ПЛР. При цьому до роботи включали лише хворих з наявністю помірного загострення запального процесу в ЖМ та при низькому ступеню активності ХВГС, що характеризувалося помірним цитолізом (активність АлАТ не перевищувала 2,0 ммоль/л*год, активність АсАТ - 1,4 ммоль/л*год та вірусне навантаження за даними ПЛР становило не більше 300 тис/мл копій РНК HCV. Хворі на ХНХ контрольної групи підлягали обстеженню на наявність у крові маркерів вірусів гепатитів В та С - НВsAg та НВеАg - радіоімунним методом, анти-НВс, анти-НВе та анти-НСV за допомогою ІФА; при позитивних результатах вони виключалися з подальшого дослідження. При проведенні генотипування HCV було встановлено, що основним генотипом вірусу гепатиту С був перший (1), який виявлений у 265 осіб (68,3%), зокрема у 130 пацієнтів (33,5%) - генотип 1b. Генотип 2 HCV був виявлений у 30 хворих (7,7%), генотип 3 HCV - у 71 хворого (18,3%). У 22 пацієнтів (5,7%) генотип HCV встановлений не був.

Загальноприйняті лабораторні методи дослідження включали клінічний аналіз крові і сечі, вивчення вмісту глюкози у крові. Для оцінки функціонального стану печінки вивчали за допомогою уніфікованих методів наступні біохімічні показники: рівень загального білірубіну і його фракцій (прямої та непрямої), активність сироваткових амінотрансфераз - АлАТ і АсАТ та екскреторних ферментів - лужної фосфатази (ЛФ) і -глутамілтранспептидази (ГГТП); вміст холестерину та -ліпопротеїдів у крові; показник тимолової проби. Для визначення морфологічного стану печінки та функціональних змін з боку ЖМ здійснювали сонографічне дослідження органів черевної порожнини з використанням апарату “Aloka SSD-630” (Японія) та абдомінальних датчиків. При цьому враховували розміри, лунощільність та рівномірність луноструктури печінкової паренхіми, розміри, положення, товщину стінок ЖМ, характер вмісту його порожнини, стан підшлункової залози, селезінки тощо. Діагноз ХНХ встановлювався при наявності дифузного потовщення стінки ЖМ до 3 мм та більше, ущільнення та подвійного контуру його стінок, інфільтрації в навколоміхуровій клітковині, деформацій ЖМ перетинками тощо; при цьому превертало увагу виникнення біліарного сладжу концентрованої жовчі в просвіті ЖМ. Для характеристики скорочувальної функції ЖМ здійснювали динамічну сонографію з використанням в якості пробного сніданку жовтків 2 курячих яєць (О.Б. Дынник, 1990; Т.Д. Звягінцева, І.І. Шаргород, 2004). Для вточнення характеру патологічного процесу у ЖМ та наявності дискінезій жовчовивідних шляхів (ДЖВШ) проводили БФДЗ з подальшим вивченням стану рухової функції ЖМ, тонусу сфінктерного апарату ЖВШ (сфінктери Одді, Люткенса, Міріцці), оцінкою концентраційної, резорбційної функції ЖМ, біохімічного складу жовчі з її мікроскопічним та бактеріологічним дослідженням (Г.И. Назаренко, А.А. Кишкун, 2002; Н.В. Харченко, 2008).

Додаткові біохімічні дослідження, які проводилися в обстежених хворих, включали вивчення стану ПОЛ та АОЗ, в тому числі СГ, рівня СМ, ЦН (цАМФ, цГМФ) та ПГ (Е₂, F_2б) у сироватці крові, стан енергетичного метаболізму. Активність ПОЛ оцінювали за вмістом у крові продуктів ліпопероксидації - малонового діальдегіду (МДА) та дієнових кон'югат (ДК) спектрофотометрично. Вивчали також рівень перекисного гемолізу еритроцитів (ПГЕ). Визначали активність ферментів системи АОЗ - супероксиддисмутази (СОД) та каталази (КТ) спектрофотометрично. Обчислювали інтегральний індекс Ф як співвідношення СОДКТ/МДА (С. Чеварі та співавт., 1991). Для характеристики СГ аналізували концентрацію відновленого та окисленого глутатіону (ВГ і ОГ) у сироватці, а також активність специфічних ферментів редокс-системи глутатіону: глутатіонпероксидази (ГТП), глутатіонредуктази (ГТР) та глутатіонтрансферази (ГТТ) в ерітроцитах (Г.Ю. Мальцев, Н.В. Тышко, 2002). Рівень СМ досліджували за методом В.В. Ніколайчика і співавт. (1991). Концентрацію цАМФ, цГМФ, ПГЕ₂ та ПГF_2б в крові аналізували радіоімунним методом з використанням стандартних комерційних наборів виробництва фірми «Amersham» (Великобрітанія).

Вивчали загальну активність ключового ферменту анаеробного гліколізу лактатдегідрогенази (ЛДГ) - КФ (1.1.1.27) та її ізоферментний спектр (ЛДГ_1-5) методом електрофорезу в агарозних блоках на приладі ПЕФ-3. Рівень макроергічних сполук аденілової системи (АТФ, АДФ, АМФ) досліджували методом тонкошарової хроматографії на пластинках Silufol (В.И. Рубин и соавт., 1992).

Імунологічні дослідження включали вивчення основних показників клітинної та гуморальної ланок імунітету, стану СФМ з аналізом ФАМ та тесту гальмування міграції макрофагів (ГММ) дерми, ЦПК, ІФС організму (Г.М. Драннік, 2006; К.Ф. Чернушенко, 2007). При цьому аналізували вміст у периферійній крові популяцій Т- (CD3+) та В-лімфоцитів (CD22+), субпопуляцій Т-хелперів/індукторів (CD4+) та Т-супресорів/кілерів (CD8+), що вивчали у цитотоксичному тесті із застосуванням моноклональних антитіл (МКАТ). У роботі використовували комерційні МКАТ класів CD3+, CD4+, CD8+, CD22+ виробництва НВЦ „МедБиоСпектр” (РФ - Москва). Вираховували імунорегуляторний індекс CD4/CD8 (Th/Ts). Оцінка імунологічних зсувів здійснювалася методом „імунологічного компасу” з урахуванням співвідношення між субпопуляціями Т-хелперів та Т-супресорів (В.М. Фролов та співавт., 1994). Функціональна активність Т-лімфоцитів вивчалася за допомогою реакції бластної трансформації лімфоцитів (РБТЛ) при її постановці мікрометодом (Е.П. Киселева и соавт., 1985) з використанням в якості неспецифічного мітогену фітогемаглютинін (ФГА). Дослідження ФАМ здійснювали чашечковим методом (В.М. Фролов та співавт., 1990); при цьому в якості тест-об'єкту використовували живу добову культуру Staph. aureus, штам 505 (Інститут Пастера, СПб.). Підраховували наступні показники ФАМ: фагоцитарне число (ФЧ), фагоцитарний індекс (ФІ), індекс атракції (ІА) та індекс перетравлення (ІП). Тест ГММ дерми ставили на моделі „шкіряного віконця” (ШВ) за Rebuсk з додатковим інтрадермальним введенням у зону ШВ 0,01% стерильного розчину ФГА; підраховували кількість А-клітин (макрофагів), які мігрували у зону ШВ у зіставленні з аналогічним показником у ШВ, в яке не вводили ФГА (Х.М. Векслер та співавт., 1989).

Концентрацію ЦІК у сироватці крові визначали методом преципітації в розчині поліетиленгліколя (ПЕГ) з молекулярною масою 6000 D. Молекулярний склад ЦІК з виділенням фракцій велико-, середньо- та дрібномолекулярних ІК визначали шляхом диференційованої преципітації у 2,0%, 3,5% та 6% розчинах ПЕГ (В.М. Фролов та співавт., 1990). Визначали рівень лізоциму у жовчі та ротоглоточному секреті (РГС) за нефелометричним методом (О.В. Бухарин и соавт., 1992) та активність в-лізинів спектрофотометрично (О.В. Бухарин, А.В. Валышев, 1997). Концентрацію секреторного імуноглобуліну А (sIgA) у РГС та жовчі вивчали за модіфікованим методом (О.Ф. Мельников та співавт., 2002).

Рівень прозапальних (ІL-1в, ІL-2, ІL-6, ФНПб) та протизапальних (ІL-4) ЦК у крові визначали за допомогою сертифікованих в Україні реагентів виробництва ТОВ „Протеиновый контур” (ProCon, РФ - СПб.) методом ІФА на імуноферментному аналізаторі РR 2100 фірми Sanofi Diagnostics Pasteur (Франція). Дослідження активності СІФ та концентрації б-ІФН і г-ІФН у крові проводили методом ІФА з використанням сертифікованих в Україні реагентів виробництва НПО «Диагностические системы» (РФ - Н.Новгород) згідно до інструкції фірми-виробника. Діагностика ВІДС та ступінь їхньої вираженості здійснювалась у відповідності до уніфікованих критеріїв (К.Ф. Чернушенко, 1988; Г.М. Драннік, 2006).

При вивченні мікрогемоциркуляції та стану мікроциркуляторного русла (МЦР) в якості основного методу використовували біомікроскопію бульбарної кон'юнктиви (ББК) за допомогою фотощілинної лампи ЩЛ-2М. При цьому аналізували калібр і хід мікросудин, наявність аневризм і судинних клубочків, артеріоло-венулярний коефіцієнт (АВК), функціонування артеріоло-венулярних анастомозів (АВА), число діючих капілярів, швидкість і характер кровотоку в МЦР, стан позасудинних зон (Г.И.Мчледишвили, 1989). При кількісному аналізі морфологічних зсувів з боку МЦР розраховували індекси судинних (КІ₁), внутрішньосудинних (КІ₂) та периваскулярних (КІ₃) порушень, а також загальний кон'юнктивальний індекс (КІ_заг.) за формулою: КІ_заг. = КІ₁+КІ₂+КІ₃ (С.А.Селезньов та співавт., 1985).

Лікування обстежених хворих здійснювали у відповідності до «Стандартизованих протоколів діагностики та лікування хвороб органів травлення» (Київ, 2005). Крім того, хворі основної групи отримували додатково ЛФБ у вигляді ректальних супозиторіїв по 1 млн. МО 2 рази на добу протягом 10 діб поспіль, потім по 1 млн. МО 1 раз на добу ще 10 діб, після чого здійснювали ще 10 введень по 1 млн. МО через день. Одночасно вводили імуноактивний препарат ПО внутрішньом'язово по 6 мг 1 раз на добу три дні поспіль, потім по 6 мг через день ще 5-7 ін'єкцій. При необхідності, виходячи з даних імунологічного обстеження, призначали повторний курс введення ПО в дозі 6 мг 2 рази на тиждень - ще 10 ін'єкцій препарату. В якості гепатозахисної терапії в цей період призначали препарати ЕФЛ - ліволін або лівенціале форте по 2 капсули 3 рази на добу під час їжі протягом 1 місяця. Хворі групи зіставлення не отримували імуноактивних препаратів, в якості гепатопротектору їм призначали есенціале Н по 2 капсули 3 рази на добу протягом 1 місяця. При проведенні медичної реабілітації хворим основної групи призначали антраль усередину по 0,2 г 3 рази на добу протягом 30 діб поспіль та водночас препарати рослинного походження з артишоку колючого - АЕЗ по 300 мг тричі на добу або артіхол по 0,2 г 3 -4 рази на добу, безпосередньо після вживання їжі протягом 30-40 діб поспіль; або комбінований фітозасіб БДГ по 2 капсули 2 рази на день протягом 30 - 40 днів поспіль. Контрольна група отримувала в ході реабілітації фітозасіб гепабене по 1 капсулі 3 рази на добу протягом 30-40 діб поспіль.

Статистичну обробку отриманих результатів дослідження здійснювали на персональному комп'ютері Intel Pentium Core Duo за допомогою одно- і багатофакторного дисперсійного аналізу (пакети ліцензійних програм Microsoft Office 2000, Microsoft Exel Stadia 6.1/prof та Statistica, XLSTAT-Pro для MS Excel, Statistical Package for Social Science). При статистичній обробці матеріалу обчислювали середню арифметичну (М), її помилку (m), середнє квадратичне відхилення (), коефіцієнт варіації (v), дисперсію (D). При вивченні можливого взаємозв'язку між двома вибірками для оцінки ступеня її сили визначали коефіцієнт лінійної кореляції (r). Достовірність відмінностей середніх величин двох вибірок оцінювали на підставі критерію Ст'юдента (t) з урахуванням його параметрів, прийнятих у медико-біологічних дослідженнях. При цьому враховували основні принципи використання статистичних методів у клінічних випробуваннях (С.Н. Лапач, 2002).

Отримані результати та їх обговорення. Клінічна картина ХНХ, поєднаного із ХВГС МСА на тлі ВІДС, у обстежених хворих характеризувалася наявністю симптоматики загострення запального процесу в паренхімі печінки та ЖМ, при цьому тяжкість у правому підребер'ї відмічали 271 осіб (69,8%), гіркоту у роті - 176 хворих (45,4%), металевий присмак - 100 (25,7%). При огляді у 254 хворих (65,4%) спостерігалася субіктеричність склер, частіше по периферії, у 286 (73,7%) - наявність блакитного кольору склер (ознака Високовича), у 317 пацієнтів (81,7%) відмічалася помірно виражена пальмарна еритема, у 367 осіб (94,2%) - мармуровість кистей (частіше долонь) та передпліч, у 241 пацієнтів (62,1%) - матовість нігтьових лож, у 261 (67,2%) - ціаноз нігтів, у 367 хворих (94,2%) виявлені телеангіоектазії (як правило, в невеликій кількості), у 245 осіб (63,1%) - розширення дрібних венозних судин на шкірі бокових поверхней тулуба, в окремих випадках також на обличчі. Язик у всіх обстежених був щільно обкладений білим, сірим або брудним жовтуватим нальотом. Гепатомегалія різного ступеню вираженості відмічалася у всіх хворих, в тому числі збільшення печінки в межах 2-3 см було у 105 осіб (27,1%), 4-5 см - у 221 пацієнта (56,9%), 6 см та більше - у 62 хворих (16,0%). Край печінки у більшості обстежених був тупий, закруглений; чутливість або помірна болісність печінкового краю при пальпації відмічалася у 214 пацієнтів (55,2%). Біль при глубокій пальпації у правому підребір'ї мав місце у 349 (89,9%), помірно позитивний симптом Кера відмічався у всіх хворих, Ортнера - у 232 осіб (59,8%), Раухбе - у 196 (50,5%) пацієнтів. Селезінка в більшості випадків (354 обстежених - 91,2%) пальпувалася нижнім полюсом у положенні хворого на правому боці або в позиції стоячи.

Характерним було виявлення астено-невротичного або астено-депресивного синдромів з відповідною симптоматикою, яка характеризовалася слабкістю та нездужанням у всіх хворих; підвищена стомлюваність відмічалась у 373 осіб (96,1%), емоційна лабільність - у 340 пацієнтів (87,6%), зниження апетиту - у 372 хворих (95,9%); порушення сну у вигляді поверхневого, неспокійного сну, що не давав повноцінно віддихнути, відмічали 194 пацієнта (61,0%). Підвищену дратівливість спостерігали у 355 (91,5%) хворих, виражену експлозивність, що часто приводило до конфліктів на роботі, в сім'ї та побуті, відмічали 253 хворих (65,2%). Майже третина хворих (127 осіб; 32,7 %) скаржилася на почуття немотивованої тривоги, якихось безпричинних страхіть, що обумовлювало в цілому наявність у таких хворих тужливо-тривожного настрою. Більш ніж у половини хворих (201 особа; 51,8%) відмічався дифузний головний біль без чіткої локалізації, особливо при розумовому навантаженні; нерідко (у 149 осіб; 38,4%) також спостерігалися запаморочення. Таким чином, у більшості обстежених астенічна, астено-невротична або астено-депресивна симптоматика мала виражене емоційне забарвлення.

При проведенні клініко-сонографічного дослідження та БФДЗ встановлено, що у всіх хворих з наявністю ХНХ мали місце ДЖВШ. При цьому серед хворих з ХНХ, сполученим з ХВГС, у 165 осіб (63,0%) встановлено наявність ДЖВШ за гіпертонічно-гіперкінетичним типом, у 52 (19,8%) - гіпотонічно-гіперкінетичним та у 45 (17,2%) - гіпотонічно-гіпокінетичним. При гіпертонічно-гіперкінетичному типі ДЖВШ у хворих відмічався раптовий нападоподібний інтенсивній біль у правому підребер'ї (синдром правого підребер'я), виникнення якого в більшості випадків пов'язувалося з вживанням жирної та гострої їжі або споживанням алкогольних напоїв. У 134 (81,2%) пацієнтів з гіпертонічно-гіперкінетичним типом ДЖВШ відмічено ірадіація болю в праве плече або лопатку. Як правило, синдром правого підребер'я супроводжувався наявністю диспептичного симптомокомплексу: нудотою, гіркотою у роті, в окремих випадках одноразовим блюванням після вживання жирної їжі, наприклад концентрованого бульону, вареників з вершками, холодцю, копченої грудинки тощо. У 106 осіб (64,2%) з гіпертонічно-гіперкінетечним типом ДЖВШ, особливо у жінок, хвороба мала виражене вегетативне забарвлення та супроводжувалася симптомами вегето-судинної дистонії (ВСД): по гіпертонічному типу у 54 (50,9%), гіпотонічному - у 38 (35,8%), у 14 (13,3%) - за змішаним варіантом. При проведенні БФДЗ, поряд з динамічною сонографію з використанням пробного сніданку, було встановлено, що у хворих з гіпертонічно-гіперкінетичним типом ДЖВШ, як правило, спостерігалося прискорення евакуації жовчі, що часто супроводжувалось виникненням або посиленням больового синдрому, нерідко нудотою та в окремих випадках навіть мало місце одноразове блювання.

У хворих з гіпотонічно-гіперкінетичним варіантом ДЖВШ на тлі постійно існуючої тяжкості у правому підребер`ї нерідко виникали нападки типової жовчної коліки, що можна було пов`язати з виникненням спазмів сфінктерів Одді та Люткенса. Диспептичні прояви в цих хворих були більш виражені ніж при гіпертонічно-гіперкінетичниму типі ДЖВШ. Практично постійними скаргами хворих з даним типом ДЖВШ були гіркота у роті, зниження апетиту, виникнення нудоти та навіть позивів на блювання безпосередньо після вживання їжі. При проведенні БФДЗ у пацієнтів з гіпотонічно-гіперкінетичним варіантом ДЖВШ закономірно виявлялося зменшення скорочувальної функції ЖМ, яке супроводжувалось застоєм жовчі, що підтверджувалось даними сонографічного дослідження (наявність концентрованої жовчі та мікролітів у ЖМ). У хворих з гіпотонічно-гіпокінетичним типом ДЖВШ біль у правому підребер'ї частіше мав тупий, однак практично постійний ниючий характер, що турбувало хворих, особливо з нестійкою емоційною сферою. Біль у підребер'ї посилювався при піднятті тяжкостей та зміні положення тіла. При цьому варіанті ДЖВШ були характерні чітко виражені зміни функціонального стану шлунково-кишкового тракту у вигляді метеоризму, закрепів, гіркоти в роті, поганого апетиту, у частини хворих закрепи чергувалися з епізодами діареї.

У хворих з гіпотонічно-гіперкінетичним типом ДЖВШ при УЗД було виявлено наявність овальної форми ЖМ у 11 осіб (21,2%), циліндричної - у 8 (15,4%), суттєві зміни конфігурації ЖМ у вигляді деформації його контуру мали місце у 33 (63,4%) обстежених, в тому числі у 28 (53,8 %) - з септальними перетинками. При гіпотонічно-гіпокінетичниму варіанті ДЖВШ, за даними сонографічного дослідження, превалювала циліндрична форма ЖМ та збільшення його об'єму (в 1,8-2,3 рази стосовно норми); деформація контура ЖМ вивлялася у 20 хворих цієї групи (44,4%), наявність септальних перетинок - у 17 (37,8%).

При біохімічному обстеженні хворих на ХНХ, поєднаний з ХВГС МСА на тлі ВІДС, встановлено, що до початку лікування була характерна наявність помірного підвищення вмісту загального білірубіну у крові (в середньому в 1,3 рази стосовно верхньої межі норми; Р<0,05); рівень прямого білірубіну був підвищений в середньому в 2,8 рази (Р<0,01), активність АлАТ - в 2,87 рази (Р<0,01), АсАТ - в 2,5 рази (Р<0,01), показник тимолової проби - в 1,5 рази (Р<0,05). При порівняльному аналізі біохімічних показників у 234 хворих (60,3%) були виявлені біохімічні ознаки помірно вираженого внутрішньопечінкового холестазу, у вигляді холестатичного компоненту, які характеризувалися підвищенням активності екскреторних ферментів (ЛФ та ГГТП) сироватки, а також вмісту у крові холестерину та в-ліпопротеїдів. У клінічному плані наявність холестатичного компоненту в обстежених хворих була відносно малосимптомною, однак у 49 (20,9%) пацієнтів мав місце помірно виражений свербіж шкіри та у 34 осіб (14,5%) виявлені екскоріації на шкірі внаслідок її розчухування. У контрольній групі обстежених зсуви біохімічних показників, які характеризують функціональний стан печінки, були менш значні. У цій групі загальний вміст білірубіну та концентрація непрямого (вільного) білірубіну були в межах норми, рівень прямого білірубіну - в 1,6 разів перевищували норму (Р<0,05), однак були в 1,8 разів менші, ніж у хворих з ХНХ, поєднаним з ХВГС (Р<0,01).

У хворих на ХНХ, сполучений із ХВГС МСА на тлі ВІДС, відмічалися порушення енергетичного метаболізму, які характеризувалися зниженням рівня АТФ у крові в середньому в 1,7-1,8 рази (Р<0,01), АДФ - в 1,18-1,22 рази (Р<0,05), підвищенням концентрації загальної активності ЛДГ в 1,24 рази (Р<0,01), здебільшого зі зниженням концентрації «аеробних» фракцій - ЛДГ₁₊₂ при зростанні «анаеробних» - ЛДГ₄₊₅ в 2,6 рази, що свідчить про роз'єднання окислювального фосфорилювання і переключення енергетичного метаболізму на менш ефективний шлях анаеробного гліколізу. Індивідуальний аналіз показав, що більш істотному зниженню рівня АТФ відповідало максимальне зростання активності суми «анаеробних» фракцій ЛДГ_4+5.

Встановлено також підвищення вмісту СМ у сироватці крові хворих на ХНХ, сполучений з ХВГС МСА на тлі ВІДС, в середньому в 4,0 рази, що свідчить про високу інтенсивність ендогенної інтоксикації з розвитком клініко-біохімічного СМІ. У хворих на ХНХ, сполучений з ХВГС МСА на тлі ВІДС, виявлені зсуви біохімічних показників, які характеризують стан ПОЛ та АОЗ: підвищення концентрації метаболітів ліпопероксидації - МДА і ДК у крові, зниження активності СОД та різноспрямовані зсуви активності КТ. У цілому, концентрація кінцевого продукту ПОЛ - МДА у пацієнтів з коморбідною патологією ГБС була в середньому в 2,6 рази вище за норму (Р0,01). Вміст у крові цих хворих проміжних продуктів ПОЛ - ДК був в середньому в 2,65 рази вищим за норму (Р0,001). Відмічені різноспрямовані зсуви активності ферментів системи АОЗ: активність КТ у 47 осіб (12,1%) була підвищена, у 273 пацієнтів (70,4%) знижена, у 68 хворих (17,5%) в межах норми, в результаті узагальнена активність КТ була в середньому в 1,36-1,38 рази нижче норми (Р0,05), СОД - у 1,27-1,28 рази (Р0,05). Інтегральний показник Ф, що віддзеркалює співвідношення прооксидантних та антиоксидантних властивостей крові, був знижений у середньому в 4,5-4,7 рази відносно норми (Р0,001), що свідчило про суттєве зниження антиоксидантних властивостей крові. Проведення кореляційного аналізу отриманих результатів дозволило виявити наявність зворотнього кореляційного взаємозв'язку між вмістом в крові продуктів пероксидації ліпідів і показниками системи АОЗ, зокрема, між рівнем МДА і активністю СОД (r=-0,586), а також пряму кореляцію між показником ПГЕ і рівнем ДК (r=+0,654). У більшості хворих на ХНХ, сполучений ХВГС МСА на тлі ВІДС, рівень ВГ, який підтримує високу активність тіолвмісних ферментів та чинить стабілізуючий вплив на вміст високореакційних SH-груп у мембранах еритроцитів, був зниженим і складав у середньому 0,6±0,03 ммоль/л, концентрація ОГ була навпаки вище за норму в середньому в 3,3 рази, коефіцієнт ВГ/ОГ в середньому в 5,3 рази був вищим за показник норми. Встановлено, що у пацієнтів з ХНХ, сполученим з ХВГС МСА на тлі ВІДС, зниження концентрації ВГ відбувалося за рахунок пригнічення активності ферментів СГ, які приймають участь у регенерації ВГ з ОГ, при цьому активність ГТП була зменшена в середньому в 1,33 рази, ГТР в 1,53 рази та ГТТ в 1,4 рази.

При вивченні стану системи ПГ у пацієнтів з хронічною коморбідною патологією ГБС було встановлено, що у 142 (83,5 %) з них мали місце суттєві її зсуви. При цьому концентрація ПГЕ₂ збільшувалась незначно і вірогідно від норми не відрізнялась, у той час як для ПГF_2б виявлено досить значне зростання рівня ПГF_2б в середньому в 2,8 рази стосовно норми (Р<0,01). У результаті дисбалансу ПГ коефіцієнт ПГЕ₂/ПГF_2б суттєво зменшувався (в середньому в 3,5 рази) внаслідок більш істотного збільшення рівня ПГF_2б .У решти 27 (15,9%) пацієнтів з ХНХ, поєднаним з ХВГС на тлі ВІДС, також мало місце збільшення вмісту ПГF_2б. в крові, але менш виражене, тому не відмічено вірогідної різниці рівня ПГ від норми (Р<0,05). Це були хворі з переважанням цитолітичного синдрому. Отже, у переважної більшості обстежених відмічено суттєве зростання ПГ класу F_2б і менш значуще - ПГЕ₂, що сприяло підтримці хронічного запального процесу в ГБС.

При вивченні рівня ЦН у крові 144 (83,5%) хворих під час загострення ХНХ, поєднаного з ХВГС МСА на тлі ВІДС, відмічені їх суттєві зсуви. При цьому більших змін зазнав цАМФ, кратність зростання якого склала 2,2 рази (Р<0,001) у порівнянні з нормою, в той час як рівень цГМФ збільшувався менш значно, в середньому в 1,7 рази (Р<0,01). Коефіцієнт цАМФ/цГМФ внаслідок такого дисбалансу ЦН мав тенденцію до зростання і дорівнював значення 2,86±0,05, що було в 1,3 рази вищим за норму (Р<0,01). Індивідуальний аналіз показав, що максимальне зростання ЦН відмічено у хворих з переважанням цитолітичного синдрому під час загострення ХНХ, в той час як при наявності холестатичного компонента в низці випадків (у 36 осіб; 21,2 %) відмічена тенденція до зменшення концентрації цАМФ (в середньому в 1,3 рази), внаслідок чого коефіцієнт цАМФ/цГМФ мав тенденцію до зменшення. Показово, що саме у цих хворих відмічена тенденція до тривалого перебігу загострення ХНХ, а в подальшому - розвиток нестійкої ремісії та повторних загострень запального процесу у ЖМ та печінці. Це можна було вважати несприятливою ознакою щодо прогнозування перебігу ХНХ, поєднаного з ХВГС МСА на тлі ВІДС.

При аналізі результатів імунологічного обстеження було встановлено, що у всіх хворих у періоді загострення ХНХ, поєднаного з ХВГС МСА на тлі ВІДС, мали місце суттєві зсуви з боку вивчених імунологічних показників. При цьому сумарно вони характеризувалися Т-лімфопенією, дисбалансом субпопуляційного складу Т-лімфоцитів, переважно за рахунок зниження кількості циркулюючих Т-хелперів/індукторів (СD4+), зменшенням імунорегуляторного індексу СD4/СD8, а також пригніченням функціональної активності Т-лімфоцитів за даними РБТЛ з ФГА. При загостренні ХНХ, поєднаного з ХВГС МСА на тлі ВІДС, відмічено також зниження показників ФАМ, а саме ФІ та ФЧ у середньому в 1,8 рази відносно норми (Р<0,01), ІА - в 1,3 рази (Р<0,05), ІП - в 2,1 рази (Р<0,001), що свідчить про значне порушення процесів перетравлення поглинутих мікроорганізмів, тобто про незавершеність процесу фагоцитозу. При цьому виявлено прямий кореляційний зв'язок між вираженістю Т-лімфопенії та показником ІП ФАМ (r=+0,721), що свідчить про декомпенсацію регуляції клітинної ланки імунітету в цілому. Встановлена наявність прямих корелятивних взаємовідносин між ступенем розвитку Т-лімфопенії та зниженням показників ФАМ, що дозволяє вважати наявним зацікавленість як лімфоцитарної, так і макрофагальної ланок імунітету в патогенезі загострень ХНХ, поєднаного з ХВГС МСА на тлі ВІДС. При вивченні тесту ГММ дерми було встановлено суттєве зниження даного показника, а у низки хворих - навіть перекручення відповіді на мітоген (ФГА) у вигляді парадоксальної стимуляції гальмування макрофагів. Отримані дані свідчать про суттєві порушення з боку СФМ у хворих в періоді загострення ХНХ, поєднаного з ХВГС МСА на тлі ВІДС. Встановлено, що концентрація ЦІК у сироватці крові при загостренні ХНХ, поєднаного з ХВГС МСА на тлі ВІДС, була підвищена в середньому в 1,28 - 1,34 рази, здебільшого за рахунок накопичення найбільш патогенних середньомолекулярних (11S-19S) та дрібномолекулярних (<11S) фракцій імунних комплексів. Проведення корелятивного аналізу дозволило виявити наявність взаємозв`язку зворотнього знаку між загальною концентрацією ЦІК у крові і кількістю Т-клітин (r= - 0,668), а також між вмістом середньомолекулярної фракції ЦІК та значенням імунорегуляторного індексу CD4/CD8 (r= - 0,682). Таким чином, наявність зворотнього кореляційного зв`язку між рівнем ЦІК та показниками клітинного імунітету може свідчить про патогенетичне значення гіперпродукцій ЦІК у формуванні ВІДС, та в більш широкому плані - у патогенезі чергового загострення ХНХ, поєднаного з ХВГС МСА на тлі ВІДС.

При вивченні ЦПК у хворих на ХНХ, поєднаний з ХВГС МСА на тлі ВІДС, встановлено, що до початку лікування було характерним вірогідне підвищення концентрації прозапальних ЦК у крові, а саме концентрація ІL-1в була в цей період в 2,4 рази вище норми (Р<0,001), рівень ІL-2 - в 1,83 рази (Р<0,01), вміст ФНПб - в 1,8 рази (Р<0,001) та концентрація ІL-6 - в 1,88 рази (Р<0,001) вище за норму. Навпаки, рівень протизапального ЦК ІL-4 був біля верхньої межі норми (Р>0,05). Виходячи з цього, коефіцієнти які відображають співвідношення ЦК з прозапальною та протизапальною активністю, суттєво збільшувалися: індекс ІL-1в/ІL-4 в середньому в 2,1 рази стосовно норми (Р<0,05), ІL-2/ІL-4- в 1,55 рази (Р<0,05), ФНПб/ІL-4 - в 1,51 рази (Р<0,05), ІL-6/ІL-4 - в 1,58 рази (Р<0,05). Це свідчило про превалювання у сироватці крові хворих прозапальних ЦК над протизапальними.

Дослідження ІФС до початку лікування дозволило встановити, що у хворих з хронічною коморбідною патологією ГБС, відмічається його певний дисбаланс. Активність СІФ була знижена в середньому в 3,45 рази (Р<0,01), вміст б-ІФН у крові був в 2,1 рази нижче норми (Р<0,001), рівень г-ІФН - знижався в 2,2 рази (Р<0,01). Таким чином, у більшості обстежених хворих відмічається дисбаланс в системі ІФС, що проявлялося суттєвим зменшенням активності СІФ і зниженням концентрації б- та г-ІНФ.

Виявлені патогенетичні чинники сприяють більш частому та тривалому перебігу загострень хронічного запального процесу у ЖМ, який патогенетично характеризується також зниженням мукозального імунітету СО ЖМ та ЖВШ в цілому, а також ротоглотки (суттєве зменшення рівня sIg A та лізоциму у РГС, підвищення концентрації в-лізінів), що супроводжується колонізацією СО патогенними або умовно патогенними збудниками.

Встановлено, що наявність ВІДС сприяє розвитку повторних загострень ХНХ, причому частота виникнення загострень хронічного запального процесу у ЖМ збільшується при посиленні проявів імунодефіциту. При ІІ ступені ВІДС частота загострень ХНХ протягом календарного року спостереження відмічається в середньому в 2,6 рази частіше, ніж при І ступені ВІДС. В свою чергу, часті та більш тривалі загострення ХНХ сприяють прогресуванню хронічного патологічного процесу у печінці, що підтверджується даними комплексного клінічного, біохімічного та сонографічного обстеження.