Сучасна дифтерія у дітей: патогенез, клініка, лікування (клініко-експериментальне дослідження)

Размещено на http://www.allbest.ru/

Державна установа

«Інститут епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського академії медичних наук України»

УДК. 616.36-002-022:578.833.2]-036.8-0.92:612.017

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук

Сучасна дифтерія у дітей: патогенез, клініка, лікування (клініко-експериментальне дослідження)

14.01.13 - інфекційні хвороби

Прокопів Олександра Володимирівна

Київ 2008

Загальна характеристика роботи

Актуальність проблеми. Визначальною причиною епідемії дифтерії 90-х років минулого століття, що охопила всю Україну та інші країни колишнього Радянського Союзу, прийнято вважати численні порушення правил імунопрофілактики, особливо впродовж двох попередніх десятиліть. Проте, відновленням в повному обсязі профілактичних щеплень у дітей якісними імунопрепаратами, зведенням до мінімуму протипоказань до їх здійснення та проведенням численних кампаній вакцинації дорослого населення очікуваних результатів не досягнуто дотепер [Ж.І. Возіанова і співавт., 2004; А.М. Печінка,І.А. Анастасій, 2003; О.В. Лапушенко і співавт., 2004; А.І. Бобровицька і співавт., 2005]. Викликає занепокоєння, що щеплені не лише хворіють, але й помирають [С.Е. Батаева и соавт., 2004; С.О. Крамарєв, 1997; А.М. Печінка, 2003; В.Г. Оксіюк, 1999]. Залишаються нез'ясованими причини неухильного зниження популяційного імунітету [Е.А. Гладкая, И.И. Бортницкая, 2000; Л.М. Литвиненко, 2002], регіональної гетерогенності його [Т.А.Чумаченко і співав., 2003], захворювання на дифтерію осіб з високими показниками імунності [Ю.Д. Гоц і співав., 2000].

Серед передбачуваних причин виникнення епідемії дифтерії суттєва роль належить також негативному впливу несприятливих соціально-економічних чинників [Л.Р. Корецька-Шостакович і співавт., 1996; К.П. Васильев, А.И. Савчук, 2003; R.T, Chen et al., 1985]. Оскільки в Україні продовжують діяти чинники, що негативно позначаються на реактивності організму, закономірно очікувати нестабільності щодо стану захворюваності на дифтерію. Відтак робоча група Європейського регіонального бюро ВООЗ відносить Україну до проблемних щодо дифтерії країн Європи [Н.Эмироглу, 2001].

В умовах спаду інтенсивності епідемічного процесу найбільш дієвими чинниками, від яких безпосередньо залежить захворюваність на дифтерію, є рівень сприйнятливості населення до дифтерії та поширеність носійства C.d.tox+ [Г.А. Мохорт, О.В. Галімський, 2002; О.А. Гладка, 2002]. Проте для прогнозування епідемічної ситуації з дифтерії необхідно стежити за циркуляцією не лише токсигенних, але й нетоксигенних штамів C.d. [И.В. Шестакова, 1993; Ю.Д. Гоц і співав., 2003], навіть - всіх коринебактерій [В.А. Кириленко, Т.В. Кириленко, 2003].

Оскільки, відповідно до чинних інструкцій, при підозрі на дифтерію для бактеріологічного підтвердження діагнозу належить провести лише пошук C.d., виключається можливість з'ясування одночасної етіологічної причетності інших мікроорганізмів до розвитку локального запального процесу. На тлі суттєвого почастішання в останні два десятиліття стрептококових захворювань [А.А. Тотолян, В.Д. Беляков, 1994; L.B. Givner et al., 1991; E. Holm Stig et al., 1992], збільшується ризик розвитку дифтерійно-стрептококової мікст-інфекції, особливості якої ще належить вивчити.

В останні роки продовжуються наукові дослідження щодо вивчення окремих ланок патогенезу дифтерії: мікроциркуляторних розладів [А.В. Сундуков, Н.Д. Ющук., 2003], стану систем гемостазу та фібринолізу [В.П. Малий і співавт., 2003; В.О. Дорошенко, 2004], перекисного окислення ліпідів [Г.М. Дубинська і співавт., 2000], автосенсибілізації до різних тканин організму з появою органоспецифічних антитіл [К.І. Чепілко, 2003]. Кардинальними є здобутки щодо удосконалення специфічної лабораторної діагностики дифтерії - застосування ІФА для визначення вмісту циркулюючого в крові токсину та антитоксину [В.О. Дорошенко, О.Р. Буц, 2004] і ПЛР для детекції збудника хвороби [Г.Я. Ценева, Т.Е. Щедеркина, 2000]. Залишаються водночас не розробленими критерії оцінки ступеня метаболічної інтоксикації при клінічно маніфестних формах дифтерії. В цьому плані варто враховувати результати фундаментальних наукових досліджень щодо інформативності підвищення вмісту в сироватці крові речовин середньої молекулярної маси (МСМ) у визначенні ступеня метаболічної інтоксикації організму при різних захворюваннях та патологічних станах [Л.Л. Громашевська, 2006].

Закономірність розвитку при дифтерії локального запального процесу в ділянці вхідних воріт інфекції аргументує доцільність вивчення функціонального стану локального імунітету - важливої складової багатокомпонентної системи імунного захисту. Неминучим наслідком специфічної токсемії при дифтерії є розвиток розладів серцево-судинної [К.М. Амосова і співав., 1998; Ж.И. Возианова и соавт., 1999; О.К. Дуда, 2000, K.W. Groundstroem et al., 1996], нервової [О.А. Голубовска, 2001; Н.В. Скрипченко, 2003; M.F. Piradov et al., 2001] та сечовидільної [А.І. Мостюк, 1993; Р.С. Лисенко і співавт., 2000; Т.Н. Малюгина и соавт., 2003; А.М. Печінка, 2005] систем. При тяжких формах дифтерії, пізно розпочатому та неадекватному лікуванні неминуче одночасне суттєве ураження декількох органів і розвиток поліорганної недостатності - загрозливого для життя стану.

Беручи до уваги гетерогенність ПДС - безальтернативного середника специфічної детоксикації при дифтерії, при застосуванні слід враховувати імовірність розвитку імунокомплексних уражень, особливо на рівні ниркового клубочка. Результати досліджень, проведені за умов експериментальної дифтерійної інтоксикації (ЕДІ), можуть стати підґрунтям для розроблення оптимальних варіантів специфічної детоксикації ПДС, попередження чи зведення до мінімуму імовірних несприятливих наслідків застосування цього гетерогенного імунопрепарату.

Вимагають водночас удосконалення методи проведення при дифтерії неспецифічної детоксикації та корекційної патогенетичної терапії. Належить визначити також роль і місце ентеросорбентів в комплексному лікуванні дифтерії. Адже ці препарати успішно застосовуються при багатьох захворюваннях [О.О. Абрагамович і співавт., 2004].

Враховуючи істотну імовірність збереження потенційної небезпеки захворювання на дифтерію та тяжкість перебігу цієї інфекційної хвороби вагоме значення належить проведенню цілеспрямованих досліджень щодо обґрунтування оптимальних методів комплексного лікування дифтерії. В цьому плані першорядне значення слід надати вивченню ґенезу розладів функціональної діяльності серцево-судинної, нервової та сечовидільної систем, що розвиваються при дифтерії, їх морфологічного підґрунтя, включаючи ультраструктурні еквіваленти поліорганних специфічних уражень, спричинених ДТ в умовах ЕДІ. Вищевикладені дані визначили мету і завдання цього дослідження.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана в межах комплексних науково-дослідних тем кафедри дитячих інфекційних хвороб Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького: ,,Розробити нові методи лікування ікфекційних хвороб у дітей на основі вивчення лікарських препаратів еферентної корекції порушеного гомеостазу та модуляції імунної відповіді (№ державної реєстрації 0195U009808), ,,Вивчити детермінованість клінічного перебігу поліетіологічних гострих інфекційних хвороб у дітей функціональною спроможністю локальних механізмів захисту, характером та ступенем розладів системного гомеостазу відповідної специфічності (№ державної реєстрації 0103U 002370).

Мета дослідження: на основі з'ясування клініко-імуно-патогенетичних взаємозв'язків та вивчення в умовах експериментальної дифтерійної інтоксикації патоморфогенезу ультраструктурних змін клітин міокарда, периферичних нервів та нирок удосконалити методи лікування дифтерії шляхом спрямованої корекції виявлених зрушень.

Задачі дослідження:

1. Вивчити епідеміологічні та клінічні особливості сучасної дифтерії у дітей різних вікових груп.

2 З'ясувати детермінованість клінічного перебігу дифтерії у дітей функціональною спроможністю локальних механізмів захисту.

3. Удосконалити існуючі методи параклінічного моніторингу щодо визначення ступеня тяжкості та прогнозування перебігу дифтерії, оцінки ефективності лікування.

4. Вивчити особливості клінічного перебігу асоційованих зі стрептококовою інфекцією форм дифтерії, оптимізувати підходи до їх діагностики та лікування.

5. Проаналізувати вплив клінічно маніфестних проявів ураження ПНС та розладів вегетативного гомеостазу на перебіг дифтерії; встановити інформативність ЕНМГ- і КІГ- досліджень щодо визначення субклінічного рівня ураження цих відділів нервової системи, оцінки відновлення їх функціонального стану.

6. Вивчити патоморфогенез ультраструктурних змін, що розвиваються за умов ЕДІ в структурних елементах серцевого м'яза, включаючи інтракардіальні безмієлінові нервові волокна ВНС; в нервових волокнах ПНС, канальцевому та клубочковому відділах нефрону для обґрунтування оптимальних підходів щодо їх корекції.

7. На підставі вивчення змін ультраструктури різних відділів нефрону, виявлених в умовах ЕДІ на тлі проведення диференційованих варіантів специфічної детоксикації ПДС, з'ясувати ризик розвитку несприятливих наслідків багаторазового застосування надмірних доз цього гетерогенного імунопрепарату.

8. Вивчити ефективність ентерального та локального застосування ентеросорбента силларда-П при дифтерії у дітей. В дослідженнях in vitro з'ясувати механізми позитивної дії силларда-П .

9. Обґрунтувати доцільність включення в комплексне лікування дифтерії медикаментозних середників превентивного посилення енергетичного потенціалу кардіоміоцитів та послаблення надмірних парасимпатичних впливів на серцеву діяльність.

Об'єкт дослідження: патогенез, клініка і лікування дифтерії; особливості перебігу сучасної дифтерії у дітей.

Предмет дослідження: епідеміологічні та клінічні особливості сучасної дифтерії у дітей різних вікових груп; детермінованість клінічного перебігу дифтерії функціональною спроможністю локальних механізмів захисту; параклінічні критерії оцінки розладів системного гомеостазу, прогнозування перебігу та ускладнень дифтерії; інформативність КІГ- та ЕНМГ-досліджень щодо оцінки стану ВНС та ПНС при клінічно маніфестних та субклінічній (бактеріоносійство) формах дифтерії; дифтерійно-стрептококова мікст-інфекція; патоморфогенез ДМ; ультраструктурні еквіваленти специфічних токсичних уражень та несприятливих наслідків застосування гетерогенних білків ПДС за умов ЕДІ; оптимізація підходів до комплексного лікування дифтерії у дітей.

Методи дослідження: епідеміологічні, клінічні, бактеріологічні, імунологічні, спеціальні інструментальні (КІГ та ЕНМГ), власні лабораторні методи досліджень щодо з'ясування наслідків безпосереднього впливу ентеросорбента силларда-П на C.d., чутливість її до антибіотиків; морфологічні (автопсійні) - світлова мікроскопія; електронна мікроскопія тканин міокарда, нирок та периферичних нервів піддослідних тварин за умов ЕДІ.

Наукова новизна отриманих результатів. На основі творчого узагальнення багаторічних клінічних спостережень та цілеспрямовано проведених досліджень багатовекторного спрямування, включаючи експериментальне моделювання дифтерійної інтоксикації, вперше вивчено на органному, клітинному та субклітинному рівнях патогенетичні механізми розвитку поліорганних уражень при дифтерії, обґрунтовано можливі підходи щодо корекції виявлених зрушень; удосконалено параклінічні методи моніторингу за перебігом хвороби, визначенням ефективності лікування та повноти одужання.

Вивчено епідеміологічні та клінічні особливості сучасної дифтерії у дітей різних вікових груп.

Встановлено модифікуючий вплив супутньої стрептококової інфекції на клінічні прояви дифтерії, оптимізовано підходи до діагностики та лікування дифтерійно-стрептококової мікст-інфекції.

Обґрунтовано обмежені можливості використання показників вмісту МСМ в сироватці крові для оцінки ступеня тяжкості та прогнозування перебігу дифтерії.

З'ясовано, що захворюваність на дифтерію та формування різних щодо ступеня тяжкості клінічних форм хвороби значною мірою детерміновані функціональним станом локальних механізмів захисту.

Встановлено значну уразливість ВНС щодо пошкоджувальної ДТ за даними характерної клінічної симптоматики та результатів КІГ-досліджень. Показано, що ступінь вегетативного дисбалансу визначається тяжкістю та варіантом перебігу клінічної форми дифтерії.

Підтверджено інформативність ЕНМГ-досліджень щодо прогнозування розвитку ПДПН та оцінки повноту відновлення втрачених рухових функцій периферичних нервів. Наявність змін показників КІГ-досліджень у бактеріоносіїв C.d.tox+ за відсутності відхилень параметрів ЕНМГ-досліджень свідчить про меншу, порівняно з ВНС, уразливість ПНС щодо пошкоджувальної дії ДТ.

Обґрунтовано правомірність трактування носійства C.d.tox+ як субклінічної форми дифтерії новими даними спеціальних лабораторних та інструментальних досліджень, результати яких принципово однотипні зі змінами параметрів відповідних досліджень, проведених у хворих на клінічно маніфестні форми дифтерії.

Вперше вивчено вплив ДТ на ультраструктуру різних клітинних елементів серцевого м'яза, ВНС та ПНС на послідовних етапах ЕДІ у морських свинок. Підтверджено більшу уразливість ВНС щодо пошкоджувальної дії ДТ порівняно з ПНС. Апоптичний характер ультраструктурних змін клітин ПНС можна вважати прогнозно сприятливим в плані можливості відновлення їх функціональної здатності та морфологічної структури.

Вперше виявлені на ранніх етапах ЕДІ ультраструктурні зміни кардіоміоцитів свідчать про недостатнє забезпечення їх енерговмісними речовинами. На більш пізніх етапах ЕДІ на тлі розладів мікроциркуляції визначається чітка прогредієнтність змін ультраструктури як скоротливих, так і провідних кардіоміоцитів. Незворотні зміни ПСС - від синусового вузла до кінцевих розгалужень гілок пучка Гіса, що настали при летальному завершенні дифтерії, проілюстровано даними спеціальних постмортальних гістологічних досліджень.

Істотні ультраструктурні зміни виявлені на ранніх етапах ЕДІ в канальцевому відділі нефрону. В клубочковому апараті в ці терміни наявні лише ознаки підвищеної проникності базальної мембрани гемокапілярів, що може сприяти осіданню на них речовин білкової природи, особливо ІК.

Вперше доведено імунокомплексний генез ураження клубочкового апарату нирок, що розвивається за умов ЕДІ при багаторазовому введенні надмірних доз гетерогенної ПДС.

Практичне значення одержаних результатів. Врахування виявлених епідеміологічних та клінічних особливостей сучасної дифтерії у дітей різних вікових груп дає змогу покращити ранню та диференційну діагностику дифтерії, своєчасно призначити адекватне лікування і провести комплекс протиепідемічних заходів, в осередку інфекції.

Аргументовано доцільність проведення при підозрі на дифтерію бактеріологічних досліджень не лише в плані пошуку C.d., але й іншої бактерійної флори, зокрема патогенної стрептококової. Асоційованим зі стрептококовою інфекцією формам дифтерії властиві не характерні для класичної дифтерії клінічні симптоми (яскрава перифокальна гіперемія слизової оболонки, значна поширеність та глибина локальних запально-деструктивних змін, щільність набряку шиї при тяжких формах хвороби; інтенсивний локальний біль), що слід враховувати при діагностуванні дифтерії.

Аргументовано доцільність проведення при дифтерії інструментальних методів досліджень: для оцінки стану ВНС - КІГ, ПНС - ЕНМГ. Значне посилення в динаміці хвороби ваготонічної активності за даними КІГ прогнозує затяжну реконвалесценцію та імовірність розвитку ДМ. Динамічні ЕНМГ дослідження дають змогу прогнозувати розвиток ПДПН, визначити повноту одужання та відновлення функціонального стану ПНС у реконвалесцентів дифтерії.

Удосконалено підходи щодо проведення при дифтерії специфічної детоксикації.

Оптимізовано антибіотикотерапію: при дифтерійно-стрептококовій мікст-інфекції слід врахувати ступінь чутливості до антибіотиків не лише C.d., але й циркулюючих штамів патогенних стрептококів.

Підтверджено ефективність ентеросорбента силларда-П в комплексному лікуванні дифтерії при одночасному ентеральному та локальному застосуванні препарату.

Розроблено ефективний метод превентивного посилення енергетичного потенціалу кардіоміоцитів шляхом призначення на ранніх етапах захворювання ретаболілу - стероїдного анаболічного препарату пролонгованої дії, наступного послаблення надмірних парасимпатичних впливів на серцеву діяльність атропіном - М-холінолітичним середником.

Результати дисертаційної роботи впроваджено: в практику дитячих лікувально-профілактичних закладів охорони здоров'я України, а саме клінічної інфекційної лікарні м.Львова, обласної дитячої інфекційної лікарні м.Вінниці, обласної дитячої інфекційної лікарні м.Харкова, міської дитячої інфекційної лікарні м.Одеси, центральної дитячої поліклініки Шевченківського району м.Києва, обласної дитячої клінічної лікарні м.Дніпропетровська, а також у навчальний процес Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького, Вінницького національного медичного університету ім. М.І.Пирогова, Харківського державного медичного університету, Одеського державного медичного університету, Дніпропетровської державної медичної академії.

Особистий внесок здобувача. Автором особисто визначено напрямок наукового дослідження, проведено аналітичний огляд літератури, здійснено патентно-інформаційний пошук, сформульовані мета і задачі дисертаційної роботи. Проведено комплексне клініко-епідеміологічне обстеження хворих. Проаналізовано результати бактеріологічних, біохімічних, імунологічних та інструментальних досліджень. Відповідно до задач, поставлених метою дослідження, автором розроблені диференційовані варіанти ЕДІ. Останні проведені в лабораторії електронної мікроскопії Центральної науково-дослідної лабораторії Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького. Оцінку ультраструктурних змін клітинних та неклітинних елементів уражених тканин проведено за методологічної та консультативної допомоги завідувача лабораторії електронної мікроскопії с.н.с., к.б.н. Ковалишина В.І. Інтерпретація результатів електронограм авторська. Лабораторні дослідження щодо з'ясування механізмів позитивної дії локально застосованого ентеросорбента силларда-П проведено за спеціальними методиками, розробленими за співавторства дисертанта. Узагальнено результати досліджень, обґрунтовані висновки і практичні рекомендації. Підготовлено матеріали для публікацій, оформлено дисертаційну роботу.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертаційної роботи викладені та обговорені на ювілейній науково-практичній конференції, присвяченій 25-річчю створення Львівської міської клінічної лікарні швидкої медичної допомоги (27-28 лютого 1997р., м. Львів), Х з'їзді педіатрів України (13-14 жовтня 1999р., м. Київ), науково-практичній конференції ,,Антибактерійна, протизапальна та імуноактивна терапія в педіатрії” (18-19 квітня 2000р., м. Київ), конгресі СФУЛТ (13 - 17 серпня 2000р., Львів - Трускавець), науково-практичній конференції і пленумі Асоціації інфекціоністів України ,,Нейроінфекції. Інші інфекційні хвороби” (26-27 квітня 2001 р., м. Харків), науково-практичній конференції ,,Актуальні питання інфекційних захворювань у дітей” (2-3 жовтня 2001р., м. Одеса), 2-й науково-практичній конференції ,,Антибактерійна, протизапальна та імуноактивна терапія в педіатрії” (17 - 18 квітня 2001р., м.Київ), науково-практичній конференції ,, Ендогенна інтоксикація та її корекція в педіатрії” (18-19 вересня 2001р., м.Тернопіль), науково-практичній конференції і пленумі Асоціації інфекціоністів України ,,Тяжкі форми інфекційних хвороб і невідкладні стани” (16-17 травня 2002 р., м. Дніпропетровськ), VI з'їзді інфекціоністів України ,,Клінічні проблеми боротьби з інфекційними хворобами” (25-27 вересня 2002р., м. Одеса), науково-практичній конференції і пленумі Асоціації інфекціоністів України ,,Керовані інфекції” (14-15 травня 2003 р., м. Івано-Франківськ), Конгресі педіатрів України ,,Актуальні проблеми і напрямки розвитку педіатрії на сучасному етапі” (7-9 жовтня 2003 р., м. Київ), науково-практичній конференції і пленумі Асоціації інфекціоністів України ,,Вірусні хвороби. Токсоплазмоз. Хламідіоз” (5-6 травня 2004 р., м. Тернопіль), науково-практичній конференції і пленумі Асоціації інфекціоністів України ,,Хіміотерапія та імунокорекція інфекційних хвороб” (30 травня - 1 червня 2005 р., м. Тернопіль), VII з'їзді інфекціоністів України ,, Інфекційні хвороби - загальномедична проблема” (27-28 вересня 2006р., м. Миргород).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 53 наукові праці, з них 25 - в журналах, рекомендованих ВАК України для публікації матеріалів дисертаційних досліджень (14 - у моноавторстві), 24 - в збірниках матеріалів та тез доповідей профільних з'їздів, конгресів, науково-практичних конференцій; 2 інформаційні листи, монографію та методичні рекомендації.

Обсяг та структура дисертації. Основний зміст роботи викладений на 309 сторінках тексту і складається із вступу, огляду літератури, розділу ,,Матеріали і методи”, 5 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення їх результатів, висновків, практичних рекомендацій. Список використаних джерел - 445 кирилицею і 184 латиницею, та ,,Додатки” викладено на 79 сторінках. Робота ілюстрована 43 таблицями та 36 рисунками.

Основний зміст роботи

Робота базується на результатах клінічних спостережень, бактеріологічних, біохімічних, імунологічних та інструментальних досліджень, проведених у дітей, хворих на клінічно маніфестні та субклінічні (бактеріоносійство C.d.tox+) форми дифтерії; спеціальних постмортальних гістологічних та експериментальних досліджень з моделюванням дифтерійної інтоксикації у морських свинок.

Матеріали і методи дослідження. Обстежено 268 дітей віком від 6,5 міс до 14 років, хворих на клінічно маніфестні форми дифтерії. У 262 (97,8%) хворих діагноз дифтерії підтверджений бактеріологічно виділенням токсигенних штамів C.d. З них у 248 (92,5%) хворих ідентифіковано тип gravis, у 14 (5,2%) mitis. У 6 хворих діагноз дифтерії базувався на типовій клінічній симптоматиці та даних епідеміологічного анамнезу (тривалий та близький контакт з хворим на дифтерію). Обстежено також 828 дітей віком від 2-х до 14 років - носіїв токсигенних штамів Corynebacterium diphtheriae (C.d.), виявлених серед контактних в осередках інфекції.

Обсяг клінічних спостережень, лабораторних, інструментальних, спеціальних та експериментальних досліджень наведено в таблиці.

При аналізі результатів роботи керувалися наближеними до міжнародних критеріями класифікації клінічних форм дифтерії, що співзвучні з викладеними в методичних рекомендаціях Ж.І.Возіанової зі співавторами (1993) та С.О.Крамарєва зі співавторами (1996).

В динаміці хвороби проводились загальноприйняті лабораторні дослідження ЕКГ-моніторинг.

З мікробіологічних методів діагностики проводили бактеріоскопію мазків слизу з ділянок уражень (попередній, орієнтовний метод) та повне бактеріологічне дослідження (виділення культури збудника, визначення його токсигенності, чутливості до антибіотиків).

Із серологічних методів діагностики дифтерії використовували реакцію пасивної гемаглютикації (РПГА). РПГА визначали в день поступлення у стаціонар (до введення протидифтерійної сироватки). Мінімальним захисним титром антитіл до дифтерійного токсину в РПГА вважали 1:40, що відповідає 0,1 МО/мл; середнім - 1:80-1:160 (0,2-0,5 МО/мл), високим - 1:320-1:640 (1,0 МО/мл).

Паралельно з пошуком С.d. проводили бактеріологічні дослідження слизу з рото- та носоглотки на іншу патогенну та умовно-патогенну мікрофлору. У разі виділення патогенних стрептококів, імунну відповідь стрептолізину-О, визначали за рівнем анти-О-стрептолізину (АСЛО). Рівень останнього в сироватці крові визначали за допомогою рафтоциту - сухого О-стрептолізину.

Ступінь розладів системного гомеостазу оцінювали за показниками загального пулу речовин середньої молекулярної маси - ,,молекул середньої маси” (МСМ) в сироватці крові, експрес-методом Н.І. Габрієляна (1985).

Кількісний вміст МСМ в сироватці крові визначили спектрофотометрично за методом В.В. Николайчика (1991), фракціонування МСМ - методом диск-електрофорезу в трис-гліцериновому буфері при рН 8,3, використовуючи 15% акриламід. Для фарбування електрофореграм застосовували 0,25% розчин Кумасі G-250. Денситограми електрофореграм отримували, користуючись денситометром МФ-2.

Стан неспецифічної резистентності організму оцінювали за такими тестами: фагоцитарною активністю нейтрофілів (ФАН) периферичної крові, метаболічною активністю їх за даними тесту відновлення нітросинього тетразолію (НСТ) та вмістом в них лізосомальних катіонних білків (КБ).

Оцінку стану системного гуморального імунітету в динаміці хвороби визначали за вмістом основних класів імуноглобулінів (М,А,G) в сироватці крові. Стан локальних механізмів імунного захисту в нестимульованій слині визначали за вмістом IgA та секреторного імуноглобуліну А (SІgA). При цьому користувалися класичним методом радіальної імунодифузії в гелі за Манчіні (1965).

При вивченні стану КР слизової оболонки ротоглотки враховували, що основними представниками нормальної мікрофлори мигдаликів є лактобактерії та б-стрептококи. Кількість лактобактерій визначали методом позамежних десятикратних розведень матеріалу, відібраного з поверхні слизової оболонки ротоглотки, рівної площі стандартного тампона. Для підрахунку середніх значень рівня лактобактерій визначали десятковий логарифм. За норму взято величини, отримані при дослідженні стану КР слизової оболонки ротоглотки у 25 здорових дітей такого ж віку. Вони становлять 6,64±0,09 (lg).

Оцінку безпосереднього впливу ентеросорбента силларда-П на C.d. дифтерії та чутливість її до антибіотиків проведено за розробленими нами методами досліджень.

Імовірну бактеріоцидну дію силларда-П визначали двома способами. 1. Добову культуру C.d. пересівали одночасно на 2 чашки Петрі з елективним поживним середовищем, добавляючи в одну з них по 1 мл завису силларда-П різної концентрації: 0,01%, 0,1% та 1,0%. Друга одночасно засіяна чашка Петрі служила контролем. Результати пересівів оцінювали після інкубування в термостаті впродовж 24-26 годин візуально. 2. В чашки Петрі з добовою культурою C.d. добавляли по 5 мл 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,5% та 1,0% завису силларда-П. Після експозиції 30 хв., 4 год., 12 і 24 год. з кожної чашки Петрі по 1мл змиву, що містив відповідні мікробні культури, адсорбовані на силларді-П, пересівали на тверді поживні середовища. Результати оцінювали після інкубування в термостаті впродовж 24-26 годин візуально.

Вплив силларда-П на чутливість C.d. до антибактерійних середників визначали за результатами досліджень, проведених паралельно з адсорбованими на силларді-П мікробними культурами, одержаними вищеописаним способом, шляхом зіставлення з контрольними показниками.

Для визначення чутливості C.d. до антибактерійних середників застосовували загальноприйнятий метод дифузії в агар з використанням комерційних дисків, насичених відповідними хіміопрепаратами.

Морфологічне дослідження провідної системи серця (ПСС) у померлих від дифтерії дітей проведено за допомогою спеціальної методики, розробленої Синьовим О.Ф. в НДІ серцево-судинної хірургії ім. А.Н. Бакулєва. Ця методика включає: спеціальний органозберігаючий розтин серця; анатомічне виділення ПСС і судин за допомогою мікропрепарування, морфометрію ПСС, анатомо-гістологічне дослідження ПСС і інших структурих елементів серця.

Стан вегетативної нервової системи (ВНС), зокрема вихідного вегетативного тонусу (ВВТ) та вегетативної реактивності (ВР) оцінювали за методом математичного аналізу серцевого ритму - кардіоінтервалографії (КІГ). Кардіоінтервалограми реєстрували на вітчизняному шестиканальному поліграфі П6Ч-01 в другому стандартному відведенні (тут найкраще візуалізується зубець R). Аналізували динамічний ряд із 100 послідовних кардіоциклів R-R за допомогою обчислювального комплексу на базі ЕОМ ЕС-1841 за спеціальною програмою.

Субклінічний рівень ураження периферичних нервів визначали за даними стимуляційної електронейроміографії (ЕНМГ). Останню проводили на вітчизняному поліграфі П6Ч-01 за загальноприйнятою методикою з дистальним накладанням реєструючих електродів, проксимальним - стимулюючих (на різних ділянках нервового стовбура). Характер розладів функціонування периферичних нервів оцінювали за такими показниками: швидкістю проходження імпульсу по рухових волокнах периферичних нервів нижніх кінцівок (великому гомілковому, малому гомілковому, серединному), амплітудою М-відповіді, термінальною латентністю.

Експериментальні дослідження виконані при дотриманні правил проведення робіт з використання лабораторних тварин (1977), Конвенції Ради Європи про охорону хребетних тварин, що використовуються в експериментальних та інших наукових цілях (1986), Директиви ЄЕС 609 (1986) та Наказу МОЗ України № 281 від 01.11.2000р. ,,Про міри по подальшому вдосконаленню організаційних норм роботи з використанням експериментальних тварин”.

Експериментальну дифтерійну інтоксикацію (ЕДІ) викликали шляхом парентерального введення 0,5 DLmin ДТ (виробник - підприємство “Біолік” м. Харків) морським свинкам в ділянку стегна однієї із задніх кінцівок. Ультраструктурні зміни міокарда, нирок, вегетативної і периферичної нервової систем, зумовлені безпосередньою пошкоджувальною дією ДТ, вивчені у 26 морських свинок на послідовних етапах ЕДІ: через 24 год, на 7 діб та 4 місяці. Передбачувані несприятливі наслідки застосування мегадоз ПДС при ЕДІ стосовно ураження клубочкового відділу нефрону - у 20 морських свинок. Контрольна група - 2 інтактні морські свинки.

Ультратонкі зрізи готували на ультрамікротомі УМТП-3М за допомогою скляних ножів, виготовлених на приладі ССН-1. Вивчення і фотографування матерілу проводили за допомогою мікроскопу УЕМВ-100К при прискорюючій напрузі 75 кВ і збільшеннях на екрані мікроскопу у 2000 - 32000 рази.

Показники проведених клінічних, лабораторних та інструментальних досліджень оброблено методом варіаційної статистики з визначенням наступних величин: середнього арифметичного (М), стандартної похибки середнього арифметичного (m), коефіцієнта Стьюдента-Фішера (t), відносної величини (p), стандартної похибки відносної величини (mp), критеріїв ч2 Пірсона та Романовського, методу оцінки різниці між частотами появи ознак в окремих серіях спостережень, коефіцієнта лінійної кореляції (r). Для визначення достовірності коефіцієнта кореляції останній перетворювали в критерій Z (за таблицею Фішера) і визначали Р.

Результати дослідження та їх обговоренню. В клінічній лікарні м. Львова протягом 1991-2002 рр. - періоду епідемічного спалаху дифтерії, на стаціонарному лікуванні знаходилося 268 дітей, хворих на клінічно маніфестні форми дифтерії та 828 бактеріоносіїв C.d.tox+. Власне у цих пацієнтів проведені спостереження щодо вивчення епідеміологічних закономірностей та особливостей клінічного перебігу сучасної дифтерії у дітей; комплексні параклінічні дослідження - лабораторні та інструментальні, щодо оцінки розладів системного та локального гомеостазу, визначення характеру та ступеня ураження серцево-судинної, нервової та сечовидільної систем, їх субклінічного рівня, розроблення оптимальних методів комплексного лікування дифтерії.

У 1991 році -- першому році епідемії дифтерії, у Львівській області показники захворюваності на дифтерію найбільш яскраво віддзеркалили початкові бурхливі темпи інтенсифікації епідемічного процесу. Так, якщо у 1990 році в нашій області було зареєстровано лише 3 випадки захворювання на дифтерію, в 1991 році -- 190: дорослих -- 121 (6,9 на 100 тис. населення), дітей до 14 років -- 69 (11,2 на 100 тис. населення). Ці показники в декілька разів перевищували середні показники захворюваності на дифтерію по Україні. Кожен 5-й захворілий на дифтерію в Україні у 1991 році - житель Львівської області. В 1992, 1993, 1995 і 1996 рр. захворюваність на дифтерію у Львівській області коливалась в межах 5,4 - 5,9, в 1994 році становила 3,5, в 1997 році - 2,75, в 1998 році - 1,9, в 1999 і 2000 рр. - 0,7 на 100 тис. населення. У 2001 році на дифтерію захворіло лише 3 дітей, у 2002 році - одна дитина. В наступні 2 роки - 2003 і 2004, випадків захворювання на дифтерію у Львівській області не зареєстровано. Відтак 2002 роком було обмежено період проведених нами клініко-епідеміологічних спостережень, різнопланових лабораторних та інструментальних досліджень. В постепідемічний період були проведені експериментальні дослідження, доцільність виконання яких визначили проблемні питання лікування дифтерії, що виникли під час періоду епідемічного спалаху дифтерії.

Дані епідеміологічного аналізу свідчать про наступне. 137 (51,1%) хворих на дифтерію дітей поступили в стаціонар з осередків інфекції, де спостерігалися групові захворювання осіб різних вікових груп. В багатодітних сім'ях, що проживали в незадовільних матеріально-побутових умовах, на клінічно маніфестні форми дифтерії хворіли всі або переважна більшість дітей. Йдеться, таким чином, про збільшення індекса сприйнятливості до дифтерії за наявності певних обтяжливих передумов.

З дотриманням вимог чинного календаря щеплень імунізовано 55 (20,5%) хворих, з порушеннями правил вакцинації - 74 (27,6%), ревакцинації - 23 (8,6%), вакцинації та ревакцинації - 89 (33,2%) хворих. У 27 (10,1%) хворих щеплення не проводилися.

Впродовж всіх років епідемії серед хворих на дифтерію у Львівській області переважали дорослі. Переважна захворюваність на дифтерію дорослих спостерігалася на всій території України, охопленій епідемією [Ж.И. Возианова и соавт., 1991; Ю.Л. Волянський і співавт., 1991; А.М. Щербінська, 1995; В.Ф. Марієвський і співавт.,1999]. Доречно зазначити, що і в епідемічно благополучних країнах серед захворілих на дифтерію під час епізодичних спалахів домінують дорослі [B.Cristenson et al.,1985; M.B. Coyle et al.,1989]. Це може бути зумовлене падінням з віком напруженості поствакцинального протидифтерійного імунітету [О.В. Деміховська,2001].

Дітей віком до 2-х років - 5 (1,9%) хворих (з них лише одна дитина першого року життя - 6,5 міс.), 3-6 - 59 (22,0%), 7-10 - 82 (30,6%), 11-14 років - 122 (45,5%) хворих. Питома частка хворих на дифтерію дітей серед всіх захворілих в динаміці епідемії коливалась в межах 36,3 - 10,0 %.

В перші 2 роки епідемії - 1991 і 1992 рр., привертає увагу висока захворюваність на дифтерію дітей у вікових групах 6-8 та 11-14 років. Очевидний в цьому плані негативний вплив внесення недоречних змін в календар щеплень напередодні епідемії - відміна ревакцинації у віці 6 та 11 років

З клінічних особливостей сучасної дифтерії у дітей привертає увагу наступне:

Щодо локалізації запального процесу переважало ураження ротоглотки. Локалізовані форми дифтерії ротоглотки (піднебінних мигдаликів: катаральна, острівцева та плівчаста) спостерігалися у 113 (42,2%) хворих, поширені - у 84 (31,3%) хворих, комбіновані - у 67 (24,8%) хворих. При комбінованих формах дифтерії спостерігалося поєднане ураження ротоглотки і гортані (27 хворих), ротоглотки і носа (24), носа, ротоглотки і гортані (16 хворих).

За відсутності різниці в частоті локалізованих форм дифтерії ротоглотки (піднебінних мигдаликів) у вікових групах 3-6, 7-10 та 11-14 років, поширені форми спостерігалися переважно у дітей 11-14 років, комбіновані - у віці 3-6 років.

Впродовж всього періоду наших спостережень в жодному випадку не було достатньо підстав для діагностування ізольованої форми дифтерії гортані. Ці дані клінічних особливостей сучасної дифтерії у дітей заслуговують на увагу. Адже серед 112 хворих на дифтерію дітей, які лікувалися в клінічній інфекційній лікарні м. Львова впродовж 50-х років минулого століття, у 24 (21,4%) було діагностовано ізольовану форму дифтерії гортані (дифтерійний круп). Проте симптоми ураження гортані з розвитком стенозу, включаючи декомпенсовану та, навіть, асфіксійну стадії, домінували серед клінічних симптомів комбінованих форм дифтерії (ротоглотки+гортані, носа+ротоглотки+гортані) у 19 хворих, яких ми спостерігали під час епідемії 90-х років.

Дифтерія носа у 40 хворих була компонентом різних комбінованих форм хвороби. З рідкісних форм дифтерії спостерігали єдиний випадок специфічного ураження шкіри у дитини віком 6,5 місяців.

У 58 (21,6%) хворих діагностовано легку форму дифтерії, у 141 (52,6%) хворих - середньотяжку, у 69 (25,7%) хворих - тяжку.

За ступенем тяжкості - співвідношенням легких, середньотяжких та тяжких форм дифтерії, вікові групи 3-6 та 11-14 років істотно не різнилися. У дітей 7-10 років частіше спостерігалися легкі форми хвороби. Серед фонових чинників, що обтяжували перебіг дифтерії, у дітей 3-6 років домінували повторні ГРВІ. У дітей 11-14 років - рецидивуючий та хронічний тонзило-фарингіт.

Констатовані в багатьох випадках особливості клінічного перебігу дифтерії у дітей свідчили про ймовірність асоційованих зі стрептококовою інфекцією форм хвороби. Вплив цього паразитоценозу на перебіг дифтерії у дітей вивчено на підставі аналізу результатів обстеження 132 хворих, у яких, крім пошуку C.d., були проведені цілеспрямовані бактеріологічні дослідження щодо виділення супутньої патогенної та умовно-патогенної бактерійної флори. У разі виділення патогенних стрептококів етіологічну причетність їх до наявної клінічної симптоматики підтверджено констатацією сенсибілізації організму до стрептолізину-О (СЛО) у 78,4% (29 із 37 обстежених) хворих. Хворими на дифтерійну моноінфекцію вважали лише тих пацієнтів, у яких були проведені цілеспрямовані бактеріологічні дослідження щодо виділення супутньої патогенної мікрофлори і результати цих досліджень були від'ємними.

При дифтерійно-стрептококовій мікст-інфекції порівняно з дифтерійною моноінфекцією преморбідний фон частіше був обтяжений повторними гострими респіраторними захворюваннями і загостреннями хронічного тонзиліту (відповідно у 58,6% і 65,5% проти 40,5% і 43,2% хворих p1,2 0,05). У цих хворих переважали середньотяжка та тяжка форми дифтерії (відповідно у 55,2% проти 48,7% і 32,6% проти 24,3%; p 1,2 0,05). Серед не характерних для класичної дифтерії клінічних особливостей дифтерійно-стрептококової мікст-інфекції домінують: яскрава перифокальна гіперемія слизової оболонки, щільність набряку підшкірної основи шиї при тяжких формах хвороби, інтенсивний локальний біль, більш значне і тривале підвищення температури тіла.

Серед специфічних ускладнень дифтерії домінував міокардит.

Клінічним проявам ДМ передували зміни ЕКГ. Клінічно маніфестні форми ДМ з характерними ЕКГ-змінами діагностовано при легкій формі дифтерії - у 15,5% хворих, середньотяжкій - у 54,6% хворих (легкого ступеня тяжкості - у 34,8% середньотяжкого - у 19,8% хворих). При тяжкій формі міокардит розвинувся у всіх 69 (100%) хворих (середнього ступеня тяжкості у 79,7% хворих, тяжкого - у 20,3% хворих. У 19,1% хворих на середньотяжку та 79,7% хворих на тяжку форму дифтерії розвитку ДМ передували ранні розлади геодинаміки.

При діагностуванні ДМ та визначенні ступеня тяжкості його керувалися критеріями, запропонованими Ж.І.Возіановою зі співавторами (1993), що співзвучні з рекомендаціями Нью-Йоркської асоціації кардіологів.

Середньотяжка та, особлива тяжка форми ДМ часто поєднувалися з іншими специфічними ускладненнями дифтерії (поліорґанні ураження). Серед них на увагу заслуговують, насамперед, неврологічні ускладнення.

В плані клінічно маніфестних неврологічних ускладнень дифтерії найбільш показові ранні та пізні полінейропатії.

Ранні дифтерійні полінейропатії (РДПН), зумовлені ураженням черепних нервів, при легкій формі дифтерії розвинулися лише у 2 (3,5%) хворих, середньотяжкій -- у 26 (18,4%) хворих, тяжкій -- у 57 (82,6%) хворих. РДПН проявлялися здебільшого бульбарним симптомокомплексом: парезами (паралічами) м'якого піднебіння, м'язів глотки, гортані. Перебіг РДПН при легкій та середньотяжкій формах дифтерії був сприятливим. Тривалість клінічних проявів РДПН коливалась в межах 6 - 20 днів. При тяжкій формі дифтерії РДПН розвинулися у 57 (82,6%) хворих, здебільшого уже наприкінці першого тижня захворювання (часто ще при збереженні нальоту на слизовій оболонці ротоглотки). Параліч м'якого піднебіння поєднувався з паралічем м'язів глотки (49 хворих) і гортані (13 хворих). У 10 хворих на 12 - 17-й дні хвороби виявлено парез акомодації.

ПДПН з переважним ураженням нижніх кінцівок розвинулися на 4 - 6 тижні від початку захворювання у 13 із 69 (18,8%) хворих при тяжкій формах дифтерії і 2 із 141 (1,4%) хворих - при середньотяжкій, супроводжувалися. У 2 із 15 хворих на тяжку форму дифтерії ПДПН проявлялися генералізованими ураженнями ПНС - з поширенням процесу на м'язи шиї, потилиці, хребта, грудної клітки, діафрагми. Відновлення втрачених рухових функцій при ПДПН було дуже повільне: у 14 хворих тривало 2 - 4 місяці, у одної хворої - близько 7 місяців

Серед нефрологічних ускладнень дифтерії домінував (ГТН) як ,,фазовий стан”, що розвивався на тлі максимальної маніфестації проявів початкового специфічного токсикозу: у 88,4% хворих на тяжку і 40,4% - середньотяжку форми дифтерії. Діагноз ГТН базувався, головним чином, на даних лабораторних досліджень - характерних змінах складу сечі (значна протеїнурія, наявність вилужених еритроцитів, лейкоцитів та поодиноких циліндрів). У разі позитивної динаміки загальноінтоксикаційних проявів дифтерії склад сечі поступово нормалізувався.

У 23 хворих ураження нирок було своєрідним. На тлі транзиторних проявів ГТН прогресували клініко-лабораторні симптоми ураження клубочкового апарату нирок. Розвивався гострий гломерулонефрит (ГГН). При аналізі анамнестичних даних, що могли вплинути на розвиток ГГН, нашу увагу привернуло наступне. У 19 із 23 хворих на дифтерію дітей ГГН розвинувся на першому етапі епідемії, коли відповідно до чинних інструкцій при лікуванні дифтерії застосовувалося багаторазове введення мегадоз гетерогенної ПДС. За таких передумов імовірне приєднання імунокомплексних механізмів пошкодження клубочкового апарату нирок [А. Ройт, 2000].

Вважаючи імовірною причетність імунокомплексних механізмів ураження клубочкового апарату нирок за умов повторного застосування при дифтерії надмірних доз ПДС, проведені відповідні експериментальні дослідження. Попередньо за умов ЕДІ було вивчено також наслідки безпосередньої пошкоджувальної дії ДТ стосовні різних структурних елементів нирок, міокарда, вегетативної та периферичної нервової систем. Результати цих досліджень будуть проаналізовані нижче.

Всі хворі на легку та середньотяжку форми дифтерії видужали. Середній ліжко-день при легкій формі дифтерії становить 14,8±0,9, при середньотяжкій - 19,7±0,7. Тривалість стаціонарного лікування при тяжких формах дифтерії коливалась від 31 до 48 днів, а середній ліжко-день становить 37,2±1,9.

У 15 хворих на тяжкі комбіновані форми дифтерії при пізньому поступленні в стаціонар, несвоєчасності призначення специфічної детоксикаційної та антибіотикотерапії застосованим комплексом корекційних заходів не вдалося забезпечити одужання Летальність становить 5,6%.

Оскільки успіх лікування дифтерії значною мірою визначається своєчасно розпочатою та перманентною корекцією індукованих ДТ розладів системного гомеостазу, безперечна необхідність пошуку об'єктивних параклінічних тестів оцінки ступеня цих розладів. Беручи до уваги численні повідомлення про інформативність підвищення вмісту в сироватці крові МСМ щодо визначення ступеня метаболічної інтоксикації при різних захворюваннях [Л.В. Громашевська, 1997, 2005], відповідні лабораторні дослідження проведені нами і при дифтерії у дітей.

При поступленні в стаціонар, в періоді максимальної маніфестації клінічних проявів дифтерії, спостерігається статистично достовірне підвищення вмісту МСМ в сироватці крові. Проте повної співзвучності між ступенем підвищення вмісту МСМ в сироватці крові та тяжкістю клінічної форми дифтерії не виявлено. Вона наявна лише в межах порівняння легкої форми дифтерії з середньотяжкою та тяжкою (0,439±0,022 і 0,486±0,029 проти 0,240±0,026 ум. од. опт. щільн.;р1,2<0,05).

При середньотяжкій та тяжкій формах дифтерії на 5-7 день лікування, попри чітку позитивну динаміку клінічних проявів хвороби, не констатовано достовірного зниження в сироватці крові вмісту МСМ порівняно з вихідними даними (0,459±0,041 і 0,504±0,039 проти 0,439±0,022 і 0,486±0,029 ум. од. опт. щільн.;р>0,05). Оскільки в ці строки настання чіткої позитивної динаміки клінічних проявів дифтерії забезпечуються, насамперед, інактивацією ДТ ПДС, зниження його концентрації в сироватці крові не може позначитися на вмісті МСМ. Адже молекулярна маса речовин, що входять до загального пулу МСМ, коливається в межах 300-5000 дальтон, а молекулярна маса ДТ становить близько 63000 дальтон [А.А. Воробьев, 1978]. Тому при дифтерії за динамікою показників вмісту МСМ в сироватці крові не можна оцінювати адекватність дозування ПДС та вважати цей показник критерієм визначення ефективності специфічної серотерапії.

При ретроспективному аналізі показників вмісту МСМ в сироватці крові у хворих на середньотяжку та тяжку форми дифтерії виявлено чітке підвищення цього показника напередодні клінічної маніфестації деяких ускладнень. Так, у 20 хворих на дифтерію дітей, обстежених напередодні розвитку нефрологічних ускладнень - ГТН та ГГН, вміст МСМ в сироватці крові значно перевищував нормальні показники (0,240±0,026 ум. од.), коливаючись в межах від 0,472 до 0,508 ум. од. опт. щільності. Очевидно, МСМ в надлишку нагромаджувалися в сироватці крові ще до настання змін загальноприйнятих параклінічних показників (загальний аналіз сечі), суттєво випереджуючи розвиток характерних клінічних симптомів нефрологічних ускладнень дифтерії,

Попри те, що вміст МСМ підвищується напередодні розвитку ДМ, використання цього показника як критерію прогностичного є проблематичним. Адже міокардит у переважної більшості хворих на дифтерію розвивається на тлі збереження мультифакторно детермінованих розладів гомеостазу, індукованих ДТ. Визначити ступінь причетності окремих чинників до підвищення вмісту МСМ в сироватці крові в такій ситуації неможливо. Аналогічною закономірністю можна аргументувати також проблематичність прогнозування при дифтерії РПНП, що розвиваються здебільшого ще за наявності розладів системного гомеостазу.

Не виявлено підвищення вмісту МСМ в сироватці крові напередодні розвитку ПДНП. Адже появі симптомів ПДПН передує клінічно безсимптомний період морфофункціональних змін уражених ДТ нервових волокон, що не супроводжується розладами системного гомеостазу.

Дані динаміки вмісту МСМ в сироватці крові при комбінованих формих дифтерії (ротоглотки +носа + гортані) свідчать про можливість прогнозування пневмонії - імовірного в такій ситуації неспецифічного ускладнення.

Крім вмісту загального пулу МСМ в сироватці крові, у 9 дітей віком від 3 до 14 років, хворих на локалізовану (3) та поширену (6) форми дифтерії ротоглотки, ідентифіковано спектри МСМ за їх електрофоретичними властивостями. При цьому виявлено додаткову 11-у фракцію МСМ, а також двократне підвищення процентного вмісту 8-ї фракції МСМ порівняно з відповідним показником здорових дітей (5,8% проти 2,6%). Виявлені при дифтерії відмінності в структурі МСМ порівняно з іншою інфекційною хворобою - епідемічним паротитом, свідчать про можливу етіоспецифічність денситограм; неоднозначне співвідношення в загальному пулі МСМ різних за молекулярною масою та електрофоретичними властивостями токсичних метаболітів.

Стан локальних механізмів захисту ділянки вхідних воріт інфекції при дифтерії вивчено вмістом в слині імуноглобулінів місцевої дії, ФАН та КР слизової оболонки.

При поступленні в стаціонар як при легкій, так і середньо тяжкій формах дифтерії вміст IgA та SІgA в слині достовірно перевищує норму і становить відповідно 0,249±0,015 і 0,339±0,022 та 0,511±0,023 і 0,699±0,019 г/л проти 0,135±0,026 і 0,375±0,041г/л; р1,2<0,05. Між ступенем підвищення вмісту в слині цих імуноглобулінів і тяжкістю клінічної форми дифтерії констатовано пряму залежність (р1,2<0,05).

На 5 - 7 день лікування при легкій формі дифтерії середні значення вмісту в слині IgA та SІgA вірогідно перевищують вихідні дані (р<0,05), при середньотяжкій - в ці терміни наростає лише вміст в слині IgA (0,411±0,021 проти 0,339±0,022 г/л; р<0,05). Відповідних темпів наростання вмісту SІgA в слині немає. Це може бути зумовлено тим, що синтез ВСК, необхідний для утворення SІgA, ще недостатній в епітеліальних клітинах ураженої слизової оболонки ротової порожнини. сучасний дифтерія дитина

Достовірне підвищення вмісту в слині SIgA при середньотяжкій формі дифтерії констатовано лише на 13-17 день хвороби (0,968±0,017 проти 0,732±0,021 г/л; р<0,01). Це може свідчити про завершення репаративних процесів в епітеліальному покриві слизової оболонки ротоглотки і відновлення адекватного синтезу ВСК.

Тяжкій формі дифтерії властива значна розбіжність показників вмісту в слині імуноглобулінів класу А, що унеможливлює статистичну обробку матеріалу. Зазначимо водночас, що у переважної більшості хворих на тяжку форму дифтерії спостерігається дефіцит SІgA в слині, що може бути зумовлено як недостатнім синтезом ВСК значно ураженою слизовою оболонкою ротоглотки, так і неадекватністю імунної відповіді організму на антигенне подразнення.

Підвищення вмісту в слині імуноглобулінів класу А виявлено у 96 бактеріоносіїв C.d.tox+. При госпіталізації середні рівні вмісту в слині IgA та SІgA достовірно перевищують показники здорових дітей (0,218±0,019 і 0,459±0,017 г/л проти 0,135±0,026 і 0,375±0,04 г/л; (р1,2<0,05).Вміст імуноглобулінів місцевої дії залишається підвищеним і після завершення санаційного лікування (0,025 і 0,508±0,023 г/л проти 0,135±0,026 і 0,375±0,041 г/л; (р1,2<0,05). Це свідчить про активізацію локальних механізмів гуморального захисту і дає змогу трактувати бактеріоносійство C.d.tox+ як активний інфекційний процес субклінічного рівня.

Суттєві порушення виявлено при дифтерії і стосовно фагоцитарної активності нейтрофілів, що першими мігрують в зону ураження при мінімальних розладах локального гомеостазу. При легкій сприятливому перебігу та середньотяжкої форм дифтерії підвищується поглинальна здатність нейтрофілів (за даними показників ФЧ та ФІ) при одночасному посиленні їх метаболічної активності (за даними показників спонтанного НСТ-тесту та вмісту в нейтрофілах КБ). Це свідчить про адекватну реакцію ФАН. При повільному регресі клінічних проявів дифтерії та затримці локальних репаративних процесів виявлено дисбаланс функціонування ФАН: зниження поглинальної здатності при одночасному посиленні метаболічної активності.