Сучасна дифтерія у дітей: патогенез, клініка, лікування (клініко-експериментальне дослідження)

Оцінку ФАН у бактеріоносіїв C.d.tox+ проведено з урахуванням кратності виділення збудника. Як при одно- так і багатократному виділенні C.d.tox+ ФІ знижений, а ФЧ достовірно не відрізняється від значень цього показника у здорових дітей. Після досягнення санації статистично вірогідні зміни показників ФАН утримувалися лише у бактеріоносіїв з багатократним виділенням C.d. tox+. Отже, багаторазове виділення C.d.tox+ супроводжувалось стійкими порушеннями ФАН. При співставленні анамнестичних даних встановлено, що часті ГРВІ та хронічні запальні захворювання лімфоїдної тканини носо- та ротоглотки достовірно частіше спостерігалися при багатократному виділенні C.d. tox+ (74,0 % проти 31,3%; p <0,001). Серед бактеріоносіїв з багатократним виділенням C.d. tox+ переважали діти із малозабезпечених і соціально неблагополучних сімей (64,4 % проти 40,8 %; p < 0,05). Отже, часті запальні захворювання, що супроводжуються ураженням носо- та ротоглотки, низький матеріальний рівень життя негативно впливають на фонову реактивність організму, зокрема стан ФАН. Є підстави вважати, що такий фон сприяє збереженню реплікативної активності C.d. при субклінічній формі дифтерії і продовженню бактеріовиділення.

Як при клінічно маніфестних, так і субклінічних формах дифтерії (бактеріоносії С.d.tox+) виявлені розлади КР слизової оболонки, що забезпечується б-стрептококами та лактобактеріями. В перші дні захворювання при легкій формі дифтерії б-стрептококи виділялися лише у 18,5% хворих, при середньотяжкій - взагалі не виділялися. На 7-9-й день лікування частота виділення б-стрептококів при легкій формі дифтерії підвищилася до 51,9%, при середньотяжкій - досягла 20,5%.

Лактобактерії, хоч і виділялися у всіх хворих на дифтерію, кількість їх порівняно зі здоровими дітьми була зниженою.

У бактеріоносіїв C.d.tox+ при поступленні в стаціонар частота висіву б-стрептококів з ротоглотки зменшується: більш значно при багаторазовому виділенні збудника (25,0% проти 58,2%; p<0,05). На 7-10 день лікування у бактеріоносіїв з одноразовим виділенням C.d.tox+ констатовано достовірне збільшення частоти виділення б-стрептококів (83,5% проти 58,2%; р<0,05). У бактеріоносіїв з повторним виділенням C.d.tox+ частота висіву б-стрептококів достовірно не змінюється (відповідно 37,5% і 25,0%, p>0,05). Достовірної різниці між кількісними показниками вмісту лактобактерій на одиниці поверхні візуально непошкодженої слизової оболонки залежно від кратності виділення у бактеріоносіїв C.d.tox+ не виявлено.

На увагу заслуговують виявлені при бактеріоносійстві C.d.tox+ статистично достовірні, хоч і незначні та короткотривалі відхилення показників деяких лабораторних та інструментальних досліджень, а саме вмісту в слині SIgA, стану ФАН і КР слизової оболонки, що характерні для клінічно маніфестних форм дифтерії. Ці дані підтверджують правомірність трактування бактеріоносійства C.d.tox+ як субклінічної форми дифтерії.

При аналізі вихідних титрів антитоксичних протидифтерійних антитіл, визначених в РПГА, привертає увагу значна частота невідповідності з очікуваними результатами. Так, бактеріоносійство часто формувалося на тлі нижчих за захисні (1:40) рівнів імунності, а клінічно маніфестні форми дифтерії при вихідних показниках імунності, що значно перевищують ,,захисні” (>1:40, - 1:80, 1:160 і >). В зазначених ситуаціях за показниками ч2 Пірсона, критеріїв Романовського та лінійної кореляції r виявлено негативний кореляційний зв'язок між вихідними рівнями імунності та вмістом в слині SIgA.

Відповідність фактичних та очікуваних взаємозв'язків вихідних рівнів імунності та вмісту в слині SІgA при :

1. бактеріоносійстві С.d.tox+

ч2 = =11,44, що> від 5,99 - ч 205 та 9,21 - ч201 при 2df;

критерій Романовського

=3,6 (>3,0);

2. легкій формі дифтерії

ч 2 =10,45, що>від 7,81 - ч 205, при 3df; критерій Романовського =3,1 (>3,0)

3. середньотяжкій формі дифтерії

ч 2 = 15,11, що> від 7,81 - ч 205, та 11,34- ч201 при 3df; критерій Романовського =3,5(>3,0);

Наведені дані свідчать про те, що формування бактеріоносійства при недостатньому рівні імунності може забезпечуватися надійним функціонуванням локальних механізмів захисту - високим вмістом в слині SIgA (r= - 0,592). З'ясовано водночас, що незважаючи на високі вихідні рівні імунності, на тлі значного зниження вмісту в слині SIgA можуть формуватися клінічно маніфестні форми дифтерії як легкого (r= - 0,604), так і середнього ступеня тяжкості (r= - 0,527).

Оскільки перебіг та наслідки дифтерії визначаються, насамперед, проявами ураження серцево-судинної системи, часто у поєднанні з симптомокомплексом розладів функціональної діяльності інших внутрішніх органів, безперечною є доцільність вивчення ступеня причетності ураження нейротропним ДТ ВНС. Адже іннервація всіх внутрішніх органів забезпечується ВНС.

Поглиблене вивчення стану ВНС базується на результатах КІГ-досліджень, проведених при клінічно маніфестних та субклінічній (бактеріоносійство) формах дифтерії.

У хворих на клінічно маніфестні форми дифтерії при неоднозначних щодо характеру початкових змінах ВВТ, з 9-12 дня хвороби при всіх ступенях тяжкості дифтерії встановлюється стійка ваготонія. Ступінь вегетативного дисбалансу визначається тяжкістю клінічної форми дифтерії. Дифтерійно-стрептококова мікст-інфекція порівняно з дифтерійною моноінфекцією характеризується більш вираженою симпатикотонією початкового періоду хвороби, наступною стійкою ваготонією. Йдеться, очевидно, про модифікуючий вплив стрептококової інфекції на ступінь виразності та характер розладів вегетативного гомеостазу.

У бактеріоносіїв C.d.tox+ виявлені короткотривалі початкові розлади вегетативного гомеостазу, що дає змогу трактувати дифтерійне бактеріоносійство як активний інфекційний процес субклінічного рівня.

Для з'ясування можливого субклінічного рівня ураження периферичних нервів нижніх кінцівок проведені ЕНМГ-дослідження. У 39 хворих на середньотяжку форму дифтерії в періоді ранньої реконвалесценції, за відсутності будь-яких клінічних симптомів ураження периферичних нервів, виявлені характерні для демієлінізуючих полінейропатій відхилення показників ЕНМГ-досліджень, тривалість яких обмежена періодом між 15-25 днями від початку захворювання. У 5 хворих на тяжкі форми дифтерії, ускладнені ПДПН, на етапах пізньої реконвалесценції - після попереднього відновного періоду хвороби тривалістю 3-3,5 місяців, ще упродовж 1,5-6 місяців виявлялися зміни показників ЕНМГ-досліджень. Незважаючи на пролонгованість змін показників ЕНМГ-досліджень, клінічно маніфестні ПДПН, що супроводжувались ураженням нижніх кінцівок, завершились повним відновленням рухових функцій та нормалізацією показників ЕНМГ-досліджень. Зазначимо, що у 13 із 16 хворих обстежених на легку форму дифтерії та 19 бактеріоносіїв C.d.tox+ не виявлено жодних відхилень показників ЕНМГ-досліджень. Наявність статистично достовірних змін показників КІГ-досліджень при бактеріоносійстві C.d.tox+, за відсутності відхилень показників ЕНМГ-досліджень свідчить про те, що ПНС порівняно з ВНС є менш уразливою щодо пошкоджувальної дії ДТ.

Генез розвитку спричинених ДТ ультраструктурних змін нирок вегетативної та периферичної нервової систем і міокарда вивчено в умовах ЕДІ. Доступним морфологічним субстратом для вивчення патоморфогенезу ураження вегетативної нервової системи є інтракардіальні безмієлінові нервові волокна.

Уже на набільш ранніх етапах ЕДІ - через 24 години виявлено дезорганізацію термінальних закінчень безмієлінових нервових волокон, що контактують з кардіоміоцитами. Це відображає значну пошкоджувальну дію ДТ стосовно ВНС. При цьому в кардіоміоцитах виявляється лише вакуолізація мітохондрій. Це свідчить про недостатнє забезпечення кардіоміоцитів енерговмісними речовинами. На наступному етапі ЕДІ - через 7 діб, втрачається цілісність термінальних закінчень інтракардіальних безмієлінових нервових волокон, що контактують з поверхнею скоротливих та провідних кардіоміоцитів. В кардіоміоцитах виявляються гіпертрофовані комплекси Гольджі, що є наслідком інтенсифікації процесів лізису. Мікроворсинки, що виявляються на люмінальній поверхні ендотелію в розширених гемокапілярах, свідчать про розлади мікроциркуляції. Констатовані на 7-му добу розлади мікроциркуляції, поглиблення ультраструктурних змін кардіоміоцитів та безмієлінових нервових волокон відображають прогредієнтність проявів ураження серцевого м'яза ДТ.

Ультраструктурні зміни клітинних елементів серцевого м'яза характеризуються стійкістю. Навіть на 4-му місяці ЕДІ виявляються ознаки дезорганізації інтракардіальних безмієліових нервових волокон, деформація та нечіткість контурів кардіоміоцитів, порушення міжклітинних контактів.

Констатовані за умов ЕДІ ультраструктурні зміни міокарда співзвучні з результатами клінічних спостережень та ЕКГ-досліджень. На найбільш ранніх етапах захворювання при всіх ступенях тяжкості дифтерії виявляються чіткі клінічні та ЕКГ ознаки розладів вегетативної іннервації серцевої діяльності. Зміни скоротливої здатності міокарда та порушення провідності розвиваються пізніше. Ступінь виразності цих змін знаходиться в прямій залежності від інтенсивності специфічної токсемії. Так, при легкій формі дифтерії на тлі синусової аритмії лише інколи виявляється короткотривале сповільнення передсердно-шлуночкової провідності. Порушення скоротливої здатності міокарда незначні, рідше - помірні. При середньотяжкій формі дифтерії, крім неоднотипних розладів ритму серцевої діяльності (синусова тахі- чи, частіше, брадикардія, шлуночкова і передсердна екстрасистолія), у кожного другого хворого спостерігаються порушення на рівні ПСС: сповільнення провідності, блокада лівої чи правої ніжки пучка Гіса, неповна атріо-вентрикулярна блокада. Розлади ритму і провідності поєднуються здебільшого з суттєвим ураженням скоротливого міокарда. При тяжкій формі дифтерії виявлено ураження всіх ланок ПСС: від синусового вузла до кінцевих розгалужень. В найтяжчих випадках розвивається повна атріо-вентрикулярна блокада.

Визначити ступінь морфологічних змін в різних ділянках ПСС традиційними методами гістологічних досліджень надто проблематично. Відтак у 7 померлих від дифтерії дітей віком від 3,5 до 13,5 років були проведені спеціальні морфологічні дослідження, що дають змогу вивчити постмортальні гістологічні зміни в ПСС. Виявлені в ПСС гістологічні зміни у померлих від дифтерії дітей відтворюють істотність пошкоджень морфологічної структури всіх ділянок ПСС - від синусового вузла до кінцевих розгалужень.

За наявності чітких ультраструктурних змін в інтракардіальних безмієлінових нервових волокнах в стегновому нерві через 24 години після введення еквівалентних доз ДТ виявлені лише порушення обмінних та транспортних процесів в клітинах периневрію. Це свідчить про більшу уразливість ВНС щодо пошкоджувальної дії ДТ порівняно з ПНС. На наступному етапі ЕДІ - через 7 діб, дегенеративного характеру ультраструктурні зміни виявляються уже і в клітинах безмієлінових та мієлінових волокон периферичних нервів. Регрес цих ультраструктурних змін повільний. Навіть на 4-му місяці ЕДІ в клітинних елементах периферичних нервів визначаються дегенеративного характеру ультраструктурні зміни. Апоптичний характер констатованих змін можна вважати прогнозно сприятливою ознакою в плані відновлення ультраструктури уражених ДТ клітин периферичних нервів

Щодо ураження нирок при ЕДІ констатовано наступне. Уже через 24 години виявлено глибокі зміни ультраструктури клітин канальцевого відділу нефрону. В ці терміни в гемокапілярах клубочків визначаються лише ознаки підвищеної проникності базальних мембран, що може сприяти осіданню на них речовин білкової природи. Це свідчить про більшу уразливість канальцевого відділу нефрону до пошкоджувальної дії ДТ.

Клінічним відображенням значної уразливості канальцевих відділів нефрону щодо пошкоджувальної дії ДТ є розвиток ГТН, ступінь виразності якого визначається інтенсивністю специфічної токсемії. Попередити розвиток констатованих змін ультраструктури клітинних елементів різних відділів нефрону можна було одноразовим введенням через 6 годин еквівалентної дози ПДС. При введенні цієї ж дози ПДС через 12 годин інтенсивність змін ультраструктури канальцевого відділу нефрону суттєво зменшуються, ознаки підвищеної проникності базальних мембран гемокапілярів клубочків утримувалися. При паралельно проведених дослідженнях із застосуванням надмірних (3 та 5-кратних) доз ПДС виявлено принципово однотипні результати нівелювання пошкоджувальної дії ДТ щодо найбільш уразливих клітинних елементів канальцевого відділу нефрону.

Водночас, при ЕДІ, зумовленій дом'язовим введенням морській свинці 0,5 DLmin ДТ, наступному застосуванні через 12 годин упродовж 5 днів поспіль ПДС у дозі, що в 3 та 5 рази перевищує еквівалентну, на 10 добу на тлі збереження ультраструктури клітинних елементів канальцевого відділу нефрону виявлено чіткі ознаки руйнування базальних. На субендотеліальних шарах клубочкових гемокапілярів знаходяться електроннощільні імунні депозити різної конфігурації. Констатовані зміни ультраструктури клубочкового відділу нефрону свідчать про їх імунокомплексний генез. Співзвучні з ними результати наших клінічних спостережень. Адже ГГН у хворих на дифтерію дітей розвивався здебільшого на перших етапах епідемії, коли відповідно до чинних рекомендацій в лікуванні дифтерії у дітей застосовували багаторазове введення мегадоз ПДС.

Згодом, керуючись досвідом, набутим в послідовні роки епідемії, при лікуванні дифтерії дедалі частіше почали застосовувати ,,середні'' дози ПДС.

При застосуванні у хворих на дифтерію дітей ,,середніх” доз ПДС показники летальності зменшилися майже в 1,5 рази (5,3% проти 7,8%). Переваги ,,середніх” доз ПДС підтверджують також результати вивчення дозозалежної ефективності ПДС стосовно зменшення частоти розвитку ускладнень при середньотяжкій формах дифтерії та летальних вислідів хвороби - при тяжкій.

Відповідність фактичних та очікуваних результатів дозозалежної ефективності ПДС при дифтерії:

а) в плані зменшення частоти розвитку ускладнень при середньотяжкій формі дифтерії

ч2 = 4,71, що>від 3,84 - ч 205 при df 1;

б) в плані зменшення летальності при тяжкій формі хвороби

ч2 = 4,75, що>від 3,84 - ч 205 при 1df.

Ефективність антибіотиків в лікуванні дифтерії підтверджена у 45 дітей віком від 3,5 до 14 років, яким на догоспітальному етапі або при поступленні в стаціонар попередньо було хибно діагностовано гострий тонзиліт - ангіну . На 4-5 день лікування, при одержанні позитивних результатів бактеріологічних досліджень (виділення C.d.tox+) і підтвердження діагнозу дифтерії, прояви запального ураження мигдаликів уже практично не визначалися або були незначними (дещо набрякла та гіперемійована слизова оболонка з ціанотичним відтінком). При цьому у жодного хворого не виявлено навіть залишків нальоту. Оскільки загальний стан цих дітей, хворих на дифтерію піднебінних мигдаликів, при одержанні позитивних результатів бактеріологічних досліджень наближався до задовільного, а в ділянці вхідних воріт інфекції (локального запального процесу) не виявлено навіть залишків нальоту, жодному з них ПДС не вводили. Наступне спостереження засвідчило стійкість позитивного ефекту лікування хворих на дифтерію піднебінних мигдаликів, досягнутого застосуванням антибіотиків при призначенні їх в перші два дні від початку захворювання, в окремих випадках - на початку третього дня хвороби. Наведені дані успішного лікування ретроспективно діагностованої дифтерії мигдаликів антибіотиками, призначеними в перші дні захворювання, аргументують доцільність їх застосування.

Чітко підтверджується також позитивна дія антибіотиків при лікуванні клінічно маніфестних форм дифтерії швидким досягненням стійкого санаційного ефекту.

З санаційною метою у 102 дітей - бактеріоносіїв C.d. tox+, виявлених в осередках інфекції, застосовано один із антибіотиків - макроліди чи цефалоспорини, внутрішньо. У 40 із 102 бактеріоносіїв C.d. tox+, поряд із застосуванням антибіотиків, проводили локальне зрошення слизової оболонки рото- та носоглотки 0,05-0,1% зависом ентеросорбента силларда-П, 3-4 рази в день, упродовж 5-7 днів. Це сприяло посиленню санаційної ефективності антибіотиків, що проявилось, зокрема, скороченням тривалості бактеріовиділення в середньому на 2,4 ± 0,1 дні.

У хворих на клінічно маніфестні форми дифтерії, крім зрошення ураженої специфічним запальним процесом ділянки піднебінних мигдаликів, силлард-П застосовано per os з метою неспецифічної детоксикації (1-3% завис препарату), 4-6 разів в день, у проміжках між споживанням їжі. З'ясовано, що застосований per os та локально ентеросорбент силлард-П сприяє регресії проявів загальної інтоксикації та локальних загальних змін при середньотяжкій формі дифтерії ротоглотки. При включенні в комплексне лікування хворих на дифтерію силларда-П кількість інфузійних розчинів, необхідних для досягнення детоксикаційного ефекту, можна зменшити на 30-50%. Це дає змогу запобігти гіпергідратації при проведенні у хворих на дифтерію дітей неспецифічної парентеральної детоксикації і зменшити навантаження на уражену серцево-судинну та сечовидільну системи організму.

Якщо позитивний вплив ентеросорбента силларда-П стосовно загальноінтоксикаційних симптомів дифтерії можна аргументувати високою сорбційною активністю препарату стосовно ДТ та надлишку токсичних метаболітів, для з'ясування механізмів чіткої санаційної ефективності силларда-П, що забезпечується зрошенням слизової оболонки ротоглотки, проведені відповідні цілеспрямовані дослідження in vitro.

В дослідженнях in vitro доведено, що при взаємодії з силлардом-П чутливість C.d. tox+ до антибіотиків підвищується. Силлард-П не володіє прямою бактеріоцидною дією стосовно C.d.. Незалежно від дози та тривалості дії препарату C.d. tox+ зберігає здатність до репродукції. Підвищення чутливості C.d. tox+ до антибіотиків при її взаємодії з силлардом-П, очевидно причетне до констатованої нами клінічної та санаційної ефективності препарату, застосованого локально як компонент комплексного лікування дифтерії.

Підвищення чутливості C.d. tox+ до антибіотика внаслідок взаємодії зі силлардом-П може бути зумовлене тим, що навколо поверхні бактерії зосереджуються значно дрібні частки цього препарату і, конформуючи її поверхню, полегшують реалізацію руйнівної дії антибіотика [В.М. Мороз і спіавт., 1999].

Оскільки серед безпосередніх причин смерті при дифтерії домінуюче місце належить міокардиту, на всіх етапах захворювання суттєве значення слід надати корекції наслідків ураження серця. Ефективність лікування ДМ в останні роки значно покращилася завдяки включенню в комплексне лікування: капотену [О.К. Дуда, 2002], емоксипіну [Г.М. Дубинська і співавт., 2002], мілдронату [С.О. Крамарєв, 2001] та інших медикаментозних середників. Залишаються водночас недостатньо вивченими питання щодо можливості попередження чи суттєвого зменшення наслідків ураження різних структурних елементів серцевого м'яза, зокрема, інтракардіальних без мієлінових нервових волокон ВНС, скоротливих кардіоміоцитів, ПСС.

Для зменшення патогенетично значущих розладів вегетативної іннервації серцевої діяльності при дифтерії, а саме корекції брадикардії - послаблення надмірних парасимпатичних впливів застосовано атропін - M-холінолітичний середник.) Для превентивного посилення енергетичного потенціалу скоротливих і провідних кардіоміоцитів на початкових етапах захворювання призначено ретаболіл - анаболічний стероїд пролонгованої дії. Ефективність препаратів анаболічної дії підтверджена при різних захворюваннях [И.И. Ануфриев, 1980; Г.И. Дуденко и соавт., 1985; В.М. Козько, І.М. Андрущенко, 2000]. Переконливим є також дані щодо можливості корекції брадикардії атропіном [И.В. Маркова, В.Н. Калиничева, 1987].

Беручи до уваги доцільність призначення при дифтерії як ретаболілу, так і атропіну, ці препарати застосовано нами послідовно у 44 хворих на дифтерію - середньотяжку (28) та тяжку (16) форми хвороби.

Після досягнення позитивної динаміки загальних та локальних проявів хвороби (стабілізації гемодинаміки, покращення апетиту та зменшення інтенсивності локальних запальних змін) олійний розчин ретаболілу вводили внутрішньом'язово у вікових дозах. При середньотяжкій формі дифтерії ретаболіл застосовано одноразово у 22 із 28 (78,6%) хворих, у решти 6 (21,4%) хворих - повторно (через 10-14 днів). При тяжкій формі дифтерії у 10 із 16 (62,5%) хворих виникла потреба дворазового введення ретаболілу, у 2-х - триразового (з дотриманням вищезазначених інтервалів між повторними введеннями препарату). У 2-х хворих на тяжку форму дифтерії обмежились одноразовим введенням ретаболілу.

Атропін у хворих на дифтерію дітей призначали при брадикардії у разі зменшення частоти серцевих скорочень на 1/3 відносно показника вікової норми за відсутності ЕКГ-ознак повної атріовентрикулярної блокади та значних розладів провідності.

У 28 хворих на середньотяжку форму дифтерії шляхом визначення критеріїв ч2 Пірсона та Романовського підтверджена ефективність послідовного поєднаного застосування ретаболілу та атропіну в плані попередження клінічної маніфестації ДМ.

Відповідність фактичної та очікуваної ефективності поєднаного послідовного застосування ретаболілу та атропіну в плані попередження клінічної маніфестації міокардиту при середньотяжкій формі дифтерії

ч2 =5,32, що>від 3,84 - ч 205 при df 1, критерій Романовського =3,08(>3,0)

Удосконалення методів лікування дифтерії залишається актуальною проблемою. А.М.Печінка, проаналізувавши 245 історій хвороб померлих від дифтерії, дійшов висновку, що у 42,8% осіб смерть можна було уникнути. Попри мультифакторну детермінованість такої ситуації (помилки діагностики на догоспітальному етапі, недостатня кваліфікація лікарів, хибні погляди стосовно неможливості захворювання на дифтерію щеплених осіб тощо), вимагають подальшого удосконалення методи лікування дифтерії. При цьому суттєве місце слід надати корекційним заходам щодо нівелювання розладів гемодинаміки та гемостазу, наслідком яких може бути розвирок гострої ниркової недостатності [Ж.І. Возіанова і співавт., 2001] та суттєві порушення мікроциркуляції, зумовлені системним мікротромбуванням [В.П. Малий і співавт., 2002]. В плані удосконалення методів лікування дифтерії перспективним є пошуки середників корекції посиленого апоптозу [В.Н. Залесский и соавт.,2001; A. Baldi et al., 2002], зумовленого безпосереднім ураженням ДТ різних клітинних елементів міокарда, периферичної нервової системи та нирок.

Проведене нами комплексне дослідження, що базується на аналізі набутого клінічного досвіду упродовж 12-річного періоду спостережень та результатах цілеспрямовано проведених досліджень, дало змогу обґрунтувати та сформулювати низку викладених нижче висновків та практичних рекомендацій.

Висновки

В дисертаційній роботі на підставі результатів багаторічних клінічних спостережень та цілеспрямовано проведених досліджень багатовекторного спрямування, включаючи експериментальне моделювання дифтерійної інтоксикації, на органному, клітинному та субклітинному рівнях вивчено клінічно-патогенетичні взаємозв'язки, що формуються при дифтерії, їх морфологічне підґрунтя, удосконалено методи лабораторного та інструментального моніторингу за перебігом хвороби, визначенням характеру та ступеня розладів системного і локального гомеостазу, функціонального стану серцево-судинної та нервової систем, обґрунтовано нові підходи щодо вирішення актуальної проблеми лікування дифтерії у дітей.

1. Епідемія дифтерії 90-х років у Львівській області характеризувалася початковими бурхливими темпами інтенсифікації епідемічного процесу, переважною захворюваністю дорослих осіб. Діти перших двох років життя вкрай рідко хворіли на дифтерію. Переважала захворюваність дітей 6 - 8 та 11-14 років, що може бути наслідком зниження з віком напруженості поствакцинального імунітету та негативним результатом внесення недоречних змін в календар щеплень напередодні епідемії - відміною ревакцинації у віці 6 та 11 років. В багатодітних сім'ях, що проживали в незадовільних матеріально-побутових умовах, індекс сприйнятливості до дифтерії значно підвищується.

2. На фоні повільного зниження захворюваності на дифтерію уже в перші роки епідемії спостерігалося швидке зменшення питомої частки дітей серед захворілих - з 36,3% у 1991 році до 15,4% у 1994 році. В наступні роки питома частка дітей серед захворілих знизилася до 10,0%. Зменшувалася водночас різниця в частоті захворювання на дифтерію дітей різних вікових груп.

3. Щодо локалізації специфічного запального процесу при дифтерії у дітей домінувало ураження ротоглотки (піднебінних мигдаликів): локалізовані, поширені та комбіновані форми. За відсутності різниці в частоті локалізованих форм дифтерії піднебінних мигдаликів у вікових групах 3-6, 7-10 та 11-14 років, поширені форми дифтерії ротоглотки спостерігалися переважно у дітей 11-14 років, комбіновані - у віковій групі 3-6 років. Серед фонових чинників, що обтяжують перебіг дифтерії, у дітей 3-6 років домінують повторні ГРВІ, у віковій групі 11-14 років - рецидивуючий та хронічний тонзило-фарингіт.

4. Тяжкість перебігу дифтерії ротоглотки у дітей посилюється супутньою патогенною стрептококовою флорою. Причетність останньої до патологічного процесу віддзеркалюється розвитком не характерних для класичної дифтерії клінічних симптомів: інтенсивного локального болю, яскравої перифокальної гіперемії слизової оболонки, значної поширеності та глибини запально-деструктивних змін, щільності набряку шиї при тяжких формах хвороби; значним і тривалим підвищенням температури тіла.

5. При дифтерії у дітей спостерігається підвищення вмісту МСМ в сироватці крові. Повної відповідності між ступенем підвищення цього показника та тяжкістю клінічної форми дифтерії немає. За вмісту МСМ в сироватці крові не можна оцінювати інтенсивність специфічної токсемії та адекватність дозування ПДС, оскільки молекулярна маса циркулюючого в крові дифтерійного токсину (близько 63000 нм) значно більша від відповідних показників речовин, що входять до загального пулу МСМ (300-5000 нм). Вміст МСМ підвищується напередодні клінічної маніфестації деяких специфічних (гострий токсичний нефроз, гострий гломерулонефрит) та неспецифічних (пневмонія) ускладнень дифтерії.

6. Захворюваність на дифтерію і формування різного ступеня тяжкості клінічних форм дифтерії, крім рівня специфічного антитоксичного імунітету, значною мірою детерміновані функціональною спроможністю локальних механізмів захисту, що забезпечується імуноглобулінами місцевої дії, насамперед SIgA, ФАН та КР слизової оболонки. На тлі значних розладів локального імунітету, незважаючи на високі показники імунності, можуть розвиватися клінічно-маніфестні форми дифтерії, навіть середнього ступеня тяжкості. В такій ситуації між ступенем зниження вмісту в слині SIgA та рівнем специфічного імунного захисту за даними РПГА наявний негативний кореляційний зв'язок (r= - 0,592). Формування дифтерійного бактеріоносійства на тлі низьких рівнів імунності поєднується з високим вмістом в слині SIgA (r= - 0,527).

7. Дифтерія у дітей супроводжується ураженням вегетативної нервової системи. При всіх ступенях тяжкості дифтерії з 9-12 дня хвороби встановлюється ваготонія, ступінь якої визначається тяжкістю клінічної форми дифтерії Неухильне посилення ваготонічної активності в динаміці хвороби прогнозує розвиток дифтерійного міокардиту та затяжний перебіг хвороби.

8. Дифтерійне бактеріоносійство супроводжується незначними та короткотривалими, але принципово однотипними з виявленими при клінічно маніфестних формах дифтерії порушеннями функціонального стану локальних механізмів захисту та змінами параметрів кардіоінтервалогріфії. Результати цих досліджень підтверджують правомірність трактування бактеріоносійства C.d.tox+ як субклінічної форми дифтерії.

9. Ранні дифтерійні полінейропатії, що проявляються бульбарним синдромом, розвиваються при середньотяжкій та тяжкій формах дифтерії у дітей - відповідно у 18,4% та 31,7% хворих. Пізні дифтерійні полінейропатії з переважанням розладів рухових функцій нижніх кінцівок розвиваються у 18,8% хворих на тяжку та 1,4% хворих на середньотяжку форми дифтерії. Напередодні клінічної маніфестації пізніх дифтерійних полінейропатій і впродовж тривалого часу після відновлення втрачених рухових функцій, а при середньотяжкій формі дифтерії і за відсутності клінічних симптомів ураження периферичної нервової системи, виявляються зміни параметрів ЕНМГ-досліджень, характерні для демієлінізуючого варіанта полінейропатій.

10. За умов експериментальної дифтерійної інтоксикації уже через 24 години після введення дифтерійного токсину виявлено істотні зміни ультраструктури клітинних елементів інтракардіальних безмієлінових нервових волокон вегетативної нервової системи. В ці терміни в стегновому нерві виявлено лише порушення обмінних та транспортних процесів в клітинах периневрію. Це свідчить про меншу уразливість периферичної нервової системи щодо пошкоджувальної дії дифтерійного токсину порівняно з вегетативною нервовою системою. Більшу глибину ультраструктурних змін клітин вегетативної нервової системи констатовано і на наступних етапах експериментальної дифтерійної інтоксикації. Результати віддаленого етапу експериментальних досліджень, свідчать про повільний регрес ультраструктурних змін клітин вегетативної нервової системи, стійкість порушень обмінних процесів в клітинах нервових волокон стегнового нерва.

11. В кардіоміоцитах на ранніх етапах експериментальної дифтерійної інтоксикації за наявності істотних змін ультраструктури клітин інтракардіальних безмієлінових нервових волокон вегетативної нервової вистеми, виявляються лише ознаки недостатньої забезпеченості енерговмісними речовинами. На тлі наступних розладів мікроциркуляції визначається чітка прогредієнтність змін ультраструктури як скоротливих, так і провідних кардіоміоцитів. Результати експериментальних досліджень щодо неоднозначності механізмів ураження ДТ різних клітинних елементів серцевого м'яза співзвучні з динамікою змін показників кардіоінтервалографічних та ЕКГ-досліджень, виявлених у хворих на дифтерію дітей та даними автопсії, констатованими при летальному завершенні ускладнених дифтерійним міокардитом форм хвороби.

12. За наявності істотних змін ультраструктури канальцевого відділу нефрону на ранніх етапах експериментальної дифтерійної інтоксикації в клубочковому апараті нирок виявляються лише ознаки підвищеної проникності гемокапілярів, що сприяє осіданню на них речовин білкової природи, зокрема імунних комплексів. При багаторазовому введенні піддослідним тваринам з метою нівелювання пошкоджувальної дії дифтерійного токсину надмірних доз гетерогенної протидифтерійної сироватки виявлено ознаки системного руйнування базальних мембран гемокапілярів клубочків, наявність імунних депозитів в їх просвітах. Ці зміни ультраструктури клубочкового апарату нирок підтверджують імунокомплексний генез гострого гломерулонефриту, що розвивається у хворих на дифтерію дітей при проведенні специфічної детоксикації багаторазовим введенням надмірних доз протидифтерійної сироватки.

Практичні рекомендації

1. В умовах як епідемічної, так і спорадичної захворюваності на дифтерію слід враховувати імовірність захворювання на дифтерію щеплених дітей. В сім'ях, що проживають в умовах скупчення, тривалого і близького контакту, індекс сприйнятливості дітей до дифтерії істотно збільшується.

2. За наявності гострого запального ураження піднебінних мигдаликів доцільно, крім пошуку C.d., проводити цілеспрямовані бактеріологічні дослідження щодо з'ясування можливої етіологічної причетності інших патогенних бактерій, зокрема стрептококів до наявного патологічного процесу. Це забезпечує діагностику дифтерійно-стрептококової мікст-інфекції, а при негативних результатах бактеріологічних досліджень щодо виділення C.d., дає змогу верифікувати діагноз гострого стрептококового тонзиліту чи тонзило-фарингіту.

3. Для визначення функціонального стану серцево-судинної системи та оцінки повноти одужання при дифтерії у дітей, крім ЕКГ та Ехо-КГ, доцільне проведення КІГ-досліджень як в гострому періоді хвороби, так і на послідовних етапах диспансерного спостереження.

4. Електронейроміографічні дослідження дають змогу прогнозувати розвиток пізніх дифтерійних полінейропатій, а в періоді реконвалесценції оцінити повноту відновлення функціонального стану уражених периферичних нервів.

5. Специфічну детоксикацію у хворих на дифтерію дітей доцільно проводити ,,середніми” дозами ПДС, обмежившись при можливості одноразовим застосуванням цього гетерогенного імунопрепарату. Повторне введення ПДС завжди виправдане в тих випадках, коли внаслідок неправильної оцінки ступеня тяжкості хвороби перша доза ПДС виявилася заниженою, при погіршенні загального стану хворого та поширенні фібринозних плівок на навколишні ділянки слизової оболонки.

6. При всіх клінічних формах дифтерії з метою безпосереднього впливу на етіологічний чинник захворювання слід призначати антибіотики. Для вибору оптимального стартового антибіотика доцільне періодичне визначення чутливості до антибіотиків циркулюючих в певній місцевості штамів C.d. При передбачуваному діагнозі асоційованих зі стрептококовою інфекцією форм дифтерії слід враховувати також ступінь чутливості циркулюючих штамів патогенних стрептококів.

7. З метою підвищення ефективності лікування хворих на дифтерію в комплексне лікування доцільно включити ентеросорбент силлард-П: усередину в віковій дозі 100-150 мг/кг маси тіла (1-3% завис препарату, 4-6 раз в день, в проміжках між прийманнями їжі, протягом 5-7 днів). Одночасно слід проводити зрошення ураженої ділянки ротоглотки 0,05-0,1% зависом препарату, 3-4 рази в день. У бактеріоносіїв С.d. tox+ зрошення слизової оболонки ротоглотки зависом силларда-П потенціює санаційну ефективність антибіотиків. Підтверджене в дослідженнях in vitro підвищення чутливості C.d. до антибіотиків при їх взаємодії з силлардом-П сприяє клінічній та санаційній ефективності препарату.

8. Для превентивного посилення енергетичного потенціалу кардіоміоцитів, попередження розвитку чи зменшення інтенсивності проявів ДМ при середньотяжкій та тяжкій формах дифтерії доцільне застосування ретаболілу - стероїдного анаболічного препарату пролонгованої дії. При середньотяжкій формі дифтерії обмежуються одноразовим введенням ретаболілу, при тяжій - доцільне повторне введення препарату, але не раніше, як через 10-14 днів. Послаблення надмірних парасимпатичних впливів на серцеву діяльність забезпечується призначенням атропіну - М-холінолітичного препарату. Атропін призначають у разі зменшення частоти серцевих скорочень на 1/3 відносно вікової норми за відсутності ЕКГ ознак повної атріовентрикулярної блокади та значних розладів провідності. Препарат застосовують внутрішньо, у повних вікових дозах, під постійним контролем частоти серцевих скорочень та показників ЕКГ досліджень.

Список опублікованих праць за темою дисертації

1. Прокопів О.В. Вплив дифтерійного токсину на ультраструктуру вегетативної і периферичної нервової систем в умовах експериментальної дифтерійної інтоксикації / О.В. Прокопів, С.А. Лишенюк, В.І. Ковалишин // Інфекційні хвороби.- 2007. - №1. - С.44-50. (Дисертантом змодельовано варіант експериментальної дифтерійної інтоксикації, здійснено 80% досліджень, проведено аналіз їх результатів, сформульовано висновки).

2. Лишенюк С.А. Діагностика вегетативних дисфункцій та полінейропатій при дифтерії у дітей: інформаційний лист/ С.А. Лишенюк, О.В. Прокопів; Укрмедпатентінформ. - Київ, 2007. - № 67-2007 (Проблема ”Інфекційні та паразитарні хвороби”). (Дисертантом узагальнено результати спільно проведених клініко-інструментальних досліджень, оформлено інформаційний лист, пропоновані рекомендації впроваджено в практику).

3. Прокопів О.В Оптимізація діагностики та лікування дифтерійно-стрептококової мікст-інфекції: інформаційний лист/ О.В Прокопів, С.А. Лишенюк; Укрмедпатентінформ. - Київ, 2007. - № 68-2007 (Проблема ”Інфекційні та паразитарні хвороби”). (Дисертантом самостійно проведено клініко-експериментальні дослідження, оформлення інформаційного листа, апробовано та впроваджено в практику пропоновані рекомендації).

4. Лишенюк С.А. Ультраструктурні зміни провідної системи серця при експериментальній дифтерійній інтоксикації та їх клінічні еквіваленти/ С.А. Лишенюк, О.В. Прокопів, В.І. Ковалишин //Експериментальна та клінічна фізіологія та біохімія. - 2006. - №4. - С. 41-50. (Дисертантом проаналізовано та узагальнено результати спільно проведених експериментальних досліджень, підготовлено статтю до друку).

5. Прокопів О.В. Можливості визначення ступеня специфічного токсикозу, розладів гомеостазу та ефективності лікування за показниками вмісту речовин середньої молекулярної маси в сироватці крові при дифтерії у дітей / О.В. Прокопів//Лабораторна діагностика .- 2006.- №2.- С. 9-12.

6. Мостюк А.І. Показники кардіоінтервалографії при дифтерійній моноінфекції та асоційованих зі стрептококовою інфекцією форма хвороби у дітей/ А.І. Мостюк, О.В. Прокопів, С.А. Лишенюк, Г.О. Литвин // Матеріали VІІ з'їзду інфекціоністів України, Миргород (27-29 вересня). - Тернопіль:Укрмедкнига, 2006. - С.298-300. (Дисертантом самостійно проведені клінічні спостереження, інструментальні дослідження, узагальнення їх результатів - спільно, оформлено до друку матеріали).

7. Прокопів О.В. Ультраструктурні еквіваленти нефрологічних ускладнень дифтерії в умовах експериментальної дифтерійної інтоксикації/ О.В. Прокопів // Матеріали VІІ з'їзду інфекціоністів України, Миргород (27-29 вересня). - Тернопіль:Укрмедкнига, 2006. - С.313-315.

8. Прокопів О.В. Клініко-патогенетичні паралелі проявів ураження вегетативної і периферичної нервової систем при дифтерії в дітей/ О.В., Прокопів, С.А. Лишенюк, Є.І. Бичківська // Матеріали VІІ з'їзду інфекціоністів України, Миргород (27-29 вересня). - Тернопіль :Укрмедкнига, 2006. - С.315-317. (Дисертантом здійснено набір матеріалів, проведено їх аналіз; оформлення роботи - спільне).

9. Прокопів О.В. Сучасна дифтерія у дітей різних вікових груп /О.В. Прокопів // Практична медицина. - 2006. - №5. - С.8-14.

10. Прокопів О.В. Дифтерія та клінічно подібні хвороби у дітей: диференційно-діагностичні аспекти /О.В. Прокопів // Практична медицина. - 2005.- №3.- С.46-52.

11. Прокопів О.В. Клінічні особливості сучасної дифтерії у дітей/ О.В. Прокопів // Практична медицина. - 2005.- №2.- С. 15-22.

12. Прокопів О.В. Ефективність ранньої антибіотикотерапії при дифтерії у щеплених дітей /О.В. Прокопів // Практична медицина. - 2005.- №1.- С. 29-32.

13. Прокопів О.В. Клініко-патогенетичні аспекти дифтерійно-стрептококової мікст-інфекції у дітей / О.В. Прокопів //Сучасні інфекції. - 2005.- №3-4.- С. 28 - 34.

14. Прокопів О.В. Епідеміологічні особливості дифтерії у дітей за матеріалами епідемії 1991-2002 рр. у Львівській області / О.В. Прокопів //Сучасні інфекції.- 2005.- №1.- С. 48 - 53.

15. Прокопів О.В. Інформативність вмісту речовин середньої молекулярної маси при визначенні ступеня тяжкості та прогнозування перебігу дифтерії у дітей / Прокопів О.В. // Експериментальна та клінічна фізіологія і біохімія.-2005.-№3.- С.89-97.

16. Прокопів О.В. Ентеросорбент силард-П як середник нівелювання потенційної небезпеки гіпергідратації при лікуванні дифтерії у дітей / О.В. Прокопів // Матеріали наук.- практ. конф. і пленуму Асоціації інфекціоністів України, Тернопіль (30 травня - 1 червня). - Тернопіль : Укрмедкнига, 2005.- С.173-174.

17. Прокопів О.В. Перифокальний набряк в генезі ранніх полінейропатій при дифтерії глотки у дітей / О.В. Прокопів, С.А. Лишенюк // Матеріали наук.-практ. конф. і пленуму Асоціації інфекціоністів України, Тернопіль (30 травня - 1 червня). - Тернопіль: Укрмедкнига, 2005.- С.303-305. (Дисертантом проаналізовано результати клінічних спостережень, обґрунтовано передбачуваний взаємозв'язок співставлених показників, обробка та оформлення матеріалів - спільні).

18. Прокопів О.В. Дифтерія та інфекційний мононуклеоз/ О.В. Прокопів, Є.І. Бичківська, С.А. Лишенюк //Матеріали наук.- практ. конф. і пленуму Асоціації інфекціоністів України, Тернопіль (5-6 травня ). - Тернопіль : Укрмедкнига, 2004.- С.169-171. (Дисертантом узагальнено результати спільно проведених клініко-лабораторних досліджень, підготовлено матеріали до друку).

19. Прокопів О.В. Дисбаланс функціонування фагоцитарної системи захисту нейтрофілів при дифтерійному бактеріоносійстві у дітей/ О.В. Прокопів // Практична медицина. - 2004.- №3.- С.28-32.

20. Прокопів О.В. Дифтерія шкіри у дитини раннього віку / О.В. Прокопів //Сучасні інфекції.- 2004.-№1. - С.121-124.

21. Прокопів О.В. Вплив розладів колонізаційної резистентності слизової оболонки ротоглотки на перебіг дифтерії у дітей / О.В. Прокопів, Є.І. Бичківська //Сучасні інфекції.- 2003.-№4.- С.56 - 60. (Дисертантом проведено аналітичний огляд літератури, клініко-лабораторні дослідження та їх статистична обробка - спільні, узагальнено результати досліджень, сформульовано висновки).

22. Прокопів О.В. Проблеми ранньої діагностики сучасної дифтерії у дітей / О.В. Прокопів //Практична медицина.-2003.-№5. - С. 74-78.

23. Прокопів О.В. Стан локального імунітету при дифтерії у дітей / О.В. Прокопів //Практична медицина.-2003.-№4.- С.55-58.

24. Прокопів О.В. Клінічна та санаційна ефективність ентеросорбенту силарда - П при дифтерії у дітей/ О.В. Прокопів // Львівський медичний часопис (Acta Medica Leopoliensia). - 2003. - Т. 9, №2.- С.32-35.

25. Прокопів О.В. Оптимізація дозування специфічного антитоксину при дифтерії у дітей / О.В. Прокопів // Матеріали конгресу педіатрів України, Київ ( 7-9 жовтня ) . - Київ : Аспект-Поліграф, 2003.- С.287-288.

26. Прокопів О.В. Локальна імунна відповідь та ступінь тяжкості дифтерії у дітей / О.В. Прокопів // Матеріали наук.- практ. конф. і пленуму Асоціації інфекціоністів України, Івано-Франківськ (14-15 травня).- Тернопіль : Укрмедкнига, 2003.- С.171-172.

27. Мостюк А.І. Клініко-епідеміологічні аспекти віддзеркалення розладів локального імунітету при дифтерії у дітей/ А.І. Мостюк, О.В. Прокопів // Матеріали наук.-практ. конф. і пленуму Асоціації інфекціоністів України, Івано-Франківськ (14-15 травня).- Тернопіль : Укрмедкнига, 2003.- С.142-144. (Дисертантом самостійно проведені клініко-лабораторні дослідження, узагальнення їх результатів та висновки - спільні).

28. Прокопів О.В. Клінічна характеристика комбінованих форм дифтерії у дітей / О.В. Прокопів, Є.І. Бичківська, С.А. Лишенюк // Матеріали наук.-практ. конф. і пленуму Асоціації інфекціоністів України, Івано-Франківськ (14-15 травня).- Тернопіль : Укрмедкнига, 2003.- С. 173-174. (Дисертантом проведено аналіз власних клінічних спостережень, підготовлено доповідь та матеріали до друку).

29. Мостюк А.І. Примарність можливості досягнення стійкого епідемічного благополуччя з дифтерії в найближчі роки / А.І. Мостюк, О.В. Прокопів, Є.І. Бичківська // Матеріали наук.-практ. конф. і пленуму Асоціації інфекціоністів України, Івано-Франківськ (14-15 травня).- Тернопіль : Укрмедкнига, 2003.- С. 145-146. (Дисертантом проаналізовано результати спільно проведених клінічних спостережень та лабораторних досліджень, узагальнено їх результати).

Прокопів О.В. Ураження периферичної нервової системи при дифтерії у дітей / О.В. Прокопів //Матеріали VI з'їзду інфекціоністів України, Одеса (25-27 вересня).- Тернопіль : Укрмедкнига, 2002. - С.61-63.

30. Мостюк А.І. Паразитоценози як чинники потенціювання тяжкості перебігу і модифікації клінічних проявів дифтерії у дітей / А.І. Мостюк, О.В. Прокопів, Є.І. Бичківська // Матеріали VI з'їзду інфекціоністів України, Одеса (25-27 вересня).- Тернопіль : Укрмедкнига, 2002. - С. 49-51. (Дисертантом проведено аналіз власних клінічних спостережень та спільно проведених клініко-лабораторних досліджень, оформлено до друку їх результати).

31. Бичківська Є.І. Особливості клінічного перебігу тяжких форм дифтерії у дітей / Є.І. Бичківська, О.В. Прокопів, С.А. Лишенюк // Матеріали наук.-практ. конф. і пленуму Асоціації інфекціоністів України, Дніпропетровськ (16-17 травня 2002).- Тернопіль : Укрмедкнига, 2002. - С. 13-15. (Дисертантом проведено аналіз власних клінічних спостережень, спільно проведених лабораторних та інструментальних досліджень, підготовлено доповідь та матеріали до друку).

32. Мостюк А.І. Вміст молекул середньої маси в сироватці крові як критерій оцінки ступеня тяжкості та прогнозування перебігу дифтерії у дітей / А.І. Мостюк, О.В. Прокопів, Є.І. Бичківська // Матеріали наук.-практ. конф. і пленуму Асоціації інфекціоністів України, Дніпропетровськ (16-17 травня 2002).- Тернопіль: Укрмедкнига, 2002. - С. 151-153. (Дисертантом проаналізовано результати спільно проведених лабораторних досліджень, вивчено їх інформативність, сформульовано висновок).

33. Мостюк А.І. Роль і місце глюкокортикоїдних препаратів в комплексному лікуванні тяжких форм дифтерії у дітей / А.І. Мостюк, О.В. Прокопів, Є.І. Бичківська // Матеріали наук.-практ. конф. і пленуму Асоціації інфекціоністів України, Дніпропетровськ (16-17 травня 2002).- Тернопіль : Укрмедкнига, 2002 . - С. 153-154. (Дисертантом проведено аналіз результатів спільно проведених клініко-лабораторних досліджень, підготовлено доповідь та матеріал для публікації).

34. Мостюк А.І. Сучасна дифтерія: причини інтенсифікації епідемічного процесу, дискусійні аспекти верифікації діагнозу, епідеміологічні особливості / А.І. Мостюк, О.В. Прокопів, Є.І. Бичківська // Сучасні інфекції.-2002.- №2.- С.68-75. (Дисертантом самостійно проведено включені в статтю клініко-лабораторні дослідження, оформлено статтю, аналітичний огляд літератури спільний).

35. Диспансеризація дітей - реконвалесцентів інфекційних хвороб: метод. рекомендації /укл: А.І. Мостюк, О.В. Прокопів, М.Б. Дашо, Ю.А. Дашо . - Львів, 2001.- 57 с. (Матеріали методичних рекомендацій стосовно диспансеризації реконвалесцентів дифтерії підготовлені дисертантом самостійно).

36. Мостюк А.І. Динаміка вмісту речовин середньої молекулярної маси сироватки крові в прогнозуванні перебігу ускладнень дифтерії у дітей / А.І. Мостюк, О.В. Прокопів, Є.І. Бичківська // Матеріали наук.-практ. конференції, Тернопіль (18-19 вересня). - Тернопіль : Укрмедкнига, 2001.- С. 40-41. (Дисертантом здійснено аналіз спільно проведених клініко-лабораторних досліджень, узагальнено їх результати).

37. Мостюк А.І. Ендотоксикоз при дифтерії та асоційованих зі стрептококовою інфекцією формах хвороби у дітей/ А.І. Мостюк, О.В. Прокопів, Є.І. Бичківська // Матеріали наук.-практ. конференції, Тернопіль (18-19 вересня). - Тернопіль : Укрмедкнига, 2001.- С. 44-45. (Дисертантом проведено аналіз власних клінічних спостережень, підготовано доповідь та матеріали до друку).

38. МостюкА.І. Ентеросорбент силлард - П в корекції розладів локального імунітету при дифтерії глотки у дітей / А.І. Мостюк, О.В. Прокопів, Є.І. Бичківська // Педіатрія, акушерство та гінекологія.- 2001.- № 4.- С. 78. (Дисертантом проведено аналіз спільно проведених клініко-лабораторних досліджень, узагальнено їх результати).

39. Мостюк А.І. Застосування глюкокортикоїдних препаратів в комплексному лікуванні дифтерії у дітей / А.І. Мостюк, О.В. Прокопів, Є.І. Бичківська // Педіатрія, акушерство та гінекологія.- 2001.- № 4.- С. 78-79. (Дисертантом проведено аналіз спільно проведених клініко-лабораторних досліджень, узагальнено їх результати).

40. Мостюк А.І. Ентеросорбент силлард - П як засіб підвищення чутливості коринебактерії дифтерії до антибіотиків / А.І. Мостюк, О.В. Прокопів, Є.І. Бичківська, В.В. Білавка // Лабораторна діагностика.- 2001. - № 2 - С. 48-52. (Дисертантом здійснено аналітичний огляд літератури, підготовлено матеріали до проведення спеціальних лабораторних досліджень, узагальнено їх результати, висновки сформульовано спільно; підготовлено статтю до друку).

41. Прокопів О. Імунотерапія дифтерії : клініко-експериментальні аспекти оптимізації дозування специфічного антитоксину / О. Прокопів, А. Мостюк, Є. Бичківська, З. Країнська //Матеріали наук.-практ. конференції, Одеса (2-3 жовтня).- Одеса : Латстар, 2001. - С. 121-122. (Дисертантом самостійно проведені клініко-лабораторні дослідження, експериментальні - спільно; оформлено матеріали до друку).

42. Бичківська Є.І. Вплив частих гострих респіраторних вірусних інфекцій на функціональну спроможність локальних механізмів неспецифічного захисту при дифтерії у дітей/ Є.І. Бичківська, О.В. Прокопів // Матеріали наук - практ. конф. і пленуму Асоціації інфекціоністів України, Харків (26-27 квітня ). - Тернопіль : Укрмедкнига, 2001.- С. 181 - 183. (Дисертантом проведено аналіз спільно проведених клініко-лабораторних досліджень, узагальнено їх результати).

43. Мостюк А.І. Ураження провідної системи серця при дифтерії у дітей / А.І. Мостюк, О.В. Прокопів, Є.І. Бичківська, М.І. Тичківський // Матеріали наук - практ. конф. і пленуму Асоціації інфекціоністів України, Харків (26-27 квітня ). - Тернопіль : Укрмедкнига, 2001.- С. 244 - 246. (Дисертантом самостійно проведені клініко-лабораторні та інструментальні дослідження, інтерпретовано результати морфологічних досліджень та формулювання висновків - спільні).

44. Прокопів О.В. Ефективність антибіотиків в санації носіїв токсигенної дифтерійної палички / О.В. Прокопів // Педіатрія, акушерство та гінекологія.-2000.-№3.- С.76.

45. Мостюк А.І. Диференційовані варіанти антибіотикотерапії при дифтерії у дітей / А.І. Мостюк, О.В. Прокопів, Є.І. Бичківська // Педіатрія, акушерство та гінекологія.-2000.-№3.- С.73. (Дисертантом узагальнено результати спільно проведених клініко-лабораторних досліджень, узагальнення їх та формулювання висновків - спільні).

46. Бичківська Є.І. Досвід місцевого застосування силларда - П при дифтерії у дітей/ Є.І. Бичківська, О.В. Прокопів // Матеріали VIII конгресу СФУЛТ: Тези доп.- Львів; Трускавець, 2000.- С. 277. (Дисертантом узагальнено результати спільно проведених клініко-лабораторних досліджень, узагальнення їх та формулювання висновків - спільні).

47. Мостюк А.І. Епідеміологічні та клінічні особливості сучасної дифтерії у дітей / А.І. Мостюк, О.В. Прокопів // Педіатрія, акушерство та гінекологія - № 4. - С.41-42. (Дисертантом самостійно проведені клініко-лабораторні дослідження, узагальнення їх результатів та висновки - спільні).