Фармакологічна корекція неускладнених гіпертензивних кризів антигіпертензивними препаратами для аплікаційного застосування

Размещено на http://allbest.ru

Академія медичних наук україни

ДЕРЖАВНА УСТАНОВА

«інститут фармакології та токсикології»

УДК: 615.45'225:616.12-008.331.1-039.31

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

ФАРМАКОЛОГІЧНА КОРЕКЦІЯ НЕУСКЛАДНЕНИХ ГІПЕРТЕНЗИВНИХ КРИЗІВ АНТИГІПЕРТЕНЗИВНИМИ ПРЕПАРАТАМИ ДЛЯ АПЛІКАЦІЙНОГО ЗАСТОСУВАННЯ

(клініко - експериментальне дослідження)

14.01.28. - клінічна фармакологія

КЕЧИН ІГОР ЛЕОНІДОВИЧ

Київ - 2009

Дисертацією є рукопис. Робота виконана в Запорізькому державному медичному університеті МОЗ України.

Науковий консультант:

доктор медичних наук, професор Візір Вадим Анатолійович, Запорізький державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри внутрішніх хвороб №2 (м. Запоріжжя)

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Ярош Олександр Кузьмич, ДУ «Інститут фармакології та токсикології АМН України», керівник відділу фармакокінетики (м. Київ)

доктор медичних наук, професор Горчакова Надія Олександрівна, Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця МОЗ України, професор кафедри фармакології та клінічної фармакології (м. Київ)

доктор медичних наук, професор Купновицька Ірина Григорівна,

Івано-Франківський національний медичний університет МОЗ України, завідувачка кафедри клінічної фармації з курсами фармакології, клінічної фармакології (м. Івано-Франківськ)

Захист відбудеться “18” листопада 2009 р. о “13 ⁰⁰” годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.550.01 при ДУ «Інститут фармакології та токсикології АМН України» за адресою: 03680, м. Київ, вул. Ежена Потьє, 14. З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці ДУ «Інститут фармакології та токсикології АМН України » за адресою: 03680, м. Київ, вул. Ежена Потьє, 14.

Автореферат розісланий “ 16_” жовтня 2009 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Д 26.550.01

кандидат біологічних наук І.В. Данова

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. В останні роки головною причиною негативної медико-демографічної ситуації в Україні є серцево-судинні захворювання, які в загальній смертності населення становлять 63% (Горбась І.М.,2008). За останні 25 років поширеність хвороб системи кровообігу в Україні зросла втричі, рівень смертності від них - на 45% (Свищенко Е.П.,2008). Артеріальна гіпертензія (АГ) займає одне з чільних місць серед причин інвалідності та смертності населення у всіх економічно розвинутих країнах, в тому числі і в Україні (Ленфант Г.,2006).

Гіпертензивні кризи (ГК) - це загострення клінічного перебігу АГ та найчастіший чинник розвитку церебро- й кардіоваскулярних ускладнень АГ (Сіренко Ю.М.,2004; Дзяк Г.В. і спіавт.,2009.)

Пошуки нових антигіпертензивних препаратів короткої дії та розробка доцільних лікарських форм відомих антигіпертензивних препаратів для фармакотерапії ГК активно проводиться як в Україні, так і в зарубіжних країнах. Незважаючи на досягнутий за останні роки значний прогрес у лікуванні ГК, на сьогодні відсутні комплексні дослідження з проблеми лікування неускладнених кризів, що розвинулись на тлі гіпертензивної ремодуляції брахіоцефальних артерій і міокарда лівого шлуночка серця.

Відомо, що трансмукозне аплікаційне введення препарату дає змогу доставити діючу субстанцію безпосередньо в кров'яне русло, що дозволяє обминути ефект “першого проходження” антигіпертензивної субстанції через печінку, прискорити початок фармакологічної дії та модифікувати швидкість ії біотрансформації (Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г.,2006). Лікарські форми для аплікаційного застосування можуть виготовлятись в аптечних умовах і за швидкістю антигіпертензивної дії дорівнюють внутрішньом'язовим ін'єкціям (Гилман А.Г.,2006), що прискорює початок гіпотензивної дії препарату та дає змогу пацієнту індивідуально контролювати швидкість гіпотензивної реакції за рівнем АТ та суб'єктивними симптомами.

Для фармацевтичної модифікації були відібрані натрію нітропрусид, німодипін та еналаприлу малеат не випадково, а з урахуванням таких міркувань: натрію нітропрусид - універсальний артеріовенозний вазодилататор ультракороткої дії; німодипін - дигідропіридиновий антагоніст кальцію короткої дії з доведеним селективним нейропротективним ефектом; еналаприлу малеат - найбільш поширений інгібітор ангіотензин-конвертуючого ензиму середньої тривалості дії з доведеними антигіпертензивним та кардіопротективним ефектами (Амосова Е.Н.,2007; Katzung B., 2007). Перераховані препарати наведені у рекомендаціях щодо лікування ГК у лікарських формах для парентерального застосування за допомогою внутрішньовенних інфузій (Дядык А.И., Багрий А.Э.,2006; Donnelly R.,2009), що не задовольняє клініцистів у зв'язку з частими проявами побічної дії та недостатньою укомплектованістю лікувальних закладів інфузоматами для контрольованого інфузійного введення лікарських препаратів (Grassi D. et al., 2008 ).

У зв'язку із цим у Запорізькому державному медичному університеті МОЗ України були розроблені нові лікарські форми для аплікаційного трансмукозного застосування: натрію нітропрусиду - полімерні плівки для буккального застосування зі вмістом субстанції 5 мг (ніпруцел), для яких характерна висока стабільність до світла, відсутність накопичення ціанідів при тривалому застосуванні; німодипіну - 5% полімерний гель на гідрофільній основі для інтраназального застосування (гель-німодипін); еналаприлу малеату - ректальні супозиторії на ліпофільній основі зі вмістом субстанції 25 мг (еналарект). Досвід використання натрію нітропрусиду, німодипіну й еналаприлу малеату в зазначених лікарських формах відсутній, особливості їхньої фармакодинаміки й фармакокінетики в літературі й мережі Інтернету не наведені.

Стає зрозумілим, що розробка й впровадження в клінічну практику вітчизняних інноваційних аплікаційних антигіпертензивних препаратів нетривалої дії для фармакологічної корекції неускладнених ГК є актуальною задачею клінічної фармакології.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана в рамках планових НДР кафедр госпітальної терапії-І, фармакології й технології ліків Запорізького державного медичного університету: «Розроблення, дослідження і впровадження в практику нових лікарських форм вазодилататорів для комплексної терапії АГ, порушень коронарного і мозкового кровообігу» (№ державної реєстрації 0194U008384), «Гіпоталамічні механізми цереброішемічної форми АГ: клініка, діагностика, медикаментозні й немедикаментозні засоби корекції» (№ державної реєстрації 0195U002258). Фрагмент роботи виконано в рамках багатоцентрового рандомізованого дослідження фармацевтичної компанії “Gedeon Richter” з вивчення добового профілю АТ впродовж тривалої монотерапії еднітом хворих на АГ. Науково-дослідні теми пов'язані з Державними програмами «Профілактика і лікування АГ в Україні» та «Запобігання та лікування серцево-судинних і судинно-мозкових захворювань на 2006-2010 рр.». Здобувач є співвиконавцем цих досліджень.

Мета роботи й завдання дослідження: підвищення ефективності фармакотерапії неускладнених гіпертензивних кризів у хворих на АГ на тлі гіпертензивної ремодуляції «органів-мішеней» за рахунок використання трансмукозного шляху введення антигіпертензивних препаратів і розробка аплікаційних лікарських форм натрію нітропрусиду, німодипіну й еналаприлу малеату для трансмукозного застосування.

Відповідно до поставленої мети завданнями дослідження були:

1. Експериментально визначити оптимальні за фармацевтичними параметрами аплікаційні лікарські форми натрію нітропрусиду, німодипіну та еналаприлу малеату для буккального, інтраназального й ректального застосування.

2. Вивчити фармакодинаміку натрію нітропрусиду, німодипіну й еналаприлу малеату в аплікаційних лікарських формах за умов експериментальних ГК.

3. Провести дослідження фармакокінетики аплікаційних лікарських форм натрію нітропрусиду, німодипіну й еналаприлу малеату в порівнянні з референтними препаратами: наніпрусом, німотопом, еналаприлатом та еднітом.

4. Дослідити вплив натрію нітропрусиду, німодипіну й еналаприлу малеату при аплікаційному застосуванні на показники вуглеводно-енергетичного метаболізму, оксидативного стресу в тканинах мозку та серця за умов експериментальних церебральних і кардіальних ГК.

5. Вивчити гістоморфологічні зміни стану нейронів та гліальних клітин у патологічно змінених ділянках головного мозку та в міокарді щурів під впливом експериментальної терапії модифікованими антигіпертензивними препаратами.

6. З'ясувати особливості фармакодинаміки ніпруцелу, гель-німодипіну й еналаректу у хворих на АГ зі схильністю до розвитку церебральних і кардіальних ГК.

7. Дослідити вплив ніпруцелу на інтракраніальний кровоток і розробити інформативний метод оцінки цереброваскулярного резерву з використанням ніпруцелу у хворих на АГ зі схильністю до розвитку церебральних кризів.

8. Вивчити в порівняльному аспекті вплив ніпруцелу, гель-німодипіну й еналаректу на ниркову гемодинаміку у хворих на АГ при неускладнених ГК.

9. Обґрунтувати переваги аплікаційного застосування ніпруцелу, гель-німодипіну й еналаректу при корекції вуглеводно-енергетичних й оксидативних порушень у хворих на АГ при неускладнених ГК.

10. Визначити особливості впливу аплікаційних лікарських форм ніпруцелу, гель-німодипіну й еналаректу на ендотеліальну дисфункцію і персистенцію нейрогуморальних маркерів системи фактора Хагемана при неускладнених ГК.

11. Оцінити терапевтичну ефективність ніпруцелу, гель-німодипіну й еналаректу при лікуванні хворих із неускладненими церебральними і кардіальними ГК в залежності від стану ремодульованих органів-мішеней

Об'єкт дослідження - клініко-патогенетичні показники перебігу неускладнених церебральних і кардіальних гіпертензивних кризів у хворих на АГ високої групи ризику й експериментальних тварин.

Предмет дослідження - створення нових аплікаційних лікарських форм антигіпертензивних препаратів для трансмукозного шляху введення на моделях ГК у лабораторних тварин та у хворих на АГ високої групи ризику при розвитку неускладнених гіпертензивних кризів.

Методи дослідження - фармакологічні, біохімічні, гістоморфологічні, загально-клінічні, клініко-інструментальні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Уперше теоретично обґрунтовано й експериментально визначено оптимальний склад аплікаційних лікарських форм антигіпертензивних препаратів для трансмукозного застосування: натрію нітропрусиду - буккальні полімерні плівки, німодипіну - інтраназальний гель, еналаприлу малеату - ректальні супозиторії. На підставі експериментальних фармакокінетичних досліджень доведена перевага аплікаційного шляху введення натрію нітропрусиду, німодипіну й еналаприлу малеату. На підставі експериментальних досліджень фармакодинаміки модифікованих антигіпертензивних препаратів уперше встановлена церебро- та кардіопротективна активність ніпруцелу, переважно церебропротективна - гель-німодипіну, кардіопротективна - еналаректу.

Уперше доведена клінічна ефективність трансмукозного застосування натрію нітропрусиду, німодипіну й еналаприлу малеату при неускладнених церебральних та кардіальних ГК у хворих на АГ на тлі гіпертензивної ремодуляції екстракраніальних артерій і міокарда лівого шлуночка серця. Уперше доведена висока клінічна ефективність буккального застосування ніпруцелу при неускладнених церебральних і кардіальних ГК, гель-німодипіну - при інтраназальному застосуванні у хворих на АГ із церебральними ГК на тлі гіпертензивної ремодуляції брахіоцефальних артерій та еналаректу - при кардіальних ГК на тлі гіпертензивної ремодуляції міокарда ЛШ серця. Уперше встановлено швидкий антигіпертензивний ефект ніпруцелу і гель-німодипіну при буккальному застосуванні у хворих на АГ при неускладнених гіпертензивних кризах, що сполучається з адекватним підвищенням кровонаповнення судин головного мозку за рахунок нормалізації кровотоку в брахіоцефальних артеріях на тлі зниження кров'яного тиску в легеневій артерії. Уперше встановлено нормалізуючий вплив гель-німодипіну й еналаректу на добовий профіль АТ і ЕКГ при неускладнених кардіальних і церебральних ГК.

Уперше встановлено позитивний вплив модифікованих лікарських форм натрію нітропрусиду, німодипіну й еналаприлу малеату на ендотеліальну дисфункцію при неускладнених кардіальних і церебральних ГК. Уперше встановлено позитивний вплив модифікованих антигіпертензивних препаратів на нирковий кровоток у хворих на АГ із неускладненими ГК. Уперше встановлена нормалізуюча дію ніпруцелу, гель-німодипіну й еналаректу на персистенцію нейрогуморальних маркерів системи фактора Хагемана у хворих на АГ із неускладненими ГК. Уперше доведена дезагрегаційна активність ніпруцелу й еналаректу при аплікаційному застосуванні у хворих на АГ із неускладненими ГК.

Уперше встановлена нормалізуюча дія гель-німодипіну на енергетичний метаболізм, оксидативний стрес, етапи агрегації та фібринолізу крові при неускладнених ГК. Уперше за допомогою церебральної ангіографії встановлено збільшення кровонаповнення півкуль головного мозку у хворих із церебральними кризами під впливом ніпруцелу на тлі атеросклеротичного стенотичного ураження, патологічної звивистості і гіпоплазії БЦА та запропоновано гострий фармакологічний тест із ніпруцелом для дослідження додаткового функціонального резерву інтракраніальних артерій з метою вибору подальшої тактики лікування.

Уперше доведено доцільність диференційного призначення аплікаційних лікарських форм антигіпертензивних препаратів при лікуванні неускладнених ГК: ніпруцелу буккально - при неускладнених кардіальних і церебральних ГК; гель-німодипіну інтраназально - при церебральних ГК на тлі гіпертензивної стенотичної ремодуляції брахіоцефальних артерій; еналаприлу ректально - при кардіальних ГК на тлі ремодульованого міокарда лівого шлуночка серця.

Наукова новизна досліджень захищена патентами України на корисну модель (№31897«Судинорозширююча буккальна лікарська плівка», № 4502 «Спосіб лікування артеріальної гіпертензії, асоційованої із серцевою недостатністю»)

Практичне значення одержаних результатів. Проведені дослідження розширюють уявлення щодо фармакологічних властивостей натрію нітропрусиду, німодипіну й еналаприлу малеату. Для використання трансмукозного шляху введення антигіпертензивних препаратів створені аплікаційні лікарські форми натрію нітропрусиду - буккальні полімерні плівки, німодипіну - інтраназальний гель, еналаприлу малеату - ректальні супозиторії. На підставі спостереження за хворими на АГ зі схильністю до церебральних і кардіальних ГК, комплексного аналізу стану центральної і регіональної гемодинаміки з'ясовано фармакодинаміку аплікаційних лікарських форм антигіпертензивних препаратів при трансмукозному шляху введення.

Розроблена схема призначення буккальних плівок з натрію нітропрусидом для фармакологічної корекції гемодинамічних, метаболічних і нейрогуморальних порушень у хворих на АГ при неускладнених церебральних і кардіальних ГК, інтраназального гелю з німодипіном - при неускладнених церебральних ГК на тлі гіпертензивної ремодуляції брахіоцефальних артерій і ректальних супозиторіїв з еналаприлом - при неускладнених кардіальних ГК на тлі гіпертензивної ремодуляції лівого шлуночка серця.

Результати дослідження фармакодинаміки й фармакокінетики аплікаційних лікарських форм антигіпертензивних препаратів надали змогу підвищити ефективність лікування хворих на АГ зі схильністю до розвитку неускладнених церебральних і кардіальних ГК на тлі гіпертензивної ремодуляції брахіоцефальних артерій і міокарда лівого шлуночка із серцевою недостатністю за діастолічним варіантом за рахунок диференційованого призначення аплікаційних лікарських форм натрію нітропрусиду, німодипіну й еналаприлу малеату.

Впровадження результатів дослідження. Результати дослідження впроваджено в практику: отримано дозвіл Державного Фармакологічного центру України на медичне застосування натрію нітропрусиду у вигляді полімерних плівок із вмістом субстанції 5 мг під назвою “ніпруцел” при гіпертензивних кризах. Впроваджена в діяльність територіальних аптечних підприємств екстемпоральна рецептура виготовлення в аптечних умовах гель-німодипіну, буккальних полімерних плівок, ректальних супозиторіїв з еналаприлом (інформаційні листи України).

Запропоновано спосіб лікування церебральних гіпертензивних кризів інтраназальним гель-німодипіном на тлі стенотичних уражень брахіоцефальних артерій та спосіб лікування хворих на АГ із неускладненими кардіальними ГК на тлі серцевої недостатності за діастолічним варіантом (деклараційні патенти та акти впровадження).

Результати досліджень впроваджено в практичну діяльність ЗАТ «Ліки Кіровоградщини», Львівської обласної аптечної корпорації, Запорізького і Тернопільського обласних виробничо-торгових аптечних об'єднань; у лікувальну діяльність КУ «Запорізький обласний клінічний кардіологічний диспансер», кардіологічних бригад швидкої допомоги Запорізького обласного центру екстремальної медицини та швидкої допомоги, навчально-наукового медичного центру «Університетська клініка» м. Запоріжжя, поліклініки медико-санітарної частини Запорізького алюмінієвого комбінату, комунальних лікарень м. Запоріжжя №7 і КУ «Комунарська районна лікарня» м. Запоріжжя.

Гострий фармакологічний тест з ніпруцелом для дослідження додаткового цереброваскулярного резерву у хворих на АГ із цереброваскулярною патологією впроваджено в діагностичний процес відділення рентгеноангіографії й ендоваскулярної хірургії КУ «Запорізька обласна клінічна лікарня».

Теоретичні й практичні аспекти досліджень впроваджено в навчальний процес Запорізького, Тернопільського, Кубанського державних медичних університетів, Дніпропетровської державної медичної академії, Запорізької державної медичної академії післядипломної освіти.

Особистий внесок здобувача. Рукопис дисертації є особистою науковою роботою дисертанта. Здобувачем самостійно проведені: доклінічні фармакологічні дослідження, рандомізація хворих у клінічних групах дослідження, інструментально-клінічні дослідження хворих на АГ у динаміці лікування, статистична обробка та узагальнення отриманих результатів, публікація результатів досліджень й оприлюднення їх на наукових форумах різноманітного рівня, оформлення дисертації та автореферату, впровадження результатів досліджень у практичну роботу фармацевтичних і медичних закладів охорони здоров'я МОЗ України та Російської Федерації.

У статтях, патентах та інформаційних листах, що опубліковані у співавторстві, наукові ідеї й основна частина результатів експериментальних і клінічних досліджень, аналіз та узагальнення отриманих результатів належить здобувачу.

Експериментальні, ультраструктурні і біохімічні дослідження проводились за технічної допомоги співробітників Центральної науково-дослідної лабораторії Запорізького державного медичного університету. Автор висловлює щиру подяку завідувачу кафедри технології ліків професору В.В. Гладишеву за сприяння в проведенні біофармацевтичних досліджень і професору кафедри фармакології В.В. Дунаєву за сприяння в проведенні доклінічних досліджень аплікаційних лікарських форм.

Апробація результатів роботи. Основні положення дисертаційної роботи доповідались на міжобласній науково-практичній конференції “Актуальні питання медицини і біології” (Дніпропетровськ, 1992), на науково-практичній конференції “Современные проблемы экспериментальной и клинической медицины” (Днепропетровск, 1993), на ІV з'їзді кардіологів України (Дніпропетровськ, 1993), на науково-практичній конференції “Сучасні проблеми фармації” (Харків, 1994), на науково-практичній конференції “Актуальные вопросы медицины” (Владивосток, 1994), на І-му Конгресі світової федерації українських фармацевтичних товариств (Львів, 1994), на І Національному з'їзді фармакологів України (Полтава, 1995), на міжрегіональній науково-практичній конференції урологів (Запоріжжя, 1995), на VI Конгресі світової федерації українських лікарських товариств (Одеса, 1996), на ХХI міжнародному конгресі Академії патології (Будапешт, 1996), на науково-практичній конференції “Актуальные вопросы дерматовенерологии” (Днепропетровск-Хмельницкий, 1996), на ХІV з'їзді терапевтів (Київ, 1998), на І міжнародному Конгресі по серцевих захворюваннях (Вашингтон, 1999), на 7 Всесвітньому конгресі по серцевій недостатності (Ванкувер, 2000), на 2-му міжнародному конгресі по серцевих захворюваннях (Вашингтон, 2001), на VІІ Національному конгресі кардіологів України (Дніпропетровськ, 2004), на І науково-практичній конференції з міжнародною участю “Сучасні досягнення фармацевтичної технології” (Харків, 2008).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 57 наукових праць, з них 25 - у фахових виданнях, затверджених ВАК України, 2 деклараційні патенти України, 3 інформаційних листи Укрпатентінформу МОЗ України та 28 тез наукових форумів, з'їздів та конференцій, 6 з яких - закордонні.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 361 сторінках друкованого тексту, містить 71 таблицю, 12 рисунків, 1 схему. Робота складається зі вступу, огляду літератури, опису матеріалів і методів досліджень, 3 розділів результатів власних досліджень, аналізу й обговорення результатів досліджень, висновків, додатків, списку літературних посилань: усього 355 джерел, серед них 83 кирилицею і 272 латиною.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

фармакотерапія міокард гіпертензивний

Об'єкт та методи дослідження й лікування. Для вирішення поставлених завдань в дослідженні використані лабораторні тварини: 420 білих щурів зі спонтанною АГ та 120 нормотензивних щурів лінії Вістар масою 180-250 г, отриманих з віварію “ Столбовая ” Московської області (Російська Федерація), а також 16 безпородних котів масою 2,8-3,5 кг. Тварин утримували в умовах віварію ЗДМУ на стандартному раціоні. Робота із тваринами проводилась з дотриманням вимог директиви 86/609/ЕЕС з питань захисту тварин, а також “Методических указаний по выведению лабораторных животных из эксперимента” (Киев,1986). Комітетом з біоетики ЗДМУ ( протокол № 3 від 17квітня 2008 р.) встановлено, що дослідження не суперечать загальноприйнятим етичним нормам.

Вибір використаних у роботі моделей експериментальної патології базувався на конкретних завданнях дослідження. У зв'язку з відсутністю експериментальних моделей ГК, із різноманіття описаних у літературі методів відтворення церебральної ішемії ми зупинилися на легко відтворюваній моделі у вигляді однобічної перев'язки загальної сонної артерії у білих щурів (Albano C. et al., 2005). Для наближення моделі до досліджуваного стану проводили однобічну перев'язку загальної сонної артерії у щурів зі спонтанною АГ. Штучну АГ моделювали у щурів шляхом екстирпації однієї нирки та лігатурної оклюзії контралатеральної ниркової вени більш ніж на 50% від вихідного діаметра. Через 30 днів у всіх тварин відзначалися ознаки ГК, що проявлялося додатковим підвищенням АТсер. до 132,51±8,83 мм рт.ст. (контроль - 126,11±9,13 мм рт.ст.).

Лівошлуночкову серцеву недостатність ( модель кардіального ГК) моделювали у гіпертензивних щурів внутрішньовенним введенням водного розчину тіосечовини (100 мкг/кг) та адреналіну в дозі 0,15 мг/кг, що, у певній мірі, гемодинамічно відтворювало “перевантаження” об'ємом і тиском ЛШ (Colmenero M. et al., 2005).

Для вивчення впливу лікарських форм вазодилататорів на АТ і ЧСС у якості апаратури виміру використовували поліграф “Салют” (Російська Федерація) з тензометричними катетерами та графічною реєстрацією САТ, ДАТ, АТ сер. та ЧСС на самописці багатоканального реєстратора. Вимірювання гемодинамічних показників проводили через 30-60 хвилин після маніпуляцій для стабілізації гемодинаміки. В якості контролю використовувалася методика «хибного оперування» із нанесенням на слизову оболонку плацебо у відповідній лікарській формі.

Для реєстрації кровонаповнення структур головного мозку застосовували метод імпедансної реографії (Демченко И.Т.,1976). Усі показники фіксувались при синхронній прямій реєстрації в динаміці експериментальної терапії. Препарати піддослідним тваринам наносили аплікаційно на слизові оболонки: натрію нітропрусид - буккально в дозі 150 мкг/кг; німодипін -інтраназально в дозі 2 мг/кг; еналаприлу малеат - ректально в дозі 5 мг/кг. Дози препаратів відповідають діапазону доз для людини з урахуванням коефіцієнту перерахунку на щурів (Вікторов А.П.,2007).

В клінічних умовах обстежено 533 хворих на АГ ІІ стадії високої категорії додаткового серцево-судинного ризику зі схильністю до розвитку неускладнених ГК, які дали письмову згоду на участь у дослідженні. Вони були розподілені на дві клінічні групи в залежності від домінуючих клінічних проявів неускладнених ГК. Обстеження проводили на базі Запорізького клінічного кардіологічного диспансеру і Запорізької багатопрофільної клінічної обласної лікарні. Діагнози АГ і ГК верифікували відповідно до рекомендацій ESN/TSC та Української асоціації кардіологів з профілактики та лікування артеріальної гіпертензії (2007). Критерії виключення з груп дослідження: хворі на АГ із систолічною дисфункцією ЛШ (ФВ<45%), судинними подіями в анамнезі (інфаркт міокарда, гостре порушення мозкового кровообігу), цукровим діабетом, системними захворюваннями сполучної тканини, документованою ішемічною хворобою серця, ХОЗЛ, клапанними вадами серця, симптоматичними АГ, порушеннями серцевого ритму й провідності

І клінічну групу склали 393 хворих зі схильністю до розвитку неускладнених церебральних ГК, асоційованих із гіпертензивною ремодуляцією брахіоцефальних артерій, у клінічній картині котрих на висоті клінічних проявів кризу домінували загально-мозкові симптоми без ознак неврологічного дефіциту, віком від 22 до 76 років, з них 183 (47,32 %) - чоловіки, 210 (52,67 %) - жінки. Розподіл обстежених хворих був порівняним за статтю, віком та тривалістю гіпертензивного анамнезу. За ступенем тяжкості сумарної асиметрії лінійної швидкості кровотоку (ЛШК) у контралатеральних брахіоцефальних артеріях (БЦА) хворі розподілялися на три підгрупи: з гемодинамічно несуттєвими (сумарна асиметрія ЛШК у межах 30-50%), граничними (сумарна асиметрія ЛШК у межах 51-70%) та гемодинамічно значущими (сумарна асиметрія ЛШК понад 71%) порушеннями кровообігу.

В ІІ клінічну групу ввійшло 140 пацієнтів зі схильністю до розвитку кардіальних ГК на тлі ремодульованого міокарда ЛШ із серцевою недостатністю III ФК (класифікація NYHA) за діастолічним варіантом зі збереженою скоротливою функцією лівого шлуночка: з них 72 (51,4%)- чоловіки, 68 (48,6%) - жінки. У клінічній картині хворих з кардіальними ГК переважали скарги на інспіраторну задишку, тахікардію і кардіалгію різної тривалості та інтенсивності на тлі додаткового підвищення АТ понад 20% від звичного рівня. За індексом маси міокарда лівого шлуночка (ІММЛШ) хворі розподілялися на три підгрупи: з ІММЛШ у межах 125-140, 141-160, понад 161 г/м².

Дослідження проведені на висоті клінічних проявів кризу, через добу та після двотижневої моно- та комбінованої терапії в клініках, які є клінічними базами Фармакологічного центру МОЗ України. Еналарект вивчався впродовж 12-ти тижнів. Дослідження проводилось як відкрите, порівняльне і контрольоване в трьох групах: дослідження, порівняння і контролю.

В контрольну групу ввійшли 44 хворих на АГ ІІ стадії високої категорії ризику в позакризовому стані з сумарною асиметрією ЛШК у БЦА до 30%.

Рентгеноконтрастна ангіографія виконувалась на ангіографічному комплексі «Arcogem» (General Electric, США). Вплив препаратів на брахіоцефальний і церебральний кровоток аналізували методом кольорової дуплексної допплерографії на апараті Vivid-3 Expert, General Electric, США; (Гельцер Б.И. с соавт.,2004); на стуктурно-функційні показники ЛШ серця - ехокардіографічно за загальноприйнятою методикою в М, В та 2D режимах (Maron B.J.,2005); на функції ендотелію і нирковий кровоток - методом імпульсно-хвильової допплеросонографії високого ступеня вимірювання на приладі Sonolain-450 (Німеччина) за загальноприйнятою методикою (Kerut E.K.,2005)

Ефективність антигіпертензивної терапії оцінювали за допомогою добового моніторування АТ (ДМАТ) на приладі АВРМ-02 фірми Meditech (Угорщина). Добове моніторування ЕКГ здійснювали на приладі Інкарт-4000 (Російська Федерація) за стандартними методиками у кризовому стані і через 2 тижні монотерапії (Домницкая Т.М., 2002, Mallion J., et al. 2005).

Для вивчення стану енергетичного обміну в тканинах мозку, серця й у крові вивчали рівень глюкози і глікогену, пул макроергів (АТФ, АДФ, АМФ), вміст пірувату і малату; активність ізоензимів креатинфосфокінази (МВ,ВВ) біохімічними методами (Стальная И. Д., 1977; Яровая Г.Я. с соавт., 1982; Захаров Н.Б., Рубин В.Н., 1980). Рівень оксидативного стресу визначали за балансом пероксидації ліпідів та антиоксидантного потенціалу крові (Гаврилова А.Р.,1982; Дубинина Е.Е.,1983; Королюк М.А. с соавт.,1988; Андреева Л.И. с соавт.,1988; Беленичев И.Ф.,1992). Вміст макроергічних фосфатів і метаболітів позначався в мкмоль/г неопрацьованої тканини, активність ферментів - у ммоль /субстрату на мг білку у хвилину.

Визначення вивільнення субстанції натрію нітропрусиду з аплікаційних лікарських форм проводили методом рівноважного діалізу в очищену воду. Концентрацію субстанції натрію нітропрусиду визначали фотоколометричним методом через 15, 30, 45, 60 та 90 хв. (АС №1551085, СРСР).

Динаміка вивільнення субстанції німодипіну в рецепторне середовище досліджувалась in vitro за допомогою “кошика, який хитається”. Концентрацію німодипіну визначали спектрофлуометричним методом (Belal F., et al.2005). В якості середовища розчинення використовували універсальну буферну систему із рН 7,4. Температура середовища розчинення становила 37±2?С. Через кожні 5, 10, 15, 30, 45, 60, 90 та 180 хв. відбирали проби середовища розчинення. Вимірювали оптичну щільність у порівнянні з контролем, в якості котрого використовували середовище розчинення з таблеток німодипіну через рівні проміжки часу.

З метою вивчення компонентів контактної системи фактора Хагемана використовували експрес-метод одночасного визначення in vitro показників інгібіторної, згортаючої, фібринолітичної та кінінової систем крові (Крашутский В.В., Бабаниязов Х.Х., 1987). Окремі компоненти калікреїн-кінінової системи в плазмі крові і добовій сечі досліджені за методикою Т.С. Пасхіної і В.Ф.Нартикової (1987).

Статистична обробка результатів проводилася згідно з вимогами щодо проведення біостатистичних досліджень (Бабіч П.Н., Єфімцева Т.І.,2006). Спочатку проводили перевірку гіпотези про нормальний розподіл варіант (побудова гістограм з накладанням кривої нормального розподілу). Далі застосовували однофакторний дисперсійний аналіз незбалансованого плану. Оцінка значущості показників по групах проводилася за критерієм Ст'юдента. Значущими вважали ті показники, у яких рівень відмінностей становив 5%. При асиметричному розподілі використовували ранговий тест Вілкоксона. Порівняння показників, які рахувались у відсотках, здійснювали за допомогою тесту Фішера. Для аналізу зв'язку між показниками застосовували метод регресійного і кореляційного аналізів. Силу зв'язку між двома змінними визначали за допомогою лінійних кореляцій Пірсона і Спірмана. Значущими вважали ті показники, у яких рівень відмінностей становив 5%.

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕНЬ ТА ЇХНЄ ОБГОВОРЕННЯ

Експериментальна частина роботи. Для визначення впливу допоміжних речовин на динаміку вивільнення субстанцій з аплікаційних лікарських форм використовували: ректальні супозиторії, інтраназальний гель і буккальні полімерні плівки. Встановлено, що оптимальну швидкість вивільнення субстанції натрію нітропрусиду з аплікаційних композицій мають полімерні плівки на основі карбоксиметилцелюлози з пропіленгліколем у якості пластифікатора, що дає змогу мати в крові швидкий та пролонгований ефект, а це має більш важливе значення для клінічних умов. Так, уже через 30 хв. від початку процесу в діалізній рідині із плівок вивільнялося 50% субстанції, через 90 хв. - 94%, з гелю - 37,4% та 71%, із супозиторіїв - 15,6% та 34,5% субстанції відповідно (p<0,05).

При вивченні фармакокінетичних параметрів вивільнення субстанції натрію нітропрусиду з аплікаційних композиції встановлено, що полімерні плівки мають суттєві переваги перед інтраназальним гелем. Так, константа швидкості всмоктування субстанції натрію нітропрусиду з плівок становила 1,08 хв^-1 (0,76 хв^-1 - для гелю); прихований час вступу - 0,60 хв. (для гелю - 2,0 хв., p<0,005); період напіввсмоктування - 0,64 хв. (для гелю - 0,92 хв., p<0,01); час досягнення достовірного зниження АТ під впливом плівок становил 2,82 хв. (для гелю - 3,70 хв., p<0,05); площа під фармакокінетичною кривою для плівок була 3212,6 мм² (для гелю - 2528,8 мм², p<0,005); абсолютна біодоступність субстанції натрію нітропрусиду з плівок становила 85,1%, (для гелю - 67%, p<0,05).

При дослідженні динаміки вивільнення субстанції німодипіну в рецепторне середовище встановлено, що концентрація німодипіну на етапі дифузії речовини з гелю з пропіленгліколем поєднується з різким підвищенням його концентрації у середовищі розчинення і досягає максимального вмісту на 30 хв. (88-90% субстанції), далі врівноважується.

При дослідженні фармакокінетики аплікаційних лікарських форм німодипіну встановлено, що константа швидкості всмоктування субстанції при інтраназальному застосуванні майже вдвічі перевищує такий показник для таблеток. Константа швидкості елімінації субстанції німодипіну після інтраназального призначення була в 1,5 разу вище, ніж після призначення таблеток, і майже вдвічі повільніша елімінації речовини після внутрішньовенного застосування. Про швидше звільнення організму від інтраназального німодипіну свідчить і величина загального кліренсу: цей показник для гелю майже в 2,5 разу перевищував значення при внутрішньовенній інфузії німотопу. Найвищий кліренс німодипіну зареєстрований при пероральному призначенні. Максимум вмісту німодипіну в крові після інтраназального призначення майже в 1,6 разу перевищує такий при пероральному призначенні і досягається в 1,4 разу швидше, ніж після прийому таблеток німотопу. Після внутрішньовенного болюсного введення спиртового розчину німодипіну (німотоп, „Bayer AG” ФРН) речовина повністю надходила до загального кровообігу, досягаючи максимуму вмісту в крові в 1,13 разу швидше, ніж після трансмукозного застосування гелю та у 1,6 разу швидше, ніж після введення таблеток з еквімолярною дозою субстанції німодипіну тієї ж фірми. Шляхом порівняння площі під фармакокінетичними кривими встановлено, що ступінь абсолютної біологічної доступності німодипіну у формі інтраназального гелю становила 40,3%, таблеток «німотоп» - 23,25% (p<0,05). Це свідчить, що гель на компонентній основі являє собою більш перспективну аплікаційну лікарську форму для подальших досліджень.

Для прогнозування впливу на АТ лікарських форм з еналаприлом будували лінії тренда за методом найменших квадратів для розрахунку коефіцієнтів детермінації, які дозволяють розрахувати величину АТ після введення лікарських форм еналаприлу малеату в будь-який момент часу (Глянц С., 1998). Для математичного моделювання впливу еналаприлату й еналаректу на АТ були використані поліноми 5 ступеня, для едніту - поліном 6 ступеня. Встановлено, що коефіцієнт детермінації (RІ) для ректальних супозиторіїв з еналаприлом "еналарект" становив 0,9659; для офіцинального розчину "еналаприлат" - 0,5776; для таблеток "едніт" - 0,933. Отримані результати добре апроксимують експериментальні дані, на що вказують високі значення коефіцієнта детермінації для еналаректу та едніту, що збігається з літературними даними (Lu S., et. al., 2009).

На підставі проведених досліджень зроблено висновок, що перспективнішими для трансмукозного аплікаційного застосування за фармакокінетичними параметрами є полімерні плівки для буккального застосування з натрію нітропрусидом (ніпруцел); інтраназальний гель з німодипіном (гель-німодипін); ректальні супозиторії з еналаприлом малеатом (еналарект).

При вивченні експериментальної фармакодинаміки ніпруцелу встановлено, що у гіпертензивних щурів при моделюванні церебральних ГК препарат проявляє достовірну гіпотензивну дію з 5 по 40 хв. на тлі адекватного збільшення кровонаповнення півкуль головного мозку. Максимум гіпотензивної дії ніпруцелу зареєстровано на 10 хв. аплікації препарату. Динаміка впливу аплікаційних препаратів на АТ сер. представлена на рис.1.

Під впливом аплікації ніпруцелу кровонаповнення судин півкуль головного мозку в інтактних нормотензивних щурів підвищується з 5 по 20 хвилину максимально на 25,5±1.60% (p<0,05), у гіпертензивних - на 93,9±2,45% (p<0,001) від вихідного рівня. У гіпертензивних щурів з оклюзією загальної сонної артерії кровонаповнення в інтактній півкулі збільшується на 84% (p<0,005), в ішемізованій - на 31,7% (p<0,02).

Рис. 1.Динаміка АТ сер. під впливом аплікаційних препаратів у гіпертензивних щурів

Отримані дані підтверджують більшу чутливість судин до дилатації під впливом натрію нітропрусиду у гіпертензивних щурів, що збігається з даними літератури (Katzung B., 2007). Діастолічний тиск наповнення лівого передсердя у гіпертензивних щурів стійко знижується при застосуванні ніпруцелу протягом 45 хвилин на 18,8% (р<0,05), наніпрусу - на 23,6% (р<0,05). ЧСС має тенденцію до прискорення при обох шляхах введення натрію нітропрусиду на фоні максимального гіпотензивного ефекту препарату.

При буккальному застосуванні натрію нітропрусиду встановлені позитивні метаболічні зміни у порівнянні з плацебо: під впливом препарату гальмується приріст активності ВВ-КФК на 18 % (р<0,05), ЛДГ- на 21,3% (р<0,05), вміст лактату - на 35,2% (р<0,05), АТФ - на 14,3% (р<0,05) на тлі приросту вмісту пірувату на 34,4% (р<0,02).

При дослідженні впливу ніпруцелу на моделі кардіального кризу легеневий коефіцієнт у інтактних щурів без набряку легень становив 0,750±0,03, у контрольних щурів після набряку легень - 0,161, тоді як у піддослідних тварин, які отримували аплікації ніпруцелу - 0,413, що свідчить про суттєве зменшення ознак набряку легеневої тканини (р<0,005).

Результати досліджень фармакодинаміки ніпруцелу дали можливість стверджувати, що препарат проявляє церебропротективну дію шляхом збільшення мозкової перфузії та поліпшення показників енергетичного обміну в мозку, що свідчить про перспективність препарату для корекції високого АТ у хворих на АГ з церебральними ГК без загрози погіршення мозкової перфузії, яка властива таблеткам клофеліну і ніфедипіну короткої дії (Дзяк Г.В. с соавт., 2009; Ardigo S., 2008).

При дослідженні фармакодинаміки гель-німодипіну встановлено, що у гіпертензивних щурів гель проявляє достовірну гіпотензивну дію з 10 хв., яка сягає максимуму на 40 хв. і триває 240 хв. (див. рис.1). Гель-німодипін підвищує кровонаповнення головного мозку в іпсілатеральній ураженій півкулі без розвитку феномену “обкрадання”, проявляє високу церебропротективну дію при експериментальному ГК за рахунок збільшення мозкового кровообігу, поліпшення показників енергетичного обміну нервової тканини, зменшення напруженості оксидативного стресу. Діастолічний тиск у лівому передсерді знижується при внутрішньовенній інфузії німотопу на 49% від вихідного рівня (р<0,01), при буккальному застосуванні німодипіну тиск наповнення лівого передсердя знижується дещо менше, редукція його максимальна на 60 хв. після аплікації і досягає 26,6% від вихідного рівня (р<0,02).

Трансмукозне введення німодипіну значно зменшує пригнічення аеробного гліколізу за рахунок економізації процесів анаеробного гліколізу (табл.1). Так, менш виражено гальмується пентозо-фосфатний шунт, про що свідчить зменшення активності глюкозо-6-фосфатдегідрогенази. Під впливом гелю зменшується приріст активності ВВ-КФК на 24,15% (р<0,05), ЛДГ- на 31,8% (р<0,01) і гексокінази - на 37,7% (р<0,02), збільшується вміст АТФ на 50,2 % (р<0,001), глікогену - на 24% (р<0,05), пірувату - на 47,4% (р<0,01) на тлі редукції лактату на 35,5%, (р<0,01) по відношенню до щурів серії плацебо.

Біохімічна адаптація мозкової тканини до умов гіпертензивного пошкодження під впливом гель-німодипіну підтверджується зменшенням морфологічних ознак ураження мозку піддослідних щурів. У тварин, які одержували гель, відзначені менші ультраструктурні зміни в тканинах головного мозку за рахунок зменшення периваскулярного набряку, кращого кровонаповнення судин, відсутності початкових геморагій, скупчення крові під м'якою мозковою оболонкою і вогнищ плазматичного просякання. Поряд з деструктивно зміненими органелами з'являлися органели з ознаками компенсаторно-пристосувальних реакцій: зареєстровано збільшення мітохондрій з множинними інвагінаціями оболонки і розрідженим матриксом, проліферуючі канальці гранулярної та гладенької ендоплазматичної сітки, збільшення кількості лізосом та мультивезикулярних тілець. Дифузна гіперплазія гліоцитів відмічена тільки у 5 з 12 особин, тоді як у тварин серії плацебо зафіксована у всіх тварин серії.

При вивченні експериментальної фармакодинаміки еналаректу встановлено, що гіпотензивна відповідь на ректальну аплікацію препарату у гіпертензивних щурів починається з 30 хв., досягає максимуму на 120 хв., поступово підвищуючись до вихідного рівня до 340 хв. (див. рис.1). Гіпотензивна реакція повільна, без зайвих коливань, що відповідає заявленим вимогам щодо аплікаційної лікарської форми еналаприлу. Після введення еналаректу гіпертензивним щурам з однобічним ішемічним ураженням півкулі мозку кровонаповнення інтактної півкулі мозку збільшилось на 15% і на 19% - в ураженій півкулі (р<0,05).

На моделі кардіального ГК встановлена кардіопротективна дія еналаректу. Так, легеневий коефіцієнт у щурів серії плацебо становить 0,148±0,011, у піддослідних тварин - 0,4350±0,015 (р<0,001). Вміст некротичних ділянок лівого шлуночка зменшується більш ніж вдвічі на тлі подвійного збільшення вмісту артеріол у порівнянні з контрольними тваринами, що свідчить про покращення кровопостачання міокарда. Лейкоцитарні інфільтрати практично не зустрічаються, мукоїдний набряк тканини легень значно знижується.

Встановлено, що введення еналаректу покращує вуглеводно-енергетичний метаболізм за рахунок підвищення вмісту АТФ на 29,4% (р<0,05) (див.табл.1).

Активність ізоензиму ВВ-КФК зменшується на 14,7% (р<0,05), ЛДГ - на 19,2% (р<0,05), активність гексокінази збільшується на 22% (р<0,05), вміст лактату - на 17,8% (р<0,05), пірувату - на 26,6% (р<0,01). Співвідношення лактат/піруват зменшується на 26% (р<0,02).

Таким чином, встановлено, що еналарект проявляє помірну антигіпертензивну й вазодилатуючу дію по відношенню до церебральних судин у гіпертензивних тварин при моделюванні церебрального гіпертензивного кризу. Експериментальна терапія еналаректом у тварин з моделлю кардіального ГК значно покращує перебіг розвитку експериментального набряку легень на тлі спонтанної АГ за рахунок редукції пост- та переднавантаження об'ємом і тиском ЛШ серця щурів, зменшення рівня гіперферментемії, притаманної резорбтивно-некротичному синдрому на тлі помірного покращення показників вуглеводно-енергетичного метаболізму.

Таблиця 1. Вплив аплікаційних препаратів на енергетичний метаболізм у мозковій тканині щурів із церебральними кризами

Примітки: 1. р_1- по відношенню до контролю, 2. р₂ - по відношенню до серії гіпертензивних тварин з оклюзією сонної артерії

Клінічна частина. На клінічному етапі дослідження вивчено вплив аплікаційних лікарських форм натрію нітропрусиду, німодипіну й еналаприлу малеату на гемодинамічні, енергетичні та ендотеліальні порушення у хворих на АГ зі схильністю до розвитку неускладнених церебральних і кардіальних ГК. Ніпруцел призначався буккально у добовій дозі 30 мг/добу на 6 аплікацій. Вплив ніпруцелу на інтрацеребральний кровоток вивчали за допомогою контрастної ангіографії і порівнювали отримані дані з результатами допплерографічних досліджень. Результати ангіографічного дослідження впливу ніпруцелу на мозкову гемодинаміку представлені у табл.2.

Встановлено, що через 10 хвилин після аплікації ніпруцелу у хворих з церебральними ГК реєструється підвищення об'ємної швидкості руху крові на тлі атеросклеротичного стенозу БЦА на 34% (р<0,02 ) від вихідного рівня у 81,3% досліджених хворих. При звивистості ВСА приток крові до півкуль збільшився на 29% (р<0,05), хребцевих - на 20% у 90% хворих. При гіпоплазії вертебральних артерій ніпруцел збільшив об'ємну швидкість руху крові в ураженій артерії на 31% (р<0,05), в інтактній - на 35% (р<0,02) у 83,3% пацієнтів.

Отримані дані дали підставу стверджувати, що ніпруцел є високоефективним препаратом для збільшення об'ємного кровотоку півкуль головного мозку у хворих на АГ з церебральними ГК на тлі стенотичних уражень екстракраніальних артерій будь-якого генезу. Фармакологічний тест з ніпруцелом дає можливість виявити хворих з низькою функціональною спроможністю судин до збільшення притоку крові у головний мозок у зв'язку з вичерпаним запасом компенсації та визначити тактику подальшого лікування.

При аналізі показників кровообігу у БЦА у хворих на АГ з кардіальними і церебральними ГК у кризовому стані встановлено уповільнення швидкісних характеристик ЛШК у хворих з кардіальними кризами, яке було нижчим за всіма показниками, ніж у хворих з церебральними кризами.

При дослідженні впливу ніпруцелу на брахіоцефальний кровоток встановлено, що у хворих з церебральними ГК під впливом разової аплікації ніпруцелу у внутрішніх сонних і хребцевих артеріях суттєво знизилась пікова швидкість лінійного кровотоку (Vmax), а діастолічна (Vmin) - підвищилась (p<0,01).

Таблиця 2

Динаміка показників мозкового кровообігу під впливом ніпруцелу за даними церебральної ангіографії

Примітки : 1. У чисельнику вихідні дані, у знаменнику - різниця у відсотках у порівнянні з вихідними даними.

2. Р - в порівнянні з вихідними даними

Через добу лікування на тлі значного поліпшення загально-клінічного стану хворих зареєстрована гіпотензивна дія препарату (рис.2).

У хворих з церебральними ГК на тлі сумарної асиметрії ЛШК у БЦА у межах 30-50% САТ знизився на 15,5% (р<0,05), ДАТ - на 12,9% (р<0,05), при асиметрії 51-70% - на 18,6 % і 19,3 % (р<0,05), при асиметрії понад 71% - на 25,8 % і 24,9% (р<0,02) відповідно. Зниження АТсер. не перевищувало рекомендованого цільового рівня (до 30% від кризового рівня). Зафіксована залежність гіпотензивної відповіді на ніпруцел від тяжкості асиметрії лінійного кровотоку в екстракраніальних судинах: ефективність гіпотензивної дії препарату збільшувалася паралельно зі ступенем підвищення сумарної асиметрії ЛШК у БЦА (ґ= 0,56; р<0,05).

В результаті двотижневої монотерапії ніпруцелом офісний САТ знизився у хворих І-ої підгрупи на 25,5%, ІІ-ої - на 26,9%, ІІІ-ої - на 33,1% (р<0,05 для всіх підгруп). ДАТ знизився на 25,9% (р<0,05), 30,0% (р<0,02) і 33,4% (р<0,01) відповідно. Зниження АТ до цільового рівня було досягнуто у 70 пацієнтів, що становило 63,1%. Коефіцієнт кореляції залежності гіпотензивної реакції від суми асиметрії ЛШК у БЦА становив 0,58 (р<0,05).