Фармакологічна корекція неускладнених гіпертензивних кризів антигіпертензивними препаратами для аплікаційного застосування

Під впливом ніпруцелу через добу лікування ТАV у ВСА знизилась у хворих І-ої підгрупи на 24,7%, ІІ-ої - на 35,4%, ІІІ-ої - на 11,3 %. У вертебральних артеріях відзначалось ії сповільнення у І-й підгрупі на 15,4%, у ІІ-ій - на 22,1%, у ІІІ- й - на 25,4% (р<0,05 для всіх підгруп) ( див.рис.2). Відмічалася нормалізація індексів Ri та Рі, характерних для перебудови турбулентного типу кровообігу у ламінарний.

При дослідженні впливу ніпруцелу на АТ у хворих з кардіальними кризами встановлено (рис. 3), що через добу лікування у хворих з ІММЛШ до 125 г/м² САТ знижується на 14,7% (p<0,05), ДАТ- на 16,8% (p<0,05); з ІММЛШ до 140 г/м² - на 12 % (p <0,05) і 13,9% (p <0,05) відповідно; з ІММЛШ у межах 141-160 г/м² САТ знижується на 12% (p<0,05), ДАТ демонструє тенденцію до редукції на 9,7%; з ІММЛШ понад 161г/м² САТ зменшується на 13% (p<0,05), ДАТ лише виказує тенденцію до зниження на 7,7%.

Рис. 2. Вплив аплікаційних препаратів на артеріальний тиск і швидкість кровотоку у внутрішніх сонних артеріях у хворих з неускладненими церебральними кризами

Примітка. Наведені показники у динаміці лікування є достовірними (p<0,05)

Встановлено, що у хворих на АГ з кардіальними ГК гіпотензивна відповідь на аплікації препарату обернено пропорційно залежить від маси міокарда ЛШ (ґ= -0,43; р0,05) для САТ й ( ґ= - 0,54; р0,05) - для ДАТ.

Після 2-тижневої монотерапії САТ знижується у хворих з ІММЛШ до 140 г/м² на 27% (p<0,01), з ІММЛШ до 160 г/м² - на 20% (p<0,05), з ІММЛШ понад 160г/м² - на 16,7% (p<0,05). Редукція ДАТ у хворих з ІММЛШ до 140г/м² сягає 18,4% (р<0,05), з ІММЛШ до 160 г/м² - 15% (р<0,05), з ІММЛШ понад 161г/м² - 12,5% (р<0,05).

Рис. 3. Вплив аплікаційних препаратів на артеріальний тиск і швидкість кровотоку у внутрішніх сонних артеріях у хворих з неускладненими кардіальними кризам

Примітка. Наведені показники у динаміці лікування є достовірними (p<0,05)

На підставі отриманих даних констатовано, що у хворих з кардіальними ГК гіпотензивна відповідь на аплікацію ніпруцелу залежить від ІММЛШ: у хворих з ІММЛШ понад 160г/м² ефективність монотерапії ніпруцелом дещо погіршується. Після доби терапії ніпруцелом усереднена швидкість кровотоку по брахіоцефальних судинах (ТАV) знизилась на 9,04%-20% на тлі суттєвішого прискорення діастолічної швидкості кровотоку (Vmin) на 29,6-254% у всіх артеріях, що досліджувались. Показники ламінарності току крові (R, Р, G) нормалізувались. Нормалізація швидкісних і ламінарних показників току крові була суттєвішою у хворих з ІММЛШ понад 160г/м2. Після двотижневої терапії спостерігалась подальша нормалізація кровотоку у БЦА, яка практично дорівнювала показникам контролю.

У кризовому стані встановлено, що у хворих обох груп зафіксована наявність вираженої діастолічної дисфункції міокарда (ДДЛШ), яка складалась з уповільнення швидкості току крові у ранній період наповнення ЛШ на 34,3%, прискорення передсердної фази діастоли на 17,6%, скорочення часу уповільнення раннього діастолічного наповнення ЛШ (ессТ) на 15,5%, зниження співвідношення Е/А до 1,100,03 при церебральних кризах і до 1,120,03 - при кардіальних (контроль - 1.220,02).

При дослідженні впливу ніпруцелу на трансмітральний кровоток (ТМК) встановлено, що у пацієнтів обох клінічних груп динаміка швидкісних показників у процесі лікування супроводжується скороченням обох фаз діастоли. У групі хворих з кардіальними ГК фаза прискорення (АссТ) знижується на 14,4% (р<0,01), у хворих з церебральними кризами - на 10,2% (р<0,01). Час уповільнення (DессТ) зменшується на 18,3% (р<0,01) у хворих ІІ-ої групи і на 17,8% (р<0,05) - І-ої клінічної групи. Тривалість періоду Е наповнення лівого передсердя скорочується на 17,6% при церебральних ГК і на 15,3% - при кардіальних (р<0,01).

Таким чином встановлено, що у хворих обох груп під впливом ніпруцелу відзначається поліпшення ТМК у діастолу, що виявляється збільшенням співвідношення Е/А та нормалізацією швидкості кровотоку в обидві фази діастоли і зменшенням відсотка внеску систоли передсердя у загальне наповнення ЛШ. Встановлена суттєва різниця в ефективності ніпруцелу у хворих з кардіальними і церебральним неускладненими кризами. Так, у пацієнтів з кардіальними ГК під впливом ніпруцелу динаміка ТМК була значно кращою, ніж у пацієнтів з церебральними кризами.

При дослідженні впливу ніпруцелу на показники ниркового кровотоку встановлено, що через добу лікування відмічається тенденція до підвищення сумарного ниркового кровообігу на 5,6% у хворих з церебральними ГК, котрий збільшується на 36,4 % (p<0,01) у пацієнтів з кардіальними ГК. Через 2 тижні терапії ніпруцелом у хворих з церебральними ГК приріст сумарного ниркового об'ємного кровообігу становить 22% (р<0,01), з кардіальними кризами - 41,5% (р<0,005). Максимальне розширення ниркових артерій під впливом ніпруцелу спостерігається при кардіальних кризах з «гіпертензивним серцем» з ІММЛШ понад 160г/м², що є доцільним з патогенетичної точки зору.

При вивченні стану енергетичного метаболізму встановлено, що у хворих обох груп у кризовому стані мають місце порушення функцій мембран клітин, що підтверджується активацією ізоензиму ВВ-КФК, нижчим вмістом субстратів енергетичних шляхів метаболізму - АТФ та пірувату, який поєднується з високим рівнем АДФ, АМФ і лактату у порівнянні з контролем.

Застосування ніпруцелу для корекції порушень енергетичного метаболізму вело до поліпшення вуглеводно-енергетичного забезпечення клітин, що підтверджувалось зниженням у крові активності ізоензиму ВВ-КФК і вмісту лактату на тлі збільшення вмісту АТФ та пірувату, як через добу після аплікацій ніпруцелу, так і впродовж двотижневої монотерапії.

Вплив ніпруцелу на процеси пероксидації проявився істотним зниженням у крові й еритроцитах вмісту дієнових кон'югатів на тлі стабільної активації глутатіонредуктази. Звертає на себе увагу значне зниження процесів пероксидації ліпідів у плазмі й еритроцитах у хворих з кардіальними кризами під впливом 2-тижневого лікування ніпруцелом, чого не виявлено у хворих з церебральними кризами, що, вочевидь, пов'язано з розходженнями в механізмах, які підтримують АТ на високому рівні при обох клінічних варіантах гіпертензивних кризів.

Дослідження впливу гель-німодипіну на гемодинаміку, енергетичний метаболізм, оксидативний стрес та ендотеліальну дисфункцію проводили у порівнянні з таблетками німотоп. Після 2-тижневої терапії гель-німодипіном більшість хворих (85,4%) відмічали суттєве покращення самопочуття: частота скарг на головний біль зменшилась до кінця 2-го тижня з 83,86,3% до 11,42,3%, на запаморочення з 74,56,6% до 4,81,0% (р<0,001), кардіалгія з 54,56,8% до 7,60,6 % (р<0,0001).

При проведенні фармакологічного тесту з німотопом у хворих з церебральними ГК через годину після вживання 60 мг препарату САТ виявляє лише тенденцію до редукції на 4,61%, тоді як при застосуванні гель-німодипіну - знижується на 7,27% (р<0,05). ДАТ через годину знижується практично однаково під впливом гелю і таблеток (на 9,3% і 9,5% відповідно; р<0,05). Максимальне зниження ДАТ спостерігалось через 224,06,15 хв. Редукція ДАТ прямо залежить від суми асиметрії ЛШК у БЦА: на 6,4% знижується ДАТ у хворих з асиметрією ЛШК у БЦА у межах 30-50%; на 9,22% - з асиметрією 50-70% і на 10,73% - з асиметрією понад 71% (р<0,05). Динаміка редукції АТсер. під впливом німотопу виявила лише тенденцію до зниження, тоді як при застосуванні гелю зареєстровано його зниження на 12,3% (р<0,05) (див. рис.2). Максимальне зниження САТ зафіксовано через 248,569,11 хв. і становило у пацієнтів I-ї підгрупи 7,22% (р<0,05), II-ої 9,38% (р<0,05), III-ої - 9,97% (р<0,05) від кризового рівня. Тривалість гіпотензивного ефекту становила в середньому 7,280,94 години у 78% обстежених. Після двотижневої монотерапії гель-німодипіном САТ знизився на 13,9% (р<0,05), ДАТ - на 12,8% (р<0,05), що не перевищувало цільового стратегічного рівня для хворих на АГ з церебральними гіпертензивними кризами.

Таким чином, встановлено, що гель-німодипін при інтраназальному застосуванні ефективніше, ніж німотоп, знижує офісний САТ, ДАТ та АТсер. з 60-ї хвилини аплікації до рівня, рекомендованого провідними кардіологами та неврологами при церебральних ГК (Коваленко В.М., Дзяк Г.В., Книшов Г.В.,2004; Люсов В.А., Харченко В.И. с соавт.,2008; Ardigo S., et.al.,2008). У геля, порівняно з таблетками, відзначається швидший і суттєвіший гіпотензивний ефект.

При аналізі результатів добового моніторування АТ (ДМАТ) слід відмітити, що під впливом монотерапії гель-німодипіном у хворих з церебральними кризами спостерігалася нормалізація добового індексу для САТ і ДАТ у порівнянні з вихідними даними (табл. 3). Індекс площини для САТ знижувався у хворих І-ої підгрупи в 4,32 разу, ІІ-ої в 10,25 разу, ІІІ-ої в 25,52 разу (p<0,001). Індекс площини для ДАТ зменшувався в 1,9 разу, ІІ-ої в 3,37 разу, ІІІ-ої в 6,66 разу (p<0,001) відповідно. Індекс нестабільності дії (ІНД) при монотерапії гелем значно покращувався у хворих із суттєвою асиметрією ЛШК у ВСА.

Антигіпертензивна дія гель-німодипіну у хворих з церебральними ГК прямо залежить від суми асиметрії ЛШК у БЦА (r=0,71; p<0,005). При порівняльному вивченні впливу гель-німодипіну та німотопу на ЛШК у БЦА у хворих з церебральними ГК через годину після аплікації встановлено зниження пікової швидкості Vmax у сонних артеріях, а у вертебральних - тенденцію до ії редукції (див. рис.2). Німотоп через годину після вживання практично не впливає на ЛШК, що, вірогідно, пов'язано з більш повільною абсорбцією субстанції німодипіну у кишковому каналі та феноменом “першого проходження” через печінку, де німодипін зазнає біотрансформації з частковою втратою фармакологічної активності (Гилман А. Г., 2006).

На підставі даних дослідження можна стверджувати, що нормалізація показників лінійного кровотоку під впливом гель-німодипіну характерна для перебудови турбулентного типу кровотоку в ламінарний: при прискоренні відзначається його сповільнення, а при сповільненні - прискорення до нормальних значень (Микитин В.М. і співавт.,2008). Різноспрямованість дії німодипіну по відношенню до ЛШК у БЦА є наслідком нормалізації АТ і відображає зменшення дисфункції ендотелію магістральних артерій під впливом препарату.

При вивченні стану центральної гемодинаміки після добового лікування німодипіном в обох лікарських формах встановлено зниження загального опору резистивних артерій на 14,1% (p<0,05) у пацієнтів, котрі приймали німотоп, і на 19,24% (p<0,02) - під впливом гель-німодипіну.

Таблиця 3

Динаміка показників АТ за даними добового моніторування у процесі терапії аплікаційними препаратами

Примітка. 1 - до лікування. 2 - через 2 тижні лікування

Через 2 тижні монотерапії відмічалося зниження ІММЛШ на 11% (p<0,05) у хворих, які отримували німотоп, і на 12,1% (p<0,05) - у групі, що лікувалася гелем. Під впливом курсової терапії гель-німодипіном зменшувались прояви ДДЛШ, що підтверджувалося нормалізацією усіх показників ТМК.

Результати порівняльного дослідження впливу гель-німодипіну і німотопу на ендотеліальну дисфункцію у хворих з кардіальними і церебральними кризами дали підстави вважати, що лікування гелем збільшує діаметр артерій при обох типах кризів як у кризовому стані, так і після двотижневої терапії. Під впливом гелю відбувається дилатація кубітальної артерії: через добу зафіксовано нормальну вазодилатацію при проведенні тесту з гіперемією, що було б маловірогідним при стійкій дисфункції ендотелію. Звертає на себе увагу той факт, що швидкісні показники току крові не відповідають величині зсуву напруги (t), а це вказує на наявність ендотеліальної дисфункції (Гельцер Б.И. с соавт., 2004; Sagach V., Bondarenko A. et.al., 2006). При проведенні тесту з реактивною гіперемією у хворих обох груп у кризовому стані встановлено значне зниження “відгуку” на вазоконстрикцію, індуковану гіперемією. У процесі двотижневої монотерапії гель-німодипіном здатність до вазодилатації під впливом тесту з гіперемією збільшувалась у хворих в обох групах. Абсолютний приріст ступеня індукованої вазодилатації зафіксовано через добу після застосування препарату, далі ця здатність дещо знижувалась. Цей феномен можна пояснити розвитком тахіфілаксії, властивої деяким судинно-активним препаратам (Гилман А.Г.,2006).

На підставі результатів дослідження зроблено висновок, що інтраназальне застосування гель-німодипіну ефективно зменшує прояви ендотеліальної дисфункції у хворих на АГ з неускладненими церебральними і кардіальними ГК. Не встановлено суттєвих відмінностей впливу гель-німодипіну, у порівнянні з німотопом, на ендотеліальну дисфункцію у досліджених хворих.

У кризовому стані у хворих з церебральними ГК відзначалося зменшення сумарної перфузії нирок на 21,6% по відношенню до контролю і зареєстровано високу кореляцію сумарної асиметрії ЛШК у БЦА з асиметрією ЛШК у ниркових артеріях (r=0,79, р<0,005). Під впливом гель-німодипіну через добу лікування відмічалося збільшення об'ємного ниркового кровотоку при церебральних ГК на 35,8 %, через 2 тижні - на 39% , за рахунок збільшення діаметра ниркових артерій на 19,5%. Встановлено обернено-пропорційний зв'язок збільшення ниркового кровообігу з асиметрією кровообігу по брахіоцефальних артеріях (зворотній зв'язок r= - 0,83, р<0,001).

При дослідженні впливу гель-німодипіну на енергетичний метаболізм та оксидативний стрес у хворих на АГ із церебральними і кардіальними ГК встановлено, що гель покращує енергетичне забезпечення клітин при обох типах кризів. Останнє підтверджується зниженням активності ізоензиму ВВ-КФК і вмісту лактату у крові на тлі збільшення вмісту АТФ і пірувату. Цей ефект зафіксовано як через годину після інтраназальної аплікації гелю, так і протягом двотижневої монотерапії. Нормалізуючий вплив інтраназального гель-німодипіну на процеси пероксидації ліпідів підтверджується зниженням вмісту дієнових кон'югатів на тлі суттєвої активації глутатіонредуктази. Звертає на себе увагу значне зниження вмісту лактату у плазмі хворих з кардіальними кризами під впливом лікування, що пов'язано з особливостями енергетичного метаболізму міокарда (Salvey A.,2006).

При дослідженні впливу гелю через добу лікування на персистенцію маркерів ендотеліальної дисфункції встановлено зниження активності калікреїну: при сумарній асиметрії ЛШК у межах 30-50% на 50% (р<0,005), 50-70% - на 47,5% (р<0,005), понад 71% - на 20,7% (р<0,05). Через добу лікування спостерігалося підвищення активності а-2-макроглобуліну і кінінази-І у всіх підгрупах хворих з церебральними кризами. Редукція рівня брадикініну у хворих І-ої підгрупи становила 27,8% (р<0,05), ІІ-ої - 34,1% (р<0,01), ІІІ-ої - 60,5% (р<0,005), ІУ-ої - 62,3% (р <0,005) на тлі зростання вмісту кініногену у всіх хворих (р<0,05). Під впливом гель-німодипіну у хворих з церебральними ГК зафіксовано зниження активності трипсину, на відміну від сумарної протеолітичної активності. При кардіальних ГК під впливом гелю не встановлено зниження сумарної активності кінінової системи крові, тоді як активність трипсину зменшувалася на 11,1% (р<0,05).

Таким чином, встановлено, що у динаміці лікування гель-німодипіном у хворих з кардіальними ГК, на відміну від хворих з церебральними кризами, сумарна активність системи фактора Хагемана практично не зменшувалась.

При дослідженні впливу гель-німодипіну на реологічні показники крові не відмічалося зниження агрегації тромбоцитів та часу досягнення максимальної агрегації тромбоцитів у хворих з церебральними і кардіальними ГК. Встановлена лише редукція вмісту фібриногену у хворих обох клінічних груп (p <0,05).

Для вивчення впливу супозиторіїв з еналаприлом (50 мг/добу) на гемодинаміку, енергетичний метаболізм та нейрогуморальні порушення проводили порівняльне дослідження у хворих з неускладненими церебральними ГК у кризовому стані, через 24 години, 2 та 12 тижнів монотерапії (референтний препарат „едніт”) у еквівалентних дозах.

Встановлено, що через добу лікування обидва препарати демонструють тенденцію до редукції офісного САТ і ДАТ у хворих з церебральними ГК. Через 2 тижні лікування еналаректом цільовий рівень АТ було зафіксовано у 74,8% хворих, у 17,2% хворих САТ знижувався на 10 мм рт.ст. і ДАТ - на 5 мм рт. ст. У 18,0% хворих з церебральними кризами монотерапія еднітом була незадовільною. Темп зниження САТ і ДАТ статистично не розрізнявся в обох групах. У всіх хворих, які позитивно реагують на монотерапію еналаректом, нормалізація АТ була досягнута на першому тижні лікування. Коефіцієнт Т/Р для едніту дорівнює 70%, для еналаректу - 77%.

Таким чином, порівняльне дослідження динаміки офісного АТ при монотерапії еналаректом та еднітом дає підстави вважати, що еналарект є ефективним антигіпертензивним засобом при двотижневій монотерапії у хворих на АГ високого ступеня ризику з церебральними і кардіальними ГК.

Через 8 тижнів терапії еналаректом спостерігається вірогідне зменшення ТЗС, ТМШП і КДР ЛШ, що веде до зменшення ІММЛШ. Зменшення ІММЛШ відзначене у всіх хворих з кардіальними кризами, тоді як нормалізації геометрії ЛШ практично не спостерігається. Зменшення ІММЛШ відбувалося за рахунок зменшення як товщини задньої стінки ЛШ (r=0,48, p<0,001), так і КДР ЛШ (r=0,73, p<0,001). Порівняльний аналіз не виявив розходжень у динаміці редукції ІММЛШ у хворих із концентричною й ексцентричною ГЛШ. Залежності динаміки ІММЛШ від змін АТ і параметрів ДМАТ на тлі лікування еналаректом як у вигляді монотерапії, так і в комбінації з гідрохлортіазидом, не встановлено.

Після 12-тижневої монотерапії еналаректом цільовий рівень АТ був досягнутий у 75,7% хворих, а еднітом - у 69,9%, що збігається з літературними даними (Сіренко Ю.М.,2006). Нормалізація АТ була досягнута на 4-му тижні лікування еднітом і на 2-му - еналаректом. За 12 тижнів лікування “втрату” антигіпертензивного ефекту відзначали у 14 хворих, з них на тлі еналаректу - у 4 хворих; едніту - у 7 хворих і комбінації еналаректу та гіпотіазиду - у 3 пацієнтів. Статистично значущої зміни ЧСС за весь час терапії не відзначалось. Біохімічні показники крові (калій, кальцій, натрій, глюкоза, трансферази, білірубін, сечовина, креатинін, тригліцериди, ліпідограма) на тлі лікування еналаректом і еднітом не змінювалися.

Через добу після лікування супозиторіями з еналаприлом спостерігається тенденція до прискорення Vmin у ВСА на тлі зниження пікової ЛШК ( p<0,05). У вертебральних артеріях зареєстровано підвищення Vmin, більший приріст якої спостерігається у хворих з критичною асиметрією ЛШК у хребцевих артеріях. Динаміка змін Vmах мала протилежну спрямованість: відмічалось її зниження (p<0,05). Після 2-тижневої монотерапії еналаректом Vmin підвищується у хворих І-ої підгрупи у всіх артеріях до контрольних величин, у хворих ІІ-ої підгрупи Vmin достовірно збільшувалася лише у вертебральній артерії, тоді як у ВСА прискорення діастолічної ЛШК не зареєстровано. Vmах достовірно знижувалася у всіх судинах при асиметрії кровотоку до 70%, тоді як у хворих з асиметрією понад 71 % динаміки не встановлено, що, вочевидь, пов'язано зі зменшенням діаметра ремодульованих БЦА. Динаміка гемодинамічних змін під впливом еналаректу впродовж 24 годин відповідала подальшим змінам церебрального кровотоку при курсовій (2 тижні) і довготривалій терапії (12 тижнів).

Завершуючи аналіз динаміки показників ЛШК у контралатеральних БЦА у хворих І-ої клінічної групи під впливом еналаректу та едніту, можна зробити висновок, що при наявності сумарної асиметрії ЛШК у контралатеральних артеріях понад 71% еналаприл в обох лікарських формах не впливає на швидкісні показники кровотоку у цих артеріях. При цьому суттєво знижується темп нормалізації АТ і загальна ефективність монотерапії еднітом та еналаректом.

При вивченні впливу еналаприлу на функціонально-структурні показники центральної гемодинаміки у хворих на АГ з церебральними ГК через добу лікування встановлено зниження загального периферичного опору судин на 16,3% (p<0,05) у пацієнтів, які отримували едніт, і на 16,4% (p<0,05) у хворих, лікованих еналаректом. Під впливом еналаректу відмічений значний регрес діастолічної дисфункції ЛШ за рахунок редукції швидкості кровотоку у ранню фазу наповнення ЛШ на 19,9% (p<0,02) та зниження швидкості кровотоку в систолу передсердя на 9,5% (p<0,05). Спостерігалося збільшення співвідношення Е/А на 35,2% (p<0,05) у пацієнтів, які отримували еналарект, і на 33,3% (p<0,05) у групі, що лікувалася еднітом. ессТ зменшувався на 38,7% (p<0,01) після лікування супозиторіями і на 31,5% (p<0,01) - після монотерапії еднітом. IVRT скорочувався на 31,4% (p<0,001) та на 25% (p<0,01) відповідно. Отримані дані свідчать про позитивний вплив добової монотерапії еналаректом та еднітом на ТМК при трансмукозному застосуванні у хворих на АГ з церебральними ГК. Через 12 тижнів терапії еналаректом встановлено зниження ІММЛШ при церебральних ГК на 12,3% і на 13,8% (p<0,05 - при кардіальних. При кардіальних ГК відзначалася суттєвіша позитивна динаміка покращення діастолічної функції міокарда ЛШ під впливом еналаректу й едніту.

Таким чином, встановлено, що еналаприл при ректальному застосуванні у хворих на АГ з церебральним типом кризів ефективно та рівномірно знижує САТ і ДАТ при монотерапії. Практично у всіх хворих, які позитивно реагували на монотерапію еналаприлом, нормалізація АТ була досягнута на першому тижні лікування. До кінця 2 тижня лікування у 80% хворих відзначалося поліпшення якості життя: покращувалось самопочуття в порівнянні з терапією, яку вони отримували раніше, припинявся головний біль, запаморочення, підвищувалася працездатність, нормалізувався сон. Еналарект сприяв нормалізації добової варіабельності САТ і ДАТ. Виражена асиметрія кровотоку у контралатеральних брахіоцефальних артеріях є предиктором меншої ефективності еналаприлу у даного контингенту хворих.

Враховуючи дані літератури про регрес процесів ремоделювання резистивних судин у хворих з АГ під впливом еналаприлу (Кательницкая Л.И., Хаишева K.А., 2006), досліджено вплив монотерапії еналаректом на дисфункцію ендотелію у кубітальній артерії у хворих на АГ з неускладненими ГК. Встановлено збільшення діаметра артерії як через добу, так і через 12-тижнів монотерапії еналаприлом в обох лікарських формах. Індукована вазодилатація реєструвалася у хворих обох підгруп вже через добу лікування (р<0,05). Абсолютний приріст індукованої вазодилатації зафіксовано при першому застосуванні препарату, далі ця здатність дещо зменшувалась. Цей ефект не залежав від лікарської форми еналаприлу і був зафіксований у хворих обох груп. Наведені дані демонструють позитивний вплив терапії еналаприлом у ректальній лікарській формі на функцію ендотелію у хворих з церебральними і кардіальними ГК.

Через добу лікування еналаректом відмічається дилатація ниркових артерій з тенденцією до вирівнювання асиметрії ЛШК. Під впливом добової терапії діаметр ниркових артерій збільшувався на 23,9-17,7%, через 14 діб - на 29,4-21,8 % (p<0,05), підвищувалась і середня швидкість об'ємного кровотоку (p<0,05). Двотижнева терапія еналаректом сприяла нівелюванню асиметрії ЛШК на тлі збільшення об'ємної швидкості кровотоку по ниркових артеріях у хворих з церебральними ГК на 22,4% (p<0,05 ), з кардіальними - на 21,4% (p<0,05 ).

Таким чином, встановлено, що при однодобовій та двотижневій монотерапії еналаректом ниркова перфузія у хворих на АГ з церебральними і кардіальними ГК збільшувалась за рахунок дилатації ниркових артерій і приросту об'ємного кровопостачання нирок, яке супроводжувалося зменшенням сумарної асиметрії ЛШК у контралатеральних ниркових артеріях.

Після двотижневої монотерапії еналаректом відзначалося зниження активності ізоензиму МВ-КФК у хворих з церебральними ГК на 13,0% (p<0,05), з кардіальними ?- на 17% (p<0,05). Активність ізоензиму ВВ-КФК зменшилась на 13% лише у хворих з церебральними кризами. Підвищення вмісту АТФ в еритроцитах спостерігалося у пацієнтів з церебральними ГК на 28,1% (p<0,05) і кардіальними - на 9,5% (p<0,05). Під впливом еналаректу вміст лактату в плазмі крові знизився на 13,7% (p<0,05) при церебральних і на 24,3% (p<0,05) - при кардіальних кризах. Концентрація пірувату збільшилась під впливом еналаректу лише у хворих з церебральними ГК.

При дослідженні вмісту калікреїну та вільних кінінів у сечі встановлено, що у хворих з церебральними і кардіальними ГК добова екскреція калікреїну та вільних кінінів не залежить від сумарної асиметрії ЛШК у БЦА і типу ремодуляції міокарда ЛШ, а має пряму залежність від гіпертензивного стажу (ґ=0,78; p<0,005).

В результаті лікування еналаректом хворих на АГ з церебральними ГК встановлено зменшення активності фактора Хагемана за всіма показниками, за виключенням сумарної протеолітичної активності крові, активність якої зростала в міру посилення тяжкості порушення кровообігу у БЦА. Високий рівень активності системи фактора Хагемана у хворих на АГ з гемодинамічною ремодуляцією БЦА під час церебральних ГК пояснюється, можливо, втягненням у процеси активації всіх його факторів, зокрема, протеолітичних ферментів. Дослідження показників системи фактора Хагемана у крові хворих з церебральними ГК й асиметрією ЛШК у БЦА показало суттєву активацію кініноутворення на тлі зниження швидкості руйнування брадикініну, яка була прямо-пропорційною тяжкості асиметрії ЛШК у БЦА (ґ=0,56; p<0,05).

Враховуючи дані про те, що кініни прискорюють мозковий кровообіг, підвищують проникність судинної стінки (Sains I.M.,e.a.,2007), сприяють виходу альбумінів з судинного русла і підвищенню гідростатичного тиску, а також, беручи до уваги результати експериментальних робіт, в яких переконливо показано, що пусковим механізмом розвитку гіпертонічної енцефалопатії є прискорення мозкового кровообігу з розвитком набряку мозку (Gavras I.,2004), можна припустити, що активація протеолітичної системи крові при церебральних ГК є вторинним фактором патогенезу. Довготривале (12 тижнів) лікування хворих на АГ з церебральними кризами еналаректом зменшує активність ланки попередників кініногенезу (калікреїноген, кініноген) на тлі постійної активації брадикініноутворення, яке більш виражено у хворих з асиметрією ЛШК у межах 50-70%.

Таким чином, проведені дослідження довели переваги трансмукозного аплікаційного шляху застосування інноваційних лікарських форм натрію нітропрусиду, німодипіну й еналаприлу малеату у хворих на АГ високої категорії серцево-судинного ризику з неускладненими церебральними і кардіальними кризами, що розвинулись на тлі гіпертензивної ремодуляції брахіоцефальних артерій і міокарда лівого шлуночка серця.

ВИСНОВКИ

В дисертації наведено експериментально-теоретичне узагальнення і запропоноване нове вирішення актуальної задачі клінічної фармакології, яка полягає у теоретичному, експериментальному і клініко-патогенетичному обгрунтованні проблеми підвищення ефективності лікування неускладнених гіпертензивних кризів шляхом аплікаційного застосування антигіпертензивних препаратів, модифікованих для трансмукозного застосування. З'ясовані гемодинамічні, енергетичні і нейрогуморальні відмінності при розвитку неускладнених церебральних і кардіальних гіпертензивних кризів в експерименті і у хворих на АГ в залежності від гіпертензивної ремодуляції органів-мішеней та доведена клінічна ефективність диференційного застосування інноваційних лікарських форм антигіпертензивних препаратів для трансмукозного застосування.

1. Експериментально визначені оптимальні аплікаційні лікарські форми антигіпертензивних препаратів: натрію нітропрусиду - буккальні плівки на основі карбоксиметілцелюлози зі вмістом субстанції 5мг (ніпруцел); німодипіну - 5% інтраназальний гель на гідрофільній основі (гель-німодипін); еналаприлу малеату - ректальні супозиторії на ліпофільному носії зі вмістом субстанції 25 мг.

2. У гіпертензивних щурів з моделлю церебрального ГК ніпруцел виявляє гіпотензивний ефект з 5 по 45 хв., який не перевищує 22% для АТ сер. на тлі підвищення перфузії іпсілатеральної півкулі мозку на 50%, контралатеральної - на 102%; знижує тиск у лівому передсерді на 27,5%, правому - на 27%. Гель-німодипін знижує АТсер. з 10 по 220 хв. на 21,4% на 40 хв., тиск наповнення лівого передсердя на 26,6% на тлі підвищення перфузії кори мозку в 1,5 разу. Еналарект виявляє гіпотензивний ефект з 30 по 240 хв., з максимумом на 120 хв., який не перевищує 18% для АТ сер. на тлі підвищення кровонаповнення коркових ділянок мозку на 12,3%.

3. Біодоступність субстанції натрію нітропрусиду з полімерної буккальної плівки становить 85,1 %, німодипіну з інтраназального гелю - 40,3% , з таблеток німотопу - 23,25%, максимум вмісту субстанції німодипіну у крові досягається у 1,4 разу швидше і у 1,6 разу більше у порівнянні з німотопом. Коефіцієнт детермінації для ректальних супозиторіїв з еналаприлом дорівнює 0,966, для таблеток едніт - 0,933.

4. На моделі церебрального кризу ніпруцел покращує енергетичний метаболізм: у мозковій тканині зменшується приріст активності ВВ-КФК на 18%, ЛДГ - на 21,3%, вмісту АТФ на - 13,9%, лактату на - 36,9% у порівнянні з плацебо. На моделі кардіального кризу ніпруцел зменшує прояви набряку легень: легеневий коефіцієнт у піддослідних щурів становить 0,413, контрольних - 0,161. На моделі церебрального гіпертензивного гель-німодипін зменшує пригнічення аеробного гліколізу й пентозо-фосфатного шунту у тканинах мозку, економізує анаеробний гліколіз за рахунок збільшення вмісту АТФ на 50,2%, глікогену - на 24%, гексокінази - на 37,7% у порівнянні з плацебо. На моделі кардіального кризу еналарект зменшує прояви набряку легень: легеневий коефіцієнт у піддослідних щурів становить 0,435, у контрольних - 0,148 на тлі подвійної редукції активності МВ-КФК, ЛДГ і АСТ у міокарді у порівнянні з плацебо.

5. На моделі церебрального гіпертензивного кризу гель-німодипін перешкоджає розвитку ультраструктурних змін в тканинах головного мозку щурів за рахунок зменшення дифузної гіперплазії гліоцитів у 1,5 разу, периваскулярного набряку, геморагій та вогнищ плазматичного просякання на тлі збільшення кровонаповнення судин. На моделі кардіального кризу під впливом гель-німодипіну вдвічі зменшується вміст некротичних ділянок у міокарді, вдвічі збільшується вміст кровоносних судин у міокарді і знижуються ознаки набряку легень.

6. У хворих на АГ з церебральними кризами через добу й два тижні монотерапії ніпруцелом АТ знижується прямо-пропорційно асиметрії ЛШК у контралатеральних БЦА (ґ=0,56; р<0,05), у хворих з кардіальними кризами -обернено-пропорційно масі ремодульованого міокарду ЛШ (ґ= - 0,43; р<0,05) для САТ й (ґ= - 0,54; р<0,05) - для ДАТ, зменшує прояви діастолічної дисфункції ремодульованого міокарду ЛШ за рахунок скорочення обох фаз діастоли у хворих з кардіальними й церебральними кризами. При добовій і двотижневій монотерапії гель-німодипіном хворих на АГ з церебральними кризами встановлено антигіпертензивний ефект, який прямо-пропорційно залежить від тяжкості гіпертензивної ремодуляції екстракраніальних артерій (r=0,65; р<0,02). Гель-німодипін ефективно поліпшує діастолічну функцію міокарду за усіма показниками трансмітрального кровотоку. Еналарект виявляє суттєвіший антигіпертензивний ефект у хворих з кардіальними кризами прямо-пропорційно масі ремодульованого міокарду ЛШ серця (ґ=0,49; р<0,05) і обернено-пропорційно - асиметрії ЛШК у контралатеральних БЦА (ґ= - 0,51; р<0,05).

7. Через 10 хв. після буккальної аплікації ніпруцел підвищує об'ємне кровонаповнення півкуль мозку на тлі стенотичної ремодуляції екстракраніальних артерій на 34% від вихідного рівня у 81,3% хворих з церебральними кризами. При звивистості внутрішніх сонних артерій приток крові до півкуль збільшується на 20%, хребцевих - на 29% у 90% обстежених хворих. При гіпоплазії вертебральних артерій ніпруцел збільшує об'ємну швидкість руху крові в ураженій артерії на 31% у 83,3% пацієнтів. Гострий фармакологічний тест з ніпруцелом ефективно виявляє цереброваскулярний резерв у хворих на АГ зі схильністю до церебральних кризів.

8. Через добу лікування ніпруцелом відмічається збільшення об'ємного ниркового кровотоку у пацієнтів з кардіальними кризами на 36,4 %, через 2 тижні - на 41,5% за рахунок збільшення діаметра ниркових артерій на 23,9% і 17,7% відповідно, у пацієнтів з церебральними ГК - на 35,8% і 39% за рахунок дилатації ниркових артерій на 19,5% і 23,4% відповідно. Встановлено обернено-пропорційний зв'язок збільшення ниркового кровообігу з асиметрією кровообігу по брахіоцефальних артеріях (r= - 0,83, р<0,001). Гель-німодипін збільшує ниркову перфузію при церебральних ГК через добу монотерапії на 19,6%, через два тижні - на 22,4%. Через 2 тижні монотерапії еналаректом об'ємний нирковий кровоток у пацієнтів з церебральними ГК збільшується на 22,4%, з кардіальними - на 21,4% за рахунок дилатації ниркових артерій на 17,7% і 23,9% відповідно.

9. У хворих з церебральними і кардіальними ГК ніпруцел нормалізує вуглеводно-енергетичне забезпечення клітин, що підтверджується зниженням у крові активності ізоензиму ВВ-КФК і вмісту лактату на тлі збільшення рівня АТФ і пірувату як через добу лікування, так і впродовж двотижневої монотерапії на тлі зниження в еритроцитах вмісту дієнових кон'югатів, підвищення рівня альфа-токоферолу та активації глутатіонредуктази. У хворих з церебральними кризами гель-німодипін викликає суттєвіше поліпшення енергетичного забезпечення клітин, ніж при кардіальних кризах, що підтверджується значним зниженням активності ВВ-КФК і вмісту лактату, збільшенням вмісту АТФ і пірувату як через добу лікування, так і після двотижневої терапії, пригнічує оксидативний стрес за рахунок збільшення активності антиоксидантних ферментів. Вплив еналаректу на показники енергетичного метаболізму у пацієнтів обох груп значно менший: спостерігається зниження активності ізоензиму МВ-КФК на фоні збільшення вмісту АТФ у пацієнтів обох клінічних груп. У хворих з церебральними кризами під впливом еналаректу встановлено помірне зниження активності ВВ-КФК і концентрації лактату на тлі підвищення вмісту пірувату.

10. Ніпруцел покращує стан коронарного кровообігу у хворих на АГ при розвитку кардіальних і церебральних ГК, що підтверджується зменшенням тривалості епізодів безбольової ішемії міокарда при добовому моніторуванні ЕКГ: у 2,2 раза зменшується загальна тривалість епізодів ішемії міокарда за рахунок зменшення тривалості епізодів депресії й елевації сегмента ST на тлі збільшення вмісту брадикініну на 69%, зменшення сумарної протеолітичної активності плазми на 45,8% і трипсину - на 43,3%. Інтраназальне застосування гель-німодипіну ефективно зменшує прояви ендотеліальної дисфункції у хворих на АГ при розвитку ГК обох типів за рахунок збільшення індукованої вазодилатації, нормалізує сумарну активність системи фактора Хагемана. Еналарект нівелює тяжкість дисфункції ендотелію за рахунок збільшення судинодилатуючої відповіді при ендотелійнезалежній та ендотелійзалежній вазодилатації, підвищення вмісту брадикініну і зменшення сумарної активності фактора Хагемана, переважно у хворих з церебральними кризами.

11. Аплікаційними препаратами вибору при лікуванні хворих на АГ із неускладненими церебральними і кардіальними кризами є ніпруцел, при розвитку церебрального кризу на тлі асиметрії кровотоку у контралатеральних екстракраніальних артеріях понад 50% кращу антигіпертезивну ефективність виявляє гель-німодипін, при кардіальних кризах з ІММЛШ понад 140 г/м² вищий антигіпертензивний і кардіопротекторний ефект демонструє еналарект.

Практичні рекомендації:

1. Для фармакологічної корекції неускладнених церебральних і кардіальних гіпертензивних кризів у хворих на АГ високої категорії додаткового серцево-судинного ризику рекомендовано застосовувати ніпруцел у дозі 5 мг субстанції натрію нітропрусиду 6 разів на добу (добова доза - 30 мг субстанції натрію нітропрусиду).

2. У хворих на АГ високої категорії ризику при розвитку неускладнених церебральних кризів за наявності сумарної асиметрії кровотоку у контралатеральних брахіоцефальних артеріях понад 50% рекомендовано призначення 5% інтраназального гель-німодипіну у дозі 50 мг три рази на добу (добова доза - 150 мг субстанції німодипіну).

3. Хворим на АГ при розвитку неускладнених кардіальних кризів за наявності ремодульованого міокарда лівого шлуночка серця з індексом маси міокарда понад 140 г/м² рекомендовано призначення ректальних супозиторіїв з еналаприлом у дозі 25 мг субстанції 2 рази на добу (добова доза 50 мг - субстанції еналаприлу малеату).

4. У хворих на АГ при розвитку неускладнених церебральних кризів за наявності асиметрії ЛШК у БЦА понад 70% рекомендовано визначати цереброваскулярний резерв шляхом використання гострого фармакологічного тесту з дослідженням інтрацеребрального кровотоку до і через 10 хв. після буккальної аплікації ніпруцелу у дозі 5 мг. При збільшенні перфузії головного мозку понад 25% у подальшому проводити фармакологічну корекцію цереброваскулярної гіпоперфузії курсовим призначенням буккального ніпруцелу у добовій дозі 30 мг субстанції три рази на добу на тлі базисної антигіпертензивної терапії.

5. Для фармакологічної корекції неускладнених церебральних і кардіальних гіпертензивних кризів у випадках затримки лікарської допомоги понад однієї години рекомендовано використання буккальних плівок з натрію нітропрусидом у дозі 5 мг для забезпечення контрольованої гіпотензії, темп якої керується хворим самостійно за рахунок зміни швидкості розсмоктування плівки під контролем артеріального тиску (аутокерована гіпотензія).

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Біофармацевтичне дослідження супозиторіїв з натрію нітропрусидом / В.О. Головкін, О.В.Дуєва, В.В Гладишев [та ін.] // Фармацевтичний журнал - 1991. - № 1. - С. 51-54. (Внесок здобувача: проведення експериментальних досліджень, статистична обробка, написання статті).

2. Кечин И.Л. Розробка технології і дослідження плівок з натрію нітропрусидом / В.В. Нагорний, В.О. Головкін, І.Л. Кечин // Фармацевтичний журнал. - 1994. - № 3. - С. 85-88. (Внесок здобувача: литературний пошук, статистична обробка та аналіз результатів, написання статті).

3. Влияние полимерных плёнок с нитропруссидом натрия на циркуляторные и метаболические сдвиги в головном мозге при экспериментальной ишемии / В.А.Визир, И.Л.Кечин, О.В.Гаращенко [и др.] //Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики. - 1997. - Вип.1. - С. 203-207. (Внесок здобувача: проведення експериментальних досліджень, статистична обробка, написання статті).

4. Кечин І.Л. Буккальні платівкові лікарські форми / В.В. Нагорний, В.О. Головкін, І.Л. Кечин // Фармацевтичний журнал. - 1997. - № 6. - С. 92-95. (Внесок здобувача: проведення літературного пошуку, формулювання висновків, написання статті).

5. Кечин И.Л. Влияние эднита на диастолическую функцию левого желудочка и почечный кровоток у больных артериальной гипертензией с нормальной фракцией выброса / В.А. Визир, И.Л. Кечин, Е.П. Федорова // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики. Вип. 1. - Запоріжжя, 1997 - С. 194-199. (Внесок здобувача: проведення інструментально-клінічних досліджень, статистична обробка, написання статті).

6. Кечин И.Л. Влияние эднита и андекалина на мозговой кровоток и диастолическую функцию левого желудочка и кининовую систему крови при раздельном и совместном разовом применении у больных цереброишемической формой артериальной гипертонии / И.Л. Кечин // Клінічна фармація. - 1999. - Т.3, №2. - С. 82-86.

7. Кечин І.Л. Вплив німодипіну в полімерних плівках на циркуляторні й метаболічні порушення в головному мозку при експериментальній гострій гіпертонічній енцефалопатії / І.Л. Кечин // Вісник наукових досліджень. - 1999. - № 2. - С. 43-45.

8. Кечин І.Л. Вплив периферичних вазодилататорів різного механізму дії на енергетичний метаболізм у хворих із цереброішемічною формою артеріальної гіпертензії / В.А. Візір, О.П. Федорова, І.Л. Кечин // Вісник наукових досліджень. - 1999. - № 1. - С. 78-80. (Внесок здобувача: проведення інструментально-клінічних досліджень, статистична обробка, написання статті).

9. Кечин І.Л. Значення добору фармацевтичних факторів для біологічної доступності та ефективності серцево-судинних засобів / В.В. Нагорний, В.О. Головкін, І.Л. Кечин // Фармацевтичний журн. - 1999. - №5. - С. 44-49. (Внесок здобувача: проведення літературного і патентного пошуку, аналіз результатів, написання статті).

10. Кечин І.Л. Біофармацевтичні дослідження плівок з натрію нітропрусидом / В.В. Нагорний, В.О. Головкін, І.Л. Кечин // Клінічна фармація. - 1999. - №1. - С. 99-101. (Внесок здобувача: проведення досліджень, написання статті).

11. Кечин И.Л. Активность калликреин-кининовой системы у больных с цереброишемической формой артериальной гипертензии и окклюзией артерий плечеголовного ствола различной степени выраженности / И.Л. Кечин // Укр. мед. часопис. - 2000. - № 4. - С. 115-118.

12. Кечин И.Л. Определение параметров фармацевтической доступности и кинетики высвобождения нимодипина из плёночных композиций / В.В. Нагорный, В.А. Головкин, И.Л. Кечин // Зб. наук. стат. “Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики”. Вип. 7. Запоріжжя, 2001. - С. 135-139. (Внесок здобувача: проведення експериментальних досліджень, статистична обробка, написання статті).

13. Кечин И.Л. Сравнительное математическое моделирование фармакокинетики нимодипина / В.В. Нагорный, В.А. Головкин, И.Л. Кечин // Зб. наук. стат. “Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики”. Вип. 7. Запоріжжя, 2001. - Вип. 7. - С. 235-238. (Внесок здобувача: проведення експериментальних досліджень, статистична обробка, написання статті).

14. Кечин И.Л. Объективный метод диагностики и оценки лечения нейроциркуляторной дистонии новой лекарственной формой нитропруссида натрия в виде буккальных полимерных плёнок / И.Л. Кечин // Таврический медико-биологический вестник. - 2001. - № 1-2. - С.42-44.

15. Кечин І.Л. Вплив едніту на об'ємну швидкість кровотоку по брахіоцефальних артеріях у хворих на гіпертонічну хворобу ІІ стадії / І.Л. Кечин // Клінічна фармація. - 2001. - № 2. - С. 25-27.

16. Кечин І.Л. Вплив нітропрусиду натрію в аплікаційній лікарській формі на мозкову гемодинаміку за даними ангіографії у хворих на гіпертонічну енцефалопатію цереброваскулярного генезу /І.Л. Кечин, А.М. Матерухін, В.В. Нагорний // Клінічна фармація. - 2001.- Т.5, № 3. - С. 26-29. (Внесок здобувача: статистична обробка та аналіз результатів, написання статті).

17. Кечин И.Л. К перспективе создания лекарственных пленок с нимодипином / В.В. Нагорный, В.А. Головкин, И.Л. Кечин // Вісник фармації. - 2002. - №2 (30). - С. 65-66. (Внесок здобувача: проведення літературного пошуку, написання статті).

18. Кечин І.Л. Динаміка епізодів безбольової ішемії міокарда у хворих на артеріальну гіпертензію під впливом натрію нітропрусиду при аплікаційному застосуванні / І.Л. Кечин // Клінічна фармація. - 2003. - № 2. - С. 16-18.

19. Кечин И.Л. Клинико-фармакодинамические эффекты гель-нимодипина у больных пожилого возраста с артериальной гипертензией, по данным амбулаторного мониторирования артериального давления / В.А. Визир, И.Л. Кечин //Запорожский медицинский журнал.-2004.-№ 3.-С. 5-9. (Внесок здобувача: проведення інструментально-клінічних досліджень, статистична обробка та аналіз результатів, написання статті).

20. Кечин И.Л. Гемодинамические и метаболические аспекты фармакодинамики натрия нитропруссида при аппликационном буккальном применении у больных с артериальной гипертензией, ассоциированной с артериосклерозом брахиоцефальных артерий / В.А. Визир, И.Л. Кечин // Запорожский медицинский журнал. - 2004.-№5.-С.70-74. (Внесок здобувача: проведення інструментальних досліджень, статистична обробка, написання статті).

21. Кечин І.Л. Вплив ніпруцелу - донора оксиду азоту на толерантність до нітратів у хворих на ІХС, асоційовану з гіпертонічною хворобою / В.А. Візір, І.Л. Кечин // Клінічна фармація. - 2004.-№ 3. - С. 12-15. (Внесок здобувача: проведення інструментально-клінічних досліджень, статистична обробка та аналіз результатів, написання статті).

22. Кечин І.Л. Ефективність монотерапії артеріальної гіпертензії еналаприлом у новій лікарській формі / В.А. Візір, І.Л. Кечин // Клінічна фармація. - 2006. - №1. - С. 13-16. (Внесок здобувача: проведення інструментально-клінічних досліджень, статистична обробка та аналіз результатів, написання статті).

23. Кечин И.Л. Гемодинамические и метаболические аспекты фармакодинамики натрия нитропруссида при аппликационном буккальном применении у больных с артериальной гипертензией цереброишемического генеза / В.А Визир, И.Л. Кечин, Е.П. Фёдорова // Врачебное дело. - 2006. - № 1. - 2. - С. 7-12. (Внесок здобувача: проведення інструментально-клінічних досліджень, статистична обробка та аналіз результатів, написання статті).

24. Кечин И.Л. Оптимизация исследований по разработке современных лекарственных форм антигипертензивного действия /А.П.Лисянская, В.В. Гладышев , И.Л. Кечин //Зб. наук. стат. “Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики”. Запоріжжя, 2008.- Т.2 (експериментальна медицина та фармація) - С. 135-139. (Внесок здобувача: формулювання висновків та написання статті).

25. Кечин І.Л. Вплив еналаприлу в ректальній лікарській формі на діастолічну дисфункцію й безбольову ішемію міокарда у хворих на артеріальну гіпертензію з неускладненими кардіальними гіпертензивними кризами / І.Л.Кечин, В.А.Візір, Г.П Лисянська //Запорожский медицинский журнал. - 2008. - № 6.-С.16-19. (Внесок здобувача: проведення інструментальних досліджень, статистична обробка та аналіз результатів, написання статті).

26. Кечин І.Л. Вплив гель-німодипіну на порушення енергетичного метаболізму та оксидативного стресу при неускладнених гіпертензивних кризах / І.Л.Кечин, І.О Рогачов //Вісник наукових досліджень. - 2009.- № 1.- С. 22-26. (Внесок здобувача: проведення інструментально-клінічних досліджень, статистична обробка та аналіз результатів, написання статті).

27. Кечин І.Л. Про перспективу ректального застосування еналаприлу малеату в терапії артеріальної гіпертензії /Г.П.Лисянская, В.В. Гладышев, І.Л. Кечин //Запорожский медицинский журнал. - 2009. - № 4.-С.89-90. (Внесок здобувача: формулювання висновків та написання статті).

28. Кечин І.Л. Гуморальна система чинника Хагемана і патогенез гіпертензивної ремодуляції серцево-судинної системи / І.Л.Кечин, В.А Візір // Вісник наукових досліджень. - 2009.- № 2.- С. 5-8. (Внесок здобувача: проведення клінічних досліджень, статистична обробка та аналіз результатів, написання статті).

29. Кечин І.Л. Вплив нітропрусиду натрію у буккальній лікарській формі на персистенцію нейрогуморальних маркерів дисфункції ендотелію та функційної активності тромбоцитів у хворих на АГ з неускладненими гіпертензивними церебральними і кардіальними кризами /І.Л. Кечин, В.А.Візір, В.В. Нагорний //Медичні перспективи. - 2009. - №3. - С.45-52. (Внесок здобувача: проведення біохімічних досліджень, статистична обробка результатів, написання статті).

30. Пат. 31897 Україна, МК А UA, 6 А61К9/00. Судинорозширююча буккальна лікарська плівка / Головкін В.О., Нагорний В.В., Кечин І.Л.; заявник і патентовласник Запорізьк. держ. мед. універ.- № 98116067; заявл. 17.11.98; опубл. 15.12.00,Бюл. № 7-11 (дисертанту належить ідея роботи, проведення фармакологічних досліджень).

31. Пат.4502 Україна, МКІ А61К9/02.Спосіб лікування артеріальної гіпертензії, асоційованої з серцевою недостатністю /Кечин І.Л.; заявник і патентовласник Запорізьк. держ. мед. універ.- № 20040503773; заявл.19.05.04;опубл.17.01.05, Бюл.№ 1.

32. Кечин И.Л. Разработка и исследование новой лекарственной формы натрия нитропруссида / В.В.Нагорный, В.А.Головкин, И.Л. Кечин // Сб. научн. тр. “Современные проблемы клинической и экспериментальной медицины”. - Днепропетровск, 1993. - С. 113-115.

33. Кечин И.Л. К фармакокинетике натрия нитропруссида / В.В.Нагорний, П.А. Логвин, И.Л. Кечин // Сб. ст.“Актуальные вопросы медицины”. - Владивосток, 1994. - Вып.2. - С. 71.

34. Кечин И.Л. Определение безвредности натрия нитропруссида в 1% геле / В.В.Нагорный, И.Л. Кечин // Сб. стат. “Актуальные вопросы медицины и биологии”. - Днепропетровск, 1995. - Вып.6. - С. 4.

35. Кечин И.Л..Влияние нитропруссида натрия и нимодипина на диастолическую функцию левого желудочка у больных с артериальной гипертензией по данным ультразвуковой импульсной допплерографии. / В.А.Визир, И.Л.Кечин, Е.П. Фёдорова // Сб. ст. “Актуальные вопросы медицины и биологии”. - Днепропетровск, 1997. Вып.9 - С.116.

36. Кечин И.Л. Использование двухмерного допплероэхосканирования для оценки влияния нимодипина на структурно-функциональное состояние почечных артерий у больных с артериальной гипертензией / И.Л.Кечин, Е.П. Федорова // Сб. ст. "Актуальные вопросы медицины и биологии. -Днепропетровск, 1997. Вып.9 - С.117.