Фармакологічна корекція неускладнених гіпертензивних кризів антигіпертензивними препаратами для аплікаційного застосування

37. Кечин И.Л. Биофармацевтическое изучение геля с натрием нитропруссидом. / В.В.Нагорний, В.А.Головкин, И.Л. Кечин // Сб. статей „Актуальные вопросы медицины и биологии. - Днепропетровск, 1997. Вып.9 - С. 297.

38. Кечин И.Л. Биофармацевтическое обоснование и реологическое исследование трансдермальной мази с натрия нитропруссидом : материали научн. конф., посвящ. 10-летию фармац. факул. БГМИ "Поиск биологически активных веществ и проблемы лекарственного обеспечения". - Уфа, 1991. - С. 85-86.

39. Кечин І.Л. Досвід вживання аплікаційних лікарських форм натрію нітропрусиду при церебральній ангіографії у хворих з артеріальною гіпертензією: матеріали ІV з'їзду кардіологів України. - Дніпропетровськ, 1993. -56 с.

40. Кечин І.Л. Порівняльна фармакодинаміка і фармакокінетика нових аплікаційних лікарських форм натрію нітропрусиду з контрольованим вивільненням субстанції: матеріали ІV з'їзду кардіологів України. - Дніпропетровськ, 1993. -110 с.

41. Кечин І.Л. Розробка і дослідження деяких лікарських форм для комплексної терапії порушень кровотоку: матеріали Респ. наук.-практ. конф. "Сучасні проблеми фармації". - Харків, 1994. - 56 с.

42. Кечин І.Л. Розробка і дослідження лікарських форм з натрію нітропрусидом для комплексної терапії хворих на гіпертензію: матеріали І-го Конгресу світової федерації українських фармацевтичних товариств. - Львів, 1994. - С.93-94.

43. Кечин І.Л. Порівняльна оцінка нових лікарських форм з вазодилататором венозно-артеріальної дії у експерименті: матеріали І-го Конгресу світової федерації українських фармацевтичних товариств. - Львів, 1994. - С.124-125.

44. Кечин І.Л. Вплив сублінгвального вживання німодипіну на мозкову гемодинаміку: матеріали І-го Національного з'їзду фармакологів України “Сучасні проблеми фармакології. - Полтава, 1995. - 28 с.

45. Кечин І.Л. Порівняльна фармакотерапевтична активність плівкових лікарських форм натрію нітропрусиду та нітрогліцерину у хворих артеріальною гіпертонією: матеріали І-го Національного з'їзду фармакологів України “Сучасні проблеми фармакології”. - Полтава, 1995. - 73 с.

46. Кечин І.Л. Біофармацевтичне обґрунтування нових лікарських форм з натрію нітропрусидом: матеріали міжрегіон. наук.-практ. конф. урологів. - Запоріжжя, 1995. -69 с.

47. Ketchin I.L. Acute incomplete brain stem ischemia: ultrastructural, hemodinamical and neuroendocrine changes: матеріали XXI Internat. Congress of the International Academy of Pathology and 12^th World Congress of Academic and Environmental Pathology, - Budapest, Hungary, 1996. - P. 142-143.

48. Кечин І.Л. Порівнювальна фармакодинаміка та фармакокінетика аплікаційних лікарських форм вазодилататорів з вмістом нітропрусиду натрію і німодипіну у хворих з різними формами артеріальної гіпертензії: матеріали V1 Конгресу світової федерації українських лікарських товариств. - Одеса, 1996. -137с.

49. Кечин І.Л. Влияние периферических вазодилататоров различного механизма действия на енергетический метаболизм у больных цереброишемической формой артериальной гипертензией: матеріали ХІY з'їзду терапевтів України.- Київ,1998.- 35 с.

50. Ketchin I.L. The influence of NO-group donator sodium nitroprusside in buccal drag form on silent ischemia episodes and bradykinin activity in hypertensive patients: матеріали 1^st Intern. congress on heart disease - new trends in research, diagnosis and treatment. - Washington, USA ,1999. - Abstr. № 1791.

51. Ketchin I.L. The influence of sodium nitroprusside in buccal drag form on cerebral circulation in patients with cerebroischemic form of arterial hypertension by angiography data: матеріали 1^st Intern. congress on heart disease-new trends in research, diagnosis and treatment- Washington, USA, 1999. - Abstr. № 1792.

52. Ketchin I.L. The influence of NO-group donor sodium nitroprusside in buccal drag form on silent myocardial ischemia in patients with coronary artery disease associated with nitrate tolerance: матеріали 7^th World congress on heart failure - mechanisms and management.- Vancouver, Canada.- 2000.-Abstr. № 1512.

53. Ketchin I.L. Warning of syndrome of stunning myocardium at intracoronary trombolisis with the help of the donor no-groups sodium nitroprussidum in buccal drug form in patients with acute coronary syndrome: матеріали 7th world congress on heart failure - mechanisms and management. -Vancouver, Canada. -2000.- Abstr. №1513.

54. Ketchin I.L. The dynamics of blood's reological properties at patients with stagnant heart insufficiency were treated by sodium nitroprusside in buccal polymeric medical form: матеріали ІІ ^nd International Congress on Heart Disease.- Washington, USA, 2001 - abstr. № B721C1300.

55. Кечин И.Л. Коррекция постишемической дисфункции миокарда трансмукозными вазодилататорами у больных с острым коронарным синдромом, ассоциированным с артериальной гипертензией: матеріали VІІ Нац. Конгресу кардіологів України. - Дніпропетровськ, 2004. - 246 с.

56. Кечин И.Л. Семиотика поражений артерий брахиоцефального ствола у больных с цереброваскулярными осложнениями артериальной гипертензии: матеріали VІІ Національного Конгресу кардіологів України.-Дніпропетровськ, 2004.- 89с.

57. Кечин И.Л. Перспективы создания буккальных лекарственных форм нимодипина: матеріали І-ої наук.-практ. конф. з міжнар. уч. "Сучасні досягнення фармацевтичної технології", Харковський нацональний фармацевтичний університетт. -Харків, 2008. - 54с.

АНОТАЦІЯ

Кечин І.Л. Фармакологічна корекція неускладнених гіпертензивних кризів антигіпертензивними препаратами для аплікаційного застосування (клініко-експериментальне дослідження).- Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.28 - клінічна фармакологія. - Державна установа «Інститут фармакології та токсикології АМН України». - Київ, 2009.

Дисертація присвячена дослідженню нового медикаментозного підходу до підвищення ефективності фармакотерапії неускладнених гіпертензивних кризів у хворих на АГ на тлі гіпертензивної ремодуляції «органів-мішеней» за рахунок використання трансмукозного шляху введення антигіпертензивних препаратів: натрію нітропрусиду, німодипіну й еналаприлу малеату для трансмукозного застосування.

Вивчено експериментальну фармакодинаміку і фармакокінетику аплікаційних лікарських форм за умов експериментальної патології. Оцінено ефективність ніпруцелу у хворих на АГ зі схильністю до гіпертензивних кризів.

Доведено переваги інтраназального застосування німодипіну у хворих на АГ із церебральними кризами на тлі гіпертензивної ремодуляції брахіоцефальних артерій.

Обґрунтовано ефективність ректального застосування еналаприлу при кардіальних ГК на тлі гіпертензивної ремодуляції міокарду лівого шлуночка серця. Встановлено, що визначення цереброваскулярної реактивності за допомогою буккальної аплікації ніпруцелу дозволяє оптимізувати тактику терапії церебральних кризів.

Доведена доцільність диференційного призначення трансмукозних лікарських форм вазодилататорів в терапії неускладнених гіпертензивних кризів: ніпруцелу буккально - при неускладнених кардіальних і церебральних кризах; гель-німодипіну інтраназально - при неускладнених церебральних кризах на тлі гіпертензивної ремодуляції екстрацеребральних артерій; еналаректу - при неускладнених кардіальних ГК на тлі гіпертензивної ремодуляції міокарду лівого шлуночка серця

Ключові слова: артеріальна гіпертензія, гіпертензивні кризи, брахіоцефальні артерії, діастолічна дисфункція; аплікаційний, буккальний, інтраназальний, ректальний шляхи введення препаратів; натрію нітропрусид, німодипін, еналаприлу малеат.

АННОТАЦИЯ

Кечин И.Л. Фармакологическая коррекция неосложнённых гипертензивных кризов антигипертензивными препаратами для аппликационного применения (Клинико-экспериментальное исследование). - Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.28. - клиническая фармакология. - Государственное учреждение «Институт фармакологии и токсикологии АМН Украины». - Киев, 2009.

Диссертация посвящена изучению нового медикаментозного подхода к коррекции гемодинамических, метаболических и нейрогуморальных сдвигов при неосложнённых гипертензивных кризах у больных АГ высокого риска за счет внедрения в клиническую практику трансмукозного пути введения аппликационных лекарственных форм антигипертензивных препаратов с доказанным клиническим эффектом, которые входят в рекомендации по лечению гипертензивных кризов.

Приведены результаты экспериментального исследования фармакодинамики и фармакокинетики аппликационных лекарственных форм натрия нитропруссида, нимодипина и еналаприла малеата, на основании которых отобраны аппликационные лекарственные формы для клинического изучения: буккальные полимерные плёнки с натрия нитропруссидом, интраназальный гель с нимодипином, ректальные суппозитории с эналаприла малеатом.

Установлены различия в нарушениях гемодинамики, энергетического метаболизма, окислительного стресса и эндотелиальной функции при развитии неосложнённых церебральных и кардиальных кризов у больных артериальной гипертензией в зависимости от превалирования гипертензивной ремодуляции брахиоцефальных артерий или миокарда левого желудочка сердца. Доказаны преимущества буккального применения натрия нитропруссида при купировании церебральных и кардиальных гипертензивных кризов на фоне умеренной ремодуляции экстракраниальных артерий и миокарда левого желудочка за счёт еффективной нормализации артериального давления, сочетающейся со снижением давления наполнения левого предсердия на фоне адекватного увеличения кровоснабжения головного мозга и почек.

Выявлено нормализующее действие натрия нитропруссида при буккальном применении на трансмитральный кровоток и эндотелиальную дисфункцию за счёт повышения процессов кининообразования, уменьшения кининодеградации и протеолитической активности крови, повышения энергетического обеспечения клеток головного мозга и миокарда. При сравнительном изучении гель-нимодипина и нимотопа в таблетках на гемодинамические, энергетические и окислительные нарушения у больных артериальной гипертензией при неосложнённых церебральных кризах на фоне гипертензивной ремодуляции брахиоцефальных артерий доказано преимущество интраназального применения нимодипина для коррекции выявлених сдвигов.

При сравнительном изучении ректальных суппозиториев с эналаприла малеатом и таблеток «эднит» при развитии неосложнённых кардиальних кризов у больных артериальной гипертензией на фоне гипертензивной ремодуляции миокарда левого желудочка доказано преимущество ректального введения эналаприла для коррекции диастолической дисфункции левого желудочка.

Установлено, что определение цереброваскулярной реактивности с помощью буккальной аппликации нипруцела даёт возможность оптимизировать тактику терапии неосложнённых гипертензивных кризов.

Доказана клиническая целесообразность дифференцированного назначения антигипертензивных аппликационных препаратов для купирования неосложнённых гипертензивных кризов: буккальных полимерных плёнок с натрия нитропруссидом - при неосложненных кардиальных и церебральных кризах; интраназального гель-нимодипина - при неосложнённых церебральных кризах на фоне гипертензивной ремодуляции экстрацеребральных артерий; ректальных суппозиториев с эналаприлом - при неосложнённых кардиальных кризах, ассоциированных с диастолической сердечной недостаточностью на фоне ремолелированного миокарда левого желудочка сердца.

Предложен новый подход к купированию гипертензивных кризов т.н. „аутоуправляемая гипотензия”, которая осуществляется пациентом за счёт изменения скорости рассасывания буккальних плёнок с натрия нитропруссидом под самостоятельным контролем уровня снижения АД и самочувствия.

Ключевые слова: артериальная гипертензия, гипертензивные кризы, диастолическая дисфункция миокарда, брахиоцефальные артерии; аппликационный, буккальный, интраназальный, ректальный пути введения препаратов; натрия нитропруссид, нимодипин, эналаприла малеат.

ANNOTATION

Kechin I.L. The pharmacologic correction of the hypertensive crises by antihypertensive drugs of transmucosal administration (clinic-experimental research) - Тhe manuscript.

This dissertation is to obtain scientific degree of the doctor of medical sciences in the speciality 14.01.28 - clinical pharmacology. - State institution «Institute of Pharmacology and Toxicology of Academy of Medical Sciences of Ukraine». - Kiev,2009.

This work studies new pharmacologic approach of the correction of haemodynamic, methabolic and neurohumoral changes which occur during uncomplicated hypertensive crises in patients suffering from arterial hypertension (of the high risc group).This is done by introduction of the antihypertensive medications modified for transmucosal administration with proven clinical effect into the clinical practice. It is proven that sodium nitroprusside in buccal films regulates arterial tension during un-comlicated hypertensive crises within 24 hours from the beginning of a therapy, together with an adequate increase of the blood circulation in brain and kidneys. The research established that the determination of cerebrovascular reactivity by transbuccal introduction of sodium nitroprusside allows to optimise a therapy of un-complicated crises. The new approach of the therapy of uncomplicated hypertensive crises by auto controled hypotension using Sodium Nitroprusside in buccal films is offered. It is achieved due to the correction of the speed of absorbtion of films under independent control of blood pressure level. The study has proven expediency of Nimodipine applied intranasally to patients suffering from arterial hypertension with cerebral crises against a background of hypertensitive remodulation of brachiocephal arteries. The efficiency of rectal Enalapril applications at cardiac hypertensive crises with diastolic heart failure against a background of left ventricular myocardium remodelling has been proven. There is a well established proof of the expediency of differentiated administration of antihypertensives for transmucosal delivery for the therapy of uncomplicated hypertensive crises, namely: buccal Sodium Nitroprusside by uncomplicated cardiac and cerebral crises; applied intranasally Nimodipine (gel) by uncomplicated cerebral crises associated with hypertensive remodullation of extracerebral arterias; rectal suppositoria with Enalapril by uncomplicated cardiac crises against a background of hypertensive remodullation of myocardium of the left ventriculum.

Key words: arterial hypertension, hypertensive crises,diastolic disfunction of myocardium, brachiocephal arterias,transmucosal, buccal, intranasal, rectal routes of drug administration; Sodium Nitroprusside, Nimodipine, Enalaprilе Maleate.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АГ - артеріальна гіпертензія

АДФ - аденозиндифосфат

АМФ - аденозинмонофосфат

АЛТ - аланінамінотрасфераза

АСТ - аспартатамінотрасфераза

АТ - артеріальний тиск

АТсер. - середній артеріальний тиск

АТФ- аденозинтрифосфат

БЦА - брахіоцефальні артерії

ВВ-КФК - церебральна фракція креатинфосфокінази

ГК - гіпертензивний криз

ГЛШ - гіпертрофія лівого шлуночка

ДДЛШ - діастолічна дисфункція міокардау

ДАТ - діастолічний артеріальний тиск

ДМАТ - добове моніторування артеріального тиску

ІММЛШ - індекс маси міокардау лівого шлуночка

ІНД - індекс нестабільної дії препарату

КГЛШ - концентрична гіпертрофія лівого шлуночка

КДР кінцево-діастолічний розмір лівого шлуночка

ЛШ - лівий шлуночок серця

ЛШК - лінійна швидкість кровотоку

МВ-КФК - міокардіальна фракція креатинфосфокінази

САТ - систолічний артеріальний тиск

ЧСС - частота серцевих скорочень

ТЗС ЛШ - товщина задньої стінки лівого шлуночка

ТМШП - товщина міжшлуночкової перетинки

АссТ - час прискорення фази раннього кровонаповнення лівого шлуночка

DессТ - час уповільнення фази раннього крово наповнення лівого шлуночка

IVRT - час ізоволюмічної релаксації лівого шлуночка

Е/А - співвідношення швидкостей діастолічного наповнення лівого шлуночка

ТАV - середня лінійна швидкість кровоплину

Т/Р - показник пікової та остатньої дії препарату

Vmax - пікова лінійна швидкість кровоплину

Vmin - діастолічна лінійна швидкість кровоплину

Размещено на Allbest.ru