Клініко-патогенетична роль позитивних гострофазних білків, деструкції клітин і метаболічної інтоксикації організму за різних гострих інфекційних хвороб

В цілому слід зазначити, що у хворих гострими бактерійними інфекціями (ГКІ, дифтерія, ангіна) в порівнянні з ГА і ГВ має місце вищий ступінь кореляції між ОМБ і БГФ. При цьому найбільш виражений зв'язок між вмістом карбонільних груп і СРБ, б1-ІП, ЦП, що, ймовірно, пояснюється дією при бактерійних інфекціях токсинів мікробного походження разом з ендогенними метаболітами.

При бактерійних інфекціях у динаміці захворювання цей взаємозв'язок часто залишається високим або зростає, а при вірусних гепатитах набуває негативного вектора, за винятком взаємозв'язку між рівнем ОМБ і б1-КГП, ЦП. Мабуть, це обумовлено тим, що на початкових етапах інфекційного процесу реалізуються єдині, універсальні механізми гострофазної відповіді; потім вони функціонують по-різному, залежно від етіології і/або ступеня ендогенної метаболічної інтоксикації (яка зростає при гострому гепатиті), а також, можливо, внаслідок тривалішого збереження збудника при ГВ і метаболічних зрушень, дисадаптації в поєднанні з деякою переорієнтацією білково-синтетичної функції печінки у бік збільшення синтезу “найбільш необхідних” БГФ.

При гострих бактерійних і вірусних інфекціях із середньотяжким перебігом взаємозв'язок між ОМБ, МДА і БГФ зростав у порівнянні з легким перебігом хвороби, при цьому ступінь взаємозв'язку між рівнем ОМБ і БГФ у цілому вище, ніж між МДА і БГФ, що ще раз підтверджує більшу інформативність показника ОМБ, ніж ПОЛ, при гострому інфекційному процесі бактерійного і вірусного генезу.

Виходячи з того, що абсолютні величини вмісту карбонільних груп, МДА в крові можуть мати велику індивідуальну варіабельність і залежати від ряду чинників (ступінь обезводнення, маса тіла, вік, індивідуальні особливості макроорганізму та ін.), ми визнали логічним припустити, що співвідношення концентрацій карбонільних груп і МДА в крові хворих повнішою мірою може відображати метаболічні порушення і, отже, використовуватися як орієнтовний критерій в комплексі симптомів, що визначають тяжкість і прогноз захворювання. На наш погляд, цей коефіцієнт може мати самостійне значення як показник метаболічних порушень при окислювальному стресі. Для цього ми привели показники вмісту МДА в крові (мкмоль/мл) до однієї шкали одиниць з карбонільними групами, тобто до нмоль/мл. Потім склали відношення середніх величин цих метаболітів залежно від етіології і ступеня тяжкості захворювання. Для даного співвідношення (рівень ОМБ/МДА в крові) було введено визначення - індекс метаболічної інтоксикації (ІМІ).

Розрахунки показали, що ІМІ зростає залежно від ступеня тяжкості захворювання при всіх досліджених нами гострих інфекційних захворюваннях. Одержані дані дозволяють вважати, що при ІМІ, що перевищує 11,15±0,06 х 10³ (ОМБ/МДА контрольної групи), можна говорити про виражений дисбаланс метаболічних процесів в організмі, не дивлячись на те, що при цьому клінічно у хворих можуть спостерігатись слабко виражені ознаки загальної інтоксикації і швидка їх регресія.

Далі оцінено ІМІ з погляду етіології інфекційного захворювання (табл. 1). Найбільш високі значення ІМІ отримані у хворих на сальмонельоз, шигельоз, дифтерію, ангіну, гострий ГВ і ГА, а при середньотяжкому перебігу з цих інфекцій тільки у хворих на ангіну цей показник знижувався до норми в періоді реконвалесценції, а при дифтерії перевищував норму.

Відмічено, що на початковому етапі й в розпал хвороби, що супроводжується досить вираженим клінічним синдромом інтоксикації, ІМІ відповідає загальноклінічним проявам. Але в ранній реконвалесценції, коли клінічно і лабораторно у хворих настає відносна нормалізація біохімічних показників, підвищений ІМІ свідчить про збереження метаболічних порушень в організмі, що, безумовно, важливо враховувати, оскільки прогностично подібні “приховані” метаболічні розлади можуть несприятливо позначитися на здоров'ї реконвалесцентів надалі.

Предметом особливої уваги було з'ясування характеру і ступеня взаємозв'язку між ІМІ і вмістом БГФ у крові досліджених хворих. Встановлено, що сила кореляційної залежності між ІМІ і вмістом БГФ у крові всіх груп досліджених хворих при середньотяжкому перебігу інфекційного захворювання (r = 0,46-0,91) вище, ніж при легкому ступені тяжкості (r = 0,25- 0,84). У динаміці захворювання в більшості випадків ступінь взаємозв'язку між ІМІ і концентрацією БГФ у крові знижується або залишається приблизно на тому ж рівні, що відповідає клінічним ознакам синдрому інтоксикації, яка зберігається, при конкретної нозології.

гострий кишковий інфекція білок

Таблиця 1. Значення ІМІ (ОМБ/МДА) у хворих на гострі бактеріальні та вірусні захворювання в динаміці (M±m)

Відомо, що апоптоз займає ключові позиції у фізіології і асоціюється з гіперпластичними, дегенеративними і атрофічними процесами. До фізіологічних активаторів апоптозу відносяться цитокіни і деякі гормони, а кортизол розглядаються як найбільш могутні апоптогени [Ковальчук Л.В., Чередеев А.Н., 1999; Фильченков А.А., Стойка Р.С., 1999]. ДНК клітини вельми схильна до деструкції АФК [Губський Ю.І., Левицький Є.Л., 1997; Curtin J.F. et al., 2002], а також і такими ендогенними метаболітами, як білірубін, жовчні кислоти [Hughes R.D., 2002]. Глибокі пошкодження ДНК виявлені в гранулоцитах при хронічному активному гепатиті та цирозі печінки, ці пошкодження пов'язують з накопиченням в периферичній крові клітин, підготовлених до апоптозу [Максимов С.Л., 2002].

Важливе теоретичне і практичне значення має недостатньо вивчена проблема апоптозу імунокомпетентних клітин в умовах гострих інтоксикацій. Тому перед нами встало завдання - виявити морфологічні зміни лейкоцитів (деградація ДНК) при деяких ГКІ, ГА і гострому ГВ за різного рівня ендотоксикозу (рис 1).

У хворих на ГКІ в гострому періоді виявлена фрагментація ДНК лейкоцитів, при цьому частка хворих з фрагментацією ДНК залежала від етіології, періоду і ступеня тяжкості захворювання. Найбільший відсоток виявлення зміненої ДНК лейкоцитів констатовано в гострому періоді серед хворих (P<0,05-0,01) на сальмонельоз (легка ступень тяжкості - 16,6 %; середня ступень тяжкості - 20 %) і шигельоз (відповідно 10 і 14,8 %). При ГКІ відсоток хворих із фрагментацією ДНК лейкоцитів знижувався в період реконвалесценції у всіх групах хворих, але був вище норми (P<0,05) серед хворих на сальмонельоз (8 %). Подібна апоптотична готовність лейкоцитів при сальмонельозі і шигельозі зрозуміла, оскільки в цих умовах індукують апоптоз імунокомпетентних клітин токсини мікробного походження, продукти ОМБ, ПОЛ, а також кортизол та інші фактори.

У хворих на гострий гепатит при госпіталізації виявлено фрагментацію ДНК лейкоцитів (ГА: легка ступень тяжкості - 16,7 %, середня ступень тяжкості - 17,5 %; ГВ: відповідно 17,5 і 25 %) (P<0,05-0,01), а в динаміці захворювання відсоток хворих з фрагментованою ДНК лейкоцитів був найбільший (32,5 %) при ГВ (P<0,001). У ранню реконвалесценцію відсоток хворих на гострий ГВ середнього ступеня тяжкості з фрагментацією ДНК лейкоцитів залишався (15 %) досить високим (P<0,05) і помітно знижувався в групі хворих на ГА (5 %). На підставі одержаних даних можна стверджувати, що при гострих вірусних інфекціях (ГА і ГВ), коли синдром інтоксикації обумовлений в основному дією ендогенних метаболітів, вірогідність деградації ДНК лейкоцитів більша, ніж при бактерійних діареях.

Щоб повніше виясните ступінь взаємозв'язку між процесами ОМБ і апоптозом лейкоцитів крові, ми провели рівневу кореляцію між величиною вмісту карбонільних груп і часткою хворих, у яких відбувалася деградація ДНК лейкоцитів. Коефіцієнт кореляції Fi в інтерпретації Кертена між рівнем ОМБ і відсотком хворих з деградацією ДНК лейкоцитів показав, що у 48 % хворих на ГКІ і гострий ГВ середнього ступеня тяжкості із значенням ОМБ сироватки крові, що рівний або перевищує порогову величину 200 нмоль/мл, наступить деградація ДНК лейкоцитів.

Примітки: 1 - при находженні в стаціонар; 2 - 3-4-а доба після госпіталізації (сальмонельоз, шигельоз, ГКІ-УПБ, ГКІ-НЕ), 7-14-а доба після госпіталізації (ГА, ГВ); 3 - при виписці зі стаціонару.

Рис. 1 Динаміка зміни кількості (%) хворих ГКІ і ВГ з фрагментацією ДНК лейкоцитів

Відомо, що системна реакція на інфекцію супроводжується глибокими нейроендокринними і метаболічними змінами. Добре відомі різні ефекти гормону стресу - кортизолу. Вже визнається доведеним участь ГК в індукції апоптозу імунокомпетентних клітин [Маянский А.Н. и соавт., 1997; Sendo F. et al., 1997]. Гострофазна відповідь може бути розцінена як надзвичайна реакція, яка ослабляє специфічний імунний захист і стимулює менш специфічний імунний захист.

Для поглиблення розуміння патогенезу гострих бактерійних і вірусних інфекцій, а також для вирішення клінічного завдання про тактику гормональної терапії, ми визнали доцільним з'ясування кортикоїдної регуляції (кортизол) вмісту позитивних гострофазних білків, тісно пов'язаних з патологічними реакціями на клітинно-субклітинному рівні (ОМБ, ПОЛ, апоптоз).

Аналізуючи взаємозв'язок рівня кортизолу з реакцією гострої фази і вільно-радикальними процесами при гострих бактерійних кишкових інфекціях та вірусних гепатитах А і В, встановлено (табл. 2), що при синдромі інтоксикації бактерійної етіології, на відміну від ГА і гострого ГВ, відмічається сильніший взаємозв'язок між кортизолом і СРБ (r = 0,89), б1-ІП (r = 0,88), б1-КГП (r = 0,84), обумовлений, мабуть, тим, що при ВГ органом-мішенню є печінка, у якої знижена здатність синтезувати БГФ. Можливо, високий вміст СРБ, б1-КГП, ЦП при досліджених бактерійних інфекціях в порівнянні з ВГ в гострому періоді хвороби обумовлено сильнішим регуляторним зв'язком ГК з БГФ. У цілому спостережувані відмінності між глюкокортикоїдною активністю і гострофазною реакцією певною мірою залежать від етіології інтоксикації.

Таблиця 2. Ступінь кореляції (r) між рівнем кортизолу і БГФ, ОМБ, МДА у крові хворих бактеріальними та вірусними захворюваннями середньої ступені тяжкості

Мабуть, ці процеси взаємопідсилюються, діючи за принципом зворотного зв'язку. Можна вважати, що гострофазна реакція, обумовлена вираженою антигенною агресією при ГКІ, більш орієнтована на синтез СРБ, б1-ІП, б1-КГП, а низька залежність синтезу б1-ІП (r = 0,1), б1-КГП (r = 0,12) і зворотна залежність СРБ (r = -0,48) від рівня кортизолу в крові при ГВ в динаміці захворювання до певної міри підтверджує переконання багатьох дослідників про недоцільність застосування ГК у терапії ГВ [Возианова Ж. И. и соавт., 1998].

Отже, зіставлення рівня кортизолу і БГФ дозволяє визначити виразистість стресової реакції, а також розкриває в деякій мірі особливості регуляції гострофазної відповіді. Крім того, зіставлення показників кортизолу і БГФ дозволяє прогнозувати розвиток ЕМІ, своєчасно обґрунтувати проведення адекватної синдромальної терапії. В той же час помірний і високий кореляційний взаємозв'язок між кортизолом і ЦП (r = 0,58-0,81), ОМБ (r = 0,65-0,88), МДА (r = 0,62-0,89) у хворих на ГА і ГВ свідчить про важливу роль кортикостероїдів в регуляції вільнорадикальних процесів при цих інфекціях, що нерідко виявляється в короткочасному позитивному ефекті застосування преднізолону та його аналогів.

Розповсюдження гострих бактерійних і вірусних інфекційних захворювань і потенційна загроза їх ускладнень диктують необхідність пошуку нових засобів для підвищення захисних сил макроорганізму шляхом застосування різних антиоксидантних, детоксикаційних, імуномодулюючих засобів, що є одним із завдань патогенетичної терапії. Впроваджуючи нові засоби, що впливають на різні ланки патогенезу СЕМІ, ми мали на меті - поліпшити результати лікування шляхом медикаментозної корекції порушень, викликаних метаболічної інтоксикацією при сальмонельозі та гострому ГВ.

Одне з центральних місць в етіологічній структурі діарейних інфекцій займає сальмонельоз. Активація процесів ВРО при сальмонельозі в експерименті і у хворих відмічена як в клітинах-мішенях, так і в крові, що встановлено також нами в рамках даного дослідження. Підвищена продукція ВР може призводити до необоротних пошкоджень багатьох клітинних структур, включаючи мембрану, цитоскелет і ДНК [Губский Ю.И., 2001]. Відомо, що терапія хворих на ГКІ істотно обмежена через розвиток резистентності збудників до антибіотиків та інших хіміопрепаратів, а також внаслідок розвитку дисбактеріозу, лактазної недостатності, зростання ризику формування хронічних захворювань кишечнику. До того ж для лікування гастроінтестинальної форми сальмонельозу використання антибактеріальних препаратів не показано [Андрейчин М.А., Ивахив О.Л., 1998]. Тому призначення в гострому періоді сальмонельозу препарату, що має виражену антиоксидантну, мембраностабілізуючу, антигіпоксичну та імуномодулюючу дію, може виявитися цілком доцільним. Ґрунтуючись на цих доводах і результатах наших досліджень, ми вперше застосували для лікування хворих на сальмонельоз препарат бемітил із сильного антиоксидантною, а саме супероксиддисмутаза-подібною активністю [Краюшкин С.И. и соавт., 2001] та імуномодулюючою дією [Лахин Р.Е., 1998].

Нами було обстежено 58 хворих на сальмонельоз середнього ступеня тяжкості у віці 17-58 років. У комплексну терапію основної групи - I (25 хворих) був включений бемітил по 0,25 г 3 рази на добу або по 0,5 г 2 рази всередину курсом 4-6 днів, контрольну групу - II (33 особи) склали хворі, яким проводилася тільки традиційна терапія [Андрейчин М.А., Ивахив О.Л., 1998].

Враховуючи те, що тип розподілу досліджуваних груп і величин не відносився до нормального, у зв'язку з широким індивідуальним діапазоном значень й різним числом осіб у порівнюваних групах, то статистичну обробку цифрових даних, одержаних при випробуванні бемітилу в цьому фрагменті роботи, а також стимолу і гропринозину - при ГВ, проводили із застосуванням методів непараметричної статистики. Ефективність лікування оцінювали шляхом зіставлення в обох групах термінів регресу симптомів інтоксикації, дегідратації, спеціальних біохімічних показників, що відображають ОМБ, ПОЛ і гострофазну відповідь.

У групі хворих, котрі одержували комплексну терапію з включенням бемітилу, зникали спрага, сухість слизистих оболонок, зменшувалися частота (з 6-10 до 3-4 разів на добу) і об'єм випорожнення, відновлювався діурез на другу добу, а в контрольній групі - на третю. У всіх хворих основної групи раніше припинилась блювота, діарея, гарячка, а в контрольній групі - дещо пізніше. Всі хворі основної групи відзначали зменшення або зникнення метеоризму, болю в животі, тоді як в контрольній групі ці симптоми зберігалися триваліше (табл. 3).

Аналіз біохімічних показників свідчить, що в групі хворих, які одержували бемітил, в перші 3-4 доби знизився вміст ОМБ (на 38 %), МДА (на 33 %), тоді як в контрольній групі ОМБ - на 22 % і МДА - на 18 %. При цьому слід врахувати, що хворі I групи виписувалися із стаціонару в середньому на 1,5 доби раніше; до того ж ІМІ (ОМБ/МДА) в цій групі при виписці був нижчий (11,36±0,07 х 10³), ніж в II групі (11,60±0,09 х 10³). Динаміка зниження вмісту БГФ у крові також була більш виражена в I групі хворих ніж в контрольній групі (табл. 3).

Застосування бемітилу в комплексному лікуванні дозволило скоротити термін перебування хворих в стаціонарі, тривалість антибактеріальної терапії, а у 16 % - уникнути її використання.

Таким чином, використання бемітилу в комплексній терапії сальмонельозу середнього ступеня тяжкості сприяло зниженню вираження синдрому інтоксикації і регресу дегідратації, що призводить до швидшого клінічного одужання, скорочення курсу антибактеріальної терапії і термінів перебування в стаціонарі. Препарат бемітил необхідно включати в комплексну терапію хворих з підозрою на сальмонельоз, особливо в ранні терміни захворювання.

При інфекційних захворюваннях вірусної природи етіотропне лікування повною мірою не розроблене і часто носить неспецифічний характер, особливо при гострих вірусних гепатитах. У цих умовах вирішального значення набуває своєчасна дія на основні ланки патогенезу. Відомо, що у хворих на гострий ГВ однією з ознак погіршення стану є розвиток астенії, що виникає у зв'язку з енергетичним виснаженням, інтоксикацією кінцевими продуктами метаболізму. Зважаючи на результати наших досліджень, що свідчать про наростання СЕМІ в динаміці гострого ГВ, корисно було б виконати корекцію метаболічних процесів з метою усунення першопричини астенічного синдрому.

Таблиця 3. Клініко-біохімічні показники хворих на сальмонельоз в залежності від варіанта лікування (М±m)

Для цього нами вперше застосовано препарат стимол (50 % малат цитруліну) в комплексному лікуванні хворих на гострий ГВ, причому в тих випадках, коли після деякої позитивної динаміки знов з'являлися ознаки інтоксикації, наростали показники амінотрансфераз і білірубіну в крові, а також не було супер-інфекції гепатиту D. Фармакологічна дія стимолу - антиастенічний, нормалізуючий метаболічні процеси. Цитрулін вбудовується в цикл сечовини і підвищує виведення іонів амонію; малат залучається до циклу Кребса і процес глюконеогенезу, знижує рівень лактату в крові.

Обстежено 67 хворих на гострий ГВ у віці 18-55 років (36 жінок і 31 чоловік). Першу групу (15 осіб) склали хворі, яким в комплексну терапію був включений стимол, що застосовувався по 1 пакетику 2-3 рази на добу (рer os) протягом 7-10 днів. Другу групу (52 людини) склали хворі, що одержували традиційну терапію. У обох групах хворі за віком і статю були розподілені рівномірно.

Порівняльний клініко-лабораторний аналіз показав, що в групі хворих, в комплекс лікування яких був включений стимол, спостерігається більш виражена нормалізація загальноприйнятих і спеціальних біохімічних показників (табл. 4). Особливо добре це простежувалося по рівнях: АлАТ, ОМБ, СРБ, б1-ІП.

Показники загального білірубіну і МДА в обох групах були практично ідентичні в динаміці захворювання, проте ІМІ після лікування в I-й групі був нижчий (Р<0,05), ніж в II-й (I група - 12,69±1,02 х 10³ і 11,25±0,91 х 10^3; II група - 17,84±1,25 х 10³ і 13,07±0,73 х 10³). При цьому слід вказати, що хворі першої групи в середньому перебували в стаціонарі (39,2±0,8) доби, а другої - (44,5±2,8) доби (Р<0,05).

Таким чином введення стимолу в комплексну терапію хворих на гострий ГВ жовтяничної форми середнього ступеня тяжкості, у якої після нетривалої позитивної динаміки спостерігалося погіршення клініко-лабораторних показників і не було супер-інфекції гепатиту D, позитивно позначається на перебігу захворювання, оскільки, будучи засобом патогенетичної дії при патології печінки, стабілізує обмінні процеси, сприяє зменшенню ознак СЕМІ.

Досі надійних і високоефективних етіотропних засобів для лікування ВГ не знайдено. У даний час застосовуються препарати б-інтерферону, однак варто врахувати їхню невисоку ефективність і імовірність виникнення побічних ефектів. Немає єдиної думки відносно доцільності призначення противірусних препаратів. У цих умовах залишається актуальним підбір лікарських засобів для включення в комплексну терапію ГВ, особливо в тих ситуаціях, коли захворювання може набувати затяжного перебігу, а також є ризик розвитку ускладнень. А в тих випадках, коли у хворого на гострий ГВ відмічається друга хвиля погіршення стану, дисрегуляція імунної системи очевидна.

Таблиця 4. Біохімічні показники у хворих на ГВ в залежності від варіанта лікування (М±m)

Виходячи з цього, ми вважали доцільним застосувати препарат групи інозину - гропринозин, що володіє противірусною та імуномодулюючою дією.

Обстежено 66 хворих на гострий ГВ у віці 18-55 років (32 жінки і 34 чоловіки). Хворих включали в дослідження при появі несприятливих ознак перебігу після нетривалої позитивної динаміки (в середньому 10-20-й день перебування в стаціонарі). Першу групу (14 осіб) склали хворі, яким в комплексну терапію був включений гропринозин, що застосовувався по 50 мг/кг на добу (рer os) протягом 5-10 днів. Другу групу (52 людини) склали хворі, котрі одержували традиційну терапію.

У групі хворих, в комплекс лікування яких був включений гропринозин, спостерігали більш виражену й швидку нормалізацію біохімічних показників (табл. 5). Особливо переконливо це простежувалося при співставленні показників: АлАТ, карбонільних груп, а також загального білірубіну. Рівень загального білірубіну в I-й групі був нижчий, ніж в другій, після включення в терапію гропринозину. Рівень МДА в порівнюваних групах був ідентичний в динаміці захворювання. Показово, що ІМІ (ОМБ/МДА) в I-й групі був нижчий (Р<0,05), ніж в II-й (I група - 11,24±0,75 х 10³; II група - 13,07±0,87 х 10³).

Таблиця 5. Біохімічні показники у хворих на ГВ в залежності від варіанта лікування (М±m)

Після курсу лікування гропринозином вміст БГФ в крові хворих I-ї групи знижувався інтенсивніше, ніж в другій; відмічено найбільш виражене зниження рівнів: СРБ, б1-ІП, ЦП. Слід зазначити, що у одного хворого виникли диспепсичні явища, проте стверджувати, що вони були пов'язані з прийомом даного препарату ми не можемо.

Хворі першої групи в середньому перебували в стаціонарі (37,2±1,1) доби, а другої групи - (44,5±2,8) доби (Р<0,05), і клінічні ознаки інтоксикації, астенічного синдрому в першій групі мали тенденцію до швидшого, ніж у другій. Перебування хворих у стаціонарі першої групи тривало на 7 днів менше (Р<0,05), і біохімічні (білірубин, АлАТ) показники в цій групі при виписці були наближені до нормальних.

Таким чином, у хворих на гострий ГВ жовтяничної форми середньої тяжкості, у яких після короткочасного поліпшення стану спостерігалося негативна динаміка клініко-лабораторних показників при відсутності супер-інфекції гепатиту D, включення гропринозину в комплексну терапію позитивно позначалося на перебігу захворювання, сприяючи прискоренню регресу клінічних симптомів, нормалізації біохімічних показників і скороченню тривалості стаціонарного лікування.

Слід зазначити, що одержані клініко-лабораторні дані комплексного обстеження інфекційних хворих з гострими бактерійними (ГКІ, ангіна, дифтерія) і вірусними (ГА, ГВ) захворюваннями можуть бути підставою для подальших фундаментальних досліджень, що відкриває перспективу і широкі можливості для істотного удосконалення лікування інфекційних хворих.

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі встановлені клініко-патогенетични особливості та подібні рисі сальмонельозу, шигельозу, гострих кишкових інфекцій викликаних умовно-патогенними бактеріями, дифтерії, ангіни, гострих гепатитів А і В на основі вивчення спрямованості, кількісних змін і взаємозв'язку позитивних гострофазних білків, окисної модифікації білків, ліпідів, кортизола і деградації ДНК лейкоцитів у зв'язку з ступенем важкості, періоду захворювання, переважаючого клінічного синдрому та віку хворого. На підставі отриманих даних обґрунтоване нове рішення проблеми оцінки ендогенної метаболічної інтоксикації, оптимізації комплексної терапії при сальмонельозі за допомогою бемітила, при гострому гепатиті В стимола і гропринозина, що суттєво поліпшує результати лікування.

1. Направленість і ступінь зміни рівня вмісту білків гострої фази - С-реактивного білка, б1-інгібітора протеіназ, б1-кислого глікопротеїну, церулоплазміну в клінічних проявах сальмонельозу, шигельозу, гострих кишкових інфекцій, викликаних умовно-патогенними бактеріями, дифтерії, ангіни і гострих гепатитів А і В залежать від етіології захворювання, клінічного періоду, ступеня тяжкості, характеру переважаючого клінічного синдрому та віку хворого.

2. Встановлена етіологічна і патогенетична значущість коефіцієнтів співвідношення білків гострої фази в гострому періоді захворювання: а) СРБ/б1-ІП, СРБ/б1-КГП, СРБ/ЦП при гострих кишкових інфекціях ці коефіцієнти мають тенденцію до збільшення в наступному порядку: ГКІ, викликані умовно-патогенними бактеріями > шигельоз > сальмонельоз; б) СРБ/б1-КГП, СРБ/ЦП, б1-ІП/б1-КГП при дифтерії вище, чим при ангіні; в) СРБ/б1-ІП, СРБ/б1-КГП, СРБ/ЦП, б1-ІП/б1-КГП при гострому гепатиті В вище, чим при гепатиті А.

3. При досліджених гострих бактерійних і вірусних інфекціях відбувається значне (у 1,5 - 3 рази) підвищення рівня окислювальної модифікації білків сироватки крові залежно від етіології, клінічного періоду і тяжкості захворювання. Вміст карбонільних груп білків у крові є об'єктивним критерієм оцінки ступеня інтоксикації організму і ефективності лікування, що проводиться. У хворих на сальмонельоз, дифтерію, гострий гепатит В середнього ступеня тяжкості в період ранньої реконвалесценції рівень окислювальної модифікації білків у крові зберігався підвищеним (на 15-40 %), що може служити додатковим показником повноти одужання.

4. Виявлена пряма кореляція між концентрацією карбонільних груп і малонового діальдегіду в крові з більш високим коефіцієнтом при середньому ступені тяжкості захворювання порівняно з легким ступенем. При цьому найбільші коефіцієнти кореляції відмічені при сальмонельозі, ангіні, дифтерії, гепатиті А і В (r = від 0,69 до 0,82).

5. Вперше введений показник “індекс метаболічної інтоксикації” (відношення вмісту карбонільних груп білків і малонового діальдегіду в крові), що відображав загальноклінічні прояви інтоксикації, тяжкість перебігу захворювання, а його збільшення понад 11,15 х 10³ свідчить про дисбаланс метаболічних процесів в організмі інфекційних хворих. Найбільші значення індексу метаболічної інтоксикації виявлені при сальмонельозі, дифтерії, гепатиті А і гострому гепатиті В. Нормалізація цього показника в періоді ранньої реконвалесценції при середньотяжкому перебігу захворювання відстає від термінів клінічного одужання.

6. Виявлена пряма кореляція між вмістом карбонільних груп і білків гострої фази в гострому періоді інфекційного процесу, причому у хворих з бактерійною інфекцією (сальмонельоз, шигельоз, ангіна, дифтерія) вона вище, ніж у за гострої вірусної інфекції (гепатит А і В). Взаємозв'язок між рівнем окислювальної модифікації білків у крові та вмістом білків гострої фази вище, ніж між концентрацією малонового діальдегіду і вмістом гострофазних білків.

7. Виявлена пряма залежність між вмістом у крові кортизолу і С-реактивного білка, б1-інгібітора протеіназ, церулоплазміна, карбонільних груп, малонового діальдегіду у хворих на сальмонельоз, шигельоз, гепатити А і В.

8. Частота фрагментації ДНК лейкоцитів у хворих на сальмонельоз, шигельоз, ГКІ, викликані умовно-патогенними бактеріями, гепатит А і В у гострому періоді зростає залежно від тяжкості захворювання. Частота фрагментації ДНК лейкоцитів у хворих на гострий гепатит В середнього ступеня тяжкості залишається високою (15 %) і в ранню реконвалесценцію. У хворих на ГКІ і гострий гепатит В з рівнем карбонільних груп у крові, що перевищує 200 нмоль/мл, в 48 % випадків можна прогнозувати вірогідність деградації ДНК лейкоцитів.

9. Включення бемітилу, що володіє антиоксидантними властивостями, в комплексну терапію сальмонельозу сприяє згасанню синдрому інтоксикації, регресу дегідратації, що призводить до швидшого клінічного одужання, скорочення курсу антибактеріальної терапії та терміну перебування в стаціонарі.

10. Використання стимолу, що сприяе нормалізації метаболічних процесів, в комплексній терапії хворих на гострий ГВ середнього ступеня тяжкості, в яких після деякого поліпшення настає негативна клініко-біохімічна динаміка, дає змогу запобігти дальшому погіршенню стану, сприяє нормалізації біохімічних показників у крові, зменшенню інтоксикації організму, скороченню терміну перебування хворого в стаціонарі. Застосування в аналогічних клінічних умовах гропринозина, що володіє антивірусною та імуномодулюючою дією, також сприяє прискоренню регресу клінічних симптомів, нормалізації біохімічних показників і скороченню тривалості стаціонарного лікування.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. З метою підвищення ефективності терапії, що проводиться, і корекції порушень, викликаних метаболічною інтоксикацією, при сальмонельозі середнього ступеня тяжкості рекомендується на додаток до комплексного лікування хворих призначати бемітил (що володіє антиоксидантною і імуномодулюючою властивістю) - по 0,25 г 3 рази або по 0,5 г 2 рази на добу всередину курсом 4-6 днів постіль. Таке лікування сприяє купіруванню інфекційно-токсичного і діарейного синдромів й забезпечує ліпший клінічний ефект в порівнянні з традиційними засобами.

2. Якщо при гострому гепатиті В (HВsAg +), жовтяничної форми середнього ступеня важкості після короткочасного поліпшення спостерігається негативна динаміка клініко-біохімічних показників, рекомендується на додаток до комплексного лікування призначати стимол (що володіє антиастенічною і нормалізуючою метаболічні процеси діями) - по 1 пакетику 3 рази на добу протягом 7-10 днів. Застосування стимолу в комплексній терапії сприяє прискоренню детоксикації, зняттю астенічного синдрому, скороченню терміну перебування в стаціонарі.

3. При гострому гепатиті В (HВsAg +), жовтяничної форми середнього ступеня важкості в тих випадках, коли після нетривалої позитивної динаміки клініко-біохімічних показників спостерігається погіршення стану, рекомендується на додаток до комплексного лікування призначати гропринозин (що володіє противірусною і імуномодулюючою дією) - по 50 мг/кг на добу всередину в три прийоми протягом 5-10 днів. Включення гропринозину в комплексну терапію забезпечує вищий клінічний ефект порівняно із загальноприйнятим методом лікування.

4. Для оцінки вираження інтоксикації організму, моніторингу перебігу і прогнозу захворювання при сальмонельозі, шигельозі, ГКІ-УПБ, дифтерії, ангіні, гепатитах А і В як додатковий об'єктивний критерій доцільно визначати рівень окислювальної модифікації білків у сироватці крові.

Виходячи з того, що абсолютні величини вмісту карбонільних груп, МДА в крові можуть мати велику індивідуальну варіабельність і залежати від ряду чинників (ступінь обезводнення, маса тіла, вік, індивідуальні особливості макроорганізму та ін.) рекомендується визначення коефіцієнта ОМБ/МДА (індекс метаболічної інтоксикації), що докладно відображає ступінь ендогенної метаболічної інтоксикації. Методи визначення в сироватці крові вмісту карбонільних дериватів (показник ОМБ) і МДА (кінцевий продукт ПОЛ) доступні для виконання і можуть бути рекомендовані в клінічній лабораторній практиці.

СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Каримов И.З., Одинец А.А., Дегтярева А.А. Исследование окислительной модификации белков сыворотки крови у больных вирусными гепатитами // Вирусные гепатиты с парентеральным механизмом передачи возбудителей и их исходы: Сборник статей. - Киев, 2001. С. 102-104.

2. Каримов И.З. Окислительная модификация белков сыворотки крови как показатель эндотоксикоза у послеоперационных больных // Лабораторная диагностика. - 2002. - № 1. С. 41-43.

3. Каримов И.З. Окислительная модификация белков у больных острыми кишечными инфекциями // Сучасні інфекції. - 2002. № 3. - С. 59-62.

4. Каримов И.З., Одинец А.А., Дегтярева А.А. Изменение содержания белков острой фазы в крови больных острыми вирусными гепатитами // Сучасні інфекції. - 2003. № 2. - С. 50-54.

5. Каримов И.З., Одинец А.А., Дегтярева А.А. Изменение содержания белков острой фазы в крови больных дифтерией и ангиной // Експериментальна і клінічна медицина. - 2003. - № 3-4 . С. 118-120.

6. Каримов И.З. Изменение содержания некоторых белков острой фазы в крови больных острыми кишечными инфекциями // Таврический медико-биологический вестник. - 2003. - Том 6, № 4. - С. 56-59.

7. Каримов И.З. Изменение содержания СРБ в крови больных острыми кишечными инфекциями // Труды Крымского государственного медицинского университета им. С.И. Георгиевского. “Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологическмих наук и практического здравоохранения”. - 2003. - Т. 139, № 4. - С. 61-63.

8. Каримов И.З., Одинец А.А., Дегтярева А.А. Окислительная модификация белков и реакция некоторых позитивних белков острой фазы у больных вирусными гепатитами // Експериментальна і клинична медицина. - 2004. - № 1. С. 61-63.

9. Карімов І.З. Вміст позитивних білків гострої фази в крові хворих на гострі кишкові інфекції // Інфекційні хвороби. - 2004 - № 1. - С. 44-48.

10. Каримов И.З. Эффективность применения стимола при лечении острого вирусного гепатита В // Сучасні інфекції. - 2004. - №.1. - С.17-20.

11. Андрейчин М.А., Карімов І.З. Вміст позитивних білків гострої фази у крові хворих на гострі вірусні гепатити і загострення хронічного холецистопанкреатиту // Інфекційні хвороби. - 2004 № 2. - С. 12-16.

12. Карімов І.З., Лось-Яценко Н.Г., Одинець О.А., Дегтярьова А.О., Кузнєцова Л.Г., Берегова М.В., Мустафаєва А.А. Зміна окисної модифікації білків сироватки крові та ДНК лейкоцитів при гострих кишкових інфекціях // Інфекційні хвороби. - 2004. - № 3. - С. 44-48.

13. Каримов И.З. Изменение окислительной модификации белков сыворотки крови и ДНК лейкоцитов при острых вирусных гепатитах // Сучасні інфекції. - 2004. № 3. - С. 4-9.

14. Каримов И.З. Изменение содержания С-реактивного белка в крови больных вирусным гепатитом // Експериментальна і клинична медицина. - 2004. № 4. - С. 141-144.

15. Каримов И.З. Реакция позитивных белков острой фазы в патологи // Таврический медико-биологический вестник. - 2004. - Том 7, № 4. - С. 16-24.

16. Каримов И.З., Шавловский М.М., Назаров П.Г. Изменение содержания С-реактивного белка и других белков острой фазы в крови больных вирусным гепатитом // Цитокины и воспаление. - 2004. - Том 3, № 4. - С. 42-46.

17. Аршинов П.С., Каримов И.З. Реакция некоторых белков острой фазы и окислительная модификация белков у больных дифтерией и ангиной // Труды Крымского государственного медицинского университета им. С.И. Георгиевского. “Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологическмих наук и практического здравоохранения”. - 2004. - Т. 140, Ч. 3. - С. 10-14.

18. Каримов И.З. Фрагментация ДНК лейкоцитов при острых кишечных инфекциях // Труды Крымского государственного медицинского университета им. С.И. Георгиевского. “Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологическмих наук и практического здравоохранения” - 2004. - Т. 140, Ч.3. - С. 82-85.

19. Каримов И.З. Эффективность применения гропринозина в комплексном лечении острого вирусного гепатита В // Лікарська справа. - 2004. №7 (1076). - С. 74-77.

20. Каримов И.З. Фрагментация ДНК лейкоцитов при остром вирусном гепатите А и В // Експериментальна і клинична медицина. - 2005. - № 1. - С. 101-103.

21. Каримов И.З. Окислительная модификация белков и перекисное окисление липидов в развитии метаболической интоксикации при патологии // Лабораторна діагностика. 2005. № 1 (31). С. 7-13.

22. Андрейчин М.А., Карімов І.З. Ефективність застосування бемітилу в комплексному

лікуванні сальмонельозу // Інфекційні хвороби. 2005. № 2. - С. 12-16.

23. Андрейчин М.А., Карімов І.З. Зміна вмісту карбонільних груп білків і малонового діальдегіду в крові хворих на гострі кишкові інфекції // Інфекційні хвороби. 2005. № 4. - С. 54-58.

24. Карімов І.З. Зміна вмісту карбонільних груп білків і малонового діальдегіду в крові хворих на вірусні гепатити А і В // Сучасні інфекції. - 2005. № 3-4. - С. 44-49.

25. Деклараційний патент України на корисну модель № 3920 U Україна, МПК 7 А 61 В 5/145. Карімов І.З. “Спосіб оцінки інтоксикації у хворих на вірусний гепатит А і В”. № 2004042450; Заявлено 01.04.2004; Опубліковано 15.12.2004, Бюл. № 12.

26. Деклараційний патент України на корисну модель № 5616 U, Україна, МПК 7 А 61 В 5/00. Карімов І.З., Андрєєв І.М. “Спосіб лікування гострого вірусного гепатиту В жовтяничної форми”. - № 20040706031; Заявлено 20.07.2004; Опубліковано 15.03.2005., Бюл. № 3.

27. Каримов И.З., Врабие И.П. Изменение содержания белков острой фазы в крови больных вирусным гепатитом (А, В, Д) в динамике заболевания // Современные технологии диагностики и терапии инфекционных болезней: Тезисы докл. научной конференции (ВМА РФ, 27-28 окт. 1999 г.). - Санкт-Петербург, 1999. - С.111.

28. Каримов И.З., Врабие И.П. Содержание белков острой фазы в крови больных вирусным гепатитом в остром периоде заболевания // Современные технологии диагностики и терапии инфекционных болезней: Тезисы докл. научной конференции (ВМА РФ, 27-28 окт. 1999 г.). - Санкт-Петербург, 1999. - С.112.

29. Каримов И.З. Содержание белков острой фазы и кортизола в крови больных вирусным гепатитом (А, В, Д) в динамике заболевания // Современные проблемы диагностики и терапии гепатитов: Материалы научно-практической конференции с международным участием (14-15 марта 2000 г.). - Харьков, 2000. - С. 55.

30. Каримов И.З., Врабие И.П., Одинец А.А., Дегтярева А.А. Содержание белков...