Организация производства лекарственных препаратов на Российской фармацевтической компании "Вифитех"

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Новгородский государственный университет им. Ярослава Мудрого

Институт медицинского образования

Фармацевтический факультет

Кафедра фармации

Дневник учебной практики по фармацевтической технологии специальности 060108 «Фармация»

Введение

Цель практики. Понимание организации рационального производства лекарственных препаратов, номенклатуре выпускаемой продукции и создания новых форм, контроле качества продукции.

Задачи практики

· расширение и углубление теоретических знаний и умений, полученных при изучении дисциплины в вузе;

· изучение структуры фармацевтических предприятий;

· закрепление и развитие практических навыков по изготовлению лекарственных форм

· освоение методик по оценке качества лекарственных форм;

· закрепление на практике отдельных технологических процессов;

· изучение аппаратурного оформления технологии лекарств;

· ознакомление с требованиями по охране труда и технике безопасности фармацевтических предприятий

1. Промышленное производство лекарственных препаратов

Источником большинства лекарственных препаратов, поступающих в аптеку, является медицинская промышленность. Различают следующие самостоятельные отрасли медицинской промышленности: химико-фармацевтическая, галенофармацевтическая и промышленность а/б, органопрепаратов и витаминов. К химико-фармацевтической промышленности относятся производство синтетических веществ и активных фармакологических веществ, выделение в чистом виде из природного сырья. К галеновофармацевтической промышленности относятся производство галеновых и новогаленовых препаратов, а также разнообразных готовых лекарственных препаратов.

Производство а/б и витаминов сосредоточено в особых отраслях медицинской промышленности.

Первоочередной задачей медицинской промышленности является создание и производство новых а/б, оказывающих противовирусное, антибактериальное, антигрибковое и противоопухолевое действие. Кроме того, особое внимание уделяется увеличению выпуска эффективных средств профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

Расширяется производство ассортимента лекарственных препаратов в новых лекарственных формах (слойные таблетки и драже, разные капсулы, специальные формы для детей) и упаковках (мази в тубах, аэрозоли в баллонах, упаковки из полимерных и др. материалов и т.д.)

Наряду с крупномасштабной фармацевтической промышленностью развиваются фармацевтические фабрики, которые относятся к аптечным управлениям и занимаются выпуском галеновых препаратов (настойки, экстракты), для производства которых, требуется относительно несложное оборудование.

Фармацевтические заводы построены по цеховому принципу, обычно они имеют 4 основных цеха:

1 галеновый;

2) таблеточный;

3) ампульный;

4) фасовочный.

В галеновом цехе сосредоточено производство экстрактов и настоек, а также новогаленовых препаратов, биогенных стимуляторов и т.д. В этом цехе производится экстрагирование растительного сырья различными методами (мацерация, перколяция, циркуляция и др.), операции по разделению жидких и твердых фаз (отстаивание, фильтрование, прессование) отгонка спирта и других экстрагентов, выпаривание, сушка под вакуумом, растворение, смешение и т.д.

В таблеточном цехе изготовляются таблетки, представляющие собой спрессованные порошкообразные смеси Основные производственные операции в этом цехе - измельчение исходных веществ, смешение, гранулирование массы и таблетирование.

В ампульном цехе изготовляются растворы в ампулах для инъекций. Здесь производственный цикл складывается из растворения исходных веществ, фильтрация растворов, изготовление ампул, подготовка их к накоплению ( мойка и др. операции), наполнение, запайки, стерилизация и этикетирови.

В фасовочном цехе фасуется продукция, вырабатываемая заводом.

Работа в цехах проводится по отделениям (производственные участки), например отделение мазей в галеновом цехе. На заводах специализированного профиля могут быть такие цеха, как пластырный, суппозиторный и др. Заводы узкого профиля могут быть одно-цеховые, например завод, выпускаемый горчичники.

На каждом фармацевтическом заводе, кроме основных цехов имеются подсобные цеха и отделения, которые обслуживают основные цеха. Сюда относятся: котельная, картонажная мастерская, складские помещения и т.д.

Особое место занимает на заводе отдел технологического контроля, (ОТК), осуществляется контроль на всех участках производства и санкционирующий выпуск готовой продукции с завода.

Большие фармацевтические заводы относятся к категории крупносерийных производств. Для них характерны применение поточного метода, максимальные механические производственные процессы и в ряде случаев полная автоматизация производства.

Целью нашей практики было изучение организации производства лекарственных препаратов на одном из фармацевтических предприятий, номенклатуре выпускаемой продукции данного предприятия, контроле качества продукции на нем.

Знакомство с химико-фармацевтическим производством ВИФИТЕХ, ЗАО

113042, Россия, г. Москва, ул. Скобелевская, 22

Российская фармацевтическая компания "Вифитех" была основана в 1992 году на базе Всероссийского научно-исследовательского Института Лекарственных и Ароматических Растений (ВИЛАР).

Постепенно развиваясь и совершенствуясь, фирма вначале приобрела статус производственно-коммерческого предприятия, которое стало осуществлять фармацевтическую деятельность согласно учредительным документам. В 1997 году "ВИФИТЕХ" впервые получает лицензию Министерства Здравоохранения Российской Федерации на производство, хранение и реализацию лекарственных средств и благодаря тесному сотрудничеству с ПЭЗ НПО "ВИЛАР" начинает собственную деятельность по производству медицинских препаратов, созданных на основе лекарственных растений.

Самыми первыми препаратами, выпущенными фармацевтической фирмой "ВИФИТЕХ", были галеновые препараты-это "Экстракт элеутерококка жидкий"; "Экстракт родиолы жидкий"; "Ротокан"; Настойки: боярышника, валерианы, женьшеня, пиона, пустырника и календулы.

В дальнейшем было организовано совместное производство с экспериментальным заводом "ВИЛАР" более сложных лекарственных средств, таких как: "Алпизарин", "Танацехол" и многие другие.

1998 и 1999 становятся годами решающих перемен. Благодаря четко выстроенной стратегии управления производственные показатели стабилизировались, появилась возможность инвестировать значительные финансовые средства в создание новых технических линий собственного производства. В 1998 году "ВИФИТЕХ" начал полномасштабную программу переоснащения и модернизации производственного оборудования с одновременным освоением новых производственных площадей.

В г. Оболенск Серпуховского района было организованно собственное производство лекарственных препаратов со штатом 400 человек. ЗАО "ВИФИТЕХ", принимая во внимание актуальность получения препаратов растительного происхождения, наладило производство таких медикаментов, начиная с организации сырьевой базы до получения разнообразных лекарственных форм: ампулы, капсулы, таблетки, мягкие лекформы, жидкие лекформы, порошкообразные лекформы. Все препараты выпускаются на современном технологическом оборудовании, производства ФРГ, Италия, Индия. Фирма постоянно совершенствует технологические процессы медикаментов, базируясь на замене устаревшего оборудования современным.

К 2011 году планируется увеличить производственные площади на 30%. Эти цифры и динамика развития производства свидетельствуют об эффективном менеджменте предприятия и умении чутко реагировать на изменение рыночной конъюнктуры. ЗАО "ВИФИТЕХ" выстраивает свою производственную политику, ориентируясь на современные стандарты фармацевтического производства и потребности рынка.

ЗАО "Вифитекс", принимая во внимание актуальность получения препаратов растительного происхождения, наладило производство таких медикаментов, начиная с организации сырьевой базы до получения разнообразных лекарственных форм: ампулы, капсулы, таблетки, мягкие лекформы, жидкие лекформы, порошкообразные лекформы. Ярким примером такого процесса может служить производство целого ряда препаратов, таких как сок алоэ, линимент алоэ, сироп алоэ с железом, экстракт алоэ в ампулах, Линимент "Алором" хорошо известного в медицине растения Алоэ древовидного. Другим примером широкого использования растительного сырья является производство таких препаратов, как сок каланхое и гранулы каланхина и линимент каланхина из растения каланхоеперстое. Также ЗАО "Вифитех" производит целый ряд эксклюзивных препаратов, желчегонный препарат "Фламин", иммунокорригирующий препарат Эстифан, противовоспалительное стимулирующее кору надпочечников средство Глицирам, холинолитилическое и спазмолитическое средство Платифиллин. Кроме того, ЗАО "Вифитех" выпускает такие известные тонизирующие препараты, как "Апилаксин" и "Сапарал". Одним из последних препаратов, производство которого было возобновлено ЗАО "Вифитех", является растительный препарат диуретического и спазмолитического действия "Таблетки экстракта марены красильной". Отличительной особенностью фирмы "Вифитех" является то, что она производит не только готовые лекарственные формы, но и перерабатывает и выпускает субстанции растительного происхождения, такие как "Платаглюцит", "Мукалтин", "Сухой экстракт алоэ", "Платифилин" и многие другие. Предприятие, обновляя свою номенклатуру, тесно сотрудничает с ведущими отраслевыми институтами ГНИИСКЛС и НИИ Фармации. ЗАО "Вифитех" постепенно планирует переход к выпуску продукции в соответствии с международными стандартами GMP.

2. Основные направления деятельности предприятия

Сбыт и маркетинг.

Основным направлением деятельности предприятия в сфере реализации является максимально возможное удовлетворение потребности в лекарственных средствах внутреннего рынка России через государственную аптечную сеть и через дистрибьюторские организации.

В условиях конкуренции с производителями лекарственных средств стран СНГ, предприятие работает на условиях отсрочки платежа, частичной или полной предоплаты, предусмотрена бартерная форма расчетов.

Фирмой "ВИФИТЕХ" разработана эффективная логистическая схема, благодаря которой оптимизированы затраты на транспортировку продукции. Это дает реальную возможность повысить товарооборот.

Большое внимание уделяется разработке фирменного стиля предприятия, разработан свой узнаваемый дизайн упаковки, которая, согласно требованиям международных стандартов, снабжена штрих-кодом.

Увеличение объемов реализации достигается не только расширением географии сбыта и привлечением новых дистрибьюторов, но и обновлением номенклатуры, соответствия качества продукции требованиям GMP.

Также ЗАО "ВИФИТЕХ" организовало производство твердой лекарственной формы-таблетки. К этой группе относятся препараты различных фармакотерапевтических групп: гепатопротекторный препарат "Флакозид", который используется при заболеваниях печени инфекционной и неинфекционной природы. Флакозид интересен двойным эффектом: он является противовирусным средством, подавляет распространение вирусной инфекции в организме, и оказывает противодействие вызываемой вирусом интоксикации.

Желчегонный препарат "Фламин", сухой концентрат Бессмертника песчаного, применяют при хронических холециститах и гепатохолециститах.

Эстифан-иммунокорригирующий препарат, который представляет собой смесь биологически активных веществ Эхинацеи пурпурной, укрепляет иммунную систему гораздо эффективнее самого растения и его жидких экстрактов, так как в большой степени обогащен биологически активным веществом. Его рекомендуют применять при рецидивирующих простудных заболеваниях, сопутствующих иммунодефицитным состояниям.

Глицирам-противовоспалительное и стимулирующее кору надпочечников средство из корней Солодки голой. Показано при бронхитах с аллергическими и астматическими компонентами, бронхиальной астме, аллергических дерматитах, экземе.

Кроме того, ЗАО "ВИФИТЕХ" выпускает такие известные тонизирующие препараты, как "Апилак" и "Сапарал".

Апилак (так называемое "маточное пчелиное молочко") применяется при хронических расстройствах питания различной этиологии, нарушениях лактации и кровопотерях в послеродовом периоде, гипотонии различного происхождения и в климактерическом периоде. Его также назначают недоношенным и новорожденным детям.

3. Таблеточный цех

Оборудование, которым располагает предприятие, включает таблетпресса "Kilian" и "Fette", установки для покрытия таблеток пленкой из водных растоворов и органических растворителей.

Расфасовка, упаковка и укладка таблеток осуществляется автоматической линией "Zanazi". Общая мощность цеха по производству таблеток составляет более 100 млн. упаковок №15 в год.

Помимо препаратов в форме таблеток, на предприятии производятся инъекционные препараты в виде порошков и растворов. Комплекс по производству порошков включает в себя оборудование фирм "Zanazi", "Huber" и др. Мощности по выпуску инфузионных растворов включают все виды оборудования для приготовления растворов, мойки, стерилизации, розливу и упаковке бутылок с соблюдением стерильных условий производства, что делает возможным выпуск около 18 млн. бутылок кровезаменителей, консервантов крови, солевых и дезинтоксикационных растворов в год. В 1999 г. было освоено производство ампул. Три линии шприцевого наполнения ампул позволяют выпускать около 100 млн. ампул емкостью 2 мл, 5 мл и 10 мл ежегодно. Производство мягких лекарственных форм включает в себя участки производства мазей и суппозиториев. Хотя их мощность сравнительно невелика, но это позволяет значительно расширить номенклатуру готовых лекарственных средств.

Таблетки - твердая дозированная лекарственная лекарственная форма, получаемая прессованием лекарственных или смеси лекарственных и вспомогательных веществ, предназначенная для внутреннего, наружного, сублингвального, имплантационного или парентерального применения.

Предприятие получает лекарственные и вспомогательные вещества уже отвечающие требованиям ГОСТ, ГФ в измельченном и просеянном виде, поэтому подготовка материалов сводится к распаковке порошков и их отвешиванию. Если исходные материалы не отвечают требуемому фракционному составу, то их измельчают. Для предварительного измельчения до средних размеров применяют молотковые мельницы, до мелкого и тонкого - дисменбраторы и шаровые мельницы. При измельчении твердых материалов на указанных машинах практически не возможно получить однородного продукта, поэтому производят просеивание для отделения более крупных частиц с помощью вращательно-вибрационного сита ВС-2М.

Грануляция - процесс превращения порошкообразного материала в частицы определенной величины. Это позволяет предотвратить расслаивание многокомпонентных таблетируемых масс, улучшает сыпучесть порошков, обеспечивает равномерную скорость поступления их в матрицу таблеточной машины, большую точность дозирования и равномерное распределение активного компонента.

Влажное гранулирование методом продавливания влажных масс производится в грануляторах.

При этом процесс гранулирования состоит из следующих последовательных стадий: смешивания сухих лекарственных веществ со смесью вспомогательных веществ, наполнителями; перемешивание порошков с гранулирующими жидкостями, собственно гранулирования, сушки , опудривания. Подготовка смеси порошков до гранулирования осуществляется в смесителях с сигмообразными лопастями. Сушка увлажненного гранулята производится в сушилках различных конструкций и принципов действия. Наиболее эффективна сушка гранулята в псевдоожиженном слое. Сушка осуществляется в сушилках гранулята СГ-30 и СГ-60, работающих по принципу псевдоожиженного слоя.

Гранулирование в псевдоожиженном слое.

Гранулирование во взвешенном (псевдоожиженном) слое также относится к влажному гранулированию, но является наиболее технически совершенны и перспективным, т.к. позволяет совместить операции смешивания, гранулирования, сушки и опудривания в одном аппарате и организовать непрерывное производство высокой производительностью. Гранулирование в псевдоожиженном слое материала заключается в смешивании порошкообразных ингредиентов во взвешенном состоянии с последующим их увлажнением гранулирующей жидкостью при продолжающемся перемешивании. Для гранулирования таблеточных смесей во взвешенном состоянии широко используются установки периодического действия СГ-30 и СГ-60.

Принцип работы аппарата СГ-30 показан на рисунке. Корпус аппарата сделан из трех цельносваренных секций. Продуктовый резервуар имеет форму усеченного конуса, расширяющегося вверх и переходящего затем в обечайку распылителя, которая соединяется с обечайкой рукавных фильтров.

Резервуар с исходными компонентами на тележке закатывается в аппарат, поднимается пневмоцилиндром и уплотняется с обечайкой распылителя. Поток воздуха всасывается вентилятором приводимым в действие электродвигателем, очищается в воздушных фильтрах, нагревается до заданной температуры в калорифере и проходит снизу вверх через воздухораспределительную беспровальную решетку, установленную в нижней части продуктового резервуара. При этом продукт приходит во взвешенное состояние - перемешивается. Затем в псевдоожиженный слой исходных компонентов из емкости дозирующим насосом подается через форсунку гранулирующая жидкость и происходит гранулирование таблеточной смеси. В ходе гранулирования осуществляется автоматическое встряхивание рукавных фильтров. Через определенный промежуток времени отключается система распыления и начинается сушка гранулята. По окончании всего цикла гранулирования автоматически выключается вентилятор и прекращается подача пара в калорифер. Опускается продуктовый резервуар. Тележку вместе с резервуаром выкатывают из сушилки, гранулят поступает на таблетирование. Другие способы гранулирования не используются.

Таблетирование - процесс образование таблеток из гранулята или порошкообразного материала под давлением. Таблетирование осуществляется на роторных таблеточных машинах (РТМ). Технологический цикл таблетирования на РТМ складывается из ряда последовательных операций: дозирование материала, прессование (образование таблетки), ее выталкивание и сбрасывание. Все операции осуществляются автоматически одна за другой при помощи специальных механизмов. В РТМ используется объемный метод дозирования. Загрузочное устройство состоит из загрузочной воронки-бункера и питателя дозатора, укрепленных неподвижно на станине машины. Прессование на РТМ осуществляется пресс-инструментом, состоящим из матрицы и двух пуансонов. Матрица - стальная деталь цилиндрической формы со сквозным цилиндрическим отверстием от 3 до 25 мм. Матрицы вставляются в соответствующие отверстия ротора, вращающегося на вертикальном валу. Пуансоны (верхний и нижний) - цилиндрические стержни (поршни) из хромированной стали, которые входят в отверстия матрицы сверху и снизу и обеспечивают прессование таблетки под действием давления.

Принцип работы РТМ состоит в следующем: во время операции загрузки ролик верхнего ползунка с пуансоном находится на высшей точке верхнего копира (над воронкой). Далее он скользит вниз по наклонной копира, пуансон касается матричного отверстия, погружается в него и сдавливает материал. Давление нарастает и достигает максимума в тот момент, когда ролик ползуна окажется под давлением валика (прессование). После этого ролик с пуансоном начинает подниматься вверх по копиру и достигает максимума. В это время нижний ползун совершает следующие движения. В стадии загрузки его ролик подпирается валиком, регулирующим объем матричного отверстия. После этого нижний ползун движется по прямому копиру. В стадии прессования его ролик приподнимается давильным валиком, благодаря чему нижний пуансон со своей стороны оказывает давление на материал. Далее копир идет несколько вверх, в результате чего нижний пуансон выталкивает готовую таблетку (выталкивание). После этого нижний пуансон опускается вниз по копиру и все начинается сначала. Таким образом весь цикл состоит из трех основных этапов: заполнение матрицы гранулятом , прессование, выталкивание таблетки. После этого таблетки подвергаются обеспыливанию, а затем анализу. Таблетки, соответствующие требованиям статьи «Таблетки» ГФ ХI затем поступают на упаковку.

Упаковка таблеток.

Упаковка таблеток обеспечивает одно из важнейших требований, предъявляемых к таблеткам - это защита от воздействия света, атмосферной влаги, кислорода воздуха, микробного обсеменения. В настоящее время используется два вида упаковки таблеток: контурная (ячейковая) и контурная (безъячейковая). Контурная ячейковая упавковка состоит из двух основных элементов: пленки, из которой термоформованием получают ячейки и термосвариваемой или самоприклеивающейся пленки, которой заклеивают ячейки после заполнения их таблетками. В качестве термоформируемой пленки чаще всего применяется жесткий поливинилхлорид (ПВХ). Пленка из ПВХ хорошо формуется и термосклеивается с различными материалами (фольгой, бумагой, картоном, покрытым термолаковым слоем). В качестве пленки, предназначенной для закрывания ячеек, чаще всего используют алюминиевую фольгу. С внутренней стороны она покрыта клеем или термосклеивающейся пленкой, а с наружной - лаком. Для упаковки таблеток в полимерную пленку и фольгу существуют несколько видов машин. Они имеют приблизительно одинаковый принцип работы : формуют в термопластичной пленке ячейки, в которые укладывают таблетки, затем термосклеивают пленку с фольгой, наносят методом тиснения серию и срок годности лекарственного препарата, вырубают готовые упаковки и измельчают отходы. На объединении «Октябрь» используются машины для упаковки таблеток в полимерную пленку и фольгу методом непрерывного формования.

Контурная безъячейковая упаковка представляет собой двойную ленту термически склеенную в виде решетки, в непроклееннных листах которой находятся упаковываемые таблетки. Материалом для этой упаковки служит целлофан, покрытый термосклеиваемым лаком и ламинированная пленка. Для упаковки таблеток в двухслойную целлофановую ленту используются автоматы двух типов: А1-АУЗ-Т и А1-АУ-4-Т. Производительность автомата 615-1000 таблеток в минуту при ширине ленты 50-60 мм. Размер таблеток до 12 мм в диаметре, до 4 мм толщиной. Автомат А1-АУ4-Т имеет устройство для подсчета числа упаковок и работает следующим образом: таблетки из вибропитателя, состоящего из бункера и цилиндрической камеры, по наклонным напрвляющим подаются на дистанционное устройство, с помощью которого укладываются на нижнюю целлофановую ленту в два ряда с определенным шагом. Целлофановая лента через систему направляющих роликов поступает с бабинодержателей. Сверху накладывается лента со второго бабинодержателя. Проходя между нагретыми барабанами целлофановые ленты непрерывно свариваются и затем отрезаются ножницами с определенным количеством таблеток в упаковке. Как контурная ячейковая, так и безъячейковая упаковки не обеспечивают полной герметичности.

Упакованные таблетки помещаются в гофрированные коробки и отправляются на склад готовой продукции.

Широко налажено изготовление драже, а также таблеток, покрытых оболочкой (Tabulettae obductae). Драже - твердая дозированная лекарственная форма для внутреннего применения, получаемая путем многократного наслаивания лекарственных и вспомогательных веществ на сахарные гранулы (крупинки). Промышленное производство осуществляется в дражировочных котлах (обдукторах) различных конструкций. Вся масса драже образуется путем наслаивания смеси ЛВ и ВВ на сахарные крупинки. Гранулы просеивают через сито, загружают в котел, включают и производят последовательное наращивание до получения драже необходимой массы. Затем котел вращают без наращивания и получают драже с блестящей гладкой поверхностью. В тех случаях, когда это предусматривается регламентом, таблетки покрывают оболочками. Покрытия, наносимые на таблетки, в зависимости от их состава и способа нанесения можно разделить на три группы: дражированные, пленочные и прессованные. Процесс нанесения оболочек методом наращивания состоит из следующих стадий: грунтовка (обволакивание), тестовка (наслаивание), шлифовка (сглаживание) и глянцевание. Оболочкой покрывают двояковыпуклые таблетки. Готовый продукт - таблетки, покрытые оболочкой, имеют красивую овальную поверхность.

4. Изучение технологических процессов выпуска лекарственных форм и их аппаратурного оформления на фармацевтическом предприятии

Силибинин, табл. 100 мг.

Различные растения традиционно применялись в народной и официальной медицине. Проведенные в прошлом и текущем столетиях исследования подтвердили, что экстракты некоторых растений и выделенные из них действующие начала проявляют высокую эффективность в профилактике и лечении заболеваний печени. Источником одного из самых эффективных гепатопротективных средств - силимарина - является расторопша пятнистая.

Расторопша пятнистая - Silybum marianum (L.) Gaertn - относится к семейству сложноцветных, или астровых - Compositae (Asteraceae). Плоды-семянки, созревающие после цветения расторопши, снабжены длинными хохолками, поэтому латинское родовое название растения - Silybum - происходит от греческого слова, в переводе означающего "кисточка". Видовое название расторопши получено в честь Девы Марии благодаря легенде, согласно которой белые пятна на листьях растения являются каплями молока Богоматери. Имя Девы Марии упоминается в названиях этого растения на многих языках (в России - марьины колючки, марьино остро-пестро, марьин чертополох, марьин татарник, в Болгарии - "подарок Девы Марии", в англоязычных странах - Our Lady's Thistle, или чертополох Богоматери). Другие народные названия расторопши пятнистой - чертополох молочный, колючник, татарник серебристый, осот белый, лягушечник.

Расторопша пятнистая известна в качестве лекарственного растения с древних времен. Отвар плодов расторопши применяли в качестве лечебного средства более 2000 лет назад древние греки. Первое упоминание о медицинском применении расторопши принадлежит ученику Аристотеля философу и одному из первых ботаников древности Теофрасту, жившему еще в 4 столетии до нашей эры (372-287 г.г.). В древнем медицинском справочнике греческий травник Диоскорид рекомендовал молочный чертополох при очень многих заболеваниях. В эпоху древнего Рима известный натуралист Плиний Старший (ок. 23-79 г.г.) описал терапевтическое применение расторопши в качестве желчегонного средства. Знаменитый римский врач и естествоиспытатель Гален из Пергама (ок. 130-200 г.г.) упоминал расторопшу как лекарственное средство при различных болезнях. Персидский врач и философ Авиценна (980-1037 г.г.) рекомендовал расторопшу как эффективное противоядие при укусах змей. В 1650 г. английским ботаником Калперером (1616-1654 г.г.), создателем знаменитого травника, цитируемого и в наши дни, было описано эффективное действие этого растения при лечении печени и селезенки. Упоминания о применении расторопши (чертополоха) при различных заболеваниях встречаются практически во всех русских справочниках о целебных растениях. В народной медицине отвары и настои семян расторопши рекомендуют применять при гепатите, желчекаменной болезни, болезнях селезенки, колитах, геморрое; листья расторопши используются в качестве слабительного и потогонного средства. Однако несмотря на длительную историю применения, терапевтическая эффективность экстракта расторопши пятнистой при лечении острых и хронических заболеваний печени была убедительно продемонстрирована в ходе клинических исследований лишь относительно недавно.

Рис. 1 Активные компоненты расторопши

Активным веществом, выделяемым из семян расторопши пятнистой, является силимарин. Он представляет собой смесь флаволигнанов, основным компонентом которой является силибинин (>90%). Силимарин также содержит небольшие количества других флаволигнанов - изосилибинин, дегидросилибинин, силидианин и силикристин. Лечебное действие экстрактов расторопши пятнистой известно давно, поэтому полученные на их основе препараты широко применялись и применяются в настоящее время при лечении заболеваний печени (токсические и вирусные гепатиты, цирроз и ожирение, лекарственные, алкогольные, радиационные и ишемические повреждения и др.). Гепатозащитное и терапевтическое действие экстрактов расторопши проявляется благодаря антиоксидативным, антифиброзным, противовоспалительным, иммуномодулирующим и регенерирующим свойствам входящих в ее состав флаволигнанов. Помимо флаволигнанов в семенах расторопши пятнистой обнаружены флавоноиды кверцетин и дигидрокверцетин, 3-дезоксифлаванолигнаны силандрин, силимонин и неосилигермины А и В, бетаин, жирорастворимые витамины (витамин К), эссенциальные жирные кислоты, масла (от 20 до 30%), а также алкалоиды, сапонины, белки и углеводы, смолы, слизи и другие вещества, которые могут вносить существенный вклад в терапевтическое действие силимарина. Масло, получаемое из семян расторопши, обладает гепатопротекторным, ранозаживляющим, противоожоговым и противоязвенным действием.

Наименование: Силибинин*

Наименование (лат.): Silibinin*

Химическая формула: C₂₅H₂₂O₁₀

Химическое соединение: 3,5,7-Тригидрокси-2-/3-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-2-гиидроксиметил-1,4-бенздиоксан-6-ил/-4-хроманон

CAS-код: 22888-70-6

Дата актуализации: 2006-02-01

Классификация по МКБ-10:

[E78.5] Гиперлипидемия неуточненная

[K70] Алкогольная болезнь печени

[K71] Токсическое поражение печени

[K73] Хронический гепатит, не классифицированный в других рубриках

[K74] Фиброз и цирроз печени

[K76.0] Жировая дегенерация печени, не классифицированная в других рубриках

Фармакологические группы: Гепатопротекторы

Фармакологическое действие: гепатопротективное

Фармакология: Взаимодействует со свободными радикалами в печени и переводит их в менее токсичные соединения. Прерывая процесс перекисного окисления липидов, препятствует дальнейшему разрушению клеточных структур. В поврежденных гепатоцитах стимулирует синтез структурных и функциональных белков и фосфолипидов (за счет специфической стимуляции РНК-полимеразы А), стабилизирует клеточные мембраны, предотвращает потерю компонентов клетки (трансаминаз), ускоряет регенерацию клеток печени. Тормозит проникновение в клетку некоторых гепатотоксических веществ (ядов гриба бледной поганки)

Абсорбция низкая и медленная (период полуабсорбции -- 2,2 ч). Подвергается энтеро-печеночной циркуляции. Метаболизируется в печени путем конъюгации, T₁/2 -- 6 ч. Экскреция -- преимущественно с желчью в форме глюкуронидов и сульфатов, в незначительной степени с мочой. Не кумулирует. После многократного приема внутрь по 140 мг 3 раза в день достигается стабильная концентрация.

Улучшает общее состояние больных с заболеваниями печени, уменьшает субъективные жалобы, нормализует лабораторные показатели (активность трансаминаз, гамма-глутамилтрансферазы, ЩФ, уровень билирубина). Длительное применение достоверно увеличивает процент выживаемости больных, страдающих циррозом печени.

Применение: Токсические повреждения печени (алкоголизм, интоксикация галогенсодержащими углеводородами, соединениями тяжелых металлов, лекарственные поражения печени) и их профилактика. Хронический гепатит, цирроз печени (в составе комплексной терапии). Состояния после инфекционного и токсического гепатитов, дистрофия и жировая инфильтрация печени. Коррекция нарушений липидного обмена.

Противопоказания: Гиперчувствительность.

Побочные действия: Диарея, аллергические реакции.

Особые указания: Раствор для приема внутрь можно назначать больным сахарным диабетом, т.к. он не содержит декстрозы.

Структурная формула:

Торговые наименования: Силимар таблетки 0,1 г

При прохождении практики на фармацевтическом производстве нашим заданием было детально ознакомится с технологией изготовления одного из фармацевтических препаратов из ассортимента предприятия.

Характеристика изучаемой готовой продукции, сырья, вспомогательных материалов, полупродуктов по заданию преподавателя.

Силибинин - один из изомеров (точнее, изомер присутствует в нем в значительном количестве), представляющий силимарин (или силимарин-группу) и имеющий формулу:

Он может быть получен экстракцией из плодов Carduus marianus и обладает значительной антигепатотоксичной активностью. Получение силибинина описано, например, в DE-A-35 37 656.

Силибинин в смеси с соответствующими добавками в определенных отношениях показывает значительную антигепатотоксичную активность с проявлением особой активности при некоторых патологиях.

Было найдено, что силибинин, обработанный циклодекстрином (представляющим фракцию, содержащую ?-, ?- и ?- -циклодекстрин и их соответствующие производные - в основном, O-C1-C4 - алкил - и гидрокси- C1-C4-алкилпроизводные) образует новый комплекс, который в сравнении с изомером силибинина показывает повышенную биологическую активность.

Получение силибинина: ?- -циклодекстрин (молярное отношение 1:1).

10 г силибинина (чистота 93%, 0,019 моль) суспендируют в 200 мл деионизированной воды и при перемешивании (магнитная мешалка) в течение 10 мин прикапывают 75 мл 35%-ного гидроксида аммония. По окончании прикапывания одной порцией добавляют 24,78 г ?- -циклодекстрина (Фишер 13%, 0,019 моль). Перемешивание продолжают 35 мин, затем отгоняют воду в течение 15 мин под вакуумом при температуре 50oC. Образовавшийся желтый твердый продукт дважды промывают ацетоном (30 мл) и сушат с получением 24,6 г светло-желтого твердого продукта, растворимого в воде, анализ с рентген-излучением показывает характерные пики, соответствующие комплексу силибинин : ?- -циклодекстрин (1:1), температура плавления 250oC. УФ (макс.) 287 нм (CH3OH).

Технологическая схема производства (таблетирование)

ВР-1. Санитарная подготовка производства.

ВР-1.1. Подготовка производственных помещений. Подготовка производственных помещений

Санитарная подготовка производства обеспечивает надлежащий уровень чистоты производственных помещений и оборудования для проведения технологических процессов с соблюдением требований асептики.

Рис. 3. Технологическая схема производства таблетки

Перед началом технологического процесса рекомендуется проверить отсутствие в емкостях продукта от предыдущей серии, исправность аппаратуры, заземление. Перед загрузкой каждой серии продукта технологические емкости моют, меняют фильтровальные приспособления. Периодическая чистка и дезинфекция оборудования должна производиться после каждой технологической операции с применением дезинфицирующего раствора, с последующей промывкой теплой и холодной дистиллированной водой.

Первым этапом подготовки тары является мойка полиэтиленовых флаконов и крышек дезинфицирующим раствором. После споласкивания тары ее замачивают в емкости на 30-35 мин в 0,5% растворе хлорамина. Обеззараженные флаконы споласкивают дистиллированной водой и сушат в полочном сушильном шкафу.

Для предупреждения микробной обсемененности продукции ведение технологического процесса проводится в условиях максимально ограничивающих возможность загрязнения продукции микрофлорой.

Не реже чем раз в две недели проводят Генеральную уборку, которая включает в себя кроме обычных процедур, обработку потолков, систем вентиляции и других труднодоступных мест. В день проведения Генеральной уборки никакие работы по производству препаратов не проводятся.

Контроль микробной обсемененности воздуха производственных помещений проводится не реже 1 раза в неделю, в соответствии с ГОСТ Р 52249-2004 « Правила производства и контроль качества лекарственных средств» и МУ- 42-51-4-93.

ВР-1.2. Обработка оборудования.

Перед началом работы проверяют чистоту и исправность оборудования, согласно инструкциям по эксплуатации.

Все оборудование подлежит регулярному профилактическому осмотру, а при необходимости - текущему ремонту.

Под подготовкой оборудования подразумевается обработка внутренних и наружных поверхностей (частей) моющими и дезинфицирующими средствами.

Контроль микробной обсемененности оборудования проводится непосредственно перед его использованием в производственном процессе, а так же выборочно после его обработки.

ВР-1.3. Подготовка технологического воздуха.

Подготовка вентиляционного воздуха, поступающего в производственные помещения класса чистоты осуществляется в соответствии с ГОСТ 52249-2004 и МУ 41-51-1-93. Предусмотрена двухступенчатая очистка воздуха, подаваемого в производственные помещения (фильтры грубой и тонкой очистки).

ВР-1.4. Подготовка технологической одежды.

Технологическую одежду меняют по мере загрязнения, но не реже чем один раз в неделю. Перед стиркой технологическую одежду осматривают с целью установления необходимости ремонта и степени износа. Подготовку технологической одежды проводят в соответствии с ГОСТ Р 52249-2004 и МУ 42- 1-12-93.

Стирку одежды осуществляют в изолированном помещении. Перевозят ее в закрытых крышками емкостях. Стирают одежду в автоматической стиральной машине, после стирки одежду прополаскивают сначала в теплой, затем в холодной воде и очищенной воде. Высушенную одежду проглаживают горячим утюгом.

Люди, занятые в производстве, должны проходить ежегодное медицинское освидетельствования и бактериологическое обследование в соответствии с «Инструкцией по проведению обязательных профилактических и медицинских обследований лиц, поступающих на работу» (Приказ МЗ СССР № 700 от 1984 г.). Одним из источников загрязнения готового продукта микроорганизмами являются дыхательные пути, волосы и кожные покровы работников. Поэтому персоналу рекомендуется мыть голову 1-2 раза в неделю, носить короткую стрижку, запрещается носить бороду и усы.

Строго должен ограничиваться свободный вход в производственные помещения во время технологического процесса и выход из них. Следует ограничить перемещение и хождение в помещениях. О каждом заболевании работников (кожные, простудные, порезы, нарывы) необходимо ставить в известность мастера для принятия решения о санитарной обработке рабочего места заболевшего. В качестве спецодежды в помещениях используют комбинезон, куртку и брюки или халат; шапочку или косынку из хлопчатобумажных или льняных тканей; соответствующую обувь или бахилы, одеваемые сверху на обувь (переходная одежда). Перед началом работы в гардеробной рабочие снимают верхние личные вещи, которые находятся в индивидуальном шкафчике.

ВР-1.5. Санитарная подготовка персонала.

Подготовка персонала к работе осуществляется в соответствии с ГОСТ Р 52249-2004 и МУ 42-1-11-93 “Подготовка персонала к работе“.

· В гардеробе персонал снимает верхнюю одежду и проходит в помещения санпропускников, где надевает переходную одежду и обувь.

· В помещении санпропускников персонал снимает переходную одежду, размещает ее в индивидуальных шкафчиках и надевает защитную технологическую одежду и обувь в следующем порядке: головной убор - куртка - брюки - носки - обувь.

· Далее персонал должен вымыть руки до локтей с мылом, ополоснуть и высушить с помощью воздушной сушилки, при необходимости принять душ и обработать руки установленным дезинфицирующим раствором из дозатора и пройти к месту работы.

Мониторинг санитарной подготовки. Для достижения соответствующей микробиологической чистоты на предприятии необходимо определить критические производственные зоны, то есть локальные зоны асептического производства, в которых совершаются асептические манипуляции с продуктом, асептический монтаж оборудования, операции фасовки, на которых продукт подвергается наибольшему риску контаминации. Необходимо также определить докритический уровень содержания микробов и механических частиц, дающий раннее предупреждение о возможном отклонении от нормальных рабочих условий производства. Установить критический уровень содержания микробов и механических частиц, требующий немедленного вмешательства и корректирующих действий, если он превышен.

Контроль качества санитарной обработки помещения и оборудования проводят визуальным, химическим и микробиологическими методами.

Визуальный контроль. Ежедневно после текущей санитарной обработки проверяют степень чистоты поверхности стен и полов помещений, оборудования подвергнутых обработке. Критерием удовлетворительного состояния оборудования и помещений является отсутствие видимых загрязнений.

Анализ рН и остатков хлора. Наличие или отсутствие остаточной щелочности на оборудовании проверяют ежедневно с помощью индикаторной лакмусовой бумаги, для чего сразу после мойки к влажной поверхности участка оборудования, прикладывают полоску индикаторной лакмусовой бумаги. Удовлетворительным показателем является нейтральное значение рН.

Так как при санитарной обработке помещений и оборудования чаще всего используют дезинфицирующие растворы, содержащие хлор, то необходимо также производить контроль на полноту споласкивания от остатков хлора.

Микробиологический контроль. Не реже 1 раза в 2 недели после санитарной обработки проводится бактериологический контроль помещений, оборудования и инвентаря. Смывы для контроля КМАФАнМ (кое/см²) с оборудования, как правило, берут стерильным тампоном с поверхности 10*10 см. Общее количество проб при контрольных исследованиях одного маршрута мойки должно составлять не менее трех.

ТП-3. Изготовление таблеток.

Изготовление начинают с обоснования технологии по предполагаемой прописи. На основании изучения физико - химических и технологических свойств веществ, входящих в пропись, определяют значение их для производства раствора. Далее - составление рабочей прописи для получения заданного количества раствора.

Дозу лекарственного и количество каждого из вспомогательных веществ в одной таблетке умножают на заданное количество таблеток. Контроль: таблетируемая масса равна массе таблетки, умноженной на количество таблеток и равна сумме масс компонентов, входящих в состав таблеток. Расчет верен, если результаты, выполненные двумя вариантами, совпадают.

ВР-2. Подготовка сырья.

Выдача сырья, материалов или полупродуктов в производство осуществляется при наличии разрешения ОКК под контролем ответственного лица.

Взвешивание сырья проводит один работник под контролем другого.

Подготовка сырья

При необходимости сырье просеивают на вибросите или размалывают на мельнице. При просеве (размоле) используют герметичные системы, с вакуумной загрузкой исходного сырья и выгрузкой в приемную тару. В процессе транспорта исходного и просеянного (размолотого) сырья используются силиконовые манжеты, которые обеспечивают беспылевое ведение процессов.

Развес сырья

Развес сырья производят в весовых помещениях с использованием высокоточных весов во взрывозащищенном исполнении, все данные протоколируются и заносятся в протокол взвешивания сырья.

Все сырье, поступающее на производство, после входного контроля, хранится в специальных емкостях-хранилищах или в складских помещениях.

В процессе хранения и перед использованием в производстве, сырье подвергается физико-химическому и, при необходимости, микробиологическому контролю.

ВР-2.1. Подготовка лекарственных веществ.

ВР-2.2. Подготовка вспомогательных веществ.

Подготовка материала к таблетированию протекает по-разному в зависимости от природных свойств прессуемых материалов. Ряд лекарственных веществ можно прессовать непосредственно, без добавления каких-либо вспомогательных веществ. Так таблетируются, например, некоторые кристаллические вещества, растворимые в воде (хлорид натрия, бромиды калия, натрия, аммония, борная кислота, перманганат калия), растительные порошки и некоторые другие вещества. Для их таблетирования требуется, чтобы они имели определенную влажность и более или менее одинаковый размер крупинок (порядка 0,3-0,6 мм). Необходимую влажность получают высушиванием в сушильных шкафах. Однородность порошка достигают путем измельчения материала и последующего просеивания порошка через сито №4 или №5. Из полученной фракции с помощью сита №2 или №3 отсеивают более мелкие частицы, после чего остающийся на сите порошок пригоден для таблетирования.

Однако большая часть лекарственных веществ нуждается в более сложной подготовке - гранулировании или зернении.

Гранулирование

Гранулирование - это важнейшая часть процесса таблетирования.

Гранулирование может быть «влажным» и «сухим». Первый вид гранулирования связан с использованием жидкостей - растворов вспомогательных веществ; при сухом гранулировании к помощи смачивающих жидкостей или не прибегают, или их используют только на одной определенной стадии подготовки материала к таблетированию.

Влажное гранулирование складывается из следующих операций:

1) измельчения вещества в тонкий порошок;

2) овлажнения порошка связывающей жидкостью;

3) протирания полученной массы через сито;

4) высушивания и обработка гранулята.

Измельчение. Эту операцию обычно проводят в шаровых мельницах. Порошок просеивают через сито №2.

Овлажнение. В качестве связывающих веществ фармакопея рекомендует применять вoдy, спирт, сахарный сироп, раствор желатины и 5% крахмальный клейстер. Необходимое количество связывающих веществ устанавливают опытным путем для каждой таблетируемой массы. Это относится как к концентрации, так и к количеству раствора связывающего вещества. Для того чтобы порошок вообще гранулировался, он должен быть увлажнен до определенной степени. Если будет взято мало жидкости, то образуется много пыли; при избытке жидкости гранулируемая масса будет заклеивать отверстия сита. Если применить слишком разбавленные растворы, в гранулят будет введено много воды и мало связывающих веществ, и, наоборот, при использовании концентрированных растворов будет введено недостаточно воды и много связывающего вещества. Практически о степени увлажнения судят так: небольшое количество массы (0,5-1 г) сжимают между большим и указательным пальцами. Образовавшаяся «лепешка» не должна прилипать к пальцам (чрезмерное увлажнение) и рассыпаться при падении с высоты 15-20 см (недостаточное увлажнение). Увлажнение порошков проводят в смесителе с сигмообразными лопастями, которые вращаются с различной скоростью.

Протирание (собственно гранулирование). Гранулирование проводят путем протирания полученной массы через сито с отверстиями размером 1-3 мм. Сита, для этой цели применяются пробивные из нержавеющей стали, латуни или бронзы. Применение тканных проволочных сит не допускается во избежание попадания в таблеточную массу обрывков проволоки.

Протирание может проводиться вручную, но этот способ заменен машинным (с помощью специальных протирочных машин-грануляторов).

Высушивание и обработка гранул. Полученные гранулы осторожна рассыпают тонким слоем на деревянных подносах или в эмалированных кюветах и подсушивают. Гранулы некоторых веществ (салол, терпингидрат и некоторые другие) подсушивают на воздухе при комнатной температуре, но в подавляющем большинстве случаев - в сушильных шкафах или сушильных помещениях при температуре 30-40?. При сушке гранулята находят применение силикагельный метод сушки, а также сушка при помощи инфракрасных лучей и токов высокой частоты. Остаточная влажность в гранулах должна быть оптимальной для каждого та6летируемого материала, но не превышать 2%.

Несоблюдение оптимальных норм остаточной влажности в грануляте осложняет процесс таблетирования и отражается на качестве таблеток.

После высушивания гранулят не представляет равномерной массы и часто содержит комки из слипшихся гранул. Поэтому гранулят повторно поступает в протирочную машину, где его протирают.

Сухое гранулирование. В некоторых случаях, если лекарственное вещество разлагается в присутствии воды или нет необходимости во влажном гранулировании, вещество подвергают сухому гранулированию. Для этого из порошка прессуют брикеты, которые затем размалывают, получая крупку-порошок определенной степени мелкости; после отсеивания от пыли крупку таблетируют. Иногда применяют промежуточный тип гранулирования, заключающийся в том, что порошок сначала смачивают раствором связывающих веществ, высушивают и полученную комковую массу уже затем размалывают в крупку.

Добавление скользящих веществ

Полученные гранулы обычно имеют шероховатую поверхность. Это затрудняет их высыпание из загрузочной воронки. Кроме того, гранулы могут прилипать к матрице и пуансонам, что вызывает, помимо нарушения веса, изъяны в таблетках. Во избежание этого применяют скользящие вещества, придающие гранулам гладкую поверхность.

Скользящие вещества можно разделить на две группы:

а) жиры и жироподобные вещества;

б) порошкообразные вещества.

Из жиров и жироподобных веществ нашли применение в качестве скользящих веществ парафин, гидрированные растительные жиры и масло-какао, добавляемые в количестве до 2%, стеараты кальция и магния и чистая стеариновая кислота, которую добавляют в количестве не более 1%. Из твердых порошкообразных веществ применяют тальк и крахмал. Талька в гранулят добавляют не больше 3%, так как он действует раздражающе на слизистые оболочки.

Жиры и жироподобные вещества способствуют слипанию частичек при прессовании и дают твердые таблетки. Вводятся они в виде эфирного раствора, которым опрыскивают гpaнулы при непрерывном их помешивании, после чего эфиру дают испариться.

Порошкообразные скользящие вещества вводятся опудриванием гранулята. Для опудривания таблеток из растворимых в воде веществ (для наружного употребления) иногда применяют борную кислоту в виде тончайшего порошка. Находят применение в качестве скользящих веществ также композиции крахмала с жирами (с маслом-какао или стеариновой кислотой). Первую композицию приготавливают смешиванием нагретого крахмала с расплавленным маслом-какао. После остывания массу размалывают.

Опудривание проводят с помощью аппарата - опудривателя.

Добавление разрыхляющих веществ.

После добавления скользящих веществ, если это необходимо, в гранулят вводят разрыхляющие ;вещества. Последние вводятся для улучшения распадаемости таблеток в желудке и кишечнике. В фармакопее рекомендуется вводить в качестве разрыхляющих средств крахмал, пектин, смесь бикарбоната натрия с лимонной или винной кислотами. Кроме того, находит иногда применение агар-агар, желатина, как легко набухающие вещества.

Связывающие, скользящие и разрыхляющие вещества правильно называть вспомогательными веществами. Общее количество вспомогательных веществ в таблетках по фармакопее не должна превышать 20 % .,

Вспомогательные вещества оказывают большое влияние на качество таблеток. Так, например, увеличение содержания крахмала (выше 5 %) вызывает снижение прочности таблеток. В зависимости от требуемой прочности можно заранее определить необходимое содержание крахмала в смеси. Иногда вспомогательные вещества вводят не в готовый гранулят, а непосредственно в гранулы.

...