Гранулят подается в бункер таблетного пресса, используя вакуумную систему загрузки, выполненную герметично с бункером таблетного пресса, после чего задаются параметры ведения процесса, включается пресс и после проверки таблеток на соответствие заданным параметрам, гранулят таблетируется. Для изготовления таблеток кислоты ацетилсалициловой 0,5 дозирующий механизм таблеточной машины отрегулирован предварительно на получение таблеток массой 0,6 г.

В процессе прессования отбраковывают таблетки с неровными краями и разные по массе. В процессе таблетирования каждые 10-15 минут проверяют среднюю массу таблеток взвешиванием 10 таблеток порознь, при этом 2 таблетки могут иметь отклонения от средней массы, превышающие указанный процент, но не более, чем в 2 раза.

После окончания процесса таблетирования таблетки помещают в установку для обеспыливания, снабженную пылесосом.

ТП-4. Стандартизация

Оценка качества полученных таблеток.

1. Внешний вид. Визуально осматривают 20 таблеток. Таблетки должны иметь правильную форму, цельные края, без выщербленных мест, гладкую и однородную поверхность.

2. отношение высоты к диаметру. Определяют высоту и диаметр с точностью до 0,01 мм. микрометром. Типы и размеры таблеток должны соответствовать ОСТ - 64 - 7 - 170 - 75.

3. Средняя масса и отклонения в массе отдельных таблеток. Взвешивают 20 таблеток с точностью до 0,001 r и полученный результат делят на 20. Взвешивают 20 таблеток порознь и сравнивают со средней массой. Используют весы аналитические разновес. Средняя масса не должна отличаться от указанной в частной статье более чем на 1 %. Допустимые отклонения в массе отдельных таблеток: ± 10% (масса 0,1 г и меньше); ±7,5% (масса более 0,1 г и менее 0,3 г); ±5% (масса 0,3 г и более).

4. Точность дозирования лекарственного вещества Берут точную навеску порошка растертых таблеток (не менее 10 штук) и определяют количественное содержание лекарственного вещества в них. Рассчитывают в процентах отклонения количества лекарственного вещества в таблетках от указанного в прописи. Используют мерные колбы, пипетки. Допустимые отклонения: при дозировке лекарственного вещества до 0,001 г±15%; от 0,001 г до 0,01 г- ±10%; от 0,01 г до 0,1 г- ±7,5% при 0,1 г и более- ±5%, если в частной статье нет других указаний.

5. Прочность: на сжатие. Измеряют микрометром диаметр и высоту таблетки, затем таблетку разрушают в приборе, отмечают и записывают нагрузку, вызвавшую разрушение Прибор для определения прочности таблеток на сжатие (ХНИХФИ или «Эрвека») ГФ Х не нормирует. Прочность таблеток на сжатие должно быть 30-40 Н (показатель прочности 0,45-1,2 МПа).

6. Прочность: на истирание. Взвешивают 10 таблеток с точностью до 0,001 г, помещают в истиратель и вращают его 5 мин. Вычисляют прочность на истирание в процентах. Используют барабанный истиратель 545Р-АК-8 Прочность таблеток на истирание должна быть не менее 97 % .

7. Распадаемость: по ГФ Х в приборе «качающаяся корзинка». Помещают 6 таблеток по одной в каждую трубку корзинки и определяют время их распадаемости. Используют колбу вместимостью 100 мл, термометр, прибор «качающаяся корзинка» 545Р-АК-1.

8. Растворение. Одну таблетку помещают в сухую корзинку, которую опускают в среду растворения и приводят во вращение. Через 45 мин или время, указанное в частных статьях, определяют и рассчитывают количество вещества, перешедшего в раствор (в процентах от содержания в таблетке, которое принимается за 100%). Для каждой серии определяют растворение 5 таблеток индивидуально и вычисляют среднее значение. Используют прибор «вращающаяся корзинка» (ТУ-64-7-29878), спектрофотометр, мерные колбы, пипетки, пробирки, фильтр «Владипор» марки МФА-2А.N'22 или «Миллипор» с диаметром пор 0,45 мкм. Серия считается удовлетворительной при растворении в воде в течение 45 мин при режиме перемешивания 100 об/мин в среднем не менее 75% действующего вещества от содержания в таблетке, если нет других указаний в частных статьях

Контроль при отпуске. Проверяют соответствие упаковки, оформления, свойствам веществ препарата, правильность выписывания сигнатуры, соответствие номеров и фамилии больного на рецепте, этикетке, квитанции, сигнатуре, наличие номера препарата на упаковке.

Все проводимые операции и параметры технологического процесса отражаются в маршрутных картах.

Операции контроля в процессе производства, в том числе проверка чистоты технологических линий, проводятся в соответствии с регламентами и отражаются в маршрутных, отчетах об аналитическом контроле или в журналах.

Изучение охраны труда и техники безопасности на производстве

Требования к персоналу данного предприятия. Безопасная эксплуатация производства (наличие вредных и взрывопожароопасных веществ, опасных технологических процессов)

5. Персонал

На предприятии должно быть необходимое количество персонала, имеющего соответствующее образование и способного выполнять производственные операции или операции по контролю качества, что является одним из условий создания и поддерживания на должном уровне системы обеспечения качества. Весь персонал должен быть заинтересован в получении готового продукта высокого качества.

В должностных инструкциях предприятия должны быть отражены производственные задачи (права и обязанности) всех сотрудников, в том числе руководящего персонала, и области их ответственности.

Каждый сотрудник ознакомлен с основными положениями настоящих Правил, непосредственно относящимися к его производственной деятельности. В начале и в течение дальнейшей работы каждый сотрудник проходит курс обучения основам Правил, включающий в себя также необходимые знания по гигиене.

Руководящий персонал

Руководитель предприятия, как правило имеет образование и практический опыт, связанные с производством лекарственных средств.

На руководящих постах, должны работать сотрудники, занятые полный рабочий день.

В обязанности руководителя производства входят:

- организация производства в соответствии с требованиями технологической документации и "Правил..." для получения готового продукта надлежащего качества;

- утверждение производственных инструкций, включая инструкции по проведению постадийного контроля процесса производства, и обеспечение их точного соблюдения;

- обеспечение правильного ведения текущей производственной документации (отчетов о серии, маршрутных карт и др.) и утверждение их ответственными сотрудниками перед передачей в отдел контроля качества;

- осуществление контроля за состоянием производственных помещений, оборудования и его техническим обслуживанием;

- обеспечение проведения валидации технологического оборудования, производственного процесса и калибровки контрольно - измерительных приборов, хранения оригиналов документации и отчетов в доступной форме в определенном месте;

- контроль за проведением обучения персонала по утвержденным программам как в начале, так и в ходе дальнейшей работы на предприятии;

- обеспечение соблюдения персоналом правил техники безопасности.

В обязанности руководителя отдела контроля качества входят:

- выдача разрешения на использование в производстве исходного сырья, вспомогательных, упаковочных и маркировочных материалов и полупродуктов, а также разрешение на реализацию готового продукта;

- обеспечение составления и утверждение методик и/или инструкций по отбору проб, проведению анализов сырья и материалов, полупродуктов и готового продукта, инструкций по оценке и контролю условий производства и других документов, непосредственно связанных с контролем качества готового продукта;

- оценка производственной документации на серию продукта (отчетов о серии, маршрутных карт и др.);

- обеспечение проведения всех необходимых контрольных испытаний (анализов);

- осуществление контроля за состоянием помещений отдела, оборудованием, контрольно - измерительными приборами и их техническим обслуживанием;

- обеспечение проведения необходимого процесса валидации, включая валидацию аналитических методов, и калибровки контрольно - измерительных приборов;

- утверждение программ обучения персонала предприятия, в том числе отдела контроля качества, и контроль за проведением обучения как в начале, так и в ходе дальнейшей работы.

Кроме того, руководитель ОКК может выполнять функции Уполномоченного лица при экспорте лекарственных средств.

Руководитель производства и руководитель отдела контроля качества, кроме того, совместно отвечают за:

- контроль за соблюдением требований Правил;

- составление и утверждение технологических регламентов и другой текущей производственной документации, включая дополнения и изменения к ним;

- контроль за соблюдением на производстве соответствующих санитарно - гигиенических условий;

- проведение самоинспекции.

Обучение персонала

На каждом предприятии в соответствии с письменной программой проводится обучение всех сотрудников, работающих непосредственно на производстве или в контрольных лабораториях, включая лиц, занимающихся техническими вопросами, обслуживанием оборудования, уборкой помещений.

Обучению подлежит также персонал, деятельность которого может повлиять на качество готовых продуктов, например персонал, работающий в помещениях для хранения (на складах) исходного сырья и готовых продуктов.

Вновь поступающие на работу проходят подготовку по специальности, включая ознакомление с настоящими Правилами. Периодически персонал проходит переподготовку. На предприятии хранится документация, содержащая сведения о прохождении обучения каждым сотрудником в течение всего времени его работы на предприятии.

Периодически следует проводить оценку эффективности программы обучения персонала для ее уточнения или изменения.

Персонал, работающий в особо опасных для здоровья помещениях с высокоактивными, токсичными, летучими, сенсибилизирующими веществами, а также с инъекционными препаратами, проходит дополнительную подготовку по специальной программе.

Людей, не прошедших специальную подготовку, не следует допускать в производственные помещения. В отдельных случаях, если это необходимо, они должны быть проинструктированы заранее о правилах поведения на производстве.

Особое внимание уделяется подготовке персонала, работающего в "чистых" помещениях. Персонал должен обладать знаниями и опытом, необходимыми для производства стерильных лекарственных средств, в том числе знаниями по гигиене и основам микробиологии.

Личная гигиена персонала

На каждом фармацевтическом предприятии имеется подробная программа по гигиене, включающая правила соблюдения персоналом личной гигиены, правила гигиены труда и правила использования и ношения технологической одежды. Эти правила должны быть понятны каждому сотруднику и точно соблюдаться.

В соответствии с пунктом 1 статьи 34 Федерального закона "О санитарно - эпидемиологическом благополучии населения" от 30.03.99 г. N 52-ФЗ (Собрание законодательства Российской Федерации, 1999 год, N 14, ст. 1650) персонал при выполнении своих трудовых обязанностей проходит предварительные при поступлении на работу и периодические медицинские осмотры.

К работе, связанной с изготовлением, контролем или хранением лекарственных средств, не допускаются носители патогенной микрофлоры и люди, страдающие аллергическими и кожными заболеваниями. Временно, до нормализации состояния здоровья, к работе не допускаются больные инфекционными заболеваниями или сотрудники, имеющие повреждения кожи различной степени.

Персонал, занятый в процессе производства лекарственных средств, соблюдает инструкции, регламентирующие состояние здоровья и требования личной гигиены.

Персонал ставит в известность своего руководителя о любых недомоганиях (кожные, острые респираторные и другие заболевания), способных оказать нежелательное воздействие на качество лекарственных средств.

Персонал не должен прикасаться руками к исходному сырью, вспомогательным материалам, материалам первичной упаковки, полупродуктам и, кроме того, к некоторым частям оборудования, если это не предусмотрено действующей технологической документацией.

Запрещается принимать пищу, пить, курить, а также хранить еду, курительные материалы и личные лекарства в производственных помещениях и на складах.

Все люди, входящие в производственные помещения, независимо от того, временно или постоянно они работают, а также посетители и инспектора должны строго соблюдать правила личной гигиены, включая ношение защитной одежды.

Одежда

Каждый человек, входящий в производственные помещения, одет в специальную одежду, соответствующую выполняемым им производственным операциям.

При работе в производственных помещениях различных классов чистоты (таблица) должна использоваться пригодная для этих целей технологическая одежда.

В помещениях класса чистоты D следует использовать комбинезон, куртку и брюки или халат; шапочку или косынку из хлопчатобумажных или льняных тканей; соответствующую обувь или бахилы, одеваемые сверху на обувь (переходная одежда).

В помещениях класса чистоты С следует использовать комбинезон или куртку и брюки (рукава должны быть собраны на запястьях, воротник должен быть выполнен в виде высокой стойки); шапочку или косынку; соответствующую обувь или бахилы, а при необходимости маску.

В помещениях классов чистоты А и В и в зоне А следует использовать комбинезон с воротником - стойкой, стянутый на поясе, с манжетами, плотно облегающими кисти рук, и с защипами, плотно облегающими щиколотки ног. Фабричные кромки должны быть заделаны, а швы обработаны. На комбинезоне не должно быть лишних складок, внутренних и наружных карманов. Головной убор должен иметь форму шлема - капюшона, полностью закрывающего волосы, нос, рот и подбородок. Работа должна проводиться в стерильных перчатках из резины или эластичных полимеров, а также в простерилизованной или продезинфицированной обуви. Сверху на обувь должны быть надеты бахилы, полностью закрывающие ступню. Нижняя часть брюк должна быть заправлена в бахилы, а рукава комбинезона - в перчатки.

Ни одна часть тела или нижнего белья не должна быть открыта.

Одежда должна быть удобной для работы и пригнанной по фигуре.

Технологическая одежда для работы в помещениях классов чистоты А, В, С и D при производстве стерильных лекарственных средств должна быть изготовлена из материала, отвечающего гигиеническим требованиям и обладающего минимальным ворсоотделением.

Технологическая одежда может быть однократного и многократного использования.

В отдельных случаях при производстве нестерильных лекарственных средств в помещениях класса чистоты С каждому вновь входящему или возвращающемуся в эти помещения следует выдавать стерильный комплект технологической одежды однократного или многократного использования. При входе или возвращении в помещения класса чистоты D допускается использование свежевыстиранного комплекта технологической одежды.

При производстве стерильных лекарственных средств каждому вновь входящему в помещения класса чистоты В, С или D или возвращающемуся в помещения классов чистоты В и С следует выдавать новый стерильный комплект технологической одежды однократного использования или стерильный комплект технологической одежды многократного использования. При возвращении в помещения класса чистоты D допускается использование того же комплекта технологической одежды.

Технологическую одежду необходимо стирать или чистить таким образом, чтобы она не подверглась дополнительному загрязнению. Должен быть предусмотрен периодический контроль ткани на ворсоотделение. Желательно на каждом предприятии иметь специализированную прачечную или отдельную машину для стирки (чистки) такой одежды.

Чистая или стерильная одежда должна храниться в условиях, предотвращающих ее загрязнение.

Передача технологической одежды в помещения подготовки персонала должна осуществляться, как правило, через воздушный шлюз.

Перчатки и руки во время работы следует регулярно обрабатывать дезинфицирующими средствами.

Условия работы "чистых" помещений

Персонал, работающий в "чистых" помещениях:

- ограничивает вход в "чистые" помещения и выход из них в соответствии со специально разработанными инструкциями;

- осуществляет производственный процесс минимально необходимым количеством персонала. Инспекционные и контрольные процедуры, в основном, следует проводить за пределами "чистых" зон;

- ограничивает перемещения персонала в помещениях классов чистоты В и С; избегает резких движений в рабочей зоне;

- не располагается между источником воздушного потока и рабочей зоной во избежание изменения направления потока воздуха;

- не наклоняется над открытым продуктом или открытыми емкостями и не прикасается к ним;

- не поднимает и не использует предметы, упавшие на пол во время работы;

- перед входом в "чистое" помещение (в помещении подготовки персонала) снимает все украшения и удаляет косметику, включая лак для ногтей, и осуществляет следующие процедуры: принять душ (при необходимости), вымыть руки, обработать руки дезинфицирующими средствами и надеть стерильную технологическую одежду и обувь;

- избегает разговоров на посторонние темы. Все устное общение с людьми, находящимися вне производственных помещений, происходит через переговорное устройство;

- сообщает обо всех нарушениях, а также неблагоприятных изменениях санитарно - гигиенического режима или климатических параметров своему руководству.

Таблица 1 Классификация помещений производства лекарственных средств

Для зон или помещений классов чистоты А, В и С система снабжения воздухом должна иметь соответствующие фильтры, например, фильтры НЕРА. Для достижения классов чистоты В, С и D необходима кратность воздухообмена, учитывающая размер помещения, находящееся в нем оборудование и персонал.

Значения максимально допустимого числа частиц в оснащенном состоянии примерно соответствуют классификациям по Федеральному стандарту США 209 Е, стандартов ISO, ГОСТа Р 50766-95 и РД 64-125-91 следующим образом:

А и В - класс 100; М 3,5 ISO 5; Р5 (100); 1 (в РД 64-125-91 класс В отсутствовал)

С - класс 10000; М 5,5 ISO 7; Р7(10000); 2

D - класс 100000; М 6,5 ISO 8; Р8(100000); 3

Требования и нормы зависят от вида готового продукта и характера выполняемых операций.

Производство нестерильных лекарственных средств должно осуществляться в помещениях классов чистоты С и D. При этом предусматривается нормирование содержания жизнеспособных микроорганизмов в воздухе. Нормирование содержания механических частиц, как правило, не предусматривается.

В помещениях класса чистоты D производства стерильных лекарственных средств допускается не более 200 жизнеспособных микроорганизмов в 1 куб.м воздуха, в помещениях класса чистоты D производства нестерильных лекарственных средств - не более 500.

6. Классификация негативных факторов, воздействующих на процесс производства лекарственных средств

Главной задачей системы менеджмента качества любого фармацевтического предприятия является создание и поддержание условий, позволяющих постоянно производить лекарственные средства, отвечающие требованиям нормативной документации.

На процесс производства лекарственных средств существенным образом влияют негативные факторы, которые должны учитываться при разработке системы менеджмента качества фармацевтического предприятия. При этом под негативными факторами будем понимать причины появления возможности несоответствий требованиям нормативной документации при производстве лекарственных средств. Очевидно, что негативные факторы представляют собой некоторую материальную субстанцию, само существование которой может приводить к ухудшению качества лекарственных средств. Эта потенциальная опасность реализуется при возникновении происшествия. При этом под происшествием будем понимать событие, нарушающее обычный ход вещей. Тогда понятие «негативный фактор» представляется возможным сформулировать следующим образом:

Негативный фактор - это материальный объект, находящийся в таком состоянии (температура, микробиологическая чистота и т.д.), при котором его воздействие на процесс производства лекарственных средств может приводить к ухудшению качества последних.

Негативные факторы имеют различную природу происхождения и обладают различным влиянием на качество лекарственных средств. Ими могут быть объекты живой и неживой природы, например, персонал, контаминированный микроорганизмами; оборудование, загрязненное остатками предыдущего лекарственного средства; оборудование, контаминированное микроорганизмами и др.

Негативные факторы действуют в определенных пространственных областях, которые будем называть зонами воздействия негативных факторов. Очевидно, что величина зоны воздействия негативного фактора может увеличиваться с увеличением «мощности» негативного фактора. При этом, если значение «мощности» негативного фактора превысит некоторое пороговое значение, то в процессе производства с высокой вероятностью будет произведено лекарственное средство, не соответствующее требованиям нормативной документации.

Каждый негативный фактор создается носителем негативного фактора и представляет собой определенное состояние данного носителя.

Носителями негативных факторов являются материальные объекты, которые при определенных условиях могут стать собственно негативными факторами. Здесь важно отметить, что воздействие носителей негативных факторов на процесс производства лекарственных средств не ухудшает, как правило, качество последних. Например, носителем негативного фактора является технологическое оборудование, а негативным фактором - оборудование, загрязненное остатками предыдущего продукта; носителем негативного фактора является оператор, а негативным фактором - оператор, контаминированный микроорганизмами; носителем негативного фактора является воздух, а негативным фактором - воздух, контаминированный частицами пыли и т.п.

Носитель негативного фактора при определенных условиях может перейти непосредственно в негативный фактор, он может также стать источником одного или нескольких негативных факторов и, наконец, носитель негативного фактора может практически постоянно являться негативным фактором. Например, носитель негативного фактора постоянно является негативным фактором в случае, когда в классифицированное производственное помещение поступает воздух с улицы без надлежащей очистки; этот воздух является носителем негативного фактора и негативным фактором одновременно.

Момент перехода носителя негативного фактора в состояние «негативный фактор» определяется величиной так называемого потенциала носителя негативного фактора. При достижении носителем негативного фактора потенциала, при котором он может ухудшать качество производимого лекарственного средства, данный носитель переходит в негативный фактор или становится источником негативного фактора.

По степени воздействия на процесс производства лекарственных средств негативные факторы представляется возможным разделить на два вида: опасные и вредные. Между опасными и вредными факторами одной природы происхождения нет принципиального различия. Они отличаются исключительно уровнем «мощности». При этом вредный фактор может перейти в опасный фактор и наоборот.

При воздействии опасного фактора на процесс производства лекарственных средств происходит скачкообразное изменение характеристик процесса, что может привести, в зависимости от времени воздействия, к ухудшению качества производимых лекарственных средств. Например, вход в помещение, в котором производится стерильное лекарственное средство, людей в обычной, а не в технологической одежде и т.п. Поэтому опасные факторы в зоне осуществления производственного процесса должны отсутствовать.

Вредные факторы могут присутствовать в производственной зоне достаточно долго и воздействовать на процесс производства в течение длительного времени. При воздействии вредных факторов на процесс производства характеристики процесса изменяются постепенно, а факт утраты заявленного качества может обнаруживаться спустя некоторое, иногда длительное время. Например, «старение» элементов технологического оборудования может привести к изменению условий производства, что, в свою очередь, может привести к производству лекарственного средства, не соответствующего требованиям нормативной документации, и в то же время, не обнаруживаемого при анализе отобранной пробы. Эти факторы, как правило, невозможно устранить из зоны осуществления производственного процесса, однако, возможно осуществить их контроль.

Таким образом, в основе возникновения происшествия при производстве лекарственных средств лежит воздействие негативного фактора с «мощностью», превышающей некоторое пороговое значение, на процесс производства.

Все негативные факторы, действующие на процесс производства лекарственных средств, представляется возможным объединить в четыре основных класса: организационные, физические, химические и микробиологические.

Рис. 1 Классы негативных факторов

К классу организационных негативных факторов относятся: персонал, не умеющий должным образом выполнять производственные и должностные инструкции; производственные инструкции, не в полной мере учитывающие производственный процесс; инструкции по контролю процессов подготовки и осуществления производства, не в полной мере учитывающие особенности процессов подготовки и осуществления производства и т.п.

К классу физических негативных факторов относятся: запыленность воздуха; запыленность рабочей поверхности технологического оборудования; запыленность внутренних поверхностей производственного помещения, кратность обмена воздуха в производственном помещении; перепад давления между производственными помещениями различного класса чистоты и т.п.

В класс химических негативных факторов входят: остатки ранее производимого лекарственного средства на рабочих поверхностях технологического оборудования; остатки моющих средств на рабочих поверхностях технологического оборудования и т.п.

К классу микробиологических негативных факторов относятся: микробиологическая контаминация воздуха; микробиологическая контаминация технологической одежды персонала; микробиологическая контаминация рук персонала, работающего в классифицированных помещениях; микробиологическая контаминация рабочих поверхностей оборудования, установленного в классифицированных помещениях и т.п.

Таким образом, в основе возникновения происшествия при производстве лекарственных средств лежит воздействие негативных факторов различной природы с «мощностью», превышающей некоторый пороговый уровень. Происшествие запускает «механизм» некачественного производства, т.е. процесс производства лекарственных средств, не соответствующих требованиям нормативной документации, и является главным условием такого «механизма».

В связи с этим, для обеспечения производства лекарственных средств, соответствующих требованиям нормативной документации, необходимо осуществлять контроль носителей негативных факторов (негативных факторов). Этот контроль должен осуществляться специально предназначенными для этого подразделениями фармацевтического предприятия, оснащенными, при необходимости, соответствующим оборудованием. При этом контроль химических и микробиологических негативных факторов могут осуществлять, например, физико-химическая и микробиологическая лаборатории отдела контроля качества; физических негативных факторов - служба Главного инженера, а организационных негативных факторов - отдел обеспечения качества.

Носителями организационных негативных факторов являются документы и персонал. Очевидно, что контроль правильности документа, как правило, не занимает существенное время и может быть выполнен достаточно просто. Наибольшую сложность вызывает контроль персонала, поскольку существует множество других негативных факторов, воздействие которых приводит к нарушению «нормальной» деятельности персонала. К ним относятся, например, физиологические и нервно-психологические негативные факторы, источником которых является организм самого человека. Физиологические негативные факторы возникают в организме человека по следующим основным причинам:

- вследствие трудоемкости процесса деятельности: при возникновении статических и динамических перегрузок организма (например, физической динамической нагрузки, массы поднимаемого и перемещаемого груза и т.д.), приводящих к воздействиям на органы, превышающим допустимые пределы; при совершении различных движений (например, стереотипных рабочих движений, наклонов корпуса, перемещений в пространстве); из-за статической нагрузки, рабочей позы и пр.;

- напряженности процесса деятельности: интеллектуальные, сенсорные, эмоциональные нагрузки, монотонность нагрузок, режим работы и пр.;

- при отсутствии (недостатке) солнечной или иной световой радиации, приводящей к неспособности отдельных органов тела человека выполнять свои функции надлежащим образом.

Негативные факторы, возникающие в организме человека при получении им информации о происшествиях, при угрозах и оскорблениях, а также в других случаях, вызывающих стресс и, как следствие, избыток в организме веществ, выделяемых железами внутренней секреции, рассматриваются как нервно-психологические негативные факторы.

Очевидно, что основные причины, порождающие физиологические негативные факторы, могут быть ликвидированы путем создания соответствующих условий труда. «Борьба» же с нервно-психологическими негативными факторами, которые не входят в субъекты управления системы менеджмента качества фармацевтического предприятия, представляет отдельное направление работы для медицинских работников. В связи с этим, говоря о контроле персонала, необходимо понимать под ним контроль подготовленности персонала выполнять свои функции, изложенные в должностных инструкциях, производственных инструкциях, рабочих инструкциях и т.п.

Изучение осуществления контроля за качеством производства лекарственных средств

Контроль производства. Установить важнейшие контрольные точки производства, обеспечивающие соблюдение установленного технологического режима, и качества готовой продукции

В соответствии с принятыми в международной практике понятиями: «Система качества фармацевтических продуктов» - это комплекс мер по обеспечению эффективности и безопасности фармацевтических продуктов, а также их соответствия официальным требованиям по показателям качества.

Эта система включает:

· законодательство в области обращения фармацевтической продукции;

· стандартизацию в области качества лекарственных средств и методов их контроля;

· порядок лабораторных и клинических испытаний при создании лекарственных препаратов;

· порядок регистрации фармацевтических продуктов;

· систему научных центров и институтов;

· надзор и контроль за условиями производства лекарственных средств;

· надзор и контроль за импортом, оптовой и розничной торговлей и этап лицензирования, как мера допуска к виду деятельности;

· систему контрольных лабораторий, независимых от производства;

· инспекторат (инспекция);

· специфические меры по обеспечению качества в сети распределения лекарств.

Система регулирования отношений в сфере допуска и контроля лекарственных средств большинства развитых стран (Европа, США, Япония) представляет собой модель, базирующуюся на четырех основных элементах:

1. Стандартизации в области контроля качества лекарственных средств (развитие института Фармакопеи).

2. Системы надлежащих практик разработки, исследований, производства и продажи (GLP, GCP, GMP, GDP, GPP).

3. Фармацевтической инспекции.

4. Контроля за обращением продукции на рынке.

Система государственного контроля в Российской Федерации представляет модель, в которой базисными элементами являются:

1. Регулирование на этапе регистрации препаратов в виде экспертиз качества, эффективности и безопасности препарата, заявленных к регистрации.

2. Контроль качества лекарственных средств в виде:

- предварительного контроля на этапе вывода лекарственных средств на рынок (впервые производимые, впервые ввозимые);

- выборочного контроля (на этапе обращения на рынке).

3. Лицензирование российских производителей лекарственных средств в соответствии с законодательными требованиями.

4. Лицензирование фармацевтических дистрибьюторов (опт, розница).

Очевидно, что система государственного контроля в Российской Федерации смещена на контроль готового продукта, а не на этапы его создания и производства.

Кроме того, в систему государственного контроля не включен такой важный элемент, как стандартизация качества лекарственных средств, представленная институтом Государственной Фармакопеи и контроль условий его производства на этапе регистрации.

Система государственного контроля на этапе обращения лекарственных средств, представленная в виде выборочного контроля лекарственных средств, находящихся в обращении и осуществляется ежегодно в объеме около 5000 серий лекарственных средств, из них выборочному контролю подвергаются около 2000 серий, что составляет соответственно 2,5% и 1% от общего количества серий ежегодно поступающих в обращение на территорию Российской Федерации (около 200 тысяч серий). При этом необходимо отметить, что выборочному государственному контролю фактически подвергаются только лекарственные средства из двух секторов фармацевтического рынка: лекарственные средства, отобранные со складов организаций-производителей, и препараты, отобранные со складов организаций-импортеров. В связи с отсутствием финансирования не проводится отбор препаратов из розничной торговли, несмотря на то, что именно в этом секторе происходит основной вброс на рынок фальсифицированных лекарственных препаратов.

Под управлением качеством (Quality Management) в фармацевтической промышленности понимают обеспечение надлежащего производства и контроля качества на всех этапах процесса производства лекарственных препаратов.

Система обеспечения качества на предприятии включает в себя выполнение требований данных Правил, в том числе и производственный контроль качества, а также другие требования, не включенные в них, а именно: "Правила доклинической оценки безопасности фармакологических средств" ("Good Laboratory Practice" - GLP), "Правила проведения клинических испытаний" ("Good Clinical Practice" - GCP).

7. Персонал

На предприятии должно быть необходимое количество персонала, имеющего соответствующее образование и способного выполнять производственные операции или операции по контролю качества, что является одним из условий создания и поддерживания на должном уровне системы обеспечения качества. Весь персонал должен быть заинтересован в получении готового продукта высокого качества.

В должностных инструкциях предприятия должны быть отражены производственные задачи (права и обязанности) всех сотрудников, в том числе руководящего персонала, и области их ответственности.

Каждый сотрудник ознакомлен с основными положениями настоящих Правил, непосредственно относящимися к его производственной деятельности. В начале и в течение дальнейшей работы каждый сотрудник проходит курс обучения основам Правил, включающий в себя также необходимые знания по гигиене.

Руководящий персонал

Руководитель предприятия, как правило имеет образование и практический опыт, связанные с производством лекарственных средств.

На руководящих постах, должны работать сотрудники, занятые полный рабочий день.

В обязанности руководителя производства входят:

- организация производства в соответствии с требованиями технологической документации и "Правил..." для получения готового продукта надлежащего качества;

- утверждение производственных инструкций, включая инструкции по проведению постадийного контроля процесса производства, и обеспечение их точного соблюдения;

- обеспечение правильного ведения текущей производственной документации (отчетов о серии, маршрутных карт и др.) и утверждение их ответственными сотрудниками перед передачей в отдел контроля качества;

- осуществление контроля за состоянием производственных помещений, оборудования и его техническим обслуживанием;

- обеспечение проведения валидации технологического оборудования, производственного процесса и калибровки контрольно - измерительных приборов, хранения оригиналов документации и отчетов в доступной форме в определенном месте;

- контроль за проведением обучения персонала по утвержденным программам как в начале, так и в ходе дальнейшей работы на предприятии;

- обеспечение соблюдения персоналом правил техники безопасности.

В обязанности руководителя отдела контроля качества входят:

- выдача разрешения на использование в производстве исходного сырья, вспомогательных, упаковочных и маркировочных материалов и полупродуктов, а также разрешение на реализацию готового продукта;

- обеспечение составления и утверждение методик и/или инструкций по отбору проб, проведению анализов сырья и материалов, полупродуктов и готового продукта, инструкций по оценке и контролю условий производства и других документов, непосредственно связанных с контролем качества готового продукта;

- оценка производственной документации на серию продукта (отчетов о серии, маршрутных карт и др.);

- обеспечение проведения всех необходимых контрольных испытаний (анализов);

- осуществление контроля за состоянием помещений отдела, оборудованием, контрольно - измерительными приборами и их техническим обслуживанием;

- обеспечение проведения необходимого процесса валидации, включая валидацию аналитических методов, и калибровки контрольно - измерительных приборов;

- утверждение программ обучения персонала предприятия, в том числе отдела контроля качества, и контроль за проведением обучения как в начале, так и в ходе дальнейшей работы.

Кроме того, руководитель ОКК может выполнять функции Уполномоченного лица при экспорте лекарственных средств.

Руководитель производства и руководитель отдела контроля качества, кроме того, совместно отвечают за:

- контроль за соблюдением требований Правил;

- составление и утверждение технологических регламентов и другой текущей производственной документации, включая дополнения и изменения к ним;

- контроль за соблюдением на производстве соответствующих санитарно - гигиенических условий;

- проведение самоинспекции.

Обучение персонала

На каждом предприятии в соответствии с письменной программой проводится обучение всех сотрудников, работающих непосредственно на производстве или в контрольных лабораториях, включая лиц, занимающихся техническими вопросами, обслуживанием оборудования, уборкой помещений.

Обучению подлежит также персонал, деятельность которого может повлиять на качество готовых продуктов, например персонал, работающий в помещениях для хранения (на складах) исходного сырья и готовых продуктов.

Вновь поступающие на работу проходят подготовку по специальности, включая ознакомление с настоящими Правилами. Периодически персонал проходит переподготовку. На предприятии хранится документация, содержащая сведения о прохождении обучения каждым сотрудником в течение всего времени его работы на предприятии.

Периодически следует проводить оценку эффективности программы обучения персонала для ее уточнения или изменения.

Персонал, работающий в особо опасных для здоровья помещениях с высокоактивными, токсичными, летучими, сенсибилизирующими веществами, а также с инъекционными препаратами, проходит дополнительную подготовку по специальной программе.

Людей, не прошедших специальную подготовку, не следует допускать в производственные помещения. В отдельных случаях, если это необходимо, они должны быть проинструктированы заранее о правилах поведения на производстве.

Особое внимание уделяется подготовке персонала, работающего в "чистых" помещениях. Персонал должен обладать знаниями и опытом, необходимыми для производства стерильных лекарственных средств, в том числе знаниями по гигиене и основам микробиологии.

Личная гигиена персонала

На каждом фармацевтическом предприятии имеется подробная программа по гигиене, включающая правила соблюдения персоналом личной гигиены, правила гигиены труда и правила использования и ношения технологической одежды. Эти правила должны быть понятны каждому сотруднику и точно соблюдаться.

В соответствии с пунктом 1 статьи 34 Федерального закона "О санитарно - эпидемиологическом благополучии населения" от 30.03.99 г. N 52-ФЗ (Собрание законодательства Российской Федерации, 1999 год, N 14, ст. 1650) персонал при выполнении своих трудовых обязанностей проходит предварительные при поступлении на работу и периодические медицинские осмотры.

К работе, связанной с изготовлением, контролем или хранением лекарственных средств, не допускаются носители патогенной микрофлоры и люди, страдающие аллергическими и кожными заболеваниями. Временно, до нормализации состояния здоровья, к работе не допускаются больные инфекционными заболеваниями или сотрудники, имеющие повреждения кожи различной степени.

Персонал, занятый в процессе производства лекарственных средств, соблюдает инструкции, регламентирующие состояние здоровья и требования личной гигиены.

Персонал ставит в известность своего руководителя о любых недомоганиях (кожные, острые респираторные и другие заболевания), способных оказать нежелательное воздействие на качество лекарственных средств.

Персонал не должен прикасаться руками к исходному сырью, вспомогательным материалам, материалам первичной упаковки, полупродуктам и, кроме того, к некоторым частям оборудования, если это не предусмотрено действующей технологической документацией.

Запрещается принимать пищу, пить, курить, а также хранить еду, курительные материалы и личные лекарства в производственных помещениях и на складах.

Все люди, входящие в производственные помещения, независимо от того, временно или постоянно они работают, а также посетители и инспектора должны строго соблюдать правила личной гигиены, включая ношение защитной одежды.

Одежда

Каждый человек, входящий в производственные помещения, одет в специальную одежду, соответствующую выполняемым им производственным операциям.

При работе в производственных помещениях различных классов чистоты (таблица) должна использоваться пригодная для этих целей технологическая одежда.

В помещениях класса чистоты D следует использовать комбинезон, куртку и брюки или халат; шапочку или косынку из хлопчатобумажных или льняных тканей; соответствующую обувь или бахилы, одеваемые сверху на обувь (переходная одежда).

В помещениях класса чистоты С следует использовать комбинезон или куртку и брюки (рукава должны быть собраны на запястьях, воротник должен быть выполнен в виде высокой стойки); шапочку или косынку; соответствующую обувь или бахилы, а при необходимости маску.

В помещениях классов чистоты А и В и в зоне А следует использовать комбинезон с воротником - стойкой, стянутый на поясе, с манжетами, плотно облегающими кисти рук, и с защипами, плотно облегающими щиколотки ног. Фабричные кромки должны быть заделаны, а швы обработаны. На комбинезоне не должно быть лишних складок, внутренних и наружных карманов. Головной убор должен иметь форму шлема - капюшона, полностью закрывающего волосы, нос, рот и подбородок. Работа должна проводиться в стерильных перчатках из резины или эластичных полимеров, а также в простерилизованной или продезинфицированной обуви. Сверху на обувь должны быть надеты бахилы, полностью закрывающие ступню. Нижняя часть брюк должна быть заправлена в бахилы, а рукава комбинезона - в перчатки.

Ни одна часть тела или нижнего белья не должна быть открыта.

Одежда должна быть удобной для работы и пригнанной по фигуре.

Технологическая одежда для работы в помещениях классов чистоты А, В, С и D при производстве стерильных лекарственных средств должна быть изготовлена из материала, отвечающего гигиеническим требованиям и обладающего минимальным ворсоотделением.

Технологическая одежда может быть однократного и многократного использования.

В отдельных случаях при производстве нестерильных лекарственных средств в помещениях класса чистоты С каждому вновь входящему или возвращающемуся в эти помещения следует выдавать стерильный комплект технологической одежды однократного или многократного использования. При входе или возвращении в помещения класса чистоты D допускается использование свежевыстиранного комплекта технологической одежды.

При производстве стерильных лекарственных средств каждому вновь входящему в помещения класса чистоты В, С или D или возвращающемуся в помещения классов чистоты В и С следует выдавать новый стерильный комплект технологической одежды однократного использования или стерильный комплект технологической одежды многократного использования. При возвращении в помещения класса чистоты D допускается использование того же комплекта технологической одежды.

Технологическую одежду необходимо стирать или чистить таким образом, чтобы она не подверглась дополнительному загрязнению. Должен быть предусмотрен периодический контроль ткани на ворсоотделение. Желательно на каждом предприятии иметь специализированную прачечную или отдельную машину для стирки (чистки) такой одежды.

Чистая или стерильная одежда должна храниться в условиях, предотвращающих ее загрязнение.

Передача технологической одежды в помещения подготовки персонала должна осуществляться, как правило, через воздушный шлюз.

Перчатки и руки во время работы следует регулярно обрабатывать дезинфицирующими средствами.

Условия работы "чистых" помещений

Персонал, работающий в "чистых" помещениях:

- ограничивает вход в "чистые" помещения и выход из них в соответствии со специально разработанными инструкциями;

- осуществляет производственный процесс минимально необходимым количеством персонала. Инспекционные и контрольные процедуры, в основном, следует проводить за пределами "чистых" зон;

- ограничивает перемещения персонала в помещениях классов чистоты В и С; избегает резких движений в рабочей зоне;

- не располагается между источником воздушного потока и рабочей зоной во избежание изменения направления потока воздуха;

- не наклоняется над открытым продуктом или открытыми емкостями и не прикасается к ним;

- не поднимает и не использует предметы, упавшие на пол во время работы;

- перед входом в "чистое" помещение (в помещении подготовки персонала) снимает все украшения и удаляет косметику, включая лак для ногтей, и осуществляет следующие процедуры: принять душ (при необходимости), вымыть руки, обработать руки дезинфицирующими средствами и надеть стерильную технологическую одежду и обувь;

- избегает разговоров на посторонние темы. Все устное общение с людьми, находящимися вне производственных помещений, происходит через переговорное устройство;

- сообщает обо всех нарушениях, а также неблагоприятных изменениях санитарно - гигиенического режима или климатических параметров своему руководству.

8. Здания и помещения

Здания и помещения должны быть расположены, спроектированы, построены и должны содержаться таким образом, чтобы они были пригодны для проведения соответствующих производственных операций, а также позволяли исключить возможность возникновения производственных ошибок. Подготовка помещений к работе и содержание их должны позволять устранять отрицательные воздействия на качество готового продукта: перекрестную контаминацию, скопление пыли и других загрязнений.

Использование помещений производства лекарственных средств для производства пестицидов и гербицидов запрещается.

Конструктивные особенности

Фармацевтическое предприятие должно располагаться вне пределов жилых зон и на достаточном расстоянии от производств, отрицательно влияющих на качество продукции.

Фармацевтическое предприятие должно располагаться в одном или нескольких производственных зданиях, размер, конструкция и расположение которых обеспечивают рациональное осуществление необходимого процесса производства.

Производственные здания, сооружения и помещения следует проектировать в соответствии с действующими строительными нормами и правилами, требованиями Инструкции по строительному проектированию предприятий медицинской промышленности и настоящего документа.

Производственные здания должны быть спроектированы и построены таким образом, чтобы свести к минимуму запыление, загрязнение и исключить проникновение в них насекомых и животных.

Планировка производственных зданий должна обеспечивать:

- поточность процесса с кратчайшими расстояниями между технологически связанными помещениями;

- исключение взаимопересечения путей следования персонала и технологических потоков и персонала;

- максимальную группировку помещений с одинаковой степенью чистоты;

- рациональное размещение оборудования и материалов для предотвращения смешивания различных видов и серий исходного сырья, упаковочных и маркировочных материалов, полупродуктов и готовых лекарственных средств;

- полное соблюдение условий санитарно - гигиенического режима;

- исключение использования производственных помещений, помещений для хранения (складов) и санитарно - бытовых помещений для прихода персонала, не работающего в них;

- защиту исходного сырья, упаковочных и маркировочных материалов, полупродуктов и готовых лекарственных средств от загрязнений при их перемещении внутри зданий и из одного здания в другое;