Лекция 33

СУЛЬФАНИЛАМИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ. ПРОИЗВОДНЫЕ НИТРОФУРАНА. СИНТЕТИЧЕСКИЕ ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ ЛС РАЗНОГО СТРОЕНИЯ. ПРОТИВОСИФИЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА. ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ЛС. ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ ЛС

В 1935 г. Г. Домагк обнаружил противомикробные свойства пронтозила (красного стрептоцида) и ввел его в медицинскую практику. С этого момента началось широкое изучение и применение сульфаниламидов (СА). Было установлено, что в организме пронтозил расщепляется с образованием простейшего сульфаниламида -- белого стрептоцида, который и обладает противомикробным действием. Все препараты СА получены путем замещения атома водорода в амидной группе стрептоцида различными радикалами, т.е. являются производными стрептоцида, имеют общий МД и мало отличаются по спектру действия. Различия относятся лишь к силе, продолжительности действия и ПЭ. МД СА обусловлен структурным сходством с парааминобензойной кислотой (ПАБК), в результате чего между ними существуют конкурентные взаимоотношения. При достаточной концентрации СА вытесняет ПАБК из процесса синтеза дигидрофолиевой и тетрагидрофолиевой кислот, необходимых для синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований, идущих на построение нуклеиновых кислот и белков. Поскольку конкурентный антагонизм сдвинут в сторону ПАБК, концентрация СА должна значительно превосходить концентрацию ПАБК. Только при этом условии СА вытесняют ПАБК. В клетках человеческого организма этого не происходит, так как они получают готовую дигидрофолиевую кислоту. Этим объясняют избирательность действия СА на микроорганизмы.

Угнетение синтеза белка сопровождается бактериостатическим эффектом, который проявляется только в отношении тех микробов, которые самостоятельно не могут синтезировать ПАБК. Присутствие в окружающей среде соединений, имеющих в своем составе ПАБК (гной, новокаин, дикаин, анестезин) препятствует действию СА. Спектр противомикробного действия СА широкий. Они подавляют развитие грамположительных и грамотрицательных микробов, крупных вирусов (напр., трахомы), простейших (возбудители малярии, токсоплазмоза), возбудителей глубоких микозов. При несоблюдении принципов химиотерапии к ним развивается перекрестная устойчивость, особенно характерная для кокков.

Большинство СА хорошо всасывается в ЖКТ и проникает в различные органы и ткани, включая спинномозговую жидкость, что важно для лечения менингитов. Высокие концентрации СА создаются в почках, печени, легких, коже. В костях не обнаруживаются. Биотрансформация СА происходит 2-мя путями -- метаболизмом и конъюгацией (присоединение остатка уксусной кислоты, или ацетилирование). Из организма выводятся почками (частично в неизмененном виде). Часть препарата подвергается реабсорбции, степень которой влияет на длительность циркуляции СА в организме и продолжительность действия на микробы. Имеет значение также степень связывания с белками крови, наиболее выраженная у СА длительного действия.

По применению СА подразделяются на 3 группы: 1) СА, хорошо всасывающиеся из ЖКТ и применяемые для резорбтивного действия; 2) препараты, плохо всасывающиеся в ЖКТ и применяемые для лечения кишечных инфекций} 3) препараты для местного применения. СА для резорбтивного действия обеспечивают в крови высокие и устойчивые концентрации, поэтому их применяют при инфекционных заболеваниях внутренних органов (пневмонии, менингиты, сепсис, гонорея и др.). Некоторые СА хорошо всасываются и выводятся почками преимущественно в неизмененном виде, создавая высокие концентрации в моче, поэтому их применяют для лечения инфекций мочевыводящих путей (уросульфан, этазол).

СА для резорбтивного действия по продолжительности эффекта подразделяются на следующие группы: а) непродолжительного действия (сульфадимезин, сульфазин, норсульфазол, этазол, уросульфан); б) продолжительного действия (сульфапиридазин, сульфадиметоксин); в) сверхдлительного действия (сульфален). Выделяют также группу комбинированных препаратов (бактрим, сульфатен, потесептил).

При назначении СА необходимо строго соблюдать основные принципы химиотерапии. Препараты непродолжительного действия назначают по 1 г 4-6 раз в сутки (интервалы между приемами -- 4-6 ч), курсовая доза -- 36-40 г. Препараты длительного действия применяют по 1-2 г а сутки (в 1-2 приема), курсовая доза -- 5-6 г. Препараты сверхдлительного действия назначают по 0,5-1 г 1 раз в 7-10 дней.

СА, действующие преимущественно в просвете кишечника, применяют для лечения кишечных инфекций (дизентерия, энтероколиты и др.). К ним относятся фталазол и сульгин.

Для местного применения используют стрептоцид, сульфацил-натрий, сульфадиазин серебра. Стрептоцид назначают в виде присыпок, мазей, линиментов на кожу и раневые поверхности, предварительно очистив их от гноя и некротических масс, сульфацил-натрий -- в виде глазных капель, сульфадиазин серебра -- для лечения ожогов. Сульфацил-натрий хорошо растворим в воде, не раздражает слизистые, поэтому может назначаться в виде 10-30% растворов при конъюнктивитах, блефаритах, язвах роговицы, для профилактики гонорейного поражения глаз у новорожденных.

Комбинированные препараты содержат сульфаниламид и триметоприм, который угнетает превращение дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую. Благодаря такому сочетанию эффект значительно усиливается и становится бактерицидным. Бактрим (бисептол) представляет комбинацию сульфаметоксазола и триметрприма. Он хорошо всасывается в кишечнике и действует 5-8 ч. Выделяется почками. ПЭ: диспептические расстройства, аллергические реакции, иногда угнетение кроветворения, печени, почек. Противопоказан детям до б лет, при нарушениях печени, кроветворения, почек. Аналогичными свойствами обладают сульфатон и потесептил.

Общими ПЭ СА являются диспептические расстройства, нарушение функций ЦНС, кроветворения, метгемоглобинообразование, гемолиз эритроцитов, кристаллурия и образование камней в почках. При наличии в анамнезе этих нарушений СА противопоказаны. При назначении СА детям необходимо учитывать следующее: 1) СА, образующие прочные связи с белками крови (этазол, сульфадиметоксин), могут вытеснять билирубин, который у детей раннего возраста проникает через ГЭБ и при увеличении его свободной фракции в плазме может вызвать опасную энцефалопатию; 2) СА хорошо проникают через плаценту и при назначении беременным могут вызвать у новорожденных метгемоглобинемию и билирубинемию, что опасно для них; 3) СА у детей раннего возраста, особенно у новорожденных, могут задерживаться в организме из-за недостаточной функции почек; 4) новорожденным и в первые месяцы жизни СА длительного действия назначать не рекомендуется, следует использовать препараты короткого действия; 5) комбинированные препараты (бактрим и др.) детям до 6 лет не назначают.

Производные нитрофурана

Обладают широким спектром действия: подавляют грамположительные и грамотрицательные микробы, крупные вирусы, простейших, некоторые виды патогенных грибков. МД связывают с восстановлением нитрогруппы в аминогруппу и угнетением клеточного дыхания микроорганизмов. В обычных концентрациях оказывают бактериостатическое действие, в более высоких -- бактерицидное. Устойчивость микробов развивается медленно. Перекрестной устойчивости к препаратам этой группы, а также к АБ и СА не возникает. Эффективны против АБ-устойчивых и СА-устойчивых возбудителей. Можно комбинировать с пенициллинами, стрептомицином, аминогликозидами, тетрациклннами. К этой группе относятся фурациллин, фуразолидон, фурадонин, фурагин, солофур. Применяют для лечения: а) гнойных и анаэробных инфекций, ангин, конъюнктивитов (местно -- фурациллин, фуразолидон, фурагин); б) инфекций мочевыводящих путей (фурадонин, фурагин, солофур); в) пищевых токсикоинфекций, дизентерии, энтероколитов (фуразолидон, фурагин); г) гнойных хирургических заболеваний (остеомиэлиты, септикопиемия, абсцесс легкого, перитониты, анаэробные инфекции) -- солофур; д) протозойных инфекций (лямблиоз, трихомонадоз) -- фуразолидон. Нитрофураны хорошо всасываются в кишечнике, легко проникают в ткани, распределяются равномерно, выделяются преимущественно почками, не угнетают иммунитет. ПЭ: диспептические расстройства, метгемоглобинемия, кровоточивость в результате угнетения агрегации тромбоцитов, эмбриотоксичность (гемолиз эритроцитов у плода и новорожденного), аллергические реакции. ПЭ ослабевают при одновременном назначении витаминов группы В. Для уменьшения ПЭ препараты не рекомендуют назначать более 2-х недель. Во время лечения нитрофуранами нельзя употреблять алкоголь из-за возникновения антабусного эффекта. Противопоказаны беременным, кормящим матерям, детям раннего возраста.

Производные 8-оксихинолина

К ним относятся энтеросептол и нитроксолин (5-НОК). Энтеросептол подавляет развитие грамположительных и грамотрицательных микробов и амеб. Из ЖКТ всасывается плохо, поэтому создает высокие концентрации на всем протяжении кишечника. Применяют при бациллярной и амебной дизентерии, энтероколитах разной этиологии, пищевых токсикоинфекциях. Переносится хорошо, иногда вызывает диспептические расстройства, явления йодизма (содержит йод в молекуле), при длительном применении может вызвать неврит зрительного нерва. Для уменьшения ПЭ не рекомендуют назначать более 2-х недель, а между курсами делать перерывы в 4 недели. Противопоказания: заболевания зрительного нерва, гипертиреоз, идиосинкразия к йоду. Нитроксолин имеет широкий спектр действия, включая грибки. Быстро всасывается в кишечнике и, выделяясь через почки, создает в моче высокие концентрации, поэтому эффективен при инфекциях мочевыводящих путей. Моча приобретает яркожелтый цвет.

Производные нафтиридина

Основным препаратом является налидиксовая кислота (неграм). Действует преимущественно на грамотрицательные микробы, но неэффективна против синегнойной палочки. Устойчивость микробов развивается быстро. Хорошо всасывается в кишечнике и выводится, в основном, в неизмененном виде, создавая в моче высокие концентрации. Применяют при инфекциях мочевыводящих путей, особенно вызванных возбудителями, устойчивыми к АБ и СА. ПЭ: диспептические расстройства, сыпи, снижение остроты зрения, головные боли. Противопоказания: выраженные нарушения зрения, печени, почек, первые 3 мес. беременности, дети до 2 лет.

Производные хиноксалина

К ним относятся хиноксилин и диоксидин. Имеют широкий спектр действия, включая синегнойную палочку, протей, анаэробы. Препараты токсичны, поэтому применяют при тяжелых гнойно-воспалительных процессах, вызванных микробами, устойчивыми к другим ХТС. Назначают только взрослым в условиях стационара под контролем врача. ПЭ: диспептические расстройства, головная боль, головокружение, судороги.

Противосифилитические средства

Возбудителем сифилиса является бледная спирохета. В течении сифилиса различают 4 периода: первичный, вторичный, третичный и четвертичный. При первичном сифилисе на месте внедрения спирохет образуется язва (твердый шанкр). Во вторичном периоде развиваются поражения кожи и слизистых оболочек, в третичном (гуммозном) поражаются внутренние органы и кости (висцеральный сифилис), для четвертичного периода характерно поражение ЦНС (спинная сухотка и прогрессивный паралич). Для лечения сифилиса используют антибиотики, органические соединения висмута и мышьяка. Из АБ наиболее эффективны соли бензилпенициллина, подавляющие спирохеты во всех периодах болезни. Их назначают с учетом основных принципов химиотерапии. Можно использовать также бициллины. Устойчивость спирохеты к пенициллинам не возникает. При непереносимости пенициллинов (тяжелые аллергические реакции) используют тетрациклины, макролиды, цефалоспорины. Однако они уступают пенициллинам по эффективности.

Препараты висмута (бийохинол, бисмоверол, пентабисмол) оказывают бактериостатическое действие, связанное с блокадой сульфгидрильных групп тиоловых ферментов спирохет, в результате чего угнетается тканевое дыхание. По активности они значительно уступают АБ и препаратам мышьяка. На другие микроорганизмы не действуют. Эффект развивается медленно. Вводят в/м при всех формах сифилиса. ПЭ: темная кайма на деснах, гингивит, стоматит, диспептические нарушения, дерматит, иногда нарушения печени и почек.

Препараты мышьяка (новарсенол и миарсенол). МД обусловлен блокадой сульфгидрильных групп тиоловых ферментов и угнетением окислительных процессов, в результате чего возникает бактериостатический эффект. Препараты токсичны: поражения ЦНС, полиневриты, угнетение сердечной деятельности, снижение АД, агранулоцитоз, поражения печени и почек, дерматиты. Поэтому их применяют редко, в основном, при неэффективности других противосифилитических ЛС. Новарсенол вводится только в/в, миарсенол -- в/м.

В третичном и четвертичном сифилисе назначают препараты йода для ускорения рассасывания гумм.

Противовирусные средства

Лечение вирусных инфекций является одной из наиболее сложных задач химиотерапии. Вирусы локализуются внутриклеточно, поэтому воздействовать на них, не повреждая клетки макроорганизма, очень трудно. Имеется ряд препаратов, обладающих относителоно избирательным действием на клетки, пораженные вирусами.

Мидантан применяют для профилактики гриппа типа А. Для лечения он непригоден. Назначают внутрь. ПЭ: нарушения функций ЦНС, диспептические расстройства, поражения кожи. Ремантадин действует аналогично мидантану. Идоксуридин угнетает ДНК-полимеразу и репликацию вирусов. Применяют местно при герпетическом поражении глаз (кератиты). Видарабин по МД сходен с идоксуридином. Назначают в/в при герпетическом энцефалите, местно при герпетическом кератоконъюнктивите и осложненном опоясывающем лишае. Меньше идоксуридина раздражает ткани и лучше переносится. ПЭ: диспепсии, сыпи, психозы, тремор, тромбофлебиты. Метисазон нарушает процесс “сборки” вирионов, угнетая синтез структурного белка. Эффективен против вируса оспы. Применяют для профилактики оспы и уменьшения осложнений при противооспенной вакцинации. Может вызывать диспептические расстройства. Оксолин применяют в виде мази при аденовирусных и герпетических поражениях глаз, ринитах, пузырьковом и опоясывающем лишае, для профилактики гриппа.

Интерфероны вырабатываются клетками организма при воздействии на них вирусов, обычно в самом начале вирусной инфекции. Повышают устойчивость организма к вирусам. Специфической активностью не обладают и имеют широкий спектр действия. Устойчивость вирусов к ним не возникает. Для организма безвредны. МД связан с угнетением синтеза вирусных частиц, РНК и репликации вирусов. Этот эффект опосредуется через стимуляцию выработки антивирусного белка клетки. Основными недостатками являются кратковременность действия (период полураспада -- 10 мин) и плохое проникновение через тканевые барьеры. Применяют для профилактики гриппа, при герпетических поражениях глаз, кожи, половых органов, при острых вирусных респираторных заболеваниях, вирусном гепатите, опоясывающем лишае. Они обладают также противоопухолевой активностью. Назначают место и парэнтерально. Используют лейкоцитарный (альфа-) и фибробластный (бета-) человеческий интерферон.

Противогрибковые средства

Заболевания, вызываемые патогенными и условно патогенными грибками (микозы), подразделяются на 3 группы. 1. Кандидамикозы вызываются грибками типа Кандида. Для них характерны поражения слизистых оболочек полости рта, глотки, пищевода, кишечника, трахеи, бронхов, наружных половых органов. В тяжелых случаях может возникнуть септицемия (кандидасепсис). Чаще всего кандидозы возникают у младенцев, стариков, ослабленных больных, при лечении антибиотиками широкого спектра действия. 2. Дерматомикозы вызывают дерматофиты, поражающие эпидермис, ногти, волосы. 3. Системные микозы (гистоплазмоз, кокцидиомикоз, бластомикоз, криптококкоз и др.) характеризуются поражением внутренних органов.

Основным препаратом для лечения кандидамикозов является антибиотик нистатин. Он обладает фунгистатическим и фунгицидным действием, МД которого состоит в нарушении проницаемости цитоллазматическеи мембраны. Резистентность грибков развивается редко. Из кишечника всасывается плохо. Для лечения кандидозов слизистых назначают внутрь и местно. При кандидасепсисе назначают в больших дозах, чтобы обеспечить эффективную концентрацию в крови. ПЭ, как правило, не вызывает. Леворин применяют по тем же показаниям, но он более токсичен, поэтому назначают при неэффективности нистатина. При устойчивости грибков к нистатину и леворину можно применять клотримазол. Он токсичен, поэтому назначают только местно. Местно применяют также декамин (аммониевое соединение), который переносится хорошо.

Основным препаратом для лечения дерматомикозов служит антибиотик гризеофульвин. Он угнетает синтез РНК в дерматофитах и оказывает фунгистатическое действие. Резистентность грибков практически не возникает. Хорошо всасывается в ЖКТ и накапливается в эпидермисе, волосах и ногтях. Для резорбтивного действия назначают внутрь, для местного -- в мазях с диметнлсульфоксидом (ДМСО). При его применении рекомендуется удалять пораженные роговой слой кожи и ногти, сбривать волосы. Лечение курсовое по 1-9 недель. ПЭ: головная боль, тошнота, крапивница, головокружение, дезориентация в пространстве. При дерматомикозах применяют также миконазол, асмиказол, ундецин, иитрофунгин, цинкудан, препараты йода.

Для лечения системных (глубоких) микозов применяют антибиотик амфотерицин В. Он нарушает проницаемость цитоплазматической мембраны и действует фунгистатически. Резистентность грибков развивается медленно. Из ЖКТ всасывается плохо его вводят в/в, & полости, субдурально, ингаляционно, местно. Выводится почками очень медленно (20-40% за неделю). Очень токсичен (диспептические расстройства, лихорадка, падение АД, нефротоксичность, угнетение кроветворения, гипокалиемия, нейротоксичность, тромбофлебиты и др.). Применяют только в стационаре под тщательным контролем. При системных микозах используют также антибиотик микогелтин внутрь и местно и миконазол -- синтетитческий препарат, производное имидазола. Миконазол нарушает функцию цитоплазматической мембраны грибков. При системных микозах его назначают парэнтерально, при кандидамикозах и дерматомикозах -- местно. Менее токсичен, чем амфотерицин, но может вызывать тромбофлебиты, тошноту, анемию, аллергию.

Лекция 34

ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ ЛС. ЛРОТИВОПРОТОЗОЙНЫЕ ЛС.

Противотуберкулезные средства

По происхождению они делятся на 2 группы: 1) синтетические препараты изониазид, этамбутол, натрия парааминосалицилат (ПАСК), бепаск, этионамид, протионамид, пиразинамид, тиоацетазон; 2) антибиотики -- стрептомицина сульфат, стрептомицина хлоркальциевый комплекс, рифампицин, циклосерин, канамицина сульфат, флоримицина сульфат. Синтетические ЛС обладают избирательным действием на микобактерии, антибиотики имеют широкий спектр противомикробиого действия. Тип действия преимущественно бактериостатический.

Наиболее сложной проблемой лечения туберкулеза является возникновение устойчивости микобактерий. Она развивается быстро к антибиотикам группы стрептомицина и рифампицина и относительно медленно к синтетическим ЛС. Для ее преодоления используют комбинации препаратов. Другой важной проблемой являются ПЭ. К ним относятся аллергические, токсические реакции и суперинфекции. Наиболее опасными являются гепатотоксические, нефротоксические, гематотоксические и нейротоксические реакции, появление которых требует отмены препаратов.

Для клиники наиболее удобно делить противотуберкулезные ЛС по эффективности и применению на 3 группы: 1) наиболее эффективные -- изониазид, рифампицин; 2) средней эффективности -- этамбутол, стрептомицин, этионамид, пиразинамид, канамицин, циклосерин, флоримицин; 3) умеренной эффективности -- ПАСК, тиоацетазон. По применению их можно подразделить на: 1) препараты 1-го ряда (основные) -- изониазид, этамбутол, рифампицин, стрептомицин и 2) препараты 2-го ряда (резервные) -- ПАСК, этионамид, пиразинамид, тиоацетазон, циклосерин, канамицин, флоримицин. Резервные препараты менее активны и более токсичны. Их назначают при устойчивости микобактерии к препаратам 1-го ряда или при их непереносимости.

При назначении препаратов быстро снижается интоксикация и улучшается самочувствие. При острых и свежих формах туберкулеза они более эффективны, чем при вяло текущих, хронических (напр., фиброзно-кавернозная форма), лучше действуют при туберкулезном поражении покровных тканей, чем внутренних органов. Действие зависит от концентрации препарата в крови и времени сохранения оптимальной концентрации. Основное значение имеет пик концентрации. Поэтому используют прерывистое применение (напр., прием суточной дозы сразу или высоких доз 1-2 раза в неделю). Используют принцип длительного (курсового), непрерывного и комбинированного лечения в течение 12-24 месяцев.

Основные препараты (1 ряда). Из производных ГИНК главным является изониазид. Он обладает высокой активностью и действует только на туберкулезную палочку и палочку проказы. В зависимости от концентрации оказывает бактериостатическое или бактерицидное действие. МД связан с нарушением структуры и функции клеточных мембран в результате угнетения синтеза миколевых кислот, которые участвуют в построении стенки микобактерии, обнаруженных только в них. С этим, по-видимому, связана высокая избирательность действия производных ГИНК. Устойчивость к изониазиду развивается значительно медленнее, чем к антибиотикам. Он также задерживает развитие стрептомициноустойчивых форм бактерий. В кишечнике всасывается хорошо, создавая максимальную концентрацию в крови через 1-2 ч. Легко проникает через биологические барьеры и равномерно распределяется в тканях, ликворе и полостях. Скорость инактивации изониазида генетически обусловлена. У одних больных она происходит медленно, у других быстро. Разница может быть в 2-3 раза. Средние инактиваторы (их большинство) занимают промежуточное положение. У медленных инактиваторов эффект выражен сильнее и чаще возникают осложнения, чем у средних и быстрых инактиваторов. Первым дозы надо снижать и удлинять интервалы между приемами, а последним -- увеличивать дозы и укорачивать интервалы. Изониазид применяют при всех формах туберкулеза. ПЭ: нарушение функций ЦНС (головные боли, головокружение, онемение конечностей, иногда судороги, усиление приступов эпилепсии), полиневриты, диспептические расстройства, аллергия и др. Считают, что ПЭ связаны с угнетением образования пиридоксальфосфата из пиридоксина (витамин В6), поэтому пиридоксин с тиамином (витамин В1) назначают для профилактики ПЭ изониазида и других производных ГИНК (фтивазид, метазид, салюзид растворимый, ИНГА-17). Они менее активны, чем изониазид, и их применяют ..лишь при непереносимости последнего.

Этамбутол обладает активностью, несколько уступающей изониазиду. Действует только на микобактерии туберкулеза. МД связан с угнетением синтеза РНК. Устойчивость развивается медленно. Всасывается хорошо, максимальная концентрация -- через 2-4 ч, продолжительность действия 8 ч. Применяют при всех формах туберкулеза, чаще в сочетании с другими препаратами. ПЭ: нарушения зрения (ухудшение цветового восприятия, неврит зрительного нерва), которые проходят после отмены препарата.

Рифампицин -- полусинтетический АБ, действующий на микобактерии и грамположительные бактерии. По эффективности он не уступает изониазиду. В обычных концентрациях действует бактериостатически, в более высоких бактерицидно. МД: угнетение синтеза РНК. Всасывается хорошо, действует 8-12 ч. Легко проникает через барьеры, включая ГЭБ. Применяют при всех формах туберкулеза. Устойчивость микобактерии развивается быстро, поэтому его надо комбинировать с другими противотуберкулезными ЛС. ПЭ: нарушения печени, диспепсия, лейкопения, иногда аллергия. Окрашивает мочу, мокроту и слезную жидкость в красный цвет.

Препараты стрептомицина имеют широкий спектр действия (микобактерии, возбудители чумы, туляремии, бруцеллеза, кокки, некоторые штаммы протея, синегнойная палочка, возбудители кишечных инфекций и др.). В первые годы применения стрептомицин был наиболее активным средством лечения туберкулеза, в настоящее время его относят в препаратам средней эффективности. Основным его недостатком является быстрое развитие устойчивых форм микобактерии, а также возникновение стрептомицинозависимых форм, которые в присутствии стрептомицина развиваются быстрее. Из кишечника практически не всасывается, поэтому вводят в/м 1-2 раза в сутки. Проникает через плаценту, в полости, но не проходит через ГЭБ. При туберкулезном менингите интралюмбально вводят только хлоркальциевый комплекс стрептомицина. ПЭ: ототоксичность (поражение вестибулярного, реже -- слухового нервов), миорелаксация и угнетение дыхания, раздражающее действие, суперинфекции, аллергия. Беременным женщинам и новорожденным противопоказан.

Резервные препараты (2-го ряда). Синтетические средства. К ним относятся этионамид, пиразинамид, натрия парааминосалицилат, тиоацетазон. Этионамид и пиразинамид действуют на микобактерии, устойчивые к другим препаратам. Однако устойчивость к ним развивается быстро, поэтому их следует назначать только в комбинации с другими. В кишечнике всасываются хорошо, проникают через биологические барьеры, инактивируются в печени и выводятся с мочой. ПЭ: угнетение печени, диспептические расстройства, ортостатический коллапс, нарушение функций ЦНС, аллергия. Натрия парааминосалицилат (ПАСК) действует только на туберкулезную палочку. МД связан с конкурентным антагонизмом с парааминобензойной кислотой (ПАБК), которая необходима для развития микобактерий. Эффект ПАСК бактериостатический. Устойчивость развивается медленно. Всасывается хорошо, действует 6 ч. В полости проникает хорошо, через ГЭБ -- плохо. Активность невысокая, поэтому применяют только в сочетании с другими препаратами при всех формах туберкулеза. ПЭ: диспептические расстройства, иногда угнетение печени, кроветворения, щитовидной железы, кристаллурия, аллергия. Аналогичными свойствами обладает бепаск. Тиоацетазон действует на возбудителей туберкулеза и проказы бактериостатически. Устойчивость к нему развивается медленно. Токсичен (угнетает кроветворение, функции печени, почек).

Антибиотики: циклосерин, канамицин, флоримицин. Циклосерин -- АБ широкого спектра действия. Действует преимущественно бактериостатически. МД связывают с угнетением синтеза бактериальной стенки. Устойчивость микобактерии развивается медленно. В кишечнике всасывается хорошо и легко проникает в ткани и ликвор. Токсичен, нередко вызывает судороги, психозы, возбуждение или депрессию, тремор и т.п. Канамицина сульфат -- АБ широкого спектра действия. Действует бактериостатически и бактерицидно. Устойчивость микобактерий развивается быстро. В ЖКТ всасывается плохо, поэтому назначают в/м 2 раза в сутки. ПЭ: ототоксичность, нефротоксичность и др. Флоримицина сульфат оказывает бактериостатический эффект и используется при устойчивости микобактерии к другим препаратам. По эффективности сходен с канамицином.

При проведении химиотерапии туберкулеза необходимо соблюдать следующие принципы: 1) своевременное (раннее) начало лечения, не дожидаясь результатов бактериологического анализа; 2) комбинированное применение препаратов (не менее 2-3); 3) учет формы, фазы, длительности заболевания, чувствительности и устойчивости возбудителя, переносимости препаратов, наличия сопутствующих заболеваний; 4) длительный срок химиотерапии (10-12 мес. у впервые выявленных); 5) регулярность применения препаратов и строгий контроль терапии; 6) индивидуальный выбор схемы лечения с учетом возраста, сопутствующей патологии, оптимальных доз, ритмов и путей введения; 7) своевременное выявление ПЭ и устойчивости бактерий.

Противопротозойные средства

Используются для лечения инфекций, вызванных возбудителями из класса простейших (протозоа). Наиболее распространенными заболеваниями этой группы являются малярия, амебиаз, лямблиоз, трихомонадоз, токсоплазмоз, балантидиаз, лейшманиоз. По применению эти ЛС делятся на следующие группы: 1) противомалярийные; 2) противоамебные; 3) противолямблиозные; 4) против трихомонадоза; 5) против балантидиаза; 6) против лейшманиоза.

Противомалярийные средства

Возбудителем малярии является плазмодий, который подразделяется на 4 вида: 2 вида вызывают 3-дневную малярию, один -- 4-дневную и один -- тропическую. Наиболее распространенной является 3-дневная малярия. Переносчиком плазмодия (и соотвественно -- малярии) является самка комара рода Анофелес. Половой цикл развития плазмодия происходит в ее теле, где образуются спорозоиты. При укусе человека они проникают в печень, где начинается бесполый цикл развития плазмодия. Вначале возникают преэритроцитарные формы, которые в результате деления образуют мерозоиты (первичные тканевые формы). Они проникают в эритроциты, образуя эритроцитарные формы.При их делении происходит массовая гибель эритроцитов и возникает приступ малярии, а мерозоиты снова внедряются в здоровые эритроциты, повторяя цикл шизогонии. Часть мерозоитов превращается в женские и мужские половые клетки -- гамонты. При укусе больного комар вместе с кровью всасывает их, происходит оплодотворение и начинается цикл полового развития. Часть преэритроцитарных мерозоитов снова внедряется в клетки печени и образует параэритроцитарные (вторичные тканевые) формы. Из них снова могут возникать эритроцитарные формы и рецидив малярии.

Таким образом, источником заражения человека малярией является комар, который переносит возбудителя, приступы малярии обусловлены эритроцитарными формами плазмодия, рецидивы болезни связаны с вторичными тканевыми формами плазмодия, а распространение малярии -- с гамонтами. Следовательно для успешной борьбы с малярией необходимо воздействовать на все стадии развития плазмодия в теле человека. В связи с этим противомалярийные ЛС подразделяют на: 1) гематошизотропные, действующие на эритроцитарные формы (хингамин, галохин, акрихин, хинин); 2) гистошизотропные, действующие на тканевые формы (хлоридин -- на преэритроцитарные, примахин -- на параэритроцитарные); 3) гамонтотропные, действующие на половые формы -- гамонты (примахин, хлоридин, хиноцид).

Гематошизотропные ЛС. Основным является хингамин -- производное хинолина. Наиболее сильно подавляет эритроцитарные формы (мерозоиты). Кроме того, он уничтожает амебы и используется при амебиазе, обладает иммунодепрессивным и противоаритмическим действием. Хорошо всасывается в ЖКТ, действует длительно. Эффективен при всех формах малярии. ПЭ возникают редко (в основном, при лечении коллагенозов большими дозами): диспепсия, дерматиты, головокружение, нарушение зрения, печени, кроветворения. Устойчивость плазмодия развивается медленно. Галохин по своим свойствам близок хингамину. Хинин -- алкалоид коры хинного дерева, производное хинолина. Он значительно слабее хингамина и галохина, но эффективен при тропической малярии, устойчивой к хингамину, а также при множественной устойчивости. Хинин действует быстро, поэтому его можно вводить в/в для купирования малярийной комы. На матку оказывает стимулирующее действие. Акрихин -- производное акридина, действует при всех формах малярии, но недостаточно активен. При малярии используют редко; применяют преимущественно при кожном лейшманиозе, лямблиозе и некоторых гельминтозах. ПЭ: нарушения ЦНС, окрашивание кожи и слизистых глаз в желтый цвет. В качестве гематошизотропных ЛС можно использовать сульфаниламиды длительного действия (сульфапиридазин, сульфадиметоксии, сульфален). Действие развивается медленно, но продолжительно. Они недостаточно эффективны, поэтому их комбинируют с другими противомалярийными средствами.

Гистошизотропные ЛС применяют для подавления преэритроцитарных (хлоридин) и параэритроцитарных форм плазмодия (примахин). Хлоридии производное пиримидина, действует медленно и длительно, поэтому его применяют преимущественно для личной профилактики малярии, а также при лечении тропической малярии и токсоллазмоза (в комбинации с сульфаниламидами). Примахин действует как на вторичные (параэритроцитарные) формы, так и на гамонты. Применяют для предупреждения рецидивов и распространения малярии. ПЭ: диспептические расстройства, угнетение кроветворения.

Гамонтотропные ЛС. Наиболее эффективно подавляют гамонты хиноцнд и примахин. Они также угнетают развитие вторичных тканевых форм плазмодия. Применяют для профилактики распространения и рецидивов малярии.

Противомалярийные ЛС применяют: 1) для лечения малярии; 2) для личной профилактики: 3) для общественной профилактики. Лечение малярии осуществляется комбинированным курсовым назначением препаратов (напр., хингамин + примахин). Так как при тропической малярии вторичные тканевые формы не образуются, ее можно вылечить одним препаратом (напр., хлоридином). При тяжелом течении малярии с развитием коматозного состояния вводят хинин или хингамин в больших дозах парэнтерально. Личная профилактика осуществляется приемом хлоридина, который подавляет преэритроцитарные формы, а также хингамином (для профилактики приступов малярии). Общественная профилактика включает массовое применение гамонтотропных средств (примахин, хлоридин, хиноцид).

Противоамебные средства

Амебиаз распространен преимущественно в тропических странах. Чаще всего амебы локализуются в толстом кишечнике и вызывают амебную дизентерию. Системный амебиаз характеризуется поражением печени, желчных путей, легких и др. органов. По локализации действия протмвоамебные ЛС делятся на: 1) эффективные при любой локализации амеб (метронидазол); 2) эффективные при локализации амеб в просвете кишечника (энтеросептол, хиниофон); 3) эффективные при локализации амеб в просвете и стенке кишечника (тетрациклины); 4) эффективные при локализации амеб в стенке кишечника и в печени (эметина гидрохлорид); 5) эффективные при локализации амеб в печени (хингамин). Основным средством является метронидазол. Однако нередко приходится использовать сочетания препаратов (напр., эметин + тетрациклин + хиниофон; тетрациклин + энтеросептол + хингамин). Этим достигается усиление эффекта при одновременном снижении доз отдельных препаратов и уменьшении ПЭ.

Средства для лечения лямблиоза

Лямблии локализуются преимущественно в 12-перстной кишке и тонком кишечнике, вызывая дуодениты и энтериты. Основными препаратами для лечения лямблиоза являются метронидазол, акрихин, аминохинол, фуразолидон. Аминохинол используется не только для лечения лямблиоза, но и токсоплазмоза, а также при коллагенозах. Переносится хорошо. ПЭ: головная боль, шум в ушах, диспепсия, аллергия. Об остальных ЛС было сказано выше.

Средства для лечения трихомопадоза

Трихомонады локализуются во влагалище и уретре, вызывая вагиниты и уретриты. Основным препаратом для их лечения, является метронидазол и его аналоги (тинидазол и др.). Их назначают внутрь и местно (интравагинально). Они малотоксичны и редко вызывают диспептические явления. Можно использовать также трихомонацид, нитазол и фуразолидон.

Средства для лечения токсоплазмоза

Токсоплазмы локализуются в лимфатических узлах, кишечнике, матке, легких, ЦНС и др. органах. Они часто вызывают выкидыши, уродства плода. Для лечения используют хлоридии и сульфаниламиды. Хлоридин противопоказан в первые 3 месяца беременности. Для профилактики инфицирования плода токсоплазмами применяют сульфаниламиды.

Средства для лечения балантидиаза

Возбудителем является инфузория, которая локализуется в толстом кишечнике, вызывая острые и хронические колиты. Для лечения применяют мономицин, хиниофои и тетрациклины, назначаемые внутрь.

Средства для лечения лейшманиоза

Лейшманиоз существует в двух формах -- кожная и висцеральная. При кожном лейшманиозе местно применяют акрихин в виде примочек, а для резорбтивного действия -- мономиции. При этом необходимо помнить, что он обладает ототоксическим и нефротоксическим действием. При висцеральном лейшманиозе применяют преимущественно солюсурьмии -- препарат пятивалентной сурьмы, который вводят парэнтерально. МД связан с блокадой сульфгидрильных групп тиоловых ферментов. ПЭ: тошнота, головные боли, сыпи, иногда агранулоцитоз. Противоядием является унитиол.

Лекция 35

ПРОТИВОГЛИСТНЫЕ СРЕДСТВА. ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ СРЕДСТВА

Противоглистными ЛС называют препараты, используемые для лечения заболеваний, вызываемых гельминтами (гельминтозов).

В организме человека встречается свыше 150 видов гельминтов. Они подразделяются на круглые (нематоды), плоские (цестоды) и сосальщики (трематоды). Гельминтозы соответственно называют нематодозами, цестодозами и трематодозами. Они могут быть кишечными и тканевыми. К кишечным нематодозам относятся аскаридоз (вызывается аскаридами), энтеробиоз (острицы), трихоцефалез (власоглав), анкилостомидоз (кривоголовка дуоденальная), стронгилоидоз (угрица кишечная) и др. Тканевыми немато дозами являются трихинелез, вызываемый трихинами, паразитирующими в мышцах; драгункулез, вызываемый риштой, локализующейся в подкожной клетчатке; филяриоз, вызываемый филяриями, паразитирующими в лимфатических узлах и сосудах, и др. Кишечными цестодозами являются дифилоботриоз (лентец широкий), тениоз (вооруженный, или свинной цепень), тениаринхоз (невооруженный, или бычий цепень), геминолепидоз (карликовый цепень). К тканевым цестодозам относятся эхинококкоз (пузырчатая стадия бычьего цепня), цистоцеркоз (пузырчатая стадия свинного цепня). К трематодозам относятся преимущественно внекищечные гельминтозы. Их вызывают двуустка печеночная (фасциолез), двуустка кошачья, китайская, ланцетовидная (паразитируют в печени и легких), различные шистосомы (паразитируют в кровеносных сосудах). Указанные гельминты обладают различной чувствительностью к препаратам, поэтому для их уничтожения используют большой арсенал ЛС.

Средства для лечения кишечных нематодозов

К ним относятся левамизол, пиперазин, нафтамон, пирантел, пирвиния памоат, мебендазол, дифезил. Левамизол является препаратом выбора при аскаридозе. МД связан с парализующим влиянием на нервно-мышечную систему червей и угнетением метаболизма. Однократный прием препарата обеспечивает уничтожение паразитов в 90-100% случаев. ПЭ обычно не возникают. Назначения специальной диэты и слабительных средств не требуется. При анкилостомидозе и строи гилоидозе действует слабее, чем при аскаридозе. Пиперазина адбпинат наиболее эффективен против аскарид и остриц. Он парализует мускулатуру гельминтов и стимулирует перистальтику кишечника, что способствует их изгнанию. Дегельминтация наступает у 90-100% больных. Специальной диэты и слабительных не требуется. Практически нетоксичен. Нафтамон эффективен против аскарид, остриц, кривоголовки, власоглава. Парализует мускулатуру червей, оказывает послабляющее действие. По активности уступает левамизолу и пиперазину. Малотоксичен. Дифезил -- производное нафтамона, наиболее активен против власоглава. Пирантел эффективен при аскаридозе, пирвиния памоат -- при инвазии кишечными угрицами и острицами. Мебендазол (вермокс) действует против многих видов гельминтов, но наиболее эффективен против власоглава.

Средства для лечения кишечных цестодозов. Используют фенасал, трихлорофен, аминоакрихин, экстракт мужского папоротника, дезаспидин. Фенасал применяют для лечения цестодозов, вызываемых лентецом широким, бычьим и карликовым цепнями. При тениозе, вызываемом вооруженным цепнем, назначать не рекомендуют из-за опасности возникновения цистицеркоза, так как фенасал парализует червей, снижая их устойчивость к пищеварительным ферментам, которые разрушают их и тем самым способствуют проникновению зародышей (онкосфер) через стенку кишечника. В результате они попадают в кровь и разносятся по органам, где из них развиваются цистицерки (пузырчатая стадия цепня). Фенасал из кишечника всасывается плохо и выводится с каловыми массами. Назначение слабительных снижает его эффективность. Трихлорофен по МД и спектру антигельминтного действия сходен с фенасалом. Их часто применяют комбинированно. Аминоакрихин слабее фенасала, обладает раздражающим действием, поэтому нередко вызывает диспептические расстройства. При инвазии вооруженным цепнем противопоказан. Экстракт мужского папоротника густой и дезаслидин оказывают парализующее действие на цестод. При их применении необходимо соблюдать определенные правила. За 2 дня до приема препаратов исключают жирную пищу, накануне приема дают стакан чая с сухарем на ночь, утром -- очистительную клизму, затем -- препарат. Всю дозу экстракта мужского папоротника в капсулах принимают за 15-30 мин, а через 30-60 мин дают солевое слабительное. Если через 3 ч стул не появляется, назначают очистительную клизму. Эти правила необходимы для предупреждения всасывания препарата, обладающего высокой токсичностью. ПЭ: судороги, параличи, атрофия зрительного нерва, угнетение сердца, коллапс. Они обусловлены резорбтивным действием. Препараты папоротника всасываются в ЖКТ плохо, но при растворении в жирах всасывание резко возрастает. Поэтому жиры, включая касторовое масло, должны быть исключены. Противопоказания: заболевания сердца, печени, почек, воспалительные процессы в ЖКТ.