Клиническая фармакология

хлорофиллипт - препарат содержит смесь хлорофиллов из листа эвкалипта, обладает широким спектром активности и устойчивостью к бета-лактамазе, применяется в виде 1% спиртового раствора;

в/ Препараты, слабо проникающие в желчь:

стрептомицин, ристомицин, левомицетин

ЖЕЛЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА

Желчегонные средства разделяются на следующие группы:

Холеретики - истинные желчегонные средства.

Наиболее главный механизм их лечебного действия заключается в cледующем:

стимуляция секреторной функции паренхимы печени, приводящая к усилению секреции желчи

повышение осмотического градиента между желчью и кровью, что обуславливает осмотическую фильтрацию в желчные капилляры воды и электролитов

увеличение тока желчи по желчным протокам, что приводит к предупреждению восхождения инфекции и уменьшению воспалительного процесса

увеличение в желчи холатов, что уменьшает возможность выпадения холестерина желчи в осадок

а/ препараты, содержащие желчные кислоты (они в большей степени увеличивают объем желчи):

хологон (дегидрохолевая кислота)

дехолин (натриевая соль дегидрохолевой кислоты)

мексаза (комбинированный препарат: бромелин, панкреатин, дегидрохолевая кислота, оксихинолин; оптимизирует кишечное пищеварение, оказывает желчегонное и антисептическое действие)

б/ препараты, содержащие желчь животных (они в большей степени повышают содержание холатов):

аллохол (комбинированный препарат: сухая желчь, экстракт чеснока и крапивы, активированный уголь)

холензим (комбинированный препарат: сухая желчь, высушенные поджелудочная железа и слизистая тонкого кишечника; имеет в своем составе пищеварительные ферменты, оказывает желчегонное и спазмолитическое действие)

дигестал и фестал (комбинированные препараты: содержат панкреатические ферменты, гемицеллюлозу и экстракт желчи)

лиобил - препарат лиофилизированной бычьей желчи

в/ синтетические холеретики:

никодин (дополнительно обладает противовоспалительным и антимикробным действием (за счет присутствия формальдегида в составе молекулы)

циквалон - производное циклогексанона

оксафенамид - производное салициловой кислоты, увеличивает объем желчи за счет гидрохолеретического действия, при этом снижается вязкость желчи; уменьшается уровень холестерина и билирубина в крови

холестил - препарат, содержащий в своем составе химическое соединение гимекромон, обладающее спазмолитическим и холеретическим эффектами

г/ растительные холеретики: эта группа ЛС весьма разнообразна и достаточно многочисленна; механизм холеретического действия обусловлен наличием в их составе эфирных масел, смолистых соединений, флавонов, фитостеринов, витаминов и других соединений.

Применяются следующие препараты:

отвары: из цветков бессмертника, кукурузных рылец, петрушки, плодов барбариса, тмина, корня цикория

настои: из листьев мяты перечной, одуванчика, вахты трехлистной, травы чистотела

моно-экстракты: фламин (бессмертник), холосас (шиповник), танафлон (пижма)

комплексные препараты:

холагол (корень куркумы, эмодин из крушины, магния салицилат, эфирные масла, спирт, оливковое масло) в виде раствора

олиметин (мята перечная, масло терпентинное очищенное, масло аирное и оливковое, сера очищенная) в виде капсул

холафлус (листья шпината, плоды чертополоха, трава чистотела, трава тысячелистника, корень солодки, корневище ревеня, корень и трава одуванчика, алоэ, корневище и масло куркумы, трава ревухи) в виде порошка. Препарат обладает комплексным действием: желчегонное и спазмолитическое, стимуляция желудочной и панкреатической секреции, оптимизация внутрикишечного пищеварения, послабляющий эффект.

полифитохол - сумма экстрактов из цветков бессмертника и пижмы, листа мяты и крапивы, корня солодки и плодов шиповника.

Все препараты из группы растительных холеретиков кроме специфического холеретического действия обладают также противомикробным, противовоспалительным, холеспазмолитисеким и холекинетическим эффектами.

д/ гидрохолеретики: к препаратам этой группы относят в основном минеральные воды «Ессентуки» (№№ 17 и 4), «Арзни», «Нафтуся», «Славянская» и др., которые увеличивают количество желчи за счет водного компонента, ограничения обратного всасывания воды и электролитов в желчном пузыре и протоках и повышения коллоидной устойчивости желчи. Это зависит от содержания в воде анионов SO4, связанных с катионами натрия (желчегонное действие) и магния (холекинетическое действие).

Холекинетики - препараты, стимулирующие желчевыделение

Препараты данной группы в зависимости от механизма действия разделяются на следующие подгруппы:

а/ холецистокинетики - препараты, оказывающие раздражающее действие на слизистую оболочку 12-ПК, что сопровождается выделением холецистокинина, который в свою очередь стимулирует сокращение желчного пузыря и расслабление сфинктера Одди. Таким действием обладают: яичный желток, ксилит, сорбит, магния сульфат, берберин (алкалоид листьев барбариса), настойка листьев барбариса, отвар пижмы, подсолнечное, оливковое и облепиховое масла.

б/ холеспазмолитики - препараты, вызывающие расслабление гладкой мускулатуры желчных протоков. К этой группе относятся холинолитики (атропин, платифиллин, метацин, экстракт белладонны) и миотропные спазмолитики (папаверина гидрохлорид и дротаверин (но-шпа)

Выбор желчегонного средства для проведения рациональной фармакотерапии осуществляется в зависимости от фазы (обострение или ремиссия) патологического процесса (например, хронический холецистит) и сопутствующего типа дискинезии (гипо- или гипертонического):

гипотоническая дискинезия - холецистокинетики

гипертоническая дискинезия - холеспазмолитики

хронические воспалительные заболевания (холецистит, холецистогепатит, холангит) в стадии ремиссии - холеретики, содержащие желчь, растительные холеретики, оксафенамид

повышенная литогенность желчи - истинные холеретики, холецистокинетики

СРЕДСТВА ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ХОЛЕЛИТИАЗА

Профилактика холелитиаза с помощью медикаментозных средств по существу заключается в проведении коррекции нарушений липидного и, прежде всего, холестеринового обмена, поскольку установлено, что около 70% всех камней желчного пузыря состоят из холестерина. Для целей коррекции служат лекарственные препараты, способствующие нормализации функции липидтранспортной системы крови - гиполипидемические средства. Наиболее часто в качестве гиполипидемических средств применяются следующие группы препаратов:

Группа статинов: ловастатин (мевакор), правастатин (правазин, липревил), симвастатин (денан, зокор), флувастатин (лескол)

Никотиновая кислота и ее аналоги: ниацин, никалекс, аципимокс (ольбетам)

Пробукол (лурзель)

Препараты эссенциальных фосфолипидов (липостабил)

Витаминные комплексы (витамин Е, С и бета-каротин)

Для медикаментозного растворения уже образовавшихся холестериновых камней широко используются хенодезоксихолевая (ХДХК) и урсодезоксихолевая (УДХК) кислоты. Оптимальное проведение данного мероприятия зависит от соблюдения ряда условий и требований:

камни должны быть чисто холестериновыми

их размер не должен превышать 15-20 мм

функция желчного пузыря должна быть полностью сохранена

наполненность желчного пузыря камнями не должна превышать 50%

пузырный проток должен быть проходимым

общий желчный проток и желчные протоки должны быть свободными от камней

необходимо избегать применения фибратов (клофибрат), секвестрантов (холестирамин), эстрогенов и антацидов - способны усиливать холелитиаз

чем больший срок существования камней (более 2-3 лет), тем меньше успех - повышена степень минерализации

Механизм лечебного действия ХДХК (хенофалк) и УДХК (урсофалк) заключается в следующем:

а/ угнетение всасывания холестерина в кишечнике и

б/ торможение синтеза холестерина в печени (блокада фермента ГМГ-КоА-редуктазы), что снижает поступление холестерина в желчь, а это создает условия для удержания данного количества холестерина с помощью мицелл во взвешенном состоянии - препятствие к образованию новых камней

в/ образование препаратами с холестерином жидких кристаллов - растворение желчных камней

Методика применения данных препаратов хорошо описана во многих руководствах и монографиях, в частности в «Руководстве» А.Н.Окорокова. Лечение, как правило, продолжительное - от 3-6 месяцев до 2-3 лет. Статистика свидетельствует, что полное растворение камней наблюдается в 50% случаев, в 30% - частичное. В некоторых случаях процент полного растворения достигает 70. Клиническая практика утверждает, что эффективность и безопасность урсофалка по сравнению с хенофалком выше.

СРЕДСТВА ДЛЯ ПОВЫШЕНИЯ ОБЩЕЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ ОРГАНИЗМА

Многочисленные клинические наблюдения подтверждают наличие угнетения клеточных и гуморальных факторов иммунной защиты организма при хроническом холецистите, особенно в сочетании с хронически протекающими гастритом с секреторной недостаточностью, колитом, панкреатитом, гепатитом. Особенно явно снижается содержание в сыворотке крови иммуноглобулина А, играющего важную роль в патологии пищеварительных органов. Следует также отметить и тот факт, что антибиотикотерапия может значительно усугубить данные изменения.

В этой связи после предварительного изучения иммунного статуса пациента целесообразно использование иммуномодулирующих препаратов. Для этих целей применяются следующие фармакологические средства:

синтетические препараты: левамизол (декарис) - стимулирует фагоцитоз, функцию Т- и В-лимфоцитов

препараты тимуса: Т-активин, тимоптин, тималин - стимулируют функции (в основном) Т-лимфоцитов

препараты из костного мозга свиней и телят: миелопид - стимулирует Т- и В-лимфоциты

дрожжевые экстракты: натрия нуклеинат - стимулирует Т- и В-лимфоциты, фагоцитоз, факторы неспецифической резистентности

В качестве средств, усиливающих неспецифическую резистентность организма широко используют адаптогены: сапарал, экстракт элеутерококка, настойка женьшеня, китайского лимонника, пантокрин и др.

Для нормализации функции вегетативной нервной системы, нарушения которой являются одним из патогенетических звеньев билиарной патологии, имеет смысл применение и таких групп лекарственных препаратов как седативные средства, транквилизаторы и антидепрессанты.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ

ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПЕЧЕНИ

В этиологии болезней печени, таких как острый и хронический гепатит, цирроз печени, гепатоцеллюлярная карцинома, существенную роль играют вирусы. Большинство случаев вирусного гепатита обусловлено пятью вирусами: гепатита А, В, С, Д и Е. Предполагают существование вируса гепатита F (фульмитантный гепатит) и в 1995 году был клонирован и охарактеризован вирус гепатита G. Эпидемиология этих вирусов пока еще малоизучена. Наибольшее значение в терапевтической практике имеют вирусы гепатита В, С и Д, которые нередко вызывают развитие хронического гепатита с исходом в цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному.

В патогенезе «люпоидного» гепатита имеют место аутоиммунные процессы, а хроническое злоупотребление алкоголем (80 г/сут в течение 5-8 лет) приводит к развитию хронического алкогольного поражения печени, протекающего по варианту стеатоза, фиброза, алкогольного гепатита, цирроза печени или гепатоцеллюлярной карциномы.

Причинами хронического поражения печени могут быть ряд лекарственных средств (салицилаты, тетрациклины, метотрексат, фторотан, изониазид, парацетамол и др.), химических соединений (ССL4. тринитротолуол и др.) и наследственные метаболические дефекты: накопление меди (болезнь Вильсона-Коновалова), железа (гемахроматоз).

В этой связи, а также с учетом особенностей патогенеза того или иного типа поражения печени, используются различные медикаментозные возможности.

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Противовирусное лечение по своей сути является этиотропным и обычно оказывает влияние на фазу репликации вируса. В конечном итоге это предупреждает развитие и интегративной фазы, при которой фрагмент вируса интегрируется с ДНК гепатоцита с последующим образованием специфических серологических маркеров репликации вирусных частиц: например, HBsAg и др.

Для подавления фазы репликации вирусов применяют следующие препараты.

Интерфероны

Это особые низкомолекулярные белки, для которых характерны следующие фармакологические эффекты: противовирусный, антипролиферативный и иммуномодулирующий. Интерфероны являются основными средствами для лечения гепатитов, на фоне которого снижается смертность больных, степень интоксикации, активность аминотрансфераз и наблюдается исчезновение маркеров вирусной инфекции.

Препараты интерферонов по составу делятся на , и -интерфероны. Наибольшее практическое применение получили -интерфероны.

По времени создания интерфероны делятся на:

а/ препараты 1 поколения:

человеческий лейкоцитарный - эгиферон

человеческий фибробластный () - ферон

человеческий лимфобластоидный - велферон

б/ препараты 2 поколения:

человеческий рекомбинантный: берофор, инрек, интрон, роферон, реаферон (получены с помощью клонирования гена -интерферона в клетках кишечной палочки и дрожжей)

Анализ результатов клинического применения -интерферонов (ИФН) показал их эффективность всего у трети больных хроническим вирусным гепатитом. Тем не менее, -ИФН являются практически единственным эффективным средством лечения хронического гепатита С.

Недостатками терапии -ИФН являются:

а/ появление рецидивов вирусной инфекции (возобновление репликации вируса) после прекращения лечения, что связывают с образованием в организме антител к -ИФН в период от 1 до 8 мес от начала терапии

б/ возникновение побочных эффектов:

гриппоподобные симптомы (лихорадка, озноб, недомогание и др.) - они сохраняются в течение нескольких первых недель

угнетение костного мозга (лейкопения, тромбоцитопения)

аутоиммунные нарушения

К сожалению, у конкретного больного предсказать эффект терапии с помощью -ИНФ и возможность появления пробочных эффектов невозможно.

Интерлейкины

Они являются медиаторами и модуляторами иммунных реакций. Из 12 типов выделенных интерлейкинов (ИЛ) для лечения хронической вирусной инфекции печени используется лишь ИЛ-2. Он продуцируется в основном Т-лимфоцитами (хелперами) и является основным индуктором -ИФН. Эффективность препарата невысокая.

Аденин-арабинозид

Видарабин - тормозит репликацию вируса, снижает активность ДНК-полимеразы. Эффективность низкая. Характерны побочные эффекты: нейромиопатия, пирогенные реакции.

Другие препараты

Определенные надежды в лечении хронических вирусных гепатитов связываются с препаратом рибавирин (рибамидил, виразол) и ламивудин (аналог зидовудина) - синтетические противовирусные средства нуклеозидного строения. Кроме того надежды возлагаются и на новый класс противовируных препаратов - индукторы интерферона.

Индукторы ИФН представляют собой разнородную группу высоко- и низкомолекулярных природных и синтетических соединений, способных стимулировать образование ИФН:

а/ синтетические соединения:

низкомолекулярные: флуорены (амиксин), азотные основания (циклофен)

полимеры: полудан и др.

б/ природные соединения:

низкомолекулярные: полифенолы (рагосин, гозамидон и др.)

полимеры: двуспиральные РНК (ларифан, ридостин)

Важнейшим свойством индукторов ИФН является их универсально широкий диапазон противовирусной активности. В недалеком будущем данные препараты найдут достойное применение в лечении вирусных гепатитов. Пока же они применяются в основном для местного лечения герпетических поражений глаз, слизистых оболочек, гриппа, риновирусной инфекции и др.

ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ

Выделяют следующие группы препаратов:

Гормональные средства

Использование глюкокортикоидных средств (ГКС) для лечения хронической печеночной патологии связано со многими проблемами.

Среди положительных эффектов ГКС, используемых в этих случаях, следует выделить следующие:

а/ снижение образования иммунных комплексов

б/ противовоспалительное действие

в/ анаболический эффект

Однако имеются и отрицательные последствия применения ГКС при лечении заболеваний печени, особенно вирусного происхождения - индукция репликации вируса гепатита В и подавление функции макрофагов, что задерживает элиминацию вируса из организма. В этой связи ГКС обычно назначают лишь при тяжелом клиническом течении патологического процесса с резким изменением функциональных проб и активности ферментов. Доза преднизолона, например, в начале лечения не превышает 20-30 мг/сут, затем ее постепенно снижают через 3-4 недели. При применении ГКС возможны и другие побочные эффекты: повышение АД, кушингоид, гипергликемия, стероидные язвы, остеопороз и др.

В последнее время, учитывая вышесказанное, для лечения заболеваний печени рекомендуют комбинировать ГКС с противовирусными препаратами.

Негормональные средства

Из препаратов данной группы чаще всего используются азатиоприн (иммуран) и делагил (хингамин). Цитостатики способны подавлять иммуннологический процес, образование АТ (и аутоантител), вызывают противоспалительный эффект.

Учитывая низкую эффективность цитостатиков при монотерапии, их чаще применяют совместно с ГКС (преднизолоном). Кроме того, для цитостатиков характерны и ряд побочных эффектов: цитопения, обострение очагов инфекции, угнетение функции половых желез, гепатотоксичность (для азатиоприна) и диспепсия, кожные реакции, лейкопения, пигментный ретинит (для делагила). Цитостатики также могут индуцировать репликацию вируса.

ИММУНОМОДУЛЯТОРЫ

Препараты данной группы оказывают стимулирующее и нормализующее влияние на иммунную систему, усиливают клеточный иммунитет, устраняют деффект иммунной системы у больного ХАГ в ответ на вирус гепатита В и, таким образом, способствуют элиминации вируса.

Применяют следующие препараты:

а/ Д-пеницилламин (купренил) - оказывает коллагенингибирующее действие (в случае раннего фиброза), увеличивает количество Т-супрессоров, блокирует аутоиммунные реакции

б/ Натрия нуклеинат - обладает мягким иммунномодулирующим действием

в/ Препараты вилочковой железы: тималин, тимоген, Т-активин - увеличивают главным образом количество Т-лимфоцитов, улучшают функцию макрофагов, повышают функцию Т-супрессоров.

СРЕДСТВА ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ

В лечении заболеваний печени определенное место занимают средства метаболической терапии. Они оказывают положительное влияние на функциональное состояние гепатоцитов. Средства для проведения метаболической терапии имеют еще одно название - гепатопротекторы. В последнее время сам термин и идеология проведения гепатопротективных мероприятий оказались под сомнением в связи с их малой клинической эффективностью, а также с тем, что гепатопротекторы при активном воспалительном процессе в печени могут ухудшить ее состояние и усилить холестаз. Тем не менее, препараты данной группы весьма широко применяются при патологии печени.

Общепринятой классификации гепатопротекторов не существует. В какой -то степени может претендовать на универсальность классификация, разработанная Венгеровским А.И. и Саратиковым А.С. (1987). В ней выделяют следующие группы препаратов:

Антиоксиданты: лечебный эффект связан с ослаблением прооксидантного действия гепатотропных ядов, во многом определяющего патогенез их повреждающего действия на печень

витамин Е (-токоферола ацетат)

препараты печени: сирепар, витогепат

растительные флавоноиды: силибор, силимарин (легалон, карсил), флакозид - флавоноидный гликозид амурского бархата и бархата Лаваля, катерген (цианиданол) - экстракт индийской акации

полифенольные комплексы зубчатки поздней, яблони ягодной, скабиозы венечной

желчегонные средства: сухой экстракт шиповника, холосас, фламин

комплексные средства: лив-52

Ингибиторы микросомальных ферментов печени: их терапевтическое действие обусловлено уменьшением образования токсичных метаболитов гепатотропных ядов и ослаблением их повреждающего действия на печень

дитиокарб

метирапона тартрат

пиперонилбутоксид

Препараты, восстанавливающие целостность мембран гепатоцитов:

эссенциале - препарат, который представляет из себя фосфатидилхолин, богатый ненасыщенными «эссенциальными» жирными кислотами. Он непосредственно включается в фосфолипидную структуру мембран гепатоцитов и восстанавливает их целостность

Стимуляторы метаболических процессов:

витаминные препараты: кальция пангамат, липоевая кислота, липамид, оротовая кислота, витамин Е

коферменты: кокарбоксилаза, пиридоксаль-5-фосфат

нуклеозиды: фосфаден, рибоксин

аминокислоты: гептрал (адеметионин) - активное вещество представлено S-аденозил-L-метионином, представляющее собой активный донатор метильных группировок и предшественник тиоловых соединений. Применяется в таблетках и для иньекций (сухое лиофилизированное вещество)

СРЕДСТВА ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯ ИНФУЗИОННОЙ ТЕРАПИИ

Показаниями для проведения внутривенных инфузий с дезинтоксикационной целью являются: гепатоцеллюлярная недостаточность, выраженный холестатический синдром и прекоматозное состояние. Для этого используют: растворы гемодеза, 5% глюкозы, альбумина, полиамина и др. Показано капельное введение изотонического раствора хлорида натрия, раствора Рингера.

СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АЛКОГОЛЬНЫХ ПОРАЖЕНИЙ ПЕЧЕНИ

Для этих целей используют следующие мероприятия:

полное прекращение употребление алкоголя

лечебное питание (стол № 5)

поливитаминные и коферментные средства

эссенциале

легалон, катерген

метадоксил (метадоксин) - пиридоксаль-пирролидон-карбоксилат - ускоряет выведение алкоголя и ацетальдегида из организма, активируя ферменты, участвующие в его метаболизме; тормозит образование коллагена и фибронектина (профилактика цирроза), снижает патологическое влечение к алкоголю, обладает антиоксидантным и гиполипидемическим действием.

гептрал

СРЕДСТВА , УГНЕТАЮЩИЕ СИНТЕЗ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ В ПЕЧЕНИ

Избыточный синтез коллагена является важнейшим патогенетическим фактором при циррозе печени. Для подавления его образования применяют: колхицин, метадоксил, Д-пеницилламин и некоторые другие ЛС, эффективность которых пока проблематична.

СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВАЖНЕЙШИХ ПРОЯВЛЕНИЙ БОЛЕЗНЕЙ ПЕЧЕНИ

К важнейшим проявлениям хронических диффузных заболеваний печени относят кожный зуд, асцит, энцефалопатию и кровотечение из расширенных вен пищевода.

Средства для лечения кожного зуда

Кожный зуд наблюдается при холестатических поражениях печени (холестатический гепатит, билиарный цирроз и др.) и обычно сочетается с повышением уровня прямого билирубина крови и активности щелочной фосфатазы и ГГТП. Патогенез кожного зуда во многом обусловлен накоплением желчных кислот, хотя все точки над «i» до конца еще не расставлены.

С целью борьбы с кожным зудом применяют:

Секвестранты желчных кислот (смолы) - холестирамин, колестипол

Урсодезоксихолевую кислоту

Фенобарбитал - седативный эффект, индукция печеночных ферментов и влияние на выведение желчи

Антагонисты опиоидов - налоксон, налмефен

Антагонисты 5НТ3-серотониновых рецепторов - ондансетрон; обычно используется как противорвотное средство, а в/в введение препарата в виде болюса (8 мг) сопровождается устранением зуда на период до 24 часов

Результаты применения подобных средств при болезнях печени являются предварительными, а эффективность их еще не до конца изучена.

Средства для лечения асцита

Причиной асцита при болезнях печени является выраженная портальная гипертензия, а также снижение онкотического давления (нарушен синтез альбуминов при гепатоцеллюлярной недостаточности) и повышение активности РААС (из-за снижения оттока крови от печени и общего периферического сопротивления на фоне циркуляции эндогенных вазодилятаторов). При прогрессировании асцита у больных с гепатоцеллюлярной недостаточностью может развиться гепаторенальный синдром (почечная недостаточность).

Лечебные мероприятия:

Ограничение потребления жидкости и солей

Антагонисты альдостерона - спиронолактон (верошпирон) в дозе от 100 до 400 мг/сут

Комбинация верошпирона с петлевыми диуретиками при тяжелом асците и наличии периферических отеков: фуросемид от 40 до 120 мг/сут

Цель диуретической терапии: увеличение диуреза не более чем на 500 мл (снижение массы тела на 0,5 кг/сут). Форсирование диуреза при отсутствии периферических отеков может привести к снижению ОЦК и нарушению функции почек.

Асцит считается рефрактерным к диуретикам, если дозы верошпирона и фуросемида достигают, соответственно 400 и 160 мг/сут

Парецентез и др. мероприятия (трансюгулярные внутрипеченочные портосистем ные шунты)

Аминогликозиды, цефалоспорины 3 поколения (цефотаксим, цефтриаксон и др.) и фторхинолоны для лечения осложнения асцита - асцит-перитонита.

Средства для лечения печеночной энцефалопатии

Патогенез данного осложнения до конца не изучен, предполагают комбинацию различных механизмов: воздействие на ЦНС нейротоксических веществ кишечного происхождения - аммиака и ароматических аминокислот (фенилаланин, тирозин, триптофан). Важное значение в лечении энцефалопатии принадлежит устранению факторов, способствующих ее развитию и прогрессированию:

инфекция

ЖКТ-кровотечение

повышенное потребление белка с пищей

ЛС - опиаты и бензодиазепины

запор

дегидратация

гипокалиемия

Лечебные мероприятия:

Ограничение приема белка с пищей

Сифонные клизмы

Невсасывающиеся дисахариды: лактулоза (нормазе) - сироп, лакцитол (близок к лактулозе , но менее сладкий), лактоза - уменьшают всасывание азота в кишечнике за счет ускорения пассажа пищи по ЖКТ

Для уменьшения продукции аммиака бактериями используют неомицин (плохо всасывающийся антибиотик) и метронидазол.

Эффективность других методов лечения (орницетил, глутаминовая кислота, фалькамин - препарат разветвленных аминокислот) в лечении печеночной энцефалопатии не доказана.

Средства для лечения кровотечений из варикозно

расширенных вен пищевода

Данная патология является наиболее грозным осложнением портальной гипертонии, которая особенно часто встречается при алкогольном циррозе печени.

Тактика лечения заключается в следующем:

Во время ранней эндоскопии проведение склеротерапии (этаноламин, натрия тетрадецил сульфат, этанол) или перевязки расширенных вен

Остановка кровотечений из варикозно-расширенных вен:

вазопрессин (сосудосуживающий эффект и снижение давления в портальной вене)

нитроглицерин в/в для снижения ПЭ вазопрессина, связанных с его сосудосуживающим действием (нитроглицерин и сам может снизить давление в портальной системе)

комбинация вазопрессина и нитроглицерина позволяет остановить кровотечение примерно у 1/2 больных с портальной гипертензией

октреотид (сандостатин) - синтетический аналог соматостатина, в последнее время стали использовать для остановки кровотечений; эффективность - 65% (сопоставима со склеротерапией)

комбинация: октреотид + склеротерапия

Профилактика повторных кровотечений:

адреноблокаторы (хотя вопрос о целесообразности их применения остается спорным - частота кровотечений снижается, однако благоприятного влияния на смертность больных не выявлено)

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА И ПЕЧЕНЬ

Проблемы, возникающие на уровне тендема ЛС-печень весьма актуальны, что обусловлено рядом причин:

а) печень - основной орган биотрансформации ЛС, причем часть из них подвергается биологической инактивации, а часть - превращается в метаболиты, обладающие биологической активностью или даже токсичностью

б) печень подвергается воздействию ЛС в значительно более высоких концентрациях, чем другие органы, особенно после перорального приема

Отсюда вытекают 2 важных вывода:

ЛС могут оказывать прямое повреждающее влияние на печень или иным образом воздействовать на ее функции.

Заболевания печени могут отражаться на ФД и ФК ЛС.

ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ ЛЕКАРСТВЕННОГО ГЕНЕЗА

Предсказуемые, дозозависимые повреждения печени:

а) Непосредственные повреждения клеток печени ( гепатоцеллюлярные) - зависят от дозы:

ацетоминофен (парацетомол) - в больших дозах ( более 1,5 г/сут)

салицилаты (более 2 г/сут)

тетрациклины (более2 г/сут)

метотрексат (более 1,5-2 г/сут)

азотиоприн

препараты железа

б) Нарушение метаболизма и экскреции билирубина: наблюдается желтуха на фоне минимальных изменений функциональных тестов

препараты мужских половых гормонов и аноболические стероиды

рифампицин

фузидин натрия

контрастные средства для холецистографии

Непредсказуемые, независимые от дозы поражения печени

Частота их не высока и проявляются чаще всего общими для аллергии признаками: лихорадка, артралгия, кожная сыпь, лимфоаденопатия.

Клинически протекают по разному:

а) острый гепатоцеллюлярныей некроз : галотан, карбомазепин, натрия вальпроат, фенобарбитал, ниаламид, индометацин, ибупрофен, изониазид, ПАСК, СФА, метилдопа, хинидин

б) хронический активный гепатит: метилдопа, изониазид

в) холестатический гепатит: фенотиазины (аминазин), хлорпропамид

Другие лекарственные поражения печени

Синтетические андрогены и контрацептивы для перорального приема при длительном приеме (более 5 лет) провоцируют развитие доброкачественных опухолей печени, повышается также риск возникновения гепатоцеллюлярной карциномы,

хотя абсолютная величина ее не велика.

ИЗМЕНЕНИЯ ФК И ФД ПРЕПАРАТОВ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИИ ПЕЧЕНИ

Изменения ФК

Факторы, влияющие на изменения ФК при заболеваниях печени:

снижение метаболической функции печени

недостаточное снабжение гепатоцитов кровью на фоне портально-системного шунтирования

снижение связывания ЛС с белками крови на фоне гипопротеинемии

потеря эффективности ЛС в результате их попадания в асцитическую или отечную жидкость

Изменения ФК препаратов зависят от особенностей их биотрансформации в функционально неизмененной печени:

а) ЛС, быстро метаболизирующиеся в печени - при циррозе печени значительно увеличивается системная биодоступность таких препаратов, как пропранолол, лабеталол, пентазоцин и др.

б) ЛС, медленно метаболизирующиеся в печени - при заболевании печени удлиняется Т 1/2 таких препаратов как диазепам, лоразепам, фенобарбитал, теофиллин, клиндамицин и др.

Изменения ФД

Эти изменения при патологии печени могут быть обусловлены:

изменением реакции эффекторных клеток в тканях

нарушением водно-электролитного баланса с задержкой натрия, асцитом и отеками

Эти факторы изменяют реакцию организма на ЛС и поэтому требуют модификации их применения:

а) опиодные аналгетики могут провоцировать коматозное состояние

б) натрия вальпроат может провоцировать гепототоксичность

в) НПВС могут провоцировать задержку натрия и повышать риск ЖКТ-кровотечений

г) калийнесберегающие диуретики могут провоцировать развитие комы

д) запоры, развивающиеся на фоне применения аллюминий - или кальцийсодержащих препаратов, предрасполагают к развитию энцефалопатии

е) контрацептивы могут провоцировать холестаз

ж) метформин может вызвать молочно-кислый ацидоз

з) бутамид и хлорпропамид могут вызвать гипогликемии.

ЛЕКЦИЯ № 7

Клиническая фармакология противогипертенизивных средств

В возрасте 20-60 лет около 15-20% населения страдает артериальной гипертензией (АГ), т.е. когда артериальное давление (АД) составляет 140/90 мм. рт. ст. и выше. Среди АГ на долю гипертонической болезни (ГБ) приходится более 80% всех случаев. ГБ дает как специфические осложнения (геморрагический инсульт, кровоизлияние в сетчатку), так и органо-неспецифические последствия (гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ), ишемия миокарда, сердечная недостаточность (СН). В настоящее время ГБ очень редко приводит к хронической почечной недостаточности (ХПН).

В лечении ГБ имеются следующие проблемы:

почти у половины больных ГБ протекает доброкачественно;

у 40% имеют место спонтанные ремиссии;

у 80% с легкой и умеренной ГБ, наблюдается плацебо-эффект;

сложность патогенеза ГБ, что послужило основанием для некоторых исследователей выдвинуть тезис о том, что ГБ (эссенциальная гипертония) - это сборное понятие.

Статистика доказывает, что лечить ГБ необходимо. Противогипертензивная терапия по данным обзора литературы на 1991 г на 42% уменьшает частоту инсультов и на 14% - инфаркта миокарда. Последнее отчасти объясняется тем, что некоторые противогипертензивные средства (ПГС) усугубляют нарушение липидного обмена, что способствует быстрому прогрессированию ишемической болезни сердца (ИБС). В то же время по данным И.К. Шхвацабая адекватную терапию получают не более 24% больных ГБ. Интересен следующий факт: в конце 80-х годов по данным немецких ученых 25% людей получали бесполезную ПГ- терапию, вследствие нарушений правил ВОЗ по изменению АД. В Швейцарии выявлено, что в первый год больные ГБ не выполняют назначение врача в 11-15% и на второй - 16-25%.

По нашим и литературным данным в лечении ГБ наблюдаются следующие недостатки:

отсутствие поиска и коррекции факторов риска, вместо этого ранняя фармакотерапия (ФТ) ПГС, пренебрежение гигиеническими мероприятиями;

нет должного взаимопонимания между врачом и пациентом, что ведет к необоснованным перерывам в лечении, ранняя отмена, самостоятельная замена и т. д.;

неадекватный выбор препарата, а также режим его дозирования;

отсутствие должного контроля за эффективностью ПГС;

раннее необоснованное назначение комбинаций;

стремление к быстрому и значительному снижению АД, что способствует дискредитации ПГТ, фиксирует более высокий уровень т.н. «рабочего давления».

Фармакологические цели лечения:

снижение общего периферического сопротивления (ОПС);

снижение сердечного выбора через прямую блокаду симпатических влияний на сердце или косвенно через уменьшение пост- и преднагрузки;

снижение объема циркулирующей крови (ОЦК);

выравнивание суточного чрезмерного колебания АД, особенно по утрам.

Клинические цели лечения:

увеличение продолжительности жизни больных;

улучшение качества жизни;

предупреждение сосудистых катастроф (инсульта, инфаркта миокарда).

Современная классификация ПГС включает ЛС:

снижающие активность симпатической нервной системы (СНС);

увеличивающие диурез;

блокирующие ренин/ангитензинальдостероновую систему (РААС);

прямо воздействующие на резистивные сосуды (эффекторный орган).

Ряд ПГС имеют перекрестное действие.

Современные клинико-фармакологические требования к ПГС:

существенно снижать или нормализовать АД без нарушения качества жизни;

не вызывать постурательной гипотензии (чаще называют ЛС, которые еще обладают венодилататорной функцией - ИАПФ, празозин);

иметь длительный И-50 (нивелируются суточные колебания АД и сохраняет эффект утром, когда наиболее часто развивается острая ишемия миокарда или головного мозга);

уменьшать ГЛЖ, способствовать регрессу гипертрофии сосудов, кардио- и нефропротекторное действие;

не нарушать липидный и углеводный обмены: т.е. снижать факторы риска ИБС;

не активировать СНС или РААС;

не вызывать привыкания;

удобен в применении;

относительно дешев.

Следует дать дополнительный комментарий относительно требования к ПГС относительно уменьшения ГЛЖ и гипертрофии сосудов. Интересны два факта. 1. Чем больше ГЛЖ, тем больше риск внезапной смерти. 2. Между АГ и ГЛЖ нет прямой связи, имеются работы, указывающие на то, что в семье с ГБ у некоторых членов ГЛЖ выявляется раньше, чем выявляется повышенное АД. 3. Уменьшение гипертрофии сосудов ведет к увеличению органного кровотока.

На сегодняшний день ближе всего этим требованиям соответствует ингибиторы ангиотензин превращающего фермента (переводит неактивный ангиотензин I в II, но с 1996 г некоторые ученые указывают на блокаторы ангиотензиновых рецепторов.

Далее представляем некоторые вопросы ФД и ФК отдельных ПГС, которые мало известны. При назначении ингибиторов СНС желательно соблюдать общие правила:

начинать лечение с малых доз (1/2 дозы приводимой в справочнике) из-за чрезвычайно большой вариабельности чувствительности к этим ЛС;

эффект ожидать не ранее 4-6 дня (истощение запасов катехоламинов или блокировка достаточного количества адренорецепторов);

отменять препараты постепенно для профилактики синдрома отмены (прежде всего это касается клонидина, АБ).

Сохраняет популярность среди населения клонидин. В последнее время многие ученые этот препарат включают в препараты I ряда в лечении ГБ. Известно, что клонидин снижает АД через стимуляцию -2 адренорецепторов (АР) подкорки, несущие тормозную функцию, не исключается через активацию стресс лимитирующей системы. В последние годы расширилось наше представление о механизме гипотензивного действия клонидина. Так, имеются сведения, что он снижает АД через повышение активности предсердного натрийуретического фактора (ПНУФ) и блокады синтеза вазопрессина. Неясно, это первичный или опосредованный эффект, а именно через блокаду -2 АР. Выявлено, что клонидин обладает токолитическим и аналгезирующим эффектом. Клонидин может нарушать углеводный обмен. Имеются данные, объясняющие данное нарушение. Клонидин через гипотоламус увеличивает соотношение соматолиберинов - соматостатинов, что ведет к увеличению контринсулярного соматического гормона. Клонидин блокирует выработку инсулина. У лиц с сахарным диабетом I типа на фоне введения инсулина клонидин может вызвать гипогликемию из-за неполноценной адренергической реакции на инсулиновое снижение глюкозы в крови.

Клонидин часто вызывает чрезмерный седативный эффект, сухость во рту, импотенцию, способен задерживать жидкость, часто дает синдром Ребаунда (после отмены препарата резкое повышение АД), нет поддерживающей дозы. Препараты II поколения гуанфацин имеет более продолжительный Т-50 и лучше переносится. Применяется один раз в сутки.

В последние годы получены полу селективные (моксонидин) и селективные (рилменидин, тенаксум «Сервье») стимуляторы имидазольных рецепторов продолговатого мозга. Известно, что моксонидин действует на имидазольные рецепторы по сравнению с -2 АР в соотношении 280:30. Седативный эффект и сухость во рту выражены незначительно. Рилменидин вообще не дает последних осложнений. Предполагается, что это перспективная группа ПГС.

Альфаметилдофа является донором ложного медиатора в ЦНС, т.к. вместо норадреналина (НА) в медиацию включается -НА, несущий тормозное действие на СНС. Безопасен у беременных (имеются семилетние наблюдения за детьми, рожденных матерями, принимавшие этот ЛП). Препарат обладает обширным набором ПЭ:

Вследствие избыточного торможения СНС может наблюдаться гипотензивная реакция, чаще у астеников.

Вследствие блокады дофаминовых рецепторов способен провоцировать паркинсонизм, гинекомастию и галактерию из-за увеличения пролактина.

Вызывает иммунологические сдвиги: образуются антитела к эпителию желчных ходов (желтуха), к эритроцитам (гемолитическая анемия), а также может наблюдаться лимфоаденопатия (личные наблюдения).

Может дать хелатообразующее осложнение - связываясь с цинком, нарушает вкус.

Вышеуказанное свидетельствует о мало перспективности альфаметилдофа. Неперспективными являются препараты раувольфин и гуанетидин.

АБ более 20 лет остаются препаратами первого ряда в лечении ГБ. Это подтверждено многоцентровыми контролируемыми исследованиями. Действие АБ на рецепторы развивается быстрее и прекращается раньше, чем их гипотензивный эффект. АБ снижает АД по крайне мере благодаря трем механизмам:

вследствие снижения ударного объема (УО) из-за кардиодепрессивного действия из-за блокады 1 АР ;

благодаря блокаде 1 АР юкстагломерулярного аппарата;

через блокаду 2 АР подкорки.

Имеются сообщения, что гипотензивный эффект селективного препарата метопролола обусловлен его влиянием на ГАМ- эргическую систему гипоталамуса. Эталонным препаратом является пропранолол, состоящего из двух энантиомеров. Создание его отмечено Нобелевской премией. АБ являются структурными аналогами катехоламинов. (КА) и они селективно обратимо блокируют 1 и 2 АР , лигандами которых являются соответственно НА и А. В последнее время описывают 3 , являющийся термогенным рецептором. К настоящему времени можно выделить три поколения АБ:

Блокаторы АР.

Блокаторы и АР (лабетолол, карведилол, проксодолол).

Блокаторы 1 и , стимуляторы 2 АР (деливалол).

Последнее поколение АБ показано при сочетанной кардиальной и бронхообструктивной патологии. Препараты второго поколения обычно используются для купирования гипертонических кризов, нивелируя компенсаторное сужение сосудов, которое возникает за счет преобладания активности АР при применении чистых АБ. АБ имеют различную -блокирующую активность. Если принять этот эффект пропранолола, за 1, то пиндолол 15-40, надолол и бетаксолол (локрен) 3, окспренолол, тимолол 2, у алпренолола, атенолола и талинолола активность такая же как и у эталонного -блокатора, у остальных ЛС она ниже единицы от 0,2 (лабеталол) до 0,1 (метопролол, ацебутолол, соталол) и ниже (0,04 нифеналол).

Липофильные АБ - алпренолол, метопролол, окспренолол, пропранолол, талинолол; гидрофильные - атенолол, соталол, надолол; липогидрофильные - ацебуталол, пиндолол, целипролол. Липофильные хорошо всасываются в ЖКТ и метаболизируются в печени. Имеют короткий Т-50. Гидрофильные практически не метаболизируются в печени и выводятся через почки, Т-50 6-24 ч. Липидгидрофильные АБ метаболизируются в печени и выводятся почками.

Наиболее перспективными являются кардиоселективные ЛП, обладающие пролонгированным действием: атенолол, ацебутолол, бетаксолол, метапролол и талинолол. На втором месте стоят неселективные -блокаторы пролонгированного действия (надолол). Третья группа - препараты с ВСА (пиндолол, окспренолол), которые можно использовать при снижении функции миокарда

Ряд АБ кроме бета блокирующего эффекта имеет ряд дополнительных фармакологических свойств, имеющих то или иное клиническое значение. Прежде всего это наличие частичного агонистического эффекта, обусловленного дополнительной химической группой в боковой цепи. Это своеобразный адренергический кардиомодулятор. В состоянии покоя включается агонизм и бета зависимые функции доводятся до физиологического уровня, а при физической нагрузке срабатывает антагонистический эффект. Такие АБ предпочтительно назначать больным с наклонностью к брадикардии, при небольшой степени СН, они не нарушают липидный обмен. При стенокардии напряжения следует избегать их назначения. Некоторые АБ ( пропранолол, ацебутолол) обладают дополнительно мембран стабилизирующим действием, но особых преимуществ в лечении аритмии по сравнению с другими АБ не выявлено. Известно, что альфа изомер пропранолола, лишенный бета блокирующего действия, обеспечивает снижение подвижности сперматозоидов и применяется в качестве вагинального контрацептива.

Различают селективные и неселективные АБ. Первые имеют большой аффинитет к -1 АР, вторые примерно одинаково действуют на -1 и -2 АР. Селективность является относительным понятием и при увеличении дозы она теряется.

Неселективные АБ в большей степени снижают АД. Селективные назначают там, где имеются исходные нарушения функции -2 АР (обструкция бронхов), сахарный диабет, нарушения периферического кровообращения, дискенизия полых органов, третий триместр беременности) и то в умеренной дозировке. В настоящее время изучается влияние АБ на гемостаз, пока согласованного ответа нет. Перспективные препараты: атенолол и особенно бетаксолол (локрен). Имеются публикации, что у курильщиков АБ не эффективны для лечения ГБ. Перспективные препараты: атенолол и особенно бетаксолол (локрен). Особенности ФК:

Т-50 15-29 ч (назначается 1 раз в сутки;

быстрое всасывание и высокая биодоступность (85-90%);

незначительный уровень пресистемного метаболизма;

монотерапия ГБ дает эффект в 80%;

эффект выше чем у атенолола, метопролола.

АБ снижают ГЛЖ через свободно радикальные процессы, перекисное окисление липидов, уменьшению гиперкатехоламинемию, а ИАПФ - через нейрогормоны, норадренолин, адреналин, РААС.

Все ПЭ АБ можно разделить на две группы:

ПЭ, обусловленные избыточной блокадой -1 АР: а)брадикардия (при ГБ наличие ее до лечения не является противопоказанием для назначения АБ, т.к. брадикардия относительно устойчива к этим ЛС вследствие снижения компенсаторных реакций); б)замедление атриовентрикулярной проводимости (АВ) и наличие даже блокады I степени является абсолютным противопоказанием к назначению АБ, т.к. происходит перевод неполной в полную АВ блокаду с синдромом Морганьи-Эдемс-Стокса; в)снижение сократимости миокарда - нарастание СН; г) возникает синдром отмены из-за увеличения плотности АР при применении АБ; д)нарушение липидного обмена БАБ без частичного агонизма.

Все остальные ПЭ объясняются блокадой -2 АР: а)наблюдается усиление обструкции бронхов; б)может усилить нарушение моторной функции ЖКТ; в)усиливают нарушение периферического кровообращения. При этой патологии имеет место гиперреактивность АР и блокада -2 еще более усиливают активность первых; г)способствует преждевременным родам в третьем триместре; д)нарушение углеводного обмена неселективными АБ.

При сахарном диабете I типа АБ могут вызывать гипогликемию вследствие подавления распада гликогена в печени вследствие выключения активации фосфорилазы адреналином в ответ на инсулиновую гипогликемию. При сахарном диабете II типа АБ способны вызвать гипергликемию из-за усиления нарушения продукции инсулина поджелудочной железой; е)центральные ПЭ в виде угнетения ЦНС, появление бреда, галлюцинаций, кошмарных сновидений наблюдаются обычно у пожилых лиц, при приеме больших доз жирорастворимых АБ (пропранолол, окспренолол, алпренолол).

Необходимо помнить, что при длительном применении пропранолола увеличивается его биодоступность из-за снижения метаболизма в печени вследствие снижения артериального печеночного кровотока или насыщения ферментных метаболических систем гепатоцита. Требует подтверждения и факт увеличения выделения эндотелием сосудов оксида азота при применении неселективных АБ.

Многоцентровые программированные исследования показали, что салуретики подобно АБ удлиняют жизнь и снижают риск осложнений ГБ. Различают диуретики по Т-50 короткого (петлевые), среднего (тиазиды) и длительного действия (гигротон).

Еще совсем недавно американские ученые для лечения ГБ в 70% использовали салуретики. Достоинства салуретиков в лечении ГБ:

доступность и недорогие;

удобны в применении;

редко дают постуральную гипотонию;

не наблюдается привыкания.

Препараты с коротким Т-50 мало пригодны для длительного лечения ГБ, их используют для купирования гипертонического криза или для коррекции задержки жидкости рядом других ПГС. Положительным свойством фуросемида при ГБ является увеличение почечного кровотока, снижение содержания кальция в резистивных сосудах, тем самым уменьшая их тоническое напряжение, правда, это наблюдается при длительном применении. Для плановой гипотензивной терапии эта группа не является оптимальной из-за короткого Т-50, более выраженной активации ЮГА через химический центр регуляции макула денса (темное пятно) в связи со снижением натрия в этой зоне из-за действия препарата проксимальнее. Во Франции создан гипотензивный препарат индапамид на базе салуретиков, лишенный мочегонного эффекта или он не выражен, а АД снижает через снижение содержания кальция в сосудах. Уменьшает ГЛЖ, не нарушает липидный обмен, принимается 1 раз в сутки.

Для плановой терапии ГБ предпочтение отдается салуретикам со средним (тиазиды, бринальдикс) и продленным Т-50 (гигротон). Гипотензивная доза гидрохлорида 25-50 мг (или даже 12,5 мг). Рекомендуется одно- или двукратный прием в сутки (утром м днем). Диуретический эффект постепенно уменьшается и через 3-5 дней исчезает, а гипотензивное действие нарастает. Если нет эффекта, дозу салуретиков можно наращивать через неделю.

Недостатки салуретиков в лечении ГБ:

не предупреждает стрессовое повышение АД;

не предупреждает и не уменьшает ГЛЖ и тем увеличивает риск внезапной смерти, особенно в сочетании с возможной гипокалиемией, уже имеются исследования показывающие, что гидрохлортиазид уменьшает ГЛЖ;

вызывает ПЭ.

Последнее можно разделить на:

Метаболические нарушения углеводного, липидного (остается предметом дискуссии), пуринового и электролитного обменов.

Гемодинамические - чрезмерное снижение АД.

Редко аллергические (кожные изменения).

Наиболее популярны и широко изучаются ЛС, действующие на РААС.

Эти ЛС можно разделить на:

Ингибиторы юкстагломерулярного аппарата (ЮГА) - селективные (ремикирен, эналкирен и др.) и неселективные (клонидин, АБ, альфаметилдофа и др.).

Блокаторы ангиотензиновых рецепторов в сосудах (лозартан, ирбесартан (апровел), вальсартан (диован)). Старый препарат саралазин является дополнительно частичным агонистом этих рецепторов и дает много ПЭ и сейчас не используется. Лозартен (козаар) назначается по 50 мг 1 раз в сутки. Максимально снижается АД через 6 часов и длится 24 часа. Замедляет прогрессирование диабетической нефропатии, увеличивает экскрецию мочевой кислоты. Усиление эффекта можно получить при сочетании лозартана с гидрохлортиазидом и ИАПФ. Индийские ученые считают, что ингибиторы ангиотензиновых рецепторов в сосудах в лечении ГБ будет основным в текущем десятилетии. В 1996 г в «Ланцете» опубликована статья, где указано, что лозартан на 19% увеличивает массу ЛЖ по сравнению с плацебо.

Антагонисты альдестерона спиронолактон и его активный метаболит канреонат калия вряд ли имеют перспективу. Во-первых, эффективность их не высока, у женщин провоцирует онкопроцессы в половых органах, вследствие чего в ряде от официально запрещен для лечения ГБ у женщин.

Наиболее популярными и изученными является группа ИАПФ. Давно известно, что в патогенезе ГБ играет роль не только СНС, но и РААС. К настоящему времени уже имеются (или проходят апробацию) около 50 ИАПФ. По предварительным данным многоцентровых контролируемых исследований эффективности ИАПФ при ГБ дает обнадеживающие результаты. Исследования заканчиваются в начале следующего столетия. В России такие исследования показали, что каптоприл при ГБ наибольшее влияние оказывал на качество жизни.

Различают активные препараты (каптоприл, лизиноприл) и средства в виде пролекарств. Темикаприл (темикаприлат) выводится с желчью и его можно назначать при ХПН с наклонностью гиперкалиемии, а также трандораприл (гоптен) это ИАПФ 3 поколения. Последний выводится из организма почками и печенью, но при патологии первых функцию экскреции берет второй.

Известно, что ангиотензин II является вазоконстриктором, через стимуляцию синтеза приводит к гипертрофии органов (сердце, сосуды). Действие А-II сопряжено с обменом брадикинина и нейропептидов. Брадикинин препятствует (уменьшает) ГЛЖ при применении рамиприла (вероятно и при применении других ИАПФ). Вместе с тем, уменьшение ГЛЖ возникает и косвенно через снижение АД. Снижение ГЛЖ - это среднесрочная задача лечения, т.к. она увеличивает риск внезапной смерти, инфаркта миокарда, СН. Считают, что ИАПФ обладают не только кардио-, но и ренопротективным действием, возможно через увеличение NО. В последние годы много публикаций посвящено различным клинико-фармакологическим эффектам отдельных ИАПФ. Имеются данные, что они увеличивают образование эндотелием NO, увеличивают кровоток в мозгу, повышают эластичность артерий. В то же время эта группа ЛС не лишена и недостатков. ИАПФ способны задерживать калий (исключение темокаприл), у 15% больных (70% женщины) вызывают кашель за счет накопления в слизистой бронхов кининов (эффективны против кашля НПВС). Каптоприл своей SН группой может связывать цинк и приводит к нарушению вкуса. Считается, что большинство др. ПЭ обусловлены этой группой. В настоящее время идет поиск ИАПФ не дающие кашля. Описаны случаи желтухи, обычно холестатического характера, бронхиальной астмы. Предполагают, что ИАПФ снижают АД не только через снижение А-II, но и за счет блокады эндотелиина (сосудоснижающего фактора). Имеются уже специфические блокаторы эндотелиновых рецепторов.

...