Клиническая фармакология

оксациллин с устойчивостью к -лактамазе, более длительным Т-50 и устойчивостью к кислой среде желудка (резервный А. для лечения стафилакокковой инфекции)

карбенициллин А. с широким спектром действия, действующий на синегнойную палочку, с более длительным Т-50.

Эти средства составили группу пенициллинов 2-го поколения.

Третье поколение - уреидопенициллины, включение фрагмента мочевины расширило спектр действия пенициллина и прежде всего они стали активны против синегнойной инфекции, но чувствительны с -лактамазе.

В н/в имеется комбинированные пенициллины: советский препарат ампиокс (2:1) расчитан с учетом инактивации -лактамазы оксациллином и широким спектром действия ампициллина. Лоуренс и Бенитт указывают, что оксациллин устойчив к -лактамазе благодаря наличию боковой ацильной группы, которая защищает -лактамное кольцо. Исходя из этого, ампициллин не защищен от фермента, а доза оксациллина ниже терапевтической. Поэтому мы не рекомендуем этот препарат тяжелым больным.

За рубежом популярны комбинации амоксициллина с клавулоновой кислотой (амоксиклав, аугментин) и ампициллина с сульбактамом (уназин). Оба компонента этих комбинаций являются частями -лактамного кольца и отвлекают на себя -лактамазу.

Группа цефалоспоринов по сравнению с пенициллином имеет:

более широкий спектр действия

более длительный Т-50

более устойчивы к -лактамазе

реже дают аллергические реакции

они более дорогие

В распоряжении медиков уже имеются 4 поколения этих А.

Первое поколение обладает антистафилакокковой активностью, устойчивых к пенициллину, действуют на стрептококки (исключая энтерококки), гонококк (цефазолин).

Второе поколение тоже действует на стафилококки, а также на эшерихил, протей, клебсцеллу, устойчивы к -лактамазам (цефаклор, цефураксим).

Третье поколение цефалоспоринов имеет более широкий спектр действия чем 1 и 2 и большая активность к грам «-« микроорганизмам, устойчивы к плазмидным -лактамазам (цефатаксим, цефаперазон, цефтазидим и др.).

Четвертое поколение Ц обладают высокий активностью к анаэробным бактериям и к бактериодам, стабильны к плазмидным и хромосомным -лактамазам, хорошо проникают внутрь клетки, где связываются с ПСБ-3 (цефпиром).

Новые -лактамы:

карбопенемы: имипенем. Этот А разрушается протеолитическим ферментом почек и с целью блокады последнего к А присоединен целастатин натрия (тиенам).

Особенности имипенема:

очень широкий спектр действия, универсальный А;

быстрое, интенсивное проникновение через оболочку грам «-« бактерий, т.к. малые размеры молекулы легко приникают через белковые каналы (порины);

устойчив к -лактамазам;

имеет постантибиотический период;

на 30-35% снижает высвобождение бактериями эндотоксина (профилактика эндотоксического шока);

низкая частота развития устойчивости;

отсутствие перекрестной резистентности с др. -лактамаными А.

Показания к имипенему:

множественно устойчивая внутригоспитальная инфекция;

не эффективность эмпирической АБТ и тяжелое состояние пациента, наиболее часто используется в палатах интенсивного наблюдения;

полимикробная инфекция мягких тканей, костей;

внутрибрюшная патология, особенно с нарушенным иммунитетом;

осложненные инфекции мочевых путей, особенно при синегнойной.

Миропенем второй А из этой группы. Ему отдается предпочтение у лиц с риском судорожного синдрома при лечении синегнойной инфекции, устойчивой к имипнему.

Монобактамы (азтреонам или фирм. название Бристоль-азобактам) препарат без тиазолидиновой группы. По мнению некоторых ученых, это единственный А из -лактамов, который можно вводить, если на др. А этой группы в анамнезе был анафилактический шок, но с учетом очень серьезного прогноза его вряд ли это стоит делать. Препарат высокоэффективен против грам «-«, в том числе и против синегнойной палочки. На грам «+» не действует. Устойчив против -лактамаз. Наряду с имипенемом, азобактам является резервным А.

Карбацефемы - лоракортеф действует на грам «+» и «-« микроорганизмы.

АГ применяются трех поколений: первое - стрептомицин, канамицин; второе - гентамицин, сизомицин; третье - амикацин, нетилмицин. АГ первого поколения в общей практике не должны применяться. Канамицин может применяться как резрвынй А. для лечения ТБЦ.

Общие особенности АГ:

быстрое действие;

дозозависимый бактрицидный эффект;

широкий спектр действия;

синергизм с -лактамными А;

высокая эффективность;

низкая степень резистентности;

не высокая стоимость.

Третье поколение (амикацин и производный сизамицина - нетилмицин) назначается при тяжелой гентамицинустойчивой инфекции. Гентамицин используется при аллергии к -лактамным А., для лечения внутригоспитальной инфекции. За рубежом для этих целей применяю Ц. 3 поколение и фторхинолоны, как более безопасные и более эффективные средства. Из-за постантибиотического эффекта нетилмицин используется один раз в сутки, что увеличивает его безопасность. Ингибирует -лактамазу. Слабо действует на стрептококки (особенно гр. Д.).

Из группы тетрациклина переживает «ренессанс» сам тетрациклин:

входит в состав схемы антигелиобактериальной терапии и начал использоваться в качестве базисного ЛС при ревматоидном артрите (блокирует транскрипцию и трансляцию генов метллопротеаз), а также из своей дешевизны применяются для лечения атипичной инфекции (хламидии, микоплазмы).

Большим прогрессом в АБТ явилось создание и внедрение в практику макролидов 2 поколения: полусинтетические, азитромицин из подкласса азалидов (1988 г. «Плива» г. Загреб).

Кларитромицин, рокситромицин, мидекамицин и естественный А - спиромицин. Сравнительная характеристика азитромицина и эритромицина

Показатель	Эритромицин	Азитромицин
Кислая среда	малоустойчив	устойчив
Спектр действия	широкий	более широкий
Токсичность	низкая	еще более низкая
Переносимость	хорошая	лучшая
активность против грам»-« инфекции		в 10-15 раз выше
Концентрация в тканях	после отмены нет	до 5-7 дней сохраняется в тканях

Общие особенности:

длительный Т-50 (прием 1-2 раза в сутки);

накапливается в зоне воспаления, во много раз выше, чем в здоровой ткани;

хорошо переносится.

Для лечения инфекции ДП наиболее оптимальным является азитромицин, действующий на все микробы, вызывающие воспаление, в том числе и на гемофмльную палочку.

Для излечения пневмонии требуется 3 таблетки (8$ США), что дешевле чем использование других А.

По многим параметрам фторхинолоны напоминают А. Делятся на уроантисептики (норфлоксацин) и системные препараты: офлоксацин (таривид), ципрофлоксацин (ципробан), пенфлоксацин (абактал), сод. 2 атома фтора-ломефлоксацин (максаквин), обладающий высокой активностью против туберкулезной палочки и 3х фторированный - флероксацин, тема флоксацин.

Считается, что фторхинолоны являются элитными ПМ ЛС на рубеже двух столетий. На их базе разрабатываются противовирусные, противоопухолевые ЛС.

Особенности:

принимаются внутрь и парентерально

широкий спектр действия

высокая активность

хорошая переносимость

низкий риск развития устойчивых штаммов

отличную проникающую способность в клетку

устойчивы к продуктам распада

имеют длительный Т-50

ингибируют метаб. ферменты в печени (повышают концентрацию теофиллина)

Принципы рациональной АБТ:

устранение всего, что мешает лечению (восстановление дренажа)

обоснование назначения (бактериальная инфекция)

адекватный выбор препарата с учетом специфичности действия, накопления в зоне воспаления, безопасности для больного органа (ткани), предсказуемости переносимости

оценка эффективности в первые 24-48 ч

при отсутствии эффекта правильная замена (с иным спектром, механизмом действия)

продолжительность АБТ через 2-4 дня N температуры отменяется (при урологических заболеваниях дополнительный контроль за содержанием микробов в 1 мм3 мочи - при 104 или выше прием А. продолжается, при сепсисе, инфекционном эндокардите, комплексная оценка критериев отмены)

определение показаний к комбинации АБТ (в первые дни при угрожающих инфекциях, при лихорадке с нейтропенией, инфекционный эндокардит, системная псевдомонадная инфекция)

Для успешной АБТ требуется:

правильно выбранная доза

правильный интервал введения

способ введения при котором биодоступность А. повышается (сейчас ступенчатая АБТ)

достаточная концентрация А, в органах, которые нужно лечить

своевременное начало лечения

достаточная продолжительность лечения, в некоторых случаях больше недели (эндокардит, остеомиэлит) или более месяца (ТБЦ)

При наличии ХПН по степени коррекции А. делятся на 3 группы:

Без коррекции - пенициллин, доксициклин.

Незначительная коррекция: ципрофлоксацин, оксациллин, ампициллин, имипенем, эритромицин, хлорамфеникол, линкомицин.

Значительная коррекция: офлоксацин, тетрациклин, гентамицин.

Коррекция осуществляется путем уменьшения дозы, увеличение интервала между введениями, разные дозы в течение суток, ужесточается контроль за содержанием креатинина в крови (хуже мочевины).

Ошибки врачей при АБТ:

назначение А., без показаний (до 80%)

несвоевременная оценка эффективности

неадекватный выбор препарата

излишнее увеличение продолжительности АБТ

не соблюдение режима дозирования

ПЭ

Аллергические: немедленного типа - анафилактические шок, отек Квинке, крапивница, атопический насморк, бронхиальная астма, цитотоксического (лейкопения), иммунокомплексного характера (пов. температуры, боли в суставах, неуртикарная кожная сыпь, лимфоаденопатия, ув. селезенки, ув. СОЭ).

Токсического характера: ухо и почки (аминогликозиды), печень (рифампицин, тетрациклин).

Суперинфекция (кандидоз ЖКТ, псевдомембранозные колиты - линкозамины).

Перспективы согласно V Европейского конгресса микробиологов и инфекционистов:

создание новых фторхинолонов с улучшенным КФ качествами

создание новых макролидов, лучшие проникающих в восп. ткань

создание карбапенемов и ц-споринов с расширенным спектром действия

создание ингибиторов -лактамаз

совершенствование схем применения.

Клиническая фармакология противовоспалительных средств.

Противовоспалительные средства (ПВС) объединяют различные химические соединения, подавляющие элементы воспаления. ПВС разделяют на быстро- и медленнодействующие. Первые более выражено подавляют эксудативные, вторые - пролиферативные проявления воспаления.

Быстродействующие ПВС подразделяются на нестероидные ПВС (НПВС) и стероидные (ГКС), а медленнодействующие (или базисные, т.к. в большей степени оказывают влияние на элементы патогенеза) включают иммуномодулирующие (4-аминохинолины, препараты золота, тетрациклины и др., препараты вилочковой железы, селезенки, костного мозга, растительные ЛС) и иммунодепрессанты (неселективные: алкилирующие - циклофосфамид и антиметаболиты - псевдоазотистые основания - азатиоприн, а также антагонисты фолиевой кислоты - метотрексат; селективные - циклоспорин А).

В той или иной степени НПВС и ГКС также обладают иммунотропным действием. Так, аспирин активирует ЕКК (естественные киллерные клетки), усиливает продукцию лейкоцитами интерферона.

НПВС - это производные органических кислот. Различают три поколения этих средств: первое - производные салициловой кислоты (аспирин), пирозолоны (анальгин), пиразолидиндиона (бутадион), парааминофенола (парацетамол); второе - все остальные; третье - средства одновременно блокируют оба ключевых фермента обмена арахидоновой кислоты (проходят клинические испытания).

Механизм действия НПВС сводится к блокированию циклоксигеназы (ЦОГ), предупреждая образование медиаторов воспаления (простагландинов, Рg).

Этим механизмом действия объясняются все как положительные, так и отрицательные эффекты НПВС:

ПВ эффект;

жаропонижающий;

анальгизирующий;

антиагрегантный эффект;

восстановление menses при первичной дисменорее;

способствует переношенной беременности и затяжным родам;

гастротоксичность;

аналгетическая нефропатия за счет нарушения внутрипочечного кровообращения;

у гипертоников способны повышать АД (исключая сулиндак и аспирин) за счет подавления депрессорной системы почек (в состав которой входят Рg);

вызывают аллергические реакции типа крапивницы, ринита, астмы и др. за счет переключения обмена арахидоновой кислоты с ЦОГ пути на ЛОТ и образующиеся при этом лейкотриены в 10-100 раз активнее гистамина.

Механизм действия НПВС раскрыл Дж.Вейн. Его открытие включает три положения:

ПВ действие обусловлено подавлением синтеза Рg;

ПЭ связаны также с блокадой синтеза Рg;

чем выше клинический эффект, тем выше его токсичность.

Это иллюстрирует ибупрофен. Так в дозе 0,2х3 раза он хорошо переносится, на ПВ действие весьма низкое. Превращение суточной дозы (0,6-1,2) в разовую резко повысило ПВ эффект и его гастротоксичность.

За эти положения Дж.Вейн получил Нобелевскую премию.

В среднетерапевтических дозах ПВ эффект НПВП располагается: индометацин > диклофенак > пироксикам > напроксен > ибупрофен > аспирин (последний является эталонным препаратом), по аналгетическому эффекту: диклофенак > индометацина > аналгина > пироксикама; по жаропонижающему действию: диклофенак > пироксикам > анальгин > индометацин > напроксен > ибупрофен.

Таким образом, в связи с выше приведенными данными, а также по переносимости приоритет принадлежит диклофенаку.

Анальгин используется для аналгезии и как антипиретик. Способен вызвать анафилактический шок, агранулоцитоз и др. ПЭ. В трех странах мира он запрещен к применению, а в США установлены жесткие ограничения на его использования. Если использование аналгина при остром инфаркте миокарда может быть объяснено профилактикой болевого шока, то применение этого препарата для предупреждения стенокардии не выдерживает критики.

ПВ эффект проявляется к концу недели, а полный - через 2-3 недели. При ночных и утренних болях в суставах, скованности показаны НПВС с длительным Т-50 (пироксикам, напроксен), пролекарства (сулиндак), ретардированные формы (диклофенак - ретард). У детей для снижения температуры тела, при болях предпочтение отдается активному метаболиту фенацетина - парацитамол. В обычной дозировке не токсичен, но превышение дозы в 2-2,5 раза может подобно фенацетину повреждает почки и становится гепатотоксичным. Последнее объясняется тем, что один из его метаболитов обезвреживается путем конъюгации с SН-глютатиона, запасы которого при передозировке парацетамола истощаются и этот метаболит связывется с гепатоцитами с последующим их некрозом.

Наиболее актуальным ПЭ НПВС является их гастротоксичность. Выявлено ряд факторов риска последнего: большая дозировка, длительное применение, параллельный прием ГКС, пожилой возраст пациента, предшествующие заболевания ЖКТ, тип ЛП.

Для профилактики поражения ЖКТ пока нет единого метода, предлагаются следующие:

прием менее гастротоксичных ЛП (ибупрофен, напроксен);

прием ЛП в виде пролекарства (сулиндак);

прием НПВС после еды;

использование таблеток со спецоболочкой; использование углеводных контейнеров (циклодекстран);

введение НПВС минуя желудок (свечи, в/м, в/в);

параллельное применение антисекреторных ЛП и цитопротекторов, наиболее обосновано прием мизопростола (сайтотек) - синтетического аналога РgЕ, стимулирующего образование защитной слизи и обладающих хондропротекторным действием. Фирменный препарат, содержащий диклофенак натрия и мизопростола носит название АРТРОТЕК;

назначение селективных блокаторов ЦОГ-2.

В связи с тем, что НПВС на 100% не подавляют воспаление и обладают ПЭ - идет поиск более эффективных и безопасных ЛС. Биохимики выявили по крайне мере два изомера ЦОГ: СОХ-1, обнаруженный в организме и катализирует образование слизи, регулирует внутрипочечный кровоток, обеспечивает функцию тромбоцитов и СОХ-2. У здоровых лиц обнаруживается лишь следы и индуцируется противовоспалительными факторами, обеспечивает синтез прововоспалительных медиаторов.

Считается, что блокада СОХ-1 вызывает ПЭ НПВС, а блокада СОХ-2 обеспечивает ПВ эффект. Для блокады СОХ-2 предложены набуметон (рефлен), миелоксикам (мовалис), нимесулид и др. Эти ЛС минимально влияют на ЖКТ. В связи с этими данными, Frolich (в модификации) выделяет 4 группы НПВС:

селективные ингибиторы СОХ-1 (малые дозы аспирина);

неселективные ингибиторы СОХ-1 и СОХ-2 (все остальные ЛП);

селективные ингибиторы СОХ-2 (набуметон, нимесулид, миелоксикам);

высокоселективные блокаторы СОХ-2 (целоксиб, флосулид и др.), проходящие клинические испытания.

У лиц, принимающий НПВС на 40-50% уменьшается частота с-ч толстой кишки. В раковых клетках увеличивается СОХ-2, что увеличивает резистентность к апоптозу.

Т.о. селективные ингибиторы СОХ-2 могут проявлять определенную противоопухолевую активность. Есть некоторые перспективы применения их для лечения и профилаткики тромботических осложнений у больных с атеросклеротическим и воспалительным поражением сосудов, т.к. у части пациентов отмечается резистентность к аспирину.

Предложены селенодержащие ПВС-зилеутон. Это ЛС дополнительно обладает иммуномодулирующим за счет селена (активирует ЕКК) и действует как радий протектор. ПВ действие обусловлено блокадой ЛОГ. В связи с тем, что обмен арахидоновой кислоты при бронхиальной астме, ревматоидном артрите и неспецифическом язвенном колите идет преимущественно с образованием лейкотриенов, то зилеутон применяют при этих болезнях. Кроме того, выявлено, что зилеутон способен восстанавливать обоняние.

Клинико-фармакологические требования к НПВС:

селективная блокада СОХ-2;

быстрое и сильное ПВ действие;

иметь длительный Т-50;

не иметь существенных ПЭ.

Ближе всего этому соответствуют набуметон, нимесулид.

По силе ПВ действия приоритет принадлежит ГКС. Этот эффект обусловлен:

торможением транскрипции и трансляции генов интерлейкинов;

торможение транскрипции и трансляции генов металлопротеаз (коллагеназа, стромелизин);

индукцией липокортина (макрокортина, аннексина), белкового в-ва, тормозящего активность фосфолипазы, что в свою очередь тормозит высвобождение арахидоновой кислоты из фосфолипидного комплекса клетки;

подавлением экспрессии СОХ-2.

Выявлено, что при ревматоидном артрите резистентность к ГКС возможна обусловлена образованием антител к липокортину.

ГКС, кроме прямого ПВ действия, оказывают выраженный иммунотропный эффект, что очень важно при иммунозависимом воспалительном процессе. Это действие связано с:

перераспределением лимфоцитов, моноцитов, макрофагов из крови в иммунокомпентные органы;

снижение уровня Ig (вначале за счет усиления катаболизма, а при назначении больших доз и подавление их синтеза).

НПВП и ГКС быстро снижают явления воспаления, но РТГ - изменения СОЭ прогрессирование многих иммунозависимых процессов фактически не поддаются влиянию вышеназванных ЛС. Требуются т.н. базисные средства влияющие более определенно на патогенез з-я. Эти средства индуцируют ремиссию.

Базисные средства:

Производные 4 аминохинолина.

Препараты золота.

Д-пеницилламин.

Цитостатики.

Тетрациклин.

Каптоприл.

Салазо препараты и др.

Для базисных средств характерно:

Медленное подавление клин. симптоматики.

Снижают СОЭ и острофазовые протеины.

Снижают уровень РФ при РА.

Замедляют прогрессирование РТГ-изм.

По некоторым данным в 14% предупреждают деструкцию хряща

Препараты золота и Д-пеницилламин уменьшает смертность больных РА.

Особенности клинического действия:

Медленное поступление клин. эффекта: начало через 2-3 мес; полный - 6 мес. Цитостатики через 4-6 недель.

Абсолютное большинство из них вызывает токсические (часто тяжелые) осложнения и обычно в первые 3 месяца применения.

Лучше других переносятся производные 4-аминохинолинового ряда: хлорохин и плаквенил, но к сожалению, их эффективность наиболее низкая. Врачи чаще их назначают там, где нет четких критериев для назначения др. базисных средств. Препараты соединяются с РНК и ДНК, в результате чего не образуется комплекс ДНК-анти ДНК. Обладает противорадиац. действием, подавляет синтез И-1 из/за внутриклеточного изменения рН, нарушает функции макрофагов. Наиболее популярны препараты золота. Они накапливаются в макрофагах и блокируют их участие в иммунных реакциях. Роль макрофагов сводится к обработке и высвобождению антигена (процессинг) и представление (презентация) его иммунологического фрагмента на своей поверхности Т и В-лимфоцитам.

Препараты Аи дают в 30% ПЭ: кожные, гематологические, нефропатию и др., а в поздний период (после 3 мес.) - ятрогенный фиброзирующий альвеолит. Д-пеницилламин получается при гидролизе пенициллина и в клинике принимается с 1977 г вначале при болезни Вильсона, а затем и в ревматологии. Механизм действия заключается в комплексировании его с медью соедин. ткани, вследствие чего снижается активность коллагеназы и уменьшается образование соед. ткани при РА, СС, ИФА, ЦП. Д- пеницилламин формирует комплексы дисульфидов и тиоловыми структурами в иммунных комплексах (показан при иммунокомплексных заболеваниях: васкулитах).

Предлагается начинать лечение Д-пеницилламином при:

серопозитивном РА

РА с ревматоидными узелками

РА с васкулитом

Считается, что маркером костных эрозий при РА является уровень комплекса Ig А--I антитрипсина. Д-пен., связываясь с Ig А, освобождает -I антитрипсин, который выполняет свою костнопротекторную функцию. ПЭ развивается часто: кожные, ЖКТ расстройства, в т.ч. нарушение вкуса, изменения крови, нефропатия, а малые дозы могут даже вызвать аутоиммунные ПЭ - тиреоидит, миастению.

Еще в конце 40-х годов шведка Шварц предложила для лечения РА сульфасалазин, исходя из тогдашнего понятия о роли кишечной инфекции в развитии заболеваний суставов. В силу различных причин этот препарат не получил должного авторитета в ревматологии. В н.в. препарат переживает свой «ренессанс». Оказалось, что его эффект примерно равен др. БС, но лучше переносится и более доступен. Салазопрепараты блокируют липоксигеназный путь обмена арахидоновой кислоты.

Цитостатики в лечении неонкологических больных - это всегда последняя ступень, это ЛТ отчаяния.

Российским институтом ревматологии разработаны критерии для назначения цитостатиков. Различают Ц. неселективные и селективные. Первые в свою очередь подразделяются на алкилирующие (ЦФ-) - тормозят деление клеток путем алкилирования ДНК, (препятствует ее диспирилизации и репликации) и антиметаболиты - структурные аналоги пуринов (азатиоприн) или фолиевой к-ты (метотрексат). Эффект наступает на 4-6 нед., хорошо переносится при назначении 7.5 мг в нед. Ц. из-за неселективности дают часто ПЭ, обусловленные торможением ДНК в различных клетках и прежде всего где интенсивно идет обновление (кл. крови, ЖКТ). В этом плане лучше всего новый Ц. - циклоспорин А., представляющий циклический полипептид из II аминокислот. Разработан и внедрен фирмой «Сандоз» в 1970-72 г.г. Основной механизм действия блокада синтеза И-й моноцитами и И-2 Т-хелперами )через рецепторные белки-циклофелины.

Преимущества Ц. перед ГКС и др. иммунодепрессантами:

не подавляет способность нейтрофилов к хемотаксису и фагоцитозу

в иммунодепрес. дозах не угнетают костный мозг

сохраняется эффект после отмены

Кратко о ЛС, которые не обрели прочного места в лечении иммунозависимых заболеваний. ЛЕВАМИЗОЛ - первый иммуностимулятор, активирует Т-лимфоциты, прежде всего Т-супрессоры, увеличивает цАМФ. Влияет на макрофаги. В этом плане имеют место лишь исторический интерес, т.к. дает опасные осложнения (агранулоцитоз). КЕМОНТАН (Россия) иммуностимулятор.

Более перспективны препараты вилочковой железы - типопоэтин или селезенки - спленин.Оба они состоят из 49 аминокислот с активным ядром пентапептидом с 32 по 36 положение почти идентичным (разница в последовательности одной аминокислоты). Берлин-хеми создал этот пентапептид из спленина под названием «берлопентин». Препарат ускоряет восстановление изм. Иммунной системы, выступая более в роли иммуномодулятора, в т.ч. при СПИДе. Критерии оценки эффективности в ревматологии: ПБС:

Число воспал. суставов, суставной индекс Рича.

Сила сжатия кисти в мм. рт. ст.

Продолжительность утренней скованности в мин.

СОЭ и СРП и сыв. Амилоидные белки.

Боль (в баллах от 0 до 3).

Клиническая фармакология психотропных средств.

Психотропные ЛС (ПТС) - это большая группа лекарств оказывающих влияние на психические процессы через нейромедиаторные процессы (высовобождение или депонирования, метаболизм медиаторов).

В ЦНС имеется большое количество медиаторов: только возбуждающий - -глютаминовая кислота, только тормозной - -аминомасляная кислота (ГАМК), преимущественно тормозные - дофамин, гистамин, остальные тормозные и возбуждающие в зависимости от места действия. Местом действия ПТС являются глубинные структуры мозга (лимбическая система, ретикулярная фармация, гипоталамус), несущие функции контроля сна и бодрствования, эмоциональной сферы, контроль за вегетативной и эндокринной системами.

В 1952 г. выявлены психотропные эффекты хлорпромазина (аминазина), антидепрессантов в 1957 г., ноотропов в 1970 г. В 1959 г. Stenbach открыл бензодиазепины (хлозепид).

В основу современной группировки ПТС положены рекомендации экспертной группы ВОЗ в 1966 г.

Наиболее важные ПТС:

нейролептики;

седативные;

транквилизаторы;

антидепрессанты;

психостимуляторы;

ноотропы.

В самостоятельную группу нейролептики выделены в 1967 г. В свою очередь среди них выделяют следующие подгруппы (основные):

производные фенатиазина;

-«- бутерофенона (галоперидол, дроперидол);

-«- бензамина (сульпирид или эглонил).

Среди фенатиазиновых производных различают алифатические (хлорпромазин), пиперазиновые (этапиразин, френолон), пиперидиновые (тиоридазин или сонапакс).

Общие клинические свойства нейролептиков:

успокаивающий эффект - снижение реакций на внешние стимулы, подавление чувства страха, ослабление агрессивности;

снижение психомоторной активности;

подавление бреда и галлюцинаций; способствует засыпанию, хотя не обладают снотворным эффектом;

усиливает эффекты снотворных аналгетиков, наркотиков, седативных;

противорвотное действие при рвоте центрального генеза.

Одни нейролептики наряду с антипсихотическим действием дают и седативный эффект (фенатиазины), другие - активирующий (френолон, тиоридазин).

Нейролептики максимально тормозят дофаминовые рецепторы (D-3), а в меньшей степени - адренергические и серотонин эргические и минимально - холин- и гистаминэргические рецепторы. Из-за блокады D-3 наблюдается т.н. «нейролептический синдром»: экстрапирамидные расстройства, подобные паркинсонизму.

Нейролептики применяются для лечения психических и пограничных состояний, нередко используются дополнительные свойства этих ЛС.

Показания:

как противорвотные, противоикотные;

для снижения лихорадки (подавляет центр терморегуляции);

для потенцирования аналгетического эффекта др. ЛС (дроперидол при нейролептианлгезии);

для купирования гипертонического криза (хлорпромазин, дроперидол); для профилактики реперфузионных осложнений тромболитической терапии у больных с инфарктом миокарда;

средства с частичным агонизмом для улучшения настроения, речевой и эмоциональной активности;

сульпирид для улучшения моторики ЖКТ;

для оказания неотложной помощи при психомоторном возбуждении.

Седативные средства в основном растительного происхождения используются при легких или умеренных невротических состояниях. При более тяжелых состояниях или отсутствии эффекта в н/в используют транквилизаторы (транквило - делать спокойным, безмятежным). В отличие от нейролептиков не обладают антипсихотическим действием ( исключение феназепам).

Транквилизаторы обладают:

анксиолитическим (антифобическим) эффектом;

гипнотическим (облегчает сон, усиливает действие снотворных, усиливает наркотическое действие);

миелорелаксантным (за счет центрального механизма снимается напряжение, страх, возбуждение);

противосудорожным действием.

Базовым (эталонным) транквилизатором является диазепам (сибазон). У него выражены все эффекты. У медазепама имеется лишь слабое миелорелоксантное действие. Это дневной транквилизатор. В больших дозах все транквилизаторы обладают всеми 4 эффектами.

По строению транквилизаторы делятся на ряд групп. Главные из них бензодиазепины (БД). Механизм действия БД осуществляется через ГАМК - эргический комплекс, включающий:

БД рецептор (рядом с ГАМК-Р есть аллостерические участки связывания);

ГАМК - эргический рецептор;

ГАМК - трансаминаза;

ГАМК - модулин (белок), регулирующий связывание и сродство рецептора к медиатору.

ГАМК - рецептор представляет гетерогенную единицу: ГАМК-А, сопряжен с хлором и ГАМК-В, сопряжён с СА++. ГАМК-Р состоит из 5субъединиц, имеющие по 2 активных центра, регулирующих поступление хлора внутрь нервной клетки, что увеличивает гиперполяризацию нервной клетки и снижается её возбудимость.

Уже известны некоторые эндогенные модуляторные вещества:

Са++ может действовать непосредственно на конформацию одной из субъединиц или

опосредует эту конформацию путем индуцирования фосфориллирования белка этой субъединицы протеинкиназой;

снижение внутри клеточной АТФ ингибирует ГАМК-Р.

БТ по своим отдельным особенностям разделяются на ряд групп:

с выраженным противотревожным действием: феназепам, диазепам, нозепам

с седативно-гипнотическими свойствами: нитрозепам, триазолам (хальцинон), альпразолам (ксанакс).;

со снотворным: темазепам, квазепам;

с противосудорожным: клоназепам, диазепам;

с миелорелаксантным: феназепам, диазепам, лоразепам;

для лечения мышечной контрактуры - тетразепам.

С учетом их особенностей действия и Т-50 БТ используются для лечения невротических состояний, бессонницы, АГ и аритмии.

Различают транзиторную ( до 2 нед.) и хроническую бессонницу (более 3-4 нед.). Первая может возникать при:

соответствующей окружающей обстановке

смена привычного образа жизни

острые эмоциональные стрессы.

Вторая может быть первичной и вторичной. По ЭГГ различают 5 стадий сна:

I - дремота; II - засыпание; III-IV - стадия медленных волн (глубокий сон); V - стадия быстрых движений глазного яблока.

У пожилых раньше всего изменения затрагивают III-IV стадии, укорачивается их продолжительность и снижение амплитуды, иногда появляется постнатальный полифазный ритм.

Клинико-фармакологические требования к снотворным:

не нарушать физиологию сна

иметь короткий Т-50

не иметь зависимости и привыкания

не вызывать др. существенных ПЭ

не иметь последствия.

Ближе этим требованиям соответствует зопикан (имован) и золпидем. Зопикан структурно отличается от БТ и барбитуратов. Снотворные и седативные эффекты обусловлены высокой специфичностью связывании на рецепторном комплексе ГАМК в ЦНС. Сон наступает быстро. Физиологически его не нарушает. Нет кумуляции и последствия.

Действуют на БТ-Р, седативного эффекта днем нет, минимум зависимость и синдрома отмены. Врач обязан выявить факторы, мешающие сну и начать лечение с немедикаментозных мероприятий.

Нарушение сна у пожилых лиц лечат БТ, т.к. барбитураты угнетают ДЦ во сне, при наличии храпа и апноэ нельзя БТ, а рекомендуется кломипрамин (анафранил), при синдроме «беспокойных ног» хороши БТ, особенно клоназепам и -допа, при бессоннице на фоне церебрального атеросклероза - гипностики ( Т) или седативные антидепрессанты в сочетании с церебровакулярными ЛС, при кошмарных сновидениях с реакцией ВНС показан тиоридазин, в отдельных случаях при хронической бессоннице включают нейролептики.

ПЭ нередко носят парадоксальный характер. Дробное назначение ЛП повышает эффект. Практикуется прерывистый прием (не чаще 3х раз в неделю) и не более 4 нед.

При ранней бессоннице (плохое засыпание) показаны БТ с Т-50 до 6 ч. - триазолам, мидазолам (дормикум), бротизолам (лендормин). При средней бессоннице (поверхностный, прерывистый сон) показаны ЛП с Т-50 6-12 с - темазепам (нормисон), лорметазепам (ноктамид), тазепам (оксазепам), феназепам. При поздней бессоннице (короткий сон) назначают ЛП с Т-50 свыше 12 ч. - нитрозепам (радедорм, эуноктин), флуразепам, флунитразепам (рогипнол).

ПЭ БТ:

синдром отмены

развитие зависимости

последствие

увеличивается внутриглазное давление из-за усиления секреции влаги глаза

низкий DLS - (показан флумазенил, который селективно стимулирует этот центр).

АНТИДЕПРЕССАНТЫ. По механизму действия делятся на две группы: ингибиторы МАО (применяются редко) и блокаторы редепонирования моноаминов т.е.

По клиническому эффекту А подразделяются на три группы:

Угнетают психосоматику (седативное действие), обладают анксиолитическим эффектом. 2.Устраняют депрессию и нормализуют настроение. 3. Активируют психосоматику.

В соматической клинике обычно используются средства первой группы: амитриптилин и тразодон. Первый назначают при возбуждении и боязливости. Седативный эффект наступает через несколько дней, а антидепресантный через 2-3 нед. Из-за своего антихолинэргического действия препарат вызывает сухость во рту, нарушение аккомодации, повышает внутриглазное давление, нарушает мочеиспускание у мужчин с ДГПЖ, может нарушать мышление. Неблагоприятно взаимодействует с нитратами.

Тразодон (триттико), флуокситин является селективными ингибиторами обратного захвата серотонина. В начале лечения может быть специфический синдром возбуждения с увеличением опасности суицида.

Психостимуляторы блокируют обратный захват моноаминов, но дополнительно усиливают их высвобождение из стабильного нейтрального резерва.

Показания: астения, абстинентный синдром, в педиатрии при задержке умственного развития, адинамии, энурез.

При неясной астении необходимо помнить о вирусном заболевании - синдром хронической усталости. Предложен ЛП для лечения его - enerion 0,2 №20 - селективный противоастенический препарат.

Психостимуляторы делятся на 4 группы:

Производные фенилакиламинов (фенамин, первитин) (в н/в не применяются).2. Производные фенилалкилсиндомина (сиднокарб)3.Производные метилксантина (кофеин).4. Производные имидазола (этимизол), бемерид, камфора, кордиамин, лобелин, цититон.

По преимущественному месту действия:

на ЦНС первые три группы

на с/мозг: стрихинин, секуренин

на ДЦ: лобелин, цититон, этимизол

на с/с центр: кордиамин

на НТМ и подкорку - бемегрид

НООТРОПЫ. В 1972 году Журждеа предложил термин ноотропы: от греческого «nove» мышление, разум, «тропы» - стремление, сродство.

Эти группы ЛС улучшают ассоциативные связи в ЦНС. Действие осуществляется ч/з ГАМК - эргическую систему. Ноотропил (пироцетам) рассматривается как циклический аналог ГАМК (метаболизм иной).

Показания:

в неврологической практике

в психиатрии

в геронтологии

в педиатрии

при абстиненции

как иммуномодулятор (пока по науке)

Аминолон и оксибутират натрия это ГАМК - эргические ЛП, кроме тормозного действия обладают антигипоксическим эффектом.

Цереброваскулярные средства. А. неселективные: но-шпа, папаверин. При парентеральном введении могут снижать АД, что уменьшает перфузию мозга. Осуществляет «обкрадывание» мозга за счет расширения неповрежденных (или мало) сосудов и из-за раскрытия артериовенозных шунтов.

При нарушении могзового кровообращения папаверин и но-шпа должны применяться с осторожностью.

Преимущественно селективные:

АК - циннаризин, флунарзин.

Блокаторы ФДЭ - производные барвинка винпоцетин (кавинтон).

Блокаторы -АР: редергин ( из алкалоидов спорыньи), ницерголин (сермион).

Дополнительно они оказывают метаболическое действие, а также действуют на периферическое кровообращение.

Размещено на Allbest.ru

...