Аутоиммунные проявления у больных вирусными гепатитами

медиана

мин:макс

73,1

52:80,6

35,5

23,6:56

26,5

21:49,8

1,3

0,5:2,7

13

4:25

2,6

2:4

13,5

7,4:24

12,1

6,2:23

32,2

17,5:39

перипортальные некрозы

5 баллов

медиана

мин:макс

68,5

53:77

37,8

31:47,5

29,5

27:38

1,1

0,7:1,2

13,8

11:27

2,3

0,2:4,8

10,2

8:15,6

6,3

3:9,6

33,6

29:38

контроль

медиана

мин:макс

70

43:97

42,5

25:60

29,5

12:47

1,75

1,3:2,3

15

7:23

2,5

0:5,5

11

5:17

10,5

2,5:18,5

32

16:48

Таблица 35. Субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови в сопоставлении с выраженностью внутридольковой дегенерации

Содержание в %	CD3	CD4	CD8	ИР	CD16	CD25	HLADR	CD20	CD38
внутридольков дегенерация 1 балл	медиана мин:макс	67,6 57:88,7	35,5 22:45,8	31 24:49,8	1,09 0,5:1,6	14,5 5,8:27	3,5 2:6,9	11,1 7,4:16	8,2 6,2:12	27,5 20:37,3
внутридольков дегенерация 2 балла	медиана мин:макс	72,5 48:83,8	37 24:49	29 23:43,3	1,1 0,6:2,4	8 6:25	3,6 0,5:6,9	14 8:20	12 3:18	25 17,5:39,1
внутридольков дегенерация 3 балла	медиана мин:макс	57 52:77	33 21:47	27 22:30,8	1,23 0,95:1,7	12 7:25	2 0,5:8,7	12 5:24,9	12 7:23	24,8 22:39
Внутридольков Дегенерация 4 балла	медиана мин:макс	73 62:77	44,3 33:56	26 21:32	1,55 1,2:2,7	11 4:15,5	2,3 0,2:4,4	13,7 8:22	12,8 3:18	33,6 29:38,2
контроль	медиана мин:макс	70 43:97	42,5 25:60	29,5 12:47	1,75 1,3:2,3	15 7:23	2,5 0:5,5	11 5:17	10,5 2,5:18,5	32 16:48



Таблица 36. Субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови в сопоставлении с выраженностью портального воспаления

Содержание в %	CD3	CD4	CD8	ИР	CD16	CD25	HLADR	CD20	CD38
портальное воспаление 1 балл	медиана мин:макс	62 57:88,7	34 30:45,8	29,5 24:40,7	1,1 0,9:1,6	12 7:27	3 0,2:6,9	10,8 5:16	7 3:19,5	27,5 20:39,1
портальное воспаление 2 балла	медиана мин:макс	67 57:77	37 22:49	28 23:40	1,1 0,7;2,4	12 6:19	2 0,5:5	12 8:20	7 3:18	23 18,5:27
портальное воспаление 3 балла	медиана мин:макс	69,5 48:80,6	30 21:47	27 22:43,3	1,1 0,6:1,7	12 6,6:25	3,2 0,5:6,9	14 12:24	12 7:23	27 17,5:34,3
портальное воспаление 4 балла	медиана мин:макс	72,1 52:77	39,2 23,6:56	28,9 21:49,8	1,3 0,5:2,7	14,6 4:25	4,2 2:8,7	13,7 7,4:24,9	12,7 6,2:18	37,8 24,6:39

Таблица 37. Субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови в сопоставлении с выраженностью фиброза

Содержание в %	CD3	CD4	CD8	ИР	CD16	CD25	HLADR	CD20	CD38
фиброз 0 баллов	медиана мин:макс	79,5 65:88,7	42,7 27:45,8	38,4 23:40,7	1,1 0,9:1,5	7,9 5,8:12	4,8 2:6,9	11,2 8:16	7,8 5,8:19,5	29,5 25:39,1
фиброз 1 балл	медиана мин:макс	59,5 48:80,6	33 21:49	27,5 22:43,3	1,2 0,6:2,4	15,1 6,6:27	3 0,5:8,7	12 5:24,9	12 3:23	25 17,5:39
фиброз 2 балла	медиана мин:макс	75 73:77	37 32:44	33 26:40	1,2 0,9:1,1	7 6:9	2 1:4	16 12:25	15 12:19	27 21:38
фиброз 3 балла	медиана мин:макс	74,1 62:77	37,8 23,6:56	29,5 21:49,8	1,3 0,5:2,7	13,8 4:24,9	4 0,2:4,4	10,2 7,4:15	7,9 3:18	37,3 29:38,2
Контроль	медиана мин:макс	70 43:97	42,5 25:60	29,5 12:47	1,75 1,3:2,3	15 7:23	2,5 0:5,5	11 5:17	10,5 2,5:18,5	32 16:48

У больных во всех группах выявлена тенденция к снижению содержания натуральных киллеров (NK-клетки), Т- хелперов периферической крови (CD4+ лимфоцитов) на фоне повышения содержания субпопуляции Т-лимфоцитов (CD3+) у больных с минимальным уровнем гистологической активности и с отсутствием перипортальных некрозов и фиброза. У большинства больных наблюдается снижение содержания лимфоцитов, несущих маркер CD38+ ,по сравнению со здоровыми донорами. Наиболее выраженные изменения, установленные при высоком уровне гистологической активности, характеризуются снижением относительного содержания субпопуляций лимфоцитов CD3+, CD4+, CD16+, CD20+, CD38+ и HLADR+ и иммунорегуляторного индекса. Характер изменений у больных с 4 баллами портального воспаления носит несколько иной характер и сопровождается увеличением количества В-лимфоцитов периферической крови (CD20+) и лимфоцитов, экспрессирующих активационные молекулы CD25, CD38, HLADR, что отражает формирование аутоиммунных нарушений по мере нарастания некротических процессов в паренхиме печени. Натуральные киллеры являются основными эффекторами врожденного иммунитета и наряду с нейтрофилами представляют первую линию обороны от чужеродных агентов, обеспечивая реализацию иммунных реакций еще до развития приобретенного иммунитета. Таким образом, снижение у всех больных содержания лимфоцитов, экспрессирующих маркеры CD4+ и CD16+, свидетельствует о недостаточности клеточного звена иммунитета, что подтверждается в работах многих отечественных и зарубежных исследователей (Chang K.M. et al. 2001, Покровский В.И., Непомнящих Г.И., Толоконская Н.П. 2003). В свою очередь снижение у всех больных содержания лимфоцитов, экспрессирующих маркеры CD4+ приводит к нарушению подавления активности аутореактивных Т-клеток и реализации аутоиммунных проявлений.

Описанные изменения наблюдаются на фоне повышения содержания субпопуляции лимфоцитов CD3+ (субпопуляция Т-лимфоцитов) на начальной стадии развития патологического процесса в печени - у больных с минимальным уровнем гистологической активности (1-3 балла), у больных с отсутствием перипортальных некрозов (0 баллов) и у больных с отсутствием фиброза (0 баллов). Повышение содержания лимфоцитов CD3+ периферической крови может быть отражением активации приобретенного иммунитета в процессе формирования специфического иммунного ответа. Однако уже на начальном этапе наблюдается снижение субпопуляции CD4+ лимфоцитов периферической крови, участвующих в развитии клеточного иммунного ответа и являющихся продуцентом IL-2 - неспецифического сигнала для формирования специфического клона цитотоксических лимфоцитов (CD8+) (Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. 2000, Никитин В.Ю., Жданов К.В. 2004). Во всех группах больных отмечается снижение иммунорегуляторного индекса, который в настоящее время рассматривается как важнейший показатель иммунодефицита, а у больных с высоким уровнем гистологической активности и в группе больных с выраженностью перипортальных некрозов 5 баллов снижение иммунорегуляторного индекса носит достоверный характер по сравнению с контрольной группой. Сходные данные были получены и в исследованиях других авторов (Комарова Д.В., Цинзерлинг В.А. 1999, Chang K.M. et al. 2001, Hempel G., Galle P.R. 2000). У большинства больных наблюдается снижение содержания лимфоцитов, несущих маркер CD38+ по сравнению со здоровыми донорами. Поверхностная молекула CD38+ экспрессируется на активированных Т- и В- лимфоцитах и снижение содержания этой субпопуляции лимфоцитов отражает нарушение процессов активации и пролиферации лимфоцитов .

Наиболее выраженные изменения найдены нами при высоком уровне гистологической активности, когда наблюдается не только снижение субпопуляций лимфоцитов, отвечающих за развитие клеточного иммунного ответа (CD3+, CD4+, CD16+ лимфоцитов) и иммунорегуляторного индекса, но и снижение содержания лимфоцитов CD20+, отвечающих за развитие гуморального иммунитета, а также снижается содержание активационных молекул CD38+ Снижение содержания. CD38+ может приводить к нарушению представления антигена, что в конечном итоге препятствует развитию приобретенного иммунитета. Другой характер изменений наблюдается у больных с 4 баллами портального воспаления, когда увеличивается количество В-лимфоцитов периферической крови (CD20+) и лимфоцитов, экспрессирующих активированные молекулы CD25+, CD38+, HLADR+, что является предпосылкой для развития аутоиммунных проявлений.

Следовательно, у большинства обследованных больных нами выявлена тенденция к изменению содержания субпопуляций лимфоцитов периферической крови, отвечающих за развитие клеточного иммунного ответа, что, возможно, имеет решающее значение в развитии длительной персистенции вируса и хронизации вирусного гепатита (Соколов Е.И. 1998, Ferrari C. et al. 1999).При изучении субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови по каждому параметру индекса гистологической активности установлено, что у больных по мере нарастания выраженности перипортальных некрозов и портального воспаления, внутридольковой дегенерации и фиброза имеется морфофункциональная основа для формирования аутоиммунных процессов, так как увеличивается количество лимфоцитов, экспрессирующих HLADR+ и снижается популяция CD4+ лимфоцитов по сравнению со здоровыми донорами.

Совокупность описанных изменений в популяции лимфоцитов периферической крови не отражают в полной мере основные реакции иммунитета, направленные против вирусных антигенов, которые происходят в ткани печени. В тоже время, участие Т лимфоцитов в иммунных реакциях in situ находит отражение в образовании в ткани печени лимфоидных скоплений, причём именно с этими лимфоцитами связывают продукцию цитокинов напрямую увеличивающих количество активированных форм лимфоцитов в периферической крови как проявление системного иммунного ответа на фоне местной иммунной реакции (Апросина З.Г., Серов В.В. 1995, Жданов К.В., Лобзин Ю.В. 2003, Mosnier JF. et al. 1993, Cecere A. et al. 2004). Т-лимфоцитам отводится ключевая роль в развитии АИГ. В пользу клеточных иммунных реакций с вовлечением цитотоксических Т-лимфоцитов, как наиболее вероятных эффекторов, свидетельствует состав клеточных инфильтратов в ткани печени при АИГ: повышенное количество лимфоцитов-хелперов в портальных трактах, преобладание супрессорных/цитотоксических лимфоцитов в участках ступенчатого некроза, наличие В-клеток и натуральных киллеров. Морфологические изменения печени при АИГ являются характерными, но неспецифичными: выявляется картина хронического гепатита высокой степени активности - перипортальный гепатит со ступенчатыми или мостовидными некрозами с преимущественно лимфо-плазмоцитарной инфильтрацией. Могут обнаруживаться признаки лобулярного гепатита с выраженной плазматической реакцией. Эти морфологические изменения печени при АИГ наблюдаются также с различной частотой у больных с ХВГ. Ни один гистологический признак не является специфичным для АИГ, а отсутствие плазматических клеток в портальных инфильтратах не исключает этот диагноз (Czaja A.J., Freese D.K. 2002).

В связи с вышеизложенным представляло интерес изучить особенности лимфоидной инфильтрации в ткани печени у больных хроническими вирусными гепатитами В и С по данным гистологического исследования гепатобиоптатов с последующим определением фенотипа иммунных клеток методом иммуноцитохимии и иммуногистохимии. При ХГС и ХГВ, установлена выраженная лейкоцитарная инфильтрация печени, которая возникала, а затем распространялась внутрь печеночных долек на ранних этапах инфекционного процесса. В лейкоцитарных инфильтратах преобладали клетки лимфоидного ряда, при активизации процесса в этих инфильтратах появлялись в большем количестве активированные лимфоциты и макрофаги. Внутридольковые синусоидные капилляры были расширены и в них выявлялись в большом количестве лимфоциты, макрофаги и активированные купферовские клетки. При изучении препаратов печени, окрашенных по Ван-Гизону установлено, что локализация участков развития соединительной ткани печени совпадает с конфигурацией области лейкоцитарной инфильтрации, что подтверждает участие МНК печени в развитии фиброза печеночной ткани.

Известно, что при АИГ клеточные инфильтраты преимущественно состоят из лимфоцитов и плазматических клеток, которые проникают между печёночными клетками на фоне формирования фиброза. Однако, при спонтанной или лекарственной ремиссии, сопровождающейся снижением активности в паренхиме печени, может наблюдаться исчезновение плазматических клеток на фоне сохранения лимфоидной инфильтрации. Следовательно, ни один гистологический признак не является специфичным для АИГ, в то же время, отсутствие плазматических клеток в портальных инфильтратах не исключает этот диагноз. Большинство изменений аутоиммунного характера является следствием отложения в тканях внеклеточных матриксных белков. Полученные нами результаты гистологического исследования гепатобиоптатов соответствуют морфологическим изменениям в печени как при АИГ, так и при ХВГ, поскольку для АИГ нет специфичных гистологических признаков.

Для иммуноцитологического анализа достаточное количество фиброз развивается в результате пролиферации фибробластов, т.е. при АИГ и ХВГ формирование фиброза имеет общие механизмы. мононуклеарных лейкоцитов удалось выделить только из гепатобиоптатов пациентов с выраженной лимфоидной инфильтрацией, что в основном наблюдалось у больных ХГВ и ХГС с умеренной и высокой гистологической активностью гепатита. Согласно литературным данным морфологическая картина АИГ соответствует тяжелому течению ХВГ, активность процесса выражена неравномерно, и некоторые участки могут быть практически нормальными. (Ш. Шейлок. 2002).

Нам удалось определить, что лейкоцитарные инфильтраты печени у больных хроническими вирусными гепатитами В и С представлены преимущественно следующими субпопуляциями лимфоцитов: 1) Т-лимфоцитами (CD3+); 2) NKT-клетками (CD3+CD16+CD56+); 3) NK-клетками (CD16+CD56+); 4) Т рег. лимфоцитами (CD4+CD25+); 5) цитотксическими лимфоцитами (CD8+).

Выявленные в лейкоцитарном инфильтрате печени у больных хроническими вирусными гепатитами цитотоксические лимфоциты (CD8+) и NK-клетки (CD16+CD56+) сходны по составу с клетками в инфильтратах ткани печени при АИГ (Апросина З.Г. 2002). В паренхиме печени этих больных нами впервые был выявлен комплекс Т-регуляторных клеток (CD4+CD25+). Комплекс этих Т-регуляторных клеток (CD4+CD25+) вызывает супрессию клеточного иммунного ответа при элиминации вируса и поврежденных тканей и обеспечивает развитие персистирующей вирусной инфекции с аутоиммунным компонентом (Kondo Y.. 2006). В нормальных условиях комплекс Т-регуляторных клеток анергичен, но способен к распознаванию и к прямой пролиферации в ответ на антигенемию. Следовательно, выделенный нами в лейкоцитарном инфильтрате печени комплекс Т-регуляторные клеток (CD4+CD25+) свидетельствует о формировании аутоиммунных реакций в печеночной ткани.

У обследованных нами больных мы выявили в гепатобиоптате лимфоидное воспаление и не выявили признаков некроза. Данную морфологическую картину можно объяснить присутствием в печеночной ткани комплекса Т-регуляторных клеток (CD4+CD25+).

Следовательно, выявленные нами аутоиммунные проявления в сыворотке крови находят своё отражение и в морфологических изменениях печеночной ткани, причём морфологические изменения, характерные для АИГ, наблюдаются в основном у больных ХГВ и ХГС с умеренной и высокой гистологической активностью гепатитами, что в основном соответствует тяжести течения хронических вирусных гепатитов.

Выявленный в гепатобиоптате у больных хроническими вирусными гепатитами комплекс Т регуляторных лимфоцитов (CD4+CD25+) свидетельствует о наличии морфофункциональной основы для формирования аутоиммунных проявлений на фоне персистирующей вирусной инфекции у больных вирусными гепатитами.



ВЫВОДЫ

1. Установлено наличие аутоантител (ASMA, ANA, AMA, anti-LKM-1), ревматоидного фактора, криоглобулинов у больных острыми вирусными гепатитами различной этиологии легкого и среднетяжелого течения в разгар клинических проявлений и в периоде ранней реконвалесценции.

2. Наиболее высокий процент встречаемости аутоантител, с преимущественным преобладанием ASMA, зарегистрирован у больных острыми вирусными гепатитами А (50%) и В (69%).

3. Выявлено наличие аутоантител (ASMA, ANA, AMA, anti-LKM-1), ревматоидного фактора, криоглобулинов у больных хроническими вирусными гепатитами В и С.

4. Аутоантитела, ревматоидный фактор и криоглобулины выявляются с одинаковой частотой у больных хроническими вирусными гепатитами независимо от степени гистологической активности.

5. Исследование концентрации ИЛ-1в и ФНО-б в сыворотке крови у больных ОВГ в разгар клинических проявлений и в периоде ранней реконвалесценции выявило достоверное повышение их уровня на фоне низких значений ИЛ-6 в сравнении с контролем, в то время как у больных ХВГС различной степени активности уровни всех трёх цитокинов (ИЛ-1в, ФНО-б и ИЛ-6) достоверно превышали контрольные значения.

6. Аутоиммунные проявления у больных ОВГА и ОВГВ сопровождались значительным повышением концентрации ИЛ-1в и ФНО-б, в отличие от группы больных без наличия аутоантител.

7. Аутоиммунные проявления у больных ОВГС легкого течения сопровождались умеренным повышением уровня цитолитических ферментов на фоне незначительного повышения концентрации ИЛ-1в и нулевых значений ФНО-б и ИЛ-6.

8.У больных ХВГС умеренной степенью активности и ХВГС с исходом в цирроз без аутоиммунных проявлений уровни ИЛ-6 и ФНО-б были достоверно выше, чем у больных ХВГС умеренной степенью активности и ХВГС с исходом в цирроз аутоиммунными нарушениями.

9. Установлено снижение продукции ИФН-б МНПК индуцированными NDV у больных с ХВГС независимо от степени гистологической активности по сравнению со здоровыми донорами, что отражает отсутствие резервных возможностей МНПК и вероятно обусловливает развитие аутоиммунных проявлений, опосредованных ИФН-б.

10. У больных ХВГ по мере нарастания выраженности перипортальных некрозов и портального воспаления, внутридольковой дегенерации и фиброза выявлено увеличение количества лимфоцитов, экспрессирующих HLADR и снижение популяции CD4+ лимфоцитов по сравнению со здоровыми донорами, что является морфофункциональной основой для формирования аутоиммунных процессов.

11. Выявленный в гепатобиоптате у больных хроническими вирусными гепатитами комплекс Т регуляторных лимфоцитов (CD4+CD25+) свидетельствует о наличии морфофункциональной основы для формирования аутоиммунных проявлений на фоне персистирующей вирусной инфекции..

12. Для всесторонней оценки клинического течения и прогноза у больных хроническим вирусным гепатитом В и С необходимо наряду с определением показателей гистологической активности и фиброза оценивать выраженность, распространенность и субпопуляционный состав лейкоцитарных инфильтратов печени в комплексе с определением аутоантител (ASMA, ANA, AMA, anti-LKM-1) и ФНО-б в сыворотке крови.

Практические рекомендации

1.У больных вирусными гепатитами различной этиологии на ранних этапах инфекционного процесса рекомендуется определять ревматоидный фактор, криоглобулины и аутоантитела (ASMA, ANA, AMA, anti-LKM-1), для подбора адекватной, в том числе и противовирусной терапии.

2. Учитывая, что сывороточные уровни свободных цитокинов не отражают истинных концентраций цитокинов в сыворотке крови рекомендуется определение стимулированной NDV и ФГА продукции цитокинов МНПК с изучением субпопуляции лимфоцитов в периферической крови для прогноза течения заболевания.

3. При выявлении у больных хроническими вирусными гепатитами аутоиммунных проявлений (ревматоидного фактора, криоглобулинов, ASMA, ANA, AMA, anti-LKM-1) рекомендуется при оценке морфофункционального состояния гепатобиоптатов определять субпопуляционный состав лейкоцитарных инфильтратов в паренхиме печени с целью выявления комплекса Т регуляторных лимфоцитов (CD4+CD25+), также определять выраженность и распространенность лейкоцитарных инфильтратов для адекватной оценки активности патологичесекого процесса.



СПИСОК ПЕЧАТНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Волчкова Е.В., Умбетова К.Т., Данилина Г.А. Клинико-патогенетические особенности течения вирусного гепатита А. //Вторая международная конференция «Идеи Пастера в борьбе с инфекциями». Материалы конференции. Санкт-Петербург, 1998, с.115.

2. Умбетова К.Т., Волчкова Е.В., Изимбергенова Т.Т., Прошин Н.Ю., Алленов М.Н., Кокорева Л.Н. Патогенетические особенности иммунного ответа у больных вирусным гепатитом А // V Всероссийский съезд врачей-инфекционистов. Тезисы докладов. Москва, 1998, с.397.

3. Умбетова К.Т., Волчкова Е.В., Данилина Г.А., Кокорева Л.Н., Баулина А.А., Полуэктова В.Б., Студенникова Л.Н. Проявления цитотоксической реакции у больных вирусным гепатитом А. // V Всероссийский съезд врачей-инфекционистов. Тезисы докладов. Москва, 1998, с.398.

4. Волчкова Е.В., Умбетова К.Т., Данилина Г.А., Кокорева Л.Н., Прошин Н.Ю., Зуевская С.Н. Прогностическое значение белков острой фазы у больных острым вирусным гепатитом В. //Гепатит В, С и D - проблемы диагностики, лечения и профилактики. Тезисы докладов III-ей Российской научно-практической конференции с международным участием. Москва, 22-24 июня 1999, с.40-41.

5. Пак С.Г., Волчкова Е.В., Умбетова К.Т. Клинико-патогенетические особенности течения вирусного гепатита А. //Терапевтический архив, 1999, №11, с.8-10.

6. Пак С.Г., Волчкова Е.В., Умбетова К.Т., Данилина Г.А., Зуевская С.Н. Иммунно-адаптационные механизмы при развитии интоксикационного синдрома у больных вирусными гепатитами. //Современные проблемы диагностики и терапии гепатитов. Материалы научно-практической конференции с международным участием. Харьков, 2000, с. 99-101.

7. Умбетова К.Т., Волчкова Е.В., Свиридова М.Б., Грачев С.В. Особенности иммунного ответа у больных вирусным гепатитом А. //Инфекционные болезни на рубеже XXI века. Материалы научно-практической конференции. Москва, часть II, 2000, с.60-61

8. Волчкова Е.В., Алленов М.Н., Умбетова К.Т., Потекаева С.А., Свиридова М.Б. Гуморальные адаптационные механизмы при развитии синдрома интоксикации у больных острыми и хроническими вирусными гепатитами. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Приложение №9. Материалы пятой Российской конференции «Гепатология сегодня», Москва, 2000, №1, том X, с.6, Абстракт №8.

9. Волчкова Е.В., Алленов М.Н., Умбетова К.Т., Свиридова М.Б., Данилина Г.А., Грачев С.В. Патогенетическая роль регуляторных цитокинов в течении вирусного гепатита А. // Инфекции, обусловленные иерсиниями (иерсиниоз, псевдотуберкулез) и другие актуальные инфекции. Материалы международной конференции. Санкт-Петербург, 29-31 мая 2000, с.84.

10. Волчкова Е.В., Свиридова М.Б., Умбетова К.Т., Данилина Г.А., Иванова И.В., Грачев С.В., Пак С.Г. Динамика уровня регуляторных цитокинов у больных вирусным гепатитом С. //«Гепатит С (Российский консенсус)». Тезисы докладов научно-практической конференции. Москва, 2000, с.24-25

11. Умбетова К.Т., Иванова И.В., Петрова Е.В., Свиридова М.Б., Нечаева И.П., Волчкова Е.В. Роль регуляторных цитокинов в патогенезе вирусного гепатита А. //“Актуальные проблемы инфекционной патологии” Материалы юбилейной научно-практической конференции посвященной 100-летию клинической инфекционной больницы №1. Казань, 2000, с.226-227

12. Волчкова Е.В., Пак С.Г., Умбетова К.Т. Динамика уровня белков острой фазы при вирусных поражениях печени. // Терапевтический архив, 2000, №11, с.18-21.

13. Волчкова Е.В., Алленов М.Н., Умбетова К.Т., Свиридова М.Б., Грачев С.В., Пак С.Г. Сравнительная характеристика динамики регуляторных цитокинов у больных вирусными гепатитами А, В, С. //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Приложение №12. Материалы шестой Российской конференции «Гепатология сегодня». Москва, март 2001, №1, том XI, с.7, Абстракт №11.

14. Умбетова К.Т., Свиридова М.Б., Грачев С.В., Волчкова Е.В. Место и значение регуляторных цитокинов в течении вирусного гепатита А. //«Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины». Материалы II Российской конференции молодых ученых России с международным участием. Москва, 24-28 апреля 2001, том I, с. 212

15. Свиридова М.Б., Алленов М.Н., Умбетова К.Т., Прошин Н.Ю., Грачев С.В., Волчкова Е.В. Динамика уровней ИЛ-1в, ИЛ-6 и ФНО-б у больных вирусными гепатитами В и С. //Гепатит В, С и D - проблемы диагностики, лечения и профилактики. Тезисы докладов IV Российской научно-практической конференции, г. Москва, 2001г., с.309-310.

16. Волчкова Е.В., Белая О.Ф., Зуевская С.Н., Умбетова К.Т., Данилина Г.А., Петрова Е.В., Иванова И.В. Этиологическая структура острых вирусных поражений печени у больных с первичным выявлением anti-HCV. //Гепатит В, С и D - проблемы диагностики, лечения и профилактики. Тезисы докладов IV Российской научно-практической конференции, г. Москва, 2001г., с.63-64.

17. Умбетова К.Т., Свиридова М.Б., Алленов М.Н., Грачёв С.В., Волчкова Е.В. Значение провоспалительных цитокинов в течении и исходах вирусных гепатитов А, В и С. //Клиническая лабораторная диагностика. 2001, №10, с.18.

18. Волчкова Е.В., Алленов М.Н., Сундукова А.Н., Умбетова К.Т., Данилина Г.А., Свиридова М.Б., Грачёв С.В., Пак С.Г. Спектр антител к HCV в сыворотке крови больных хроническим гепатитом С. //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Приложение №16. Материалы седьмой Российской конференции «Гепатология сегодня». Москва, 18-20 марта 2002, №1, том XII, с.25, Абстракт №74.

19. Умбетова К.Т., Волчкова Е.В., Свиридова М.Б., Алленов М.Н., Данилина Г.А., Грачёв С.В. Динамика провоспалительных цитокинов у больных вирусными гепатитами А, В и С. //Материалы VIII съезда всероссийского общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов. Москва, 26-28 марта 2002,том 3, с.78.

20. Иванова И.В., Волчкова Е.В., Умбетова К.Т., Сундукова А.Н., Свиридова М.Б., Данилина Г.А., Беликов Д.В., Пак С.Г. Аутоиммунные проявления при остром вирусном гепатите С. //Тезисы докладов. III Всероссийская конференция «Гомеостаз и инфекционный процесс». Сочи, 2002, с.45

21. Умбетова К.Т., Алленов М.Н., Иванова И.В., Волчкова Е.В., Грачев С.В. Спектр аутоантител при острых вирусных гепатитах. //Инфекционные и паразитарные болезни в современном обществе. Клинико-лабораторное обеспечение инфектологии. Материалы юбилейной научно-практической конференции, посвященной 80-летию образования кафедры инфекционных болезней ММА им. И.М. Сеченова. Москва, 2003, с.15-17.

22. Свиридова М.Б., Умбетова К.Т., Аленов М.Н., Волчкова Е.В., Богачева Е.А., Грачев С.В., Пак С.Г. Роль цитокинов ИЛ-1в, ИЛ-6 и ФНО-б в патогенезе острых вирусных гепатитов А, В, С. //Инфекционные и паразитарные болезни в современном обществе. Клинико-лабораторное обеспечение инфектологии. Материалы юбилейной научно-практической конференции, посвященной 80-летию образования кафедры инфекционных болезней ММА им. И.М. Сеченова. Москва, 2003, с.156-158.

23. Умбетова К.Т., Свиридова М.Б., Волчкова Е.В., Грачев С.В., Пак С.Г. Уровни ИЛ-1в, ИЛ-6 и ФНО-б у больных дельта-гепатитом в динамике инфекционного процесса. //Инфекционные и паразитарные болезни в современном обществе. Клинико-лабораторное обеспечение инфектологии. Материалы юбилейной научно-практической конференции, посвященной 80-летию образования кафедры инфекционных болезней ММА им. И.М. Сеченова. Москва, 2003, с.158-159

24. Волчкова Е.В., Алленов М.Н., Иванова И.В., Умбетова К.Т., Пак С.Г. Выявление аутоиммунных антител при острых вирусных гепатитах. // Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии. Приложение№18. Материалы Восьмой Российской конференции «Гепатология сегодня», 17-19 марта 2003, Москва. №1, том XIII, стр.19, Абстракт №55.

25. Волчкова Е.В., Алленов М.Н., Умбетова К.Т., Иванова И.В., Богачева Е.А., Грачев С.В., Пак С.Г. Спектр аутоантител в динамике инфекционного процесса при острых вирусных гепатитах. // Гепатиты в практике терапевта, семейного врача и инфекциониста. Современные методы диагностики и терапии. Материалы научно-практической конференции с международным участием. Харьков, 11-12 березня 2003, с. 53-54.

26. Свиридова М.Б., Аленов М.Н., Умбетова К.Т., Богачева Е.А., Данилина Г.А., Грачёв С.В. Динамика уровня регуляторных цитокинов у больных острыми вирусными гепатитами А, В, С и Дельта. //VI Российский съезд врачей-инфекционистов. Санкт-Петербург, 29-31 октября 2003, с.126

27. Умбетова К.Т., Волчкова Е.В., Аленов М.Н., Иванова И.В., Сундукова А.Н., Пак С.Г. Выявление аутоантител в динамике инфекционного процесса при острых вирусных гепатитах различной этиологии. // VI Российский съезд врачей-инфекционистов. Санкт-Петербург, 29-31 октября 2003, с.342.

28. Волчкова Е.В., Алленов М.Н., Умбетова К.Т., Иванова И.В., Пак С.Г. Аутоиммунные проявления при острых вирусных гепатитах. //Терапевтический архив, 2003, №11, с.11-14.

29. Волчкова Е.В., Алленов М.Н., Умбетова К.Т., Иванова И.В., Пак С.Г. Аутоиммунные нарушения при острых вирусных гепатитах различной этиологии. //Врач, 2003, №12, с.21- 23.

30. Пак С.Г., Волчкова Е.В., Умбетова К.Т. Гуморальные и клеточные адаптационные механизмы при развитии интоксикационного синдрома у больных острыми вирусными гепатитами. // Терапевтический архив, 2004, №11, с.61-65.

31. Иванова И.В., Волчкова Е.В., АленовМ.Н., Сундукова А.Н., Умбетова К.Т., Чуланов В.П., Богачева Е.А., Прохорова Н.А. Выявление аутоиммунных нарушений у больных вирусным гепатитом С на ранних этапах инфекционного процесса. //Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии. Приложение №2 Материалы девятой Российской конференции «Гепатология сегодня». Москва, 22-24 марта 2004, №1, том XIV, с.13, Абстракт №39

32. Умбетова К.Т., Волчкова Е.В., Иванова И.В., Свиридова М.Б., Прохорова Н.А. Аутоиммунные проявления при вирусном гепатите А. // Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии. Приложение №2 Материалы девятой Российской конференции «Гепатология сегодня». Москва, 22-24 марта 2004, №1, том XIV, с.26, Абстракт №92

33. Алленов М.Н., Иванова И.В., Волчкова Е.В., Богачева Е.А., Прошин Н.Ю., Свиридова М.Б., Умбетова К.Т., Пак С.Г.Аутоиммунные нарушения на ранних этапах заболевания вирусным гепатитом С. //Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины. Материалы научно-практической конференции, посвященной 35-летию лечебного факультета МГМСУ. Москва, 2004 г., с.258-259.

34. Свиридова М.Б., Умбетова К.Т., Волчкова Е.В., Грачев С.В.Концентрация провоспалительных цитокинов ИЛ-1в, ИЛ-6 и ФНО-б у больных острыми вирусными гепатитами А, В, С в динамике заболевания. //Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины. Материалы научно-практической конференции, посвященной 35-летию лечебного факультета МГМСУ. Москва, 2004 г., с.316-317.

35. Умбетова К.Т., Алленов М.Н., Свиридова М.Б., Иванова И.В., Волчкова Е.В., Лазарева А.С. Динамика аутоантител при острых вирусных гепатитах. //Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины. Материалы научно-практической конференции, посвященной 35-летию лечебного факультета МГМСУ. Москва, 2004 г., с.322-323.

36. Умбетова К.Т., Свиридова М.Б., Иванова И.В., Волчкова Е.В Динамика аутоантител при остром вирусном гепатите В. //Вирусный гепатит В - диагностика, лечение и профилактика (к 40-летию открытия HbsAg). Тезисы докладов Российской научно-практической конференции с международным участием. 19-20 мая 2004 г. Москва, с.197-198

37. Умбетова К.Т., Волчкова Е.В., Киселевский М.В., Чжан М.Ю., Петрова Е.В., Лазарева А.С. Цитокиновый профиль у больных хроническими вирусными гепатитами. // VI Российской научно-практической конференции с международным участием «Вирусные гепатиты-проблемы эпидемиологии, диагностики, лечения и профилактики». Москва, 24-26 мая 2005, с. 424-425

38. Лазарева А. С., Умбетова К. Т. Уровень цитокинов у больных хроническим вирусным гепатитом С. // Материалы VI Международной научно-практической конференции «Здоровье и Образование в XXI веке». Москва, 8-10 декабря 2005, с. 277.

39. Алленов М.Н., Умбетова К. Т., Сундукова А.Н., Иванова И.В., Свиридова М.Б., Волчкова Е.В. Динамика уровней криоглобулинов и ревматоидного фактора у больных хроническим гепатитом С в зависимости от степени активности процесса. // Материалы Российской научно-практической конференции, посвященной 110-летию кафедры инфекционных болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова «Инфекционные болезни: проблемы здравоохранения и военной медицины». С.-Петербург, 22-24 марта, 2006г., с.21.

40. Алленов М.Н., Умбетова К. Т., Иванова И.В., Волчкова Е.В. Динамика криоглобулинов и ревматоидного фактора у больных острым вирусным гепатитом С. //Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии. Приложение №27. Материалы Одиннадцатой Российской конференции «Гепатология сегодня». Москва, 27-29 марта 2006, с.37.

41. Алленов М.Н., Волчкова Е.В., Умбетова К.Т., Иванова И.В., Сундукова А.Н., Зуевская С.Н., Свиридова М.Б., Пак С.Г. Уровень цитокинов воспаления и характер аутоиммунных нарушений у больных гепатитом С. // Эпидемиология и инфекционные болезни, 2006, №5, с.45-49.

42. Лазарева А.С., Чжан М.Ю., Умбетова К.Т., Петрова Е.В., Волчкова Е.В., Аленов М.Н., Верескунова Н.В., Пак С.Г., Киселевский М.В. Особенности иммунного статуса и цитокинового профиля у больных вирусными гепатитами В и С. // Военно-медицинский журнал, 2006, №3, 66-67.

43. Лазарева А.С., Волчкова Е.В., Умбетова К.Т., Пак С.Г. Сопоставление показателей иммунного статуса с морфологическими изменениями в печени у больных хроническими вирусными гепатитами В и С. //Инфекционные болезни. Приложение №1. Материалы I Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. 30 марта-1 апреля 2009, с.251.

44. Лазарева А.С., Волчкова Е.В., Умбетова К.Т., Чуланов В.П., Пархоменко Ю.Г., Киселевский М.В., Пак С.Г. Особенности цитокинового профиля и субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови у больных хроническими вирусными гепатитами B и C в сопоставлении с выраженностью морфологических изменений печени. //Терапевтический архив, 2009, №4, с.55-60.

Размещено на Allbest.ru

...