Клинико-патогенетические аспекты эндогенной интоксикации и ее коррекция при заболеваниях вирусной и бактериальной этиологии

Изучая корреляцию между показателями ЭИ, ПОЛ и АОЗ при среднетяжелом течении весь период наблюдения констатирована обратная достоверная связь между МСМ280 и Кпл (r = -0,33 и -0,32), МДАэр и Кэр (r = -0,31) и прямая - между МДАпл и СОД (r = 0,41). При тяжелой форме установлена прямая достоверная связь между МСМ280 и Кпл (r = 0,70 и 0,38), МДАэр и Кэр (r = 0,45) (рис. 4), которая сохранялась в фазу реконвалесценции. Таким образом, в развитии ИС при гриппе важное патогенетическое значение имеет состояние АОЗ.

В разгар гриппа среднетяжелой формы выявлена прямая корреляция между продуктами ЭИ и уровнем провоспалительных ЦК - МСМ254 и IL-1в (r = 0,36), МДАпл и TNF-б (r = 0,59), ЦИК и TNF-б (r = 0,46) и обратная - между МДАпл и IL-10 (r = -0,39). При этом обратная связь констатирована между про- и противовоспалительными ЦК. В разгар тяжелой формы установлена прямая связь между МДАпл и IL-10 (r = 0,53). При этом обратная связь установлена между продуктами ЭИ и титром провоспалительных ЦК - МСМ254 и IL-1в (r = -0,54), МДАпл и TNF-б (r = -0,41), между про- и противовоспалительными ЦК.

Среднетяжелая форма Тяжелая форма

Рис. 4. Корреляция между параметрами эндогенной интоксикации, антиоксидантной защиты и регуляторными цитокинами в разгар гриппа

Примечание: - прямая связь; - обратная связь; - недостоверная связь.

В фазу ранней реконвалесценции среднетяжелой формы сохранялась прямая достоверная связь между МСМ254 и IL-1в (r = 0,31), IL-1в и IL-4 (r = 0,79) и обратная между IFN-г и IL-4 (r = -0,34). При тяжелой форме сохранялась обратная связь между TNF-б и IL-4 (r = -0,70), TNF-б и IL-10 (r = -0,60). Между другими вышеуказанными показателями при обеих степенях тяжести прослеживалась та же тенденция, что и в разгар болезни. Все это свидетельствует о взаимосвязи показателей ЭИ и реакций цитокинового каскада. На фоне повышения уровня ЭИ, развивается дисрегуляция цитокинового баланса, наиболее выраженная при тяжелом течении и сохраняющаяся в фазу реконвалесценции.

Следовательно, сохраняющийся высокий уровень ЭИ к моменту клинического выздоровления вирусных инфекций является неблагоприятным признаком и может свидетельствовать об осложненном течении, вероятном развитии синдрома поствирусной астении, что требует медикаментозной коррекции.

Динамика показателей синдрома эндогенной интоксикации при бактериальных инфекциях на фоне базисной терапии

Сальмонеллез. Клиническая картина сальмонеллеза у наблюдавших нами пациентов характеризовалась зависимостью выраженности и длительности клинических признаков интоксикационного и гастроинтестинального синдромов от периода и степени тяжести заболевания. Это соответствует современному клиническому течению по данным литературы (Романова Н.Н. и соавт., 2006; Мартынова Н.Н., 2007) и др. Продолжительность клинических проявлений ИС зависела от степени тяжести. Так, общая слабость при среднетяжелом течении сохранялась 5,30±0,80, при тяжелом - 9,40±1,00 суток, головная боль - 2,20±0,70 и 3,30±0,80 суток, лихорадка - 3,70±0,80 и 6,50±0,70 суток, снижение аппетита - 3,10±0,60 и 6,80±0,80 суток (р<0,05) соответственно тяжести.

В разгар болезни при обеих степенях тяжести наблюдался лейкоцитоз и повышение ЛИИ, более выраженные при тяжелой форме и сохраняющиеся в фазу ранней реконвалесценции в группе тяжелых больных. Наши данные по изучению ЛИИ согласуются с другими авторами (Маркосьян Н.С., 2003). Иные результаты получены Н.Н. Мартыновой (2007) - в фазу ранней реконвалесценции при обеих степенях тяжести болезни ЛИИ нормализовался. При тяжелой форме выявлен цитолитический синдром и увеличение азотистых шлаков.

Универсальным критерием ЭИ общепризнанно значение МСМ (Гребнева О.Л., Ткачук Е.А., 2005). Весь период наблюдения за больными при обеих степенях тяжести МСМ оставались высокими. К периоду ранней реконвалесценции при среднетяжелой форме МСМ254 и МСМ280 были повышены в 1,2 раза, при тяжелом течении - МСМ254 в 1,6 и МСМ280 в 1,4 раза (табл. 7). Подобная динамика МСМ установлена при сальмонеллезе и других ОКИ (Артюков А.В. и соавт., 2001; Маржохова М.Ю. и соавт., 2008; Башиева М.А. и соавт., 2009).

От способности молекулы альбумина связывать и транспортировать метаболиты зависит выраженность ЭИ (Добрецов Г.Е., 1994). Уровень ОКА в период ранней реконвалесценции среднетяжелой формы был снижен (табл. 7). Тяжелое течение болезни характеризовалось уменьшением ОКА весь период наблюдения в 1,2 раза, что ниже аналогичных показателей при среднетяжелом течении. При изучении ЭКА выявлена аналогичная динамика, она была снижена как в период разгара, так и в раннюю реконвалесценцию, что свидетельствует о дефиците детоксикационных возможностей. При тяжелом течении сальмонеллеза она была достоверно ниже весь период наблюдения по сравнению с группой среднетяжелого течения. Инфекционный процесс при сальмонеллезе сопровождался увеличением ИТ. Другими авторами показана важная роль альбумина в снижении интоксикации при острой дизентерии (Нехаев С.Г. и соавт., 2000). У пациентов с сальмонеллезом все КИ были значительно повышенными и не снижались к периоду ранней реконвалесценции. При среднетяжелой форме и при тяжелом течении КИ1, КИ2 и КИ3 к периоду клинического выздоровления оставались высокими. Установлено увеличение ССЭ весь период наблюдения среднетяжелой формы в 1,3 раза, при тяжелой форме - в 1,6 и 1,7 раза соответственно периоду, что свидетельствует о повышении проницаемости мембран эритроцитов. Данных по изучению КИ и ССЭ при сальмонеллезе в доступной литературе не найдено. Подобная динамика наблюдалась при других инфекционных заболеваниях (Ольхова Н.В., 2003; Аршинцева Е.Г., 2006).

Таблица 7 Динамика показателей эндотоксикоза при сальмонеллезе на фоне базисной терапии

Нами установлена активация процессов липопероксидации, что проявлялось повышением содержания в крови первичных и промежуточных продуктов ПОЛ - ДКо, ДКе, МДАпл и МДАэр весь период наблюдений (табл. 8). При среднетяжелом течении в фазу ранней реконвалесценции ДКо оставался повышенным в 2,0 раза, ДКе - в 2,6 раза, МДАпл - в 3,6 раза и МДАэр в 2 раза, что свидетельствует о сохранении высокой активности процессов ПОЛ. Тяжелое течение болезни характеризовалось более высокими их значениями. Активация пероксидации липидов сохранялась к моменту выписки больных из стационара, что обосновывает необходимость коррекции оксидативных процессов. Активация процессов ПОЛ выявлена при ОКИ ранее проведенными исследованиями, описанными в литературе (Маржохова М.Ю. и соавт., 2008; Пискун Д.В. и соавт., 2008; Хышиктуев Б.С. и соавт., 2008; Таиров И.Н. и соавт., 2009).

О декомпенсации антиоксидантной защиты свидетельствовало угнетение активности Кпл и Кэр, которая была снижена в обеих группах весь период наблюдения. При тяжелом течении инфекционного процесса наблюдались более глубокие нарушения в системе АОЗ организма, показатели Кпл и Кэр были достоверно ниже, чем у пациентов средней степени тяжести. Значения супероксиддисмутазы в разгар сальмонеллеза превышали показатели контроля в 1,6 раза. Однако к периоду клинического выздоровления активность фермента резко снижалась и была ниже показателей здоровых лиц в 1,6 и 1,9 раза (р<0,001) (табл. 8). Аналогичные результаты при ОКИ получены другими авторами - снижение Кпл (Маркосьян Н.С., 2003), церулоплазмина (Камбачокова З.А., 2006), каталазы плазмы и супероксиддисмутазы (Хворостухина А.И. и соавт., 2009). Следовательно, в фазу ранней реконвалесценции сохраняются выраженная активация ПОЛ и дефицит АОЗ, которые зависят от степени тяжести, что требует фармакологической коррекции свободнорадикальных процессов.

Продукты ПОЛ способны вызывать иммунологические нарушения, разрушая, например, рецепторный аппарат иммунокомпетентных клеток (ИКК) (Дриневский В.П. и соавт., 2004). При обеих степенях тяжести АФ не изменялась весь период наблюдения и не отличалась от показателей в контроле. Отсутствие активации фагоцитоза свидетельствует о недостаточности антиинфекционной защиты нейтрофильных гранулоцитов (НГ), что отмечено также при сальмонеллезе С.Г. Карповым и соавт. (2000) и Б.Н. Кошеровой и соавт. (2006).

Таблица 8 Динамика продуктов липопероксидации и антиоксидантной защиты при сальмонеллезе на фоне базисной терапии (М ± m)

Известно, что липополисахарид (ЛПС) грамотрицательных бактерий стимулирует кислородный метаболизм фагоцитирующих клеток, приводя к инициации свободнорадикального окисления (СРО) (Карпов С.Г. и соавт., 2000; Горобченко А.Н. и соавт., 2001; Иванова М.Р., Маржохова М.Ю, 2006). Исследование функционально-метаболической активности НГ при среднетяжелой форме выявило значительное повышение показателей НСТ-теста в период разгара в 2,7 раза, в период реконвалесценции - в 2,6 раза (р<0,001) (рис. 5). У тяжелых пациентов НСТ-тест был повышен весь период наблюдения и статистически значимо отличался от показателей среднетяжелой формы. Другими авторами выявлено, что при тяжелой форме сальмонеллеза у детей происходит снижение показателей НСТ-теста (Кошерова Б.Н. и соавт., 2006). Установлено и дозозависимое влияние ЛПС на метаболическую активность нейтрофилов. При легком и среднетяжелом течении ОКИ регистрировалось возрастание окислительного метаболизма нейтрофилов, при тяжелом - его угнетение (Малов В.А., Пак С.Г., 1997; Горобченко А.Н. и соавт., 2001).

Изучая ЦИК при среднетяжелой форме, выявлено, что в период разгара было увеличено содержание ЦИКс - в 3,5 раза, ЦИКм - в 1,7 раза (р<0,001). В группе тяжелого течения они были значимо выше (рис. 6). В фазу ранней реконвалесценции при средней степени тяжести ЦИКс и ЦИКм оставались повышенными в 1,8 и 1,4 раза, при тяжелой форме - в 3,7 и 1,8 раза.

Рис. 5. Динамика НСТ-теста при бактериальных инфекциях

Примечание. Здесь и к рис. 6: * - достоверность между показателями на фоне базисной терапии и здоровыми, # - между среднетяжелой и тяжелой формой.

Данные литературы свидетельствуют о повышении уровня ЦИК в острый период сальмонеллеза (Карпов С.Г. и соавт., 2000), пищевой токсикоинфекции (Нагоев Б.С., Маржохова М.Ю., 2004), что обосновывает назначение дезинтоксикационных и иммунокорригирующих средств. Выявлено повышение среднемолекулярных ЦИК, зависящее от варианта течения ОКИ (Гюлазян Н.М. и соавт., 2007).

Рис. 6. Динамика мелких ЦИК при бактериальных инфекциях

Установлено, что разгар болезни среднетяжелой и тяжелой форм характеризовался увеличением продукции как провоспалительных (IL-1в, IFN-г, IL-6), так и противовоспалительных ЦК (IL-4, IL-10) (табл. 4). В фазу ранней реконвалесценции уровень всех изучаемых ЦК при обеих формах превышал значения контроля. Тяжелая форма сопровождалась более значимыми показателями по сравнению со среднетяжелой. В динамике инфекционного процесса наблюдались разнонаправленные изменения регуляторных ЦК. При среднетяжелом течении отмечалось статистически достоверное снижение титра про- и противовоспалительных ЦК, при тяжелом - их рост к периоду клинического выздоровления - IL-1в (ч2 = 7,96; р<0,01), TNF-б (ч2 = 6,51; р<0,05), IFN-г (ч2 = 10,7; р<0,01), IL-6 (ч2 = 9,35; р<0,01), IL-4 (ч2 = 6,52; р<0,05), IL-10 (ч2 = 4,68; р<0,05).

При среднетяжелой форме ИРИ не отличался от показателей контроля в разгар болезни и повышался в фазу ранней реконвалесценции до 1,77±0,37, что свидетельствует о преобладании иммунного ответа Th1 типа. При тяжелой форме весь период наблюдения он не отличался от показателей здоровых лиц.

Наши результаты согласуются с данными других авторов, которые свидетельствуют об изменении уровня и динамики продукции IL-1в, TNF-б и IL-10 при сальмонеллезе и шигеллезе в зависимости от этиологии и тяжести течения. Отличительным является то, что при шигеллезе в динамике IL-10 наблюдались противоположные с сальмонеллезом изменения (Еровиченков А.А. и соавт., 2005; Мартынова Н.Н. 2007). Другими авторами показано, что ОКИ различной этиологии характеризуются увеличением продукции ЦК - IL-1в, IL-6, TNF-б, IL-4, IL-10. Высокие уровни ЦК выявлены при микстинфекции, сальмонеллезе и кишечной инфекции невыясненной этиологии, средние - при шигеллезе, низкие - при иерсиниозе. Наиболее высокие уровни ЦК установлены для IL-10 и IL-1в. Необычно часто не зависимо от этиологии в большинстве случаев определялся IL-4 (в сочетании с другими ЦК или изолированно). Продукция ЦК зависела и от варианта течения болезни (Гюлазян Н.М. и соавт., 2007; 2008).

В других работах выявлено повышение МДА и TNF-б при сальмонеллезе, пищевой токсикоинфекции и дизентерии, которое зависело от периода болезни, тяжести течения, наличия сопутствующей патологии (Маржохова М.Ю., 2008).

При изучении корреляции между уровнем ЭИ и показателями АОЗ в разгар среднетяжелой формы наблюдалась обратная достоверная связь между МДАпл и Кпл (r = -0,36), МДАэр и Кэр (r = -0,32), МДАпл и СОД (r = -0,35), МДАэр и СОД (r = -0,34) (рис. 7). При тяжелой форме установлена прямая связь между МДАпл и Кпл (r = 0,42), МДАэр и Кэр (r = 0,44), МДАпл и СОД (r = 0,45), МДАэр и СОД (r = 0,37). В период клинического выздоровления в обеих группах прослеживалась та же тенденция, что и в разгар болезни.

Среднетяжелая форма Тяжелая форма

Рис. 7. Корреляция между параметрами эндогенной интоксикации, антиоксидантной защиты и регуляторными цитокинами в период разгара сальмонеллеза

Примечание: - прямая связь; - обратная связь; - недостоверная связь.

При изучении корреляции в разгар среднетяжелой формы выявлена прямая связь между продуктами ЭИ и уровнем провоспалительных цитокинов - МСМ280 и IL-1в (r = 0,42), МДАпл и TNF-б (r = 0,40), ЦИКм и IL-6 (r = 0,43), обратная связь между продуктами ЭИ и уровнем противовоспалительных цитокинов - МДАпл и IL-4 (r = -0,45), ЦИКм и IL-4 (r = -0,41). Констатирована прямая связь между про- и противовоспалительными цитокинами (рис. 7).

В разгар сальмонеллеза тяжелой формы установлена прямая достоверная связь между продуктами ЭИ и уровнем противовоспалительных ЦК - МДАпл и IL-4 (r = 0,61), ЦИКм и IL-4 (r = 0,71), обратная достоверная связь между продуктами ЭИ и уровнем провоспалительных ЦК - МСМ280 и IL-1в (r = -0,51), МДАпл и TNF-б (r = -0,58), ЦИКм и IL-6 (r = -0,64), между про- и противовоспалительными ЦК (рис. 7). В фазу реконвалесценции в обеих группах вышеуказанные связи сохранялись, что свидетельствует о дисрегуляции ЦК баланса. эндогенный интоксикация бактериальный терапия

Таким образом, в развитии ЭИ при сальмонеллезе играет нарушение регуляции ЦК баланса (разнонаправленный характер реакций между показателями ЭИ и регуляторными ЦК, между про- и противовоспалительными ЦК), наиболее выраженное при тяжелой форме и сохраняющееся в фазу реконвалесценции

Повторные тонзиллиты. Основу клинической картины ПТ составляли интоксикационный и тонзиллярный синдромы. Длительность симптомов интоксикации зависела от степени тяжести ПТ. Общая слабость при среднетяжелой форме продолжалась 4,10±0,72, при тяжелой - 6,50±0,83 суток, головная боль - 3,10±0,71 и 5,40±0,80 суток, лихорадка - 4,20±0,71 и 6,40±0,70 суток, снижение аппетита - 3,90±0,68 и 6,20±0,76 суток (р<0,05) соответственно тяжести. Это отражает современное клиническое течение заболевания (Ляшенко Ю.И., 2003; Кравченко И.Э. и соавт., 2009). В гемограмме отмечался лейкоцитоз, более выраженный при тяжелой форме, увеличение ЛИИ весь период наблюдения (р<0,05). У тяжелых больных выявлен цитолитический синдром. Иные результаты получены при первичных ангинах, при которых ЛИИ повышался нормализовался в фазу ранней реконвалесценции (Сергачева Е.В., 2005).

Эндотоксемия различного генеза сопровождается увеличением концентрации МСМ (Нагоева М.Х., 2006). В период разгара среднетяжелой формы МСМ254 были повышены в 1,4 раза и МСМ280 в 1,2 раза (табл. 9). После базисной терапии МСМ254 продолжали превышать показатели контроля, содержание МСМ280 нормализовалось. Тяжелое течение характеризовалось более высокими показателями МСМ плазмы крови по сравнению со среднетяжелой формой. Все это свидетельствует о сохранение ЭИ к периоду клинического выздоровления.

В плазме крови накапливаются и гидрофобные токсины, которые обратимо связываться с альбумином. При среднетяжелом течении ПТ ОКА в динамике не изменялась (табл. 9). Тяжелое течение характеризовалось ее снижением - в разгар болезни на 14,4%, в фазу ранней реконвалесценции - на 16,2%. При обеих степенях тяжести ЭКА сохранялась на низком уровне, что свидетельствует о дефиците детоксикационных возможностей. При этом происходило увеличение ИТ. Все КИ были значительно повышенными и не снижались к периоду ранней реконвалесценции в обеих группах. Данных по изучению КИ при ПТ в доступной литературе не найдено. ССЭ была повышена весь период наблюдения. Аналогичные результаты получены при первичной ангине (Сергачева Е.В., 2005) и другой стрептококковой инфекции - роже (Ольхова Н.В., 2003).

Таблица 9 Динамика показателей эндотоксикоза при повторных тонзиллитах на фоне базисной терапии (М ± m)

При ПТ наблюдалась активация процессов ПОЛ, выражающаяся в избыточном накоплении ДКо, ДКе, МДАпл и МДАэр весь период наблюдения при обеих степенях тяжести. Тяжелое течение характеризовалось более высокими их значениями. К периоду клинического выздоровления ДКо превышали показатели контроля в 2,5 раза, ДКе - в 3,3 раза, МДАпл - в 4,0 раза, МДАэр - в 2,5 раза (табл. 10). Активация пероксидации липидов сохранялась к моменту выписки больных из стационара. Такая динамика показателей ПОЛ отмечена при первичных ангинах (Сергачева Е.В., 2005; Нагоев Б.С., Нагоева М.Х., 2008).

Таблица 10 Динамика продуктов липопероксидации и антиоксидантной защиты при повторных тонзиллитах на фоне базисной терапии (М ± m)

Избыточная активация процессов липопероксидации протекала на фоне снижения АОЗ организма. Активность Кпл была снижена в обеих группах как в начале, так и в конце наблюдения: при среднетяжелом течении в 1,6 и 1,8 раза, при тяжелом - в 1,9 и 2 раза (табл. 10). Аналогичная динамика выявлена в показателях Кэр. Активность СОД в разгар среднетяжелого течения тонзиллитов не отличалась от показателей контроля, но в фазу ранней реконвалесценции отмечалось снижение ее активности в 1,7 раза. При тяжелом течении уровень СОД в разгар болезни превышал показатель контроля в 1,6 раза, но к периоду клинического выздоровления наблюдалось его снижение в 2,7 раза (р<0,001).

При этом выявлены изменения и в иммунной защите организма. Установлено, что АФ при среднетяжелом течении ПТ не изменялась. В разгар тяжелой формы наблюдалось ее повышение на 21% по сравнению с показателями контроля, в фазу ранней реконвалесценции она нормализовалась. Снижение фагоцитарной активности нейтрофилов при стрептококковых инфекциях (ангине и роже) показано в других работах (Ляшенко Ю.И., 2003; Еровиченков А.А. и соавт., 2004; Кравченко И.Э., 2004). О влиянии токсического воздействия на нейтрофилы свидетельствуют изменения НСТ-теста. При среднетяжелой форме выявлено повышение его уровня в период разгара в 2,7 раза, в период реконвалесценции - в 2,5 раза (р<0,001) (рис. 5). У тяжелых пациентов НСТ-тест был повышен весь период наблюдения в 3,1 и 2,9 раза соответственно (р<0,001) и статистически значимо отличался от показателей среднетяжелой формы.

Одним из показателей, который может повышаться при гиперактивации процессов СРО, являются ЦИК. При среднетяжелой форме в разгар ПТ было увеличено содержание ЦИКс - в 4,1; ЦИКм - в 2,2 раза, в фазу ранней реконвалесценции - в 2,2 и 1,9 раза (р<0,01). К периоду клинического выздоровления ЦИКс оставались повышенными в 3,9 и ЦИКм - в 2,4 раза (рис. 6). Повышение ЦИК при стрептококковых инфекциях (ангине и роже) в остром периоде болезни отмечено другими авторами (Ляшенко Ю.И., 2003; Кравченко И.Э., 2004).

Разгар болезни характеризовался увеличением продукции регуляторных ЦК. Исключение составили IL-1в, IFN-г, IL-4, их концентрация в группе среднетяжелого течения не отличалась от здоровых лиц (табл. 4). В фазу ранней реконвалесценции уровень всех изучаемых ЦК (кроме IFN-г при среднетяжелом течении) при обеих формах превышал показатели контроля. При этом среднетяжелая форма ПТ сопровождалась более значимыми показателями IL-10 по сравнению с тяжелой. В динамике инфекционного процесса наблюдались разнонаправленные изменения IFN-г и IL-4 в зависимости от тяжести. При среднетяжелой форме отмечалось снижение уровня IFN-г (ч2 = 8,99; р<0,01) и IL-4 (ч2 = 8,02; р<0,01) в динамике болезни, при тяжелом течении - их нарастание к периоду клинического выздоровления. Рост провоспалительных ЦК (IL-1в, TNF-б) в фазу ранней реконвалесценции, снижение титра IL-10 при тяжелой форме по сравнению со среднетяжелой, свидетельствует о смещении иммунного ответа в сторону Th1 типа и возможном неблагоприятном течении тяжелых ПТ. ИРИ был повышен как в разгар ПТ (2,60±0,80 и 3,29±1,14; р<0,05), так и в раннюю реконвалесценцию (2,48±0,74 и 2,68±0,84; р<0,05) при обеих степенях тяжести, что свидетельствует о смещении иммунного ответа в сторону Th1 типа.

Данные литературы свидетельствуют о том, что при бактериальных ангинах отмечалась аналогичная динамика IL-1в, TNF-б, IL-6, IL-4. Противоположные результаты получены при изучении IL-10, который в разгар болезни снижался и приходил к норме в фазу ранней реконвалесценции (Нагоев Б.С., Нагоева М.Х., 2009). Данных по изучениию динамики IFN-г при ПТ не найдено. При неосложненной форме лакунарной ангины у детей в остром периоде отмечался рост титра провоспалительных (TNF-б, IL-1в) и иммунорегуляторного ЦК (IL-2), зависящих от степени тяжести (Полежаева Н.С. и соавт., 2006).

Изучая корреляцию между уровнем ЭИ и показателями АОЗ при среднетяжелом течении наблюдалась обратная связь между МСМ254 и Кпл (r = -0,35), МСМ254 и Кэр (r = -0,34), МДАэр и Кпл (r = -0,34). При тяжелой форме в разгар болезни установлена прямая связь между МСМ254 и Кпл (r = 0,51), МСМ254 и Кэр (r = 0,61), МДАэр и Кпл (r = 0,38) (рис. 8). В период клинического выздоровления при обеих степенях тяжести прослеживалась та же тенденция, что и в разгар болезни. Таким образом, в развитии интоксикационного синдрома при тонзиллитах важное патогенетическое значение имеет состояние АОЗ.

Среднетяжелая форма Тяжелая форма

Рис. 8. Корреляция между параметрами эндогенной интоксикации, антиоксидантной защиты и регуляторными цитокинами в период разгара повторных тонзиллитов

Примечание - прямая связь; - обратная связь; - недостоверная связь.

В разгар ПТ среднетяжелой формы выявлена обратная корреляция между продуктами ЭИ и противовоспалительными ЦК- МДАэр и IL-4 (r = -0,72), прямая связь между продуктами ЭИ и провоспалительными ЦК - МСМ254 и IL-1в (r = 0,46), МДАэр и IL-1в (r = 0,47), между про- и противовоспалительными ЦК, что указывает на взаимное влияние этих показателей в развитии ИС (рис. 8).

В разгар тяжелой формы установлена прямая достоверная связь между МДАэр и IL-4 (r = 0,58). При этом обратная связь констатирована между продуктами ЭИ и провоспалительными ЦК - МСМ254 и IL-1в (r = -0,55), МДАэр и IL-1в (r = -0,57), между про- и противовоспалительными ЦК. В фазу реконвалесценции при обеих степенях тяжести вышеуказанные связи сохранялись.

Таким образом, важную роль развитии синдрома ЭИ играет нарушение регуляции ЦК баланса (разнонаправленный характер реакций между показателями ЭИ и регуляторными ЦК, между про- и противовоспалительными ЦК - прямая корреляция при среднетяжелой форме и обратная - при тяжелой), наиболее выраженное при тяжелой форме и сохраняющееся в фазу реконвалесценции.

Длительное сохранение эндогенной интоксикации при бактериальных инфекциях может способствовать развитию вторичных иммунодефицитных состояний и перенесенное заболевание может быть причиной длительного бактерионосительства, осложненного и рецидивировирующего течения, хронизации патологического процесса, что обосновывает необходимость ее коррекции.

Сравнительная оценка динамики показателей синдрома эндогенной интоксикации при вирусных и бактериальных инфекциях

Нами установлено, что инфекционный процесс при заболеваниях вирусной и бактериальной этиологии сопровождается развитием выраженного синдрома ЭИ, который носит многофакторный характер и имеет общие закономерности его формирования. В то же время выявлены отличительные его особенности, характерные для того или иного заболевания или группы в целом.

Важным показателем ЭИ являются МСМ, определение которых дает информацию о развитии патологического процесса в динамике заболевания и длительности синдрома ЭИ. При всех изучаемых инфекционных заболеваниях в период разгара отмечалось повышение МСМ254 и МСМ280, более значимо при тяжелом течении инфекционного процесса. Однако наибольшую выраженность они имели при ГЛПС, при которой МСМ254 и МСМ280, а в период ранней рекон-валесценции только МСМ280 были значимо выше, чем при других заболеваниях.

В динамике альбуминовых тестов выявлены однотипные изменения при вирусных и бактериальных инфекциях - снижение ОКА (при тяжелой форме), ЭКА и повышение ИТ при обеих степенях тяжести, более значимое при тяжелом течении. Но при средней степени тяжести в период разгара отмечен более низкий уровень ЭКА при гриппе, а в фазу ранней реконвалесценции - при ГЛПС в сравнении с сальмонеллезом (р<0,05). То есть резервная способность альбумина остается более низкой при вирусных инфекциях.

Оценивая баланс между накоплением и элиминацией токсинов в плазме крови по критериям интоксикации, установлено, что в динамике инфекционного процесса весь период наблюдения при всех изучаемых инфекциях выявлены однонаправленные изменения всех трех КИ. Однако все три КИ были выше при ГЛПС весь период наблюдения при обеих степенях тяжести по сравнению с другими изучаемыми инфекциями (р<0,05). Что может служить не только критерием ранней диагностики ЭИ, но и информативным показателем для проведения более интенсивной дезинтоксикационной терапии.

Обобщающим критерием при оценке ЭИ может служить ССЭ. Она была повышена весь период наблюдения при всех изучаемых заболеваниях, что свидетельствует о влиянии эндогенных токсинов на биологические мембраны клеток не зависимо от этиологии. Степень ее изменения зависела от тяжести инфекционного процесса. Однако разгар гриппа в группе среднетяжелых пациентов ССЭ была выше (р<0,05), чем при бактериальных инфекциях.

Одним из патогенетических звеньев формирования интоксикационного синдрома при вирусных и бактериальных инфекциях является дисбаланс в оксидантно-антиоксидантной системе. Нами выявлены однотипные изменения в системе ПОЛ - АОЗ: активация процессов ПОЛ и дефицит АО резерва при всех изучаемых заболеваниях, более выраженные при тяжелой форме. Показатели продуктов ПОЛ в период разгара были практически на одном уровне при ГЛПС и бактериальных инфекциях. Однако при гриппе значения МДАпл и МДАэр были ниже, чем при сальмонеллезе и ПТ (р<0,05). Таким образом, при ГЛПС, сальмонеллезе и ПТ уровень процессов ПОЛ был одинаковым и выше, чем при гриппе. Однако в фазу ранней реконвалесценции интенсивность процессов ПОЛ при гриппе нарастала, при бактериальных инфекциях оставалась прежней.

Особенностью активности АО ферментов в период разгара явилось то, что при вирусных инфекциях при обеих степенях тяжести активность Кпл была одинаковой с сальмонеллезом и ниже, чем при ПТ. СОД при гриппе ниже, чем при сальмонеллезе. В фазу ранней реконвалесценции уровень Кпл и Кэр был ниже при вирусных инфекциях, чем при бактериальных. То есть наиболее значительное уменьшение АО резерва наблюдалось при вирусных инфекциях.

Известно, что имеется связь между нарушениями в системе ПОЛ - АОЗ и иммунитетом. О токсическом воздействии на НГ свидетельствовали изменения НСТ-теста, который был повышен при всех болезнях при обеих степенях тяжести. Он позволяет выявить наличие «респираторного взрыва», возникающего в нейтрофилах в процессе фагоцитоза и сопровождающегося образованием перекиси водорода и свободных радикалов в них. Все это свидетельствует о взаимосвязи и взаимозависимости иммунных и свободнорадикальных механизмов.

В период разгара всех изучаемых инфекций отсутствовала активация фагоцитоза. При среднетяжелом течении не выявлено статистических различий в показателях АФ между нозологическими формами. Но при тяжелом течении инфекционного процесса как в период разгара, так и в фазу ранней реконвалесценции АФ была значимо ниже при вирусных инфекциях по сравнению с бактериальными (р<0,05). Таким образом, вирусы оказывают более выраженное депрессивное влияние на иммунную систему по сравнению с бактериями.

Выявлено, что ЦИКс и ЦИКм были увеличены при всех изучаемых заболеваниях весь период наблюдения. При ГЛПС ЦИКс в период разгара были значимо выше, а при гриппе значимо ниже по сравнению с бактериальными инфекциями. Иммунопатологические процессы были особенно выражены при ГЛПС и ПТ, не отличаясь между собой. В то время как при ГЛПС ЦИКм были выше, чем при сальмонеллезе, а при гриппе ниже, чем при сальмонеллезе и ПТ (р<0,05) весь период наблюдения. В фазу ранней реконвалесценции по уровню ЦИКс ГЛПС не отличалась, а грипп характеризовался более низкими значениями в сравнении с бактериальными инфекционными заболеваниями.

В развитии и течении вирусных и бактериальных инфекций важная роль принадлежит цитокинам (Москалев А.В., Сбойчаков В.Б., 2006; Железникова Г.Ф., 2006; 2008; Palosaari H. et al. 2003; Silva E.E. et al., 2003).

Проводя сравнительный анализ каждого из ЦК при изучаемых заболеваниях, выявлено, что в динамике IL-1в выявлены однотипные изменения. Он был повышен как в разгар, так и в фазу реконвалесценции при всех изучаемых инфекциях. Достоверно более выраженные изменения наблюдались при тяжелой форме инфекционного процесса, кроме ПТ. В разгар заболеваний уровень ЦК не отличался между собой, в период ранней реконвалесценции IL-1в был ниже при вирусных инфекциях, чем при ПТ. Аналогичная динамика отмечена у другого провоспалительного ЦК - TNF-б. Отличительной особенностью явилось то, что в период разгара при гриппе в группе среднетяжелого течения констатированы более высокие титры TNF-б по сравнению с сальмонеллезом (р<0,05).

Выявлены изменения интерферонового статуса как в разгар заболевания, так и в период ранней реконвалесценции, характеризующиеся более низкими значениями IFN-г при тяжелом течении инфекционного процесса при вирусных инфекциях в отличие от бактериальных (р<0,05). Низкие показатели интерферона свидетельствуют о снижении сопротивляемости организма инфекции, от чего зависят течение и исход заболевания (Ершов Ф.И., Киселев О.И., 2005).

В динамике IL-6 при бактериальных инфекциях наблюдалась та же тенденция, что и при изучении IL-1в, т. е. он был повышен как в разгар заболевания, так и в период ранней реконвалесценции. В период разгара ГЛПС титр IL-6 при среднетяжелой форме был повышен, при тяжелой - не отличался от нормы и не имел отличий от бактериальных инфекций, однако в фазу ранней реконвалесценции он был ниже уровня как при ПТ, так и при сальмонеллезе.

Интерлейкин-4 и IL-10 имели аналогичные изменения с провоспалительными цитокинами IL-1в и TNF-б, т. е. они были повышены весь период наблюдений при всех изучаемых инфекциях, что является, вероятно, компенсаторной реакцией на повышение провоспалительных цитокинов. Уровни IL-4 и IL-10 при бактериальных инфекциях отличались зависимостью от степени тяжести, при вирусных - отличий выявлено не было. Особенностью IL-10 явилось то, что в разгар вирусных инфекций он был значимо ниже, чем при бактериальных.

При вирусных инфекциях ИРИ в фазу ранней реконвалесценции снижался. При тяжелом течении он был низким весь период наблюдения, что свидетельствует о преобладании иммунного ответа Th2 типа. В разгар сальмонеллеза при обеих степенях тяжести ИРИ не отличался от показателей контроля, при ПТ был повышен. В фазу реконвалесценции был высоким и при сальмонеллезе, и при ПТ, что свидетельствует о преобладании иммунного ответа Th1 типа.

Изучая корреляцию при среднетяжелой форме вирусных и бактериальных инфекций весь период наблюдения выявлена обратная связь между показателями ЭИ и АОЗ. При тяжелом течении наблюдалась прямая связь между ними, что согласуется с другими авторами (Водейко Л.П., 2000; Мирсаева Г.Х., 2000; Камилов Ф.Х. и соавт., 2006). При изучении корреляции между показателями ЭИ и ЦК балансом установлена однонаправленность изменений при вирусных и бактериальных инфекциях. Весь период наблюдения при среднетяжелой форме выявлена прямая связь между продуктами ЭИ и уровнем провоспалительных ЦК, при тяжелой форме - прямая связь между продуктами ЭИ и уровнем противовоспалительных цитокинов. При этом обратная связь констатирована между продуктами ЭИ и уровнем провоспалительных ЦК. Отличительной особенностью корреляции при вирусных и бактериальных инфекциях явилось обнаружение обратной связи между про- и противовоспалительными ЦК при обеих степенях тяжести вирусных инфекций. При бактериальных же инфекциях средней степени тяжести констатирована прямая связь между про- и противовоспалительными ЦК, при тяжелом течении - обратная связь между ними.

Таким образом, инфекционный процесс при заболеваниях вирусной и бактериальной этиологии сопровождается развитием выраженного синдрома ЭИ, который носит многофакторный характер и имеет общие закономерности его формирования. ЭИ сопровождается накоплением МСМ, нарушением баланса в системе ПОЛ - АОЗ, в сторону истощения АОЗ и гиперактивации ПОЛ, снижением детоксикационных свойств альбумина. Эндотоксикоз приводит к развитию иммунопатологических процессов, сопровождающихся повышением ЦИК, проявляется угнетением АФ и увеличением НСТ-теста, а также вызывает дисбаланс в системе цитокинов. Динамика показателей ЭИ находится в зависимости от периода и степени тяжести болезни, сохраняется в фазу ранней реконвалесценции, что свидетельствует о незавершенности течения патологического процесса и требует поиска новых подходов к терапии заболевания, в частности, применения лекарственных средств с дезинтоксикационным, антиоксидантым и мембранопротекторным механизмами действия. Эти свойства доказаны у эмоксипина и мексидола (Катунина Н.П., 2002; Смирнов Л.Д., 2003; Воронина Т.А., 2004). В доступной литературе данных по изучению их влияния на динамику синдрома ЭИ при изучаемых инфекционных заболеваниях не найдено.

Динамика показателей синдрома эндогенной интоксикации при вирусных и бактериальных инфекциях на фоне терапии эмоксипином и мексидолом

Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом. Введение эмоксипина в состав комплексной терапии ГЛПС способствовало более благоприятному клиническому течению - при обеих степенях тяжести сокращалась длительность периодов олигурии, полиурии, общей слабости (р<0,05). Препарат оказал влияние и на некоторые показатели гемограммы при среднетяжелом течении болезни, способствуя нормализации ЛИИ (р<0,05).

Дополнительное применение эмоксипина способствовало снижению МСМ. Уровень МСМ254 снижался при обеих степенях тяжести болезни, содержание МСМ280 - только при среднетяжелой форме (табл. 11). Изучение динамики альбуминовых тестов показало, что препарат приводил к повышению ОКА, при среднетяжелом течении - до уровня контроля. Наблюдалось повышение ЭКА, снижение ИТ. При этом КИ имели тенденцию к нормализации. Включение в терапию эмоксипина способствовало стабилизации клеточных мембран, о чем свидетельствовало снижение ССЭ при обеих степенях тяжести.

Комплексная терапия способствовала своевременному купированию интенсивности ПОЛ: уменьшению содержания в крови ДКо, ДКе, МДАпл и МДАэр, однако все показатели оставались выше значений контроля (табл. 12). Эмоксипин повышал АОЗ путем активации АО ферментов - каталазы и СОД. При среднетяжелой форме ГЛПС Кпл и Кэр повышались в 1,4 раза, СОД - в 1,9 раза, при этом активность СОД достигала уровня здоровых лиц. При тяжелом течении болезни эмоксипин повышал активность только Кпл (р<0,01).

Таблица 11 Показатели эндотоксикоза при ГЛПС на фоне различных методов терапии (М ± m)

Примечание. Здесь и в табл. 12: I - группа больных среднетяжелого течения, II - тяжелого течения; р1 - достоверность различий между показателями основной группы и группы сравнения; р2 - достоверность различий между показателями основной группы и здоровыми.

Таблица 12 Динамика продуктов липопероксидации и антиоксидантной защиты при ГЛПС на фоне различных методов терапии (М ± m)

Антиоксиданты могут оказывать иммунокорригирующий эффект. Выявлено, что при дополнительном применении эмоксипина при ГЛПС уменьшался уровень НСТ-теста, но он оставался выше показателей здоровых лиц (рис. 9). Применение эмоксипина в комплексной терапии привело к снижению уровня ЦИКс при среднетяжелой форме в 1,7 раза, при тяжелой - в 1,8 раза по отношению группы сравнения. Содержание ЦИКм также снижалось при обеих степенях тяжести - в 1,4 и 1,6 раза соответственно (р<0,001).

Терапия с эмоксипином не влияла на динамику IL-1в как при среднетяжелом (ч2 = 0,05; р>0,05), так и при тяжелом течении ГЛПС (ч2 = 0,18; р>0,05). Дополнительное применение препарата способствовало повышению IFN-г при среднетяжелой форме у 58,8% больных (ч2 = 7,2; р<0,01). При тяжелом течении он не оказал на его влияния (р>0,05). Эмоксипин снижал IL-4 при среднетяжелом течении у 64,3% пациентов (ч2 = 4,01; р<0,05) и не влиял на его титр при тяжелой форме (ч2 = 0,02; р>0,05). Наблюдалось снижение IL-10 при среднетяжелой форме у 84,6% больных (ч2 = 9,4; р<0,01). При тяжелом течении препарат не изменял титр IL-10 (р>0,05). Эмоксипин способствовал росту ИРИ при среднетяжелой форме до 1,61±0,28 (р<0,05) и не влиял на него при тяжелой.

ГЛПС Грипп

Рис. 9. Динамика уровня НСТ-теста и мелких ЦИК при вирусных инфекциях на фоне различных методов терапии

Примечание: * - критерий достоверности (р<0,05) между показателями основных групп и сравнения со здоровыми; # - между показателями основных групп и сравнения.

Таким образом, препарат оказывал положительное влияние на цитокиновый баланс, повышая IFN-г, ИРИ и снижая IL-10 и IL-4 при среднетяжелой форме болезни, способствуя тем самым смещению иммунного ответа в сторону Th1 типа. Он приводил к коррекции коэффициентов корреляции между показателями ЭИ, АОЗ и цитокинового баланса при обеих степенях тяжести: между МДАпл и СОД, МСМ254 и Кпл, МДАпл и Кпл, МСМ280 и IL-10, TNF-б и IL-10.

Грипп. Введение эмоксипина в состав комплексной терапии (основная группа №1) способствовало сокращению продолжительности симптомов интоксикации: общей слабости, лихорадки, плохого аппетита и тахикардии (р<0,05). Он оказывал влияние и на некоторые показатели гемограммы (нормализация сегментоядерных нейтрофилов, снижение лимфоцитов) и приводил к нормализации ЛИИ (р<0,05) при тяжелом течении.

Применение эмоксипина способствовало уменьшению выраженности ЭИ, что определялось достоверным снижением уровней МСМ254 и МСМ280 при тяжелом течении гриппа и его нормализацией при среднетяжелой форме (табл. 13). Изучение динамики альбуминовых тестов, показало, что комбинированная терапия с эмоксипином приводила к повышению ОКА у пациентов тяжелого течения до уровня здоровых лиц. Наблюдалось повышение ЭКА при обеих степенях тяжести гриппа. Индекс токсичности в основной группе снижался в 2,3 и 1,5 раза соответственно тяжести. Критерии интоксикации при применении эмоксипина также имели тенденцию к нормализации. Эмоксипин оказывал мембраностабилизирующий эффект, о чем свидетельствовало снижение сорбционной способности эритроцитов при обеих степенях тяжести гриппа (р<0,05).

Таблица 13 Показатели эндотоксикоза при гриппе на фоне различных методов терапии (М ± m)

Примечание. Здесь и в табл. 14 - 18: I - группа больных среднетяжелого течения, II - тяжелого течения; * - достоверность различий (р<0,05) между показателями группы сравнения, основных групп №1 и №2 со здоровыми; # - достоверность различий между показателями основных групп №1, №2 и группы сравнения.

Комплексная терапия способствовала своевременному купированию интенсивности ПОЛ, снижая уровень первичных и промежуточных продуктов липопероксидации, однако все показатели оставались выше значений контроля (табл. 14). Препарат повышал ак...