Патогенетическая интенсивная терапия у женщин с гестозом в периоперационном периоде

Размещено на http://www.allbest.ru

Размещено на http://www.allbest.ru

Введение

Актуальность темы.

В современной акушерской анестезиологии-реаниматологии проблема гестоза является одной из актуальных. Это связано с высоким уровнем осложнений и материнской смертности при данной патологии беременности, трудностями в оценке степени тяжести гестоза, отсутствием единой теории этиологии и патогенеза, а также эффективной терапии (кроме родоразрешения). Терапия периоперационного периода у женщин с гестозом является сложной задачей, что обусловлено полисистемным и полиорганным характером нарушений, а также устойчивой к лечебному воздействию артериальной гипертензией (Савельева Г.М., 1998, 2001; Серов В.Н., 2002; Шифман Е.М., 2003; Медвинский И.Д., 2004; Кулаков В.И., 2000, 2005; Абрамченко В.В., 2005, 2006; Bilodeau J.F., 2003; Kaleli I., 2005; Sharma A., 2007; Patil S.B., 2007).

Общепризнано положение, что артериальная гипертензия материнского организма при гестозе является отчасти компенсаторной реакцией, направленной на перераспределение кровотока, повышение перфузионного давления в плаценте и таким образом ликвидацию кислородной и субстратной задолженности плоду (Садчиков Д.В., 1999; Елютин Д.В., 2001; Dekker G.A., 1998; Knackstedt M., 2001). Возникает вопрос - почему после родоразрешения у женщин с гестозом сохраняется артериальная гипертензия, если данная компенсаторная реакция утратила свой смысл? Как влияет дистресс при кесаревом сечении на продолжительность периода нормализации показателей гемодинамики? Необходимо подчеркнуть, что у большинства женщин с тяжелым гестозом после оперативного родоразрешения сохраняется выраженная артериальная гипертензия, которая нередко трансформируется в гипертоническую болезнь. Стойкие нарушения кровообращения у родильниц с тяжелым гестозом являются крупной практической и научной проблемой, так как не ясны механизмы сохранения после родоразрешения генерализованного артериолоспазма и артериальной гипертензии, не разработаны принципы профилактики и лечения нарушений гемодинамики.

Следует отметить, что хирургический дистресс является важным фактором в развитии осложненного течения послеоперационного периода. Основными патогенетическими механизмами хирургического дистресса являются выраженные эндокринные, воспалительные и метаболические изменения, которые индуцируют вторичный иммунодефицит с чертами аутоагрессии, усугубление процессов тканевого повреждения и формирование полиорганной дисфункции (Верещагин Е.И., 1998; Овечкин А.М., 2008; Holte K., 2002; Kehlet H., 1997, 2000, 2006).

До недавнего времени приоритет в обезболивании кесарева сечения у женщин с гестозом отдавался общей анестезии с искусственной вентиляцией легких. Однако побочные эффекты и осложнения общей анестезии, а также улучшение регионарных технологий в течение последних лет привели к увеличению доли нейроаксиальных методов обезболивания при абдоминальном родоразрешении. В настоящий момент представления об адекватности анестезиологического пособия при оперативном родоразрешении женщин с гестозом в большей степени связывают со спинномозговой анестезией (Медвинский И.Д., 1999; Филиппович Г.В., 2003; Шифман Е.М., 2003, 2005; Aya A.G., 2003, 2005; Dyer R.A., 2007, 2008; Fetsch N.I., 2008; Rosooli S., 2008). Однако, стандартные методы спинномозговой анестезии должны быть оптимизированы к условиям осложненной беременности и тяжести состояния роженицы с помощью лечебного воздействия на основные механизмы патогенеза гестоза и хирургического дистресса. По мнению ряда исследователей, перспективным подходом, позволяющим в наибольшей степени нивелировать негативное влияние дистресса на исход лечения и существенно сократить период восстановления, является мультимодальное воздействие на основные патогенные факторы периоперационного периода (Овечкин А.М., 2008; Schulze S., 1992; Rosenberg J., 2001; Holte K., 2002; Kehlet H., 2000, 2008, 2009). Проблеме снижения частоты и выраженности артериальной гипертензии у родильниц с гестозом и посвящена данная работа.

Цель исследования: определение закономерностей и особенностей адаптационных реакций у женщин с гестозом при оперативном родоразрешении. Снижение частоты осложненного течения периоперационного периода у женщин с гестозом за счет оптимизации интенсивной терапии путем коррекции нейроэндокринных, иммунных и метаболических сдвигов гомеостаза.

Задачи исследования:

1. Оценить активность свободнорадикальных процессов у женщин с гестозом средней и тяжелой степени в периоперационном периоде.

2. Изучить цитокиновый статус у женщин с гестозом средней и тяжелой степени в периоперационном периоде.

3. Определить динамику гормонального статуса у женщин с гестозом средней и тяжелой степени в периоперационном периоде.

4. Выявить особенности реакции центральной гемодинамики и состояния водных секторов организма у женщин с гестозом средней и тяжелой степени в периоперационном периоде.

5. Проанализировать частоту послеоперационных осложнений у женщин с гестозом средней и тяжелой степени.

6. Сравнить разработанную терапию периоперационного периода с общепринятой терапией у женщин с гестозом и дать практические рекомендации в зависимости от результатов исследования.

Научная новизна работы:

- впервые установлена выраженная активация гипофизарно-надпочечниковой системы при проведении кесарева сечения на фоне спинномозговой анестезии у женщин с гестозом средней и тяжелой степени, что сопровождается истощением и развитием относительной недостаточности функциональных резервов надпочечников в послеоперационном периоде;

- впервые определена реакция цитокиновой системы на оперативное родоразрешение, которая у родильниц с гестозом средней степени тяжести является сбалансированной (активация синтеза провоспалительных цитокинов компенсируется повышением уровня ИЛ-10). У женщин с тяжелым гестозом в периоперационном периоде определен дисбаланс цитокиновой системы с превалированием провоспалительных цитокинов;

- впервые выявлена закономерность изменения интенсивности свободнорадикальных процессов в периоперационном периоде у женщин с физиологической и осложненной гестозом беременностью. Установлено, что послеоперационный период у родильниц с гестозом средней и тяжелой степени характеризуется высокой активностью свободнорадикальных процессов на протяжении трех и пяти суток соответственно.

- впервые уточнен механизм формирования артериолоспазма у беременных с гестозом: при средней степени тяжести гестоза преимущественно нейрогенный механизм, а при тяжелом гестозе - гуморальный. Установлено, что у родильниц с тяжелым гестозом длительный период сохраняется генерализованный артериолоспазм, гипокинетический тип кровообращения и артериальная гипертензия;

- впервые установлен у женщин с гестозом средней степени тяжести адаптационный характер реакции (стресс-реакция) на оперативное родоразрешение в условиях спинномозговой анестезии, а у женщин с тяжелым гестозом - дезадаптационный характер реакции (дистресс-реакция);

- впервые выявлено, что у женщин с тяжелым гестозом дистресс при кесаревом сечении вызывает усиление поражения ЦНС.

Практическая значимость: проведена комплексная оценка влияния гестоза и абдоминального родоразрешения на гомеостаз и адаптационные реакции. На ее основе разработана патогенетически обоснованная и эффективная терапия периоперационного периода у женщин с гестозом, направленная на коррекцию гормонального и цитокинового дисбаланса, снижение активности процессов свободнорадикального окисления, компенсацию биоэнергетических потребностей клеток организма. Разработанная терапия позволяет сократить длительность периода нормализации кровообращения и снизить частоту и выраженность артериальной гипертензии у родильниц с тяжелым гестозом.

Положения, выносимые на защиту:

1. Гестоз средней степени тяжести можно характеризовать как напряжение адаптации, подтверждением чего является активация гипофизарно-тиреоидной системы, 2-я стадия системной воспалительной реакции (СВР) с сохранением баланса цитокиновой системы, умеренная активность свободнорадикальных процессов, преимущественно эукинетический тип кровообращения, умеренное нарушение водных секторов организма. Тяжелый гестоз следует рассматривать как срыв адаптации и истощение компенсаторных возможностей организма, подтверждением чего является развитие энцефалопатии, относительная недостаточность функциональных резервов надпочечников и щитовидной железы, преимущественно гипокинетический тип кровообращения, выраженные нарушения водных секторов организма, 3-я стадия СВР и развитие дисбаланса цитокиновой системы с превалированием провоспалительных цитокинов, высокая активность свободнорадикальных процессов, высокая частота формирования хронической гипоксии плода и синдрома задержки развития плода.

2. Оперативное родоразрешение на фоне спинномозговой анестезии у женщин с гестозом средней степени тяжести формирует стресс-реакцию, а у женщин с тяжелым гестозом - дистресс-реакцию.

3. В послеоперационном периоде у родильниц с гестозом средней и тяжелой степени определяется усиление поражения ЦНС, относительная недостаточность функциональных резервов надпочечников, генерализованный артериолоспазм, интерстициальная гипергидратация, высокая активность системной воспалительной реакции и свободнорадикальных процессов. У родильниц с гестозом средней степени тяжести послеоперационный период протекает относительно благоприятно, отмечается нормализация показателей кровообращения и регресс артериальной гипертензии к пятым суткам после операции. У женщин с тяжелым гестозом длительный период определяется генерализованный артериолоспазм, гипокинетический тип кровообращения и артериальная гипертензия.

4. Разработанная терапия периоперационного периода у женщин с гестозом средней и тяжелой степени, направленная на основные механизмы патогенеза гестоза и модуляцию хирургического дистресса посредством коррекции нейроэндокринных, воспалительных и метаболических расстройств гомеостаза, способствует оптимизации адаптационных реакций. Результат проявляется в сокращении длительности периода нормализации кровообращения и скорейшем регрессе артериальной гипертензии у родильниц с тяжелым гестозом.

Внедрение результатов исследования в практику: разработанная терапия периоперационного периода у женщин с гестозом внедрена в практику работы МЛПУЗ «Родильный дом №5», акушерского отделения МЛПУЗ «Городская больница № 1 им. Семашко Н.А.», акушерского отделения МЛПУЗ «Городская больница № 20» г. Ростова-на-Дону. Полученные теоретические и практические результаты используются в учебном процессе кафедры анестезиологии-реаниматологии РостГМУ, курса анестезиологии-реаниматологии кафедры хирургических болезней №1 РостГМУ, кафедры акушерства и гинекологии №1 РостГМУ.

Апробация работы и публикации: по результатам проведенных исследований опубликовано в печати 45 научных работ. Материалы диссертации использованы при написании 2-х монографий, 1-го учебно-методического пособия:

- «Клинико-диагностические протоколы в акушерской анестезиологии-реаниматологии: методические рекомендации» (утверждено МЗ Ростовской области) - Ростов-на-Дону: ЗАО «Книга», 2004. - 208 с.;

- «Протоколы анестезиологического пособия и интенсивной терапии в акушерстве: учебное пособие» (рекомендовано Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для системы послевузовского профессионального образования врачей) - Ростов-на-Дону: ЗАО «Книга», 2007. - 205 с.;

- «Анестезиологическое пособие и интенсивная терапия при абдоминальном родоразрешении женщин с гестозом: учебно-методическое пособие» (рекомендовано к печати Центральной методической комиссией РостГМУ) - Ростов-на-Дону: КМЦ «Копицентр», 2006. - 42 с.

Разработанный способ анестезиологического пособия защищен патентом РФ на изобретение №2286793 «Способ анестезиологического пособия при оперативном родоразрешении беременных с гестозом» в 2006г.

Результаты исследований представлены на IV Всероссийской междисциплинарной научно-практической конференции «Критические состояния в акушерстве и неонатологии» (Санкт-Петербург, 2006); на V международной конференции «Обмен веществ при адаптации и повреждении» (Ростов-на-Дону, 2006); на межрегиональной научно-методической конференции «Актуальные вопросы анестезиологии и реаниматологии» (Москва, 2006); на X съезде анестезиологов и реаниматологов (Санкт-Петербург, 2006); на Всероссийской конференции с международным участием «Реаниматология - наука о критических состояниях» (Москва, 2006); на V Всероссийской научно-методической конференции «Стандарты и индивидуальные подходы в анестезиологии и реаниматологии» (Геленджик, 2008); на VI Всероссийской междисциплинарной конференции «Критические состояния в акушерстве и неонатологии» (Петрозаводск, 2008); на X1 съезде анестезиологов и реаниматологов (Санкт-Петербург, 2008); на V1 Всероссийской научно-методической конференции «Стандарты и индивидуальные подходы в анестезиологии и реаниматологии» (Геленджик, 2009). Материалы диссертации обсуждены на совместном заседании кафедры анестезиологии-реаниматологии РостГМУ и курса анестезиологии-реаниматологии кафедры хирургических болезней №1 РостГМУ.

1. Характеристика клинических наблюдений и методы исследования

гестоз артериальный гипертензия периоперационный

Для решения поставленных задач были проведены клинико-лабораторные исследования у 142 женщин. Контрольную группу составили 30 здоровых женщин с физиологическим течением беременности. Остальные пациентки были разделены на 4 группы:

- первая группа - 26 женщин с гестозом средней степени тяжести с проведением общепринятой терапии периоперационного периода;

- вторая группа - 27 женщин с гестозом средней степени тяжести с проведением разработанной терапии периоперационного периода;

- третья группа - 29 женщин с гестозом тяжелой степени с проведением общепринятой терапии периоперационного периода;

- четвертая группа - 30 женщин с гестозом тяжелой степени с проведением разработанной терапии периоперационного периода.

Формирование групп обследованных женщин проводили методом стратифицированной рандомизации с учетом тяжести гестоза согласно шкале Goecke в модификации Г.М.Савельевой. Исследования проводили в динамике: 1 этап - до операции (исходный фон),

- 2 этап - во время операции (после ушивания апоневроза),

- 3 этап - в первые сутки после операции,

- 4 этап - на третьи сутки после операции,

- 5 этап - на пятые сутки после операции.

Беременные с гестозом перед родоразрешением получали общепринятое лечение, в т.ч. магнезиальную терапию (при гестозе средней степени тяжести 15-20 г/сутки, при тяжелом гестозе 24-36 г/сутки сернокислой магнезии в/в микроструйно и в/в кап.).

Кесарево сечение выполнялось под спинномозговой анестезией. При развитии относительной гиповолемии осуществляли коррекцию гемодинамических расстройств струйной инфузионной терапией.

Родильницы с гестозом в комплексе послеоперационной терапии получали магнезиальную терапию (при гестозе средней степени тяжести 12-24 г/сут. в течение 1 суток, при тяжелом гестозе 24-36 г/сутки в течение 3 суток в/в микроструйно и в/в кап.).

У женщин 2-й и 4-й групп на фоне общепринятого лечения применяли разработанный метод периоперационной терапии: в предоперационную подготовку (за 12 часов до операции) дополнительно назначали: дексаметазон - 4 мг в/м, рексод - 8 мг в/м и пентоксифиллин - 100 мг в/в.

В премедикацию (за 20 минут до начала операции) включали в/в рексод - 8 мг и пентоксифиллин - 100 мг. Начинали инфузию 1,5% реамберина - 400 мл в/в кап., которую продолжали до окончания операции. Выполняли спинномозговую анестезию. После интратекального введения маркаина-спинал вводили в/в дексаметазон - 8 мг. Затем при условии стабилизации гемодинамики (до начала операции) начинали введение даларгина со скоростью 50 мкг/кг/час в/в микроструйно. На 20-й минуте от начала операции повторно вводили в/в рексод - 8 мг (для предупреждения снижения активности СОД). После окончания операции введение даларгина прекращали.

В первые сутки послеоперационного периода 2 раза (в 800 и 2000) родильницам 2-й и 4-й групп проводили в течение 2-х часов инфузию реамберина - 400 мл в/в кап. Во 2-й группе в течение суток и в 4-й группе в течение 3-х суток после операции родильницы дополнительно получали: 2 раза в сутки (в 800 и 2000) пентоксифиллин - 100 мг в/в, дексаметазон - 4 мг в/м и рексод - 8 мг в/м.

Кровь у обследуемых женщин забирали из локтевой вены и центрифугировали при 3000 об./мин в течение 5-и минут. Отбирали сыворотку (для определения АКТГ - плазму с ЭДТА) и на 10-й минуте от момента забора крови помещали в морозильную камеру. Для определения супероксиддисмутазы (СОД) использовалась гепаринизированная кровь. Забор крови осуществляли натощак, с 9 до 10 часов.

Для определения уровня цитокинов, неоптерина, нейрон-специфической енолазы (NSE), перекисей и гормонов в сыворотке периферической крови пациенток применяли метод твердофазного иммуноферментного анализа. Использовали наборы реагентов фирм: «Протеиновый контур» (Санкт-Петербург) - ИЛ-1в; «Вектор-Бест» (Новосибирск) - ФНО-б, ИЛ-4, г-интерферон; «Biosourse» - ИЛ-10; «IBL» - неоптерин; «Biomedica»-OxyStat - перекиси; «Алкор Био» (Санкт-Петербург) - кортизол, тироксин, ТТГ; «DSL» - АКТГ, «Fujirebio Diagnostics» - NSE. Исследование проводилось на анализаторе «Multiscan Primari EIA V. 2.1-0».

Для определения активности СОД использовали непрямой спектрофотометрический метод, основанный на реакции супероксидзависимого окисления кверцетина и ингибирования данной реакции СОД. Определялась разница оптической плотности: немедленно после добавления кверцетина и через 20 минут инкубации при длине волны 406 нм. Расчет концентрации СОД выполнялся с помощью компьютерной программы согласно рекомендации, приведенной в инструкции к набору реагентов (НТПК «Анализ-Х», Минск, СОД-тест).

Исследование показателей кровообращения (СИ, ОПСС) и водных секторов организма проводили с использованием реографа КМ-АР-01 «Диамант» (Санкт-Петербург).

Статистическая обработка материала осуществлялась пакетом прикладных программ «Microsoft Excel» и «STATISTICA 6 StatSoft». При необходимости проводили цензурирование выборки по правилу «три сигма», экстремальные варианты при этом составили менее 8% от выборки.

2. Результаты исследований и их обсуждение

Беременность с позиций теории функциональных систем представляет собой единую систему: мать-плацента-плод (Макаров И.О., 1998; Флейшман А.Н., 1999; Рыбин М.В., 2007; Айламазян Э.К., 2007). Основной задачей данной системы является перфузионно-метаболическое обеспечение развивающегося плода. Отклонение от оптимальных показателей материнского или плодового гомеостаза вызывает реакции компенсации этих нарушений. Беременность, осложненная гестозом, закономерно сопровождается активацией адаптационных механизмов матери и плода. Функциональное напряжение различных систем организма матери приводит к истощению их физиологических резервов по мере прогрессирования и увеличения длительности заболевания. Гестоз реализуется как срыв компенсаторно-приспособительных реакций с развитием каскада патогенетических изменений (Ващилко С.Л., 1981; Аржанова О.Н., 1997; Садчиков Д.В., 1999; Серов В.Н., 1998, 2001; Айламазян Э.К., 2007). При абдоминальном родоразрешении ряд факторов хирургической агрессии (травма и гипоксия тканей, выброс в кровоток биоактивных веществ, эндогенная интоксикация), индуцирующих воспалительные, метаболические, эндокринные и сердечно-сосудистые изменения, оказывает повреждающее воздействие на ткани и органы через те же механизмы, что и патогенез гестоза, вызывая взаимное потенцирование. В подобной ситуации возможно формирование хирургического дистресса и «медиаторной бури», усиливающих поражение тканей и нарушение регуляции функциональных систем, вызывающих истощение резервов адаптационных реакций, увеличивающих частоту осложненного течения послеоперационного периода. Задачей анестезиологического пособия и интенсивной терапии является воздействие на все основные патогенные факторы периоперационного периода. Подобное терапевтическое воздействие является профилактикой послеоперационных осложнений (Овечкин А.М., 2008; Schulze S., 1992; Rosenberg J., 2001; Holte K., 2002; Kehlet H., 1997, 2000, 2008).

С данных позиций рассмотрим результаты исследования особенностей адаптационных реакций, а также эффективность общепринятой и разработанной терапии периоперационного периода у женщин с гестозом.

Физиологически протекающая беременность сопровождается умеренной активацией гипофизарно-надпочечниковой и гипофизарно-тиреоидной систем, что является следствием потребности в повышенном уровне метаболизма. Таким образом, результаты проведенного нами исследования, регистрирующие умеренно повышенную предоперационную концентрацию кортизола (в среднем 684,9 нмоль/л) и тироксина (162,2 нмоль/л) в группе контроля (учитывая значения их нормальной концентрации, приведенные в инструкциях к наборам ИФА), согласуются с литературными данными (Волкова Н.Н., 1987; Елютин Д.В., 2001; Айламазян Э.К., 2007; Ho J.T., 2007).

Общепризнано, что при неосложненной беременности развивается состояние иммунологической толерантности по отношению к плоду, которое проявляется подавлением специфического иммунного ответа материнского организма, при этом параллельно активируется система неспецифического иммунитета. Отмечается повышение в периферической крови концентрации провоспалительных цитокинов (направленное на стимуляцию неспецифической защиты, а также на активацию нейроэндокринной катаболической системы для обеспечения потребности в повышенном уровне метаболических процессов). Следует отметить, что монокины и цитокины Тh-1 типа (вследствие второго шифта дифференцировки Т-хелперов в конце беременности) принимают участие в индукции родовой деятельности (Нецеевская М.А., 2000; Сельков С.А., 2000; Сотникова Н.Ю., 2007; Redman C.W., 2003; Freeman D.J., 2004; Rusterholz C., 2007; von Versen-Hoeynck F.M., 2009). Исходя из представленных литературных данных, а также учитывая значения нормальной концентрации цитокинов, приведенные в инструкциях к наборам ИФА (у здоровых доноров), при анализе результатов собственного исследования можно сделать заключение: доношенная физиологическая беременность характеризуется преобладанием Th-1 зависимого иммунного ответа (повышенным уровнем г-интерферона - 25,9 пг/мл и сниженным ИЛ-4 - 1,92 пг/мл), увеличенным содержанием в периферической крови провоспалительных цитокинов (ФНО-б - 2,51 пг/мл, ИЛ-1в - 204,9 пг/мл) и компенсаторной активацией синтеза ИЛ-10 - 1,52 пг/мл (с целью ограничения провоспалительного потенциала, так как ИЛ-10 проявляет выраженные противовоспалительные свойства и ингибирует синтез провоспалительных цитокинов - ИЛ-1, ФНО-б, ИЛ-6, ИЛ-8, интерферона-г и др.). На этом фоне регистрируется умеренное повышение концентрации перекисей - 637,8 мкмоль/л и активности СОД - 253,3 ед. актив./мл крови.

При анализе показателей кровообращения необходимо отметить сниженное значение ОПСС - 1402,9 дин•с/см5 и умеренно увеличенный СИ - 3,32 л/мин·м2 (по сравнению с нормальными значениями, приведенными в исследовании Лебединского К.М., 2000). Данные изменения направлены на обеспечение повышенного уровня метаболизма (Umans J.G.,2001). Исследование водных секторов организма регистрирует характерную при беременности невыраженную интерстициальную гипергидратацию - 2,5% превышения должного уровня.

Таким образом, при доношенной неосложненной беременности описываемые адаптационные системы закономерно находятся в умеренно активированном состоянии, что является отражением физиологичности происходящих процессов подготовки к родам.

Несмотря на практически полную сенсорную и симпатическую блокаду области хирургического вмешательства, при абдоминальном родоразрешении на фоне спинномозговой анестезии происходят существенные изменения гомеостаза. Стимулируется гипофизарно-надпочечниковая система с повышением концентрации в периферической крови АКТГ (в среднем на 89%) и кортизола (на 51%). Установлено снижение активности гипофизарно-тиреоидной системы, что связано с высоким уровнем кортизола (1027,2 нмоль/л), т.к. кортизол угнетает активность данной системы. При оперативном родоразрешении повышается концентрация неоптерина на 36% и ИЛ-1в на 103%, что является следствием активации системы мононуклеарных фагоцитов. Следует отметить, что уровень неоптерина является информативным показателем функциональной активности системы мононуклеарных фагоцитов, так как данный фактор секретируется исключительно макрофагами и отражает их активность (Кинш Д.Н., 2000; Schrocksnedel H., 1994; Westermann J, 2000; Kaleli I., 2005; Kronborg C.S., 2007; von Versen-Hoeynck F.M., 2009). Высокая концентрация ИЛ-1в стимулирует гипоталамус, что ведет к усилению секреции катаболических гормонов (АКТГ, кортизола). Концентрация ИЛ-10 в венозной крови максимально повышается (в среднем на 105%), контролируя (ограничивая) провоспалительный потенциал. Таким образом, во время оперативного родоразрешения сбалансированная реакция цитокиновой системы направлена на стимуляцию нейроэндокринной катаболической системы и повышение противоинфекционной резистентности организма (активацию системы мононуклеарных фагоцитов).

В условиях эндокринного стресс-ответа и на фоне активации фагоцитов максимально увеличивается в крови уровень перекисей (на 37% от исходного). Необходимо подчеркнуть, что существует прямая зависимость между уровнем свободных радикалов и общей концентрацией перекисей. Динамика уровня перекисей отражает изменение интенсивности процессов свободнорадикального окисления (Мontine T.J., 1999; Schimke I., 2001; Hildebrandt W., 2002).

Реакция системы кровообращения на спинномозговую анестезию закономерна: снижается ОПСС (в среднем на 22%) и увеличивается СИ (на 24%). Состояние водных секторов организма изменяется незначительно.

Послеоперационный период характеризуется постепенным снижением концентрации АКТГ и кортизола (на пятые сутки в среднем до уровня 81 и 79% соответственно от предоперационного) и активацией с третьих суток гипофизарно-тиреоидной системы. При этом максимальная концентрация ТТГ отмечена на третьи сутки (на 11% выше исходной), а тироксина - на пятые сутки послеоперационного периода (на 48% выше исходной). В результате воздействия высоких концентраций тироксина секреция ТТГ на пятые сутки не увеличивается (по механизму обратной отрицательной связи). Вышеизложенное свидетельствует о том, что в целях гормонального обеспечения адаптационных реакций послеоперационного восстановления на пятые сутки достигается оптимальная концентрация тироксина.

Наиболее высокая активность системы мононуклеарных фагоцитов определяется в первые послеоперационные сутки, что отражено максимальной концентрацией неоптерина - в среднем 167% от исходной (неоптерин секретируется макрофагами в ответ на стимуляцию г-интерферона и антигенов (Кинш Д.Н., 1999, 2000; Redl H, 1990; Westermann J, 2000; Kronborg C.S., 2007)). В дальнейшем отмечено постепенное снижение концентрации неоптерина, однако на пятые сутки после операции сохраняется уровень выше предоперационного (на 25%). Подобная динамика выявляется и в изменении концентрации ФНО-б с уровнем на пятые сутки ниже исходного (на 21%). Концентрация ИЛ-1в и ИЛ-10 в послеоперационном периоде также снижается, отражая уменьшение как провоспалительного, так и противовоспалительного потенциала иммунной системы. Максимальный уровень г-интерферона регистрируется в первые сутки после кесарева сечения (в среднем на 47% выше исходного), а концентрация ИЛ-4 постепенно повышается в послеоперационном периоде (на пятые сутки увеличение на 275% от исходного значения). Следует отметить, что цитокины г-интерферон и ИЛ-4 являются антагонистами в направлении дифференцировки Т-хелперов. При высокой концентрации г-интерферона нарушается баланс иммунитета с преобладанием Th1-зависимого типа иммунного ответа, стимулируется клеточный иммунный ответ и синтез провоспалительных цитокинов. В противоположность этому при высокой концентрации ИЛ-4 происходит дифференцировка Т-хелперов в Тh2-клетки, которые продуцируют преимущественно противовоспалительные цитокины и индуцируют гуморальный иммунный ответ (Wegmann T.G., 1993; Banerjee S., 2005; Arrioga-Pizano L., 2005; Azizieh F., 2005). На пятые сутки после операции повышенный уровень ИЛ-4 на фоне нормализации концентрации г-интерферона вызывает сдвиг в сторону Тh2-зависимого типа иммунного ответа, отражая начинающуюся стимуляцию гуморального иммунитета.

При анализе изменений концентрации перекисей отмечено, что в первые сутки после операции регистрируется минимальный уровень перекисей - 46% от исходного (рис. 1). Снижение данного показателя возможно связано с активацией антиоксидантной системы (выходом тканевых антиоксидантов в кровоток, при этом регистрируется max активность СОД - на 63% выше исходной). На третьи сутки после кесарева сечения определяется истощение компенсаторных возможностей антиоксидантной системы (отражением является повышение концентрации перекисей на 26% от предоперационной, отмечается также снижение уровня СОД на 23% от исходного). Восстановление оксидантно-антиоксидантного баланса установлено на пятые сутки, что проявилось в нормализации уровня перекисей и СОД (88 и 110% от исходного соответственно).

Рис. 1. Динамика концентрации перекисей у обследованных женщин

Изменение уровня NSE происходит в диапазоне нормальных значений, что свидетельствует о минимальном негативном влиянии операционной агрессии на нейроны. Концентрация нейрон-специфической енолазы (NSE) является информативным показателем поражения ЦНС, так как данный нейроспецифический белок содержится преимущественно в нейронах и попадает в кровоток только при их повреждении (Gao F., 1997; Kleine T.O., 2003; Celtik C., 2004; Pfeifer R., 2005).

Изменение показателей гемодинамики отражает перестройку кровообращения, связанную с уменьшением перфузионно-метаболических потребностей материнского организма, вследствие родоразрешения: к пятым суткам после операции снижается СИ (в среднем на 9%) и повышается ОПСС (на 13%). При оценке водных секторов организма отмечено, что к пятым суткам после кесарева сечения происходит нормализация внеклеточного и внутриклеточного объема жидкости.

В целом, у женщин с физиологическим течением беременности при абдоминальном родоразрешении определяется сбалансированное течение адаптационных реакций, и их интенсивность не превышает физиологических масштабов. Подтверждением является тот факт, что последовательная активация эндокринных желез адаптационного комплекса не сопровождается истощением гормональных резервов, умеренное увеличение уровня провоспалительных цитокинов контролируется повышенным синтезом ИЛ-10, интенсификация процессов свободнорадикального окисления компенсируется активацией антиоксидантной системы, в том числе повышением уровня СОД. Следовательно, реакции описываемых функциональных систем соответствуют адаптационной стресс-реакции. Завершение наиболее напряженного периода срочной адаптации отмечается к пятым суткам после операции.

Таким образом, в результате проведенного исследования периоперационного периода у женщин с неосложненной беременностью выявлен ряд закономерностей:

1. Реакция гормональной системы на хирургическую травму развивается в определенной последовательности: повышение активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы с максимальным уровнем АКТГ и кортизола во время абдоминального родоразрешения сменяется активацией гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы с достижением максимального уровня тироксина на пятые сутки послеоперационного периода.

2. Реакция цитокиновой системы на абдоминальное родоразрешение выражается в повышении провоспалительного потенциала во время операции и его снижении, начиная с третьих суток послеоперационного периода. При этом в периферической крови регистрируется максимальный уровень ИЛ-1в и ИЛ-10 во время операции, ФНО-б и г-интерферона в первые сутки, а концентрация ИЛ-4 увеличивается на протяжении пяти суток после операции.

3. Повышение активности моноцитарно-макрофагальной системы - неспецифического иммунитета (высокая концентрация неоптерина) во время оперативного родоразрешения дополняется стимуляцией специфического клеточного иммунитета (высокий уровень г-интерферона) в первые сутки после операции и начинающейся с пятых суток стимуляцией гуморального иммунитета (высокий уровень ИЛ-4).

4. Во время абдоминального родоразрешения определяется интенсификация свободнорадикальных процессов с повышением общей концентрации перекисей в периферической крови. Первые сутки после операции характеризуются наиболее низким уровнем свободнорадикального окисления, что возможно связано с активацией антиоксидантной системы (при этом регистрируется max активность СОД). На третьи сутки оксидантно-антиоксидантный баланс смещается в сторону превалирования свободнорадикальных процессов. На пятые сутки отмечается восстановление данного баланса.

Особенностью состояния гормонального статуса у беременных с гестозом средней степени тяжести (по сравнению с показателями женщин с неосложненной беременностью) явилось повышение активности гипофизарно-тиреоидной системы (увеличение концентрации ТТГ в среднем на 33%).

Перед оперативным родоразрешением у беременных с гестозом средней степени тяжести определялось повышение уровня провоспалительных цитокинов (в среднем ИЛ-1в на 80%, г-интерферона на 37% по сравнению с аналогичными показателями группы контроля). Регистрировалась умеренная активация системы мононуклеарных фагоцитов - увеличение концентрации неоптерина на 64% (повышенный уровень г-интерферона является мощным активатором системы мононуклеарных фагоцитов). На фоне высокой концентрации г-интерферона определялся сниженный уровень ИЛ-4 (в среднем на 46%), что свидетельствует о преобладании Th-1 зависимого иммунного ответа. Полученные результаты согласуются с литературными данными о развитии системной воспалительной реакции и повышении уровня провоспалительных цитокинов при беременности, осложненной гестозом (Витковский Ю.А., 1999; Кинш Д.Н., 1999; Лейдерман И.Н., 1999; Нецеевская М.А., 2000; Медвинский И.Д., 2003; Хонина Н.А., 2003; Черний В.И., 2005; Чистякова Г.Н., 2006; Redman C.W., 2003; Arrioga-Pizano L., 2005; Matthiesen L.,2005; Rusterholz C., 2007; Saito S., 2007). Одновременно выявлялась более высокая концентрация ИЛ-10 (на 17%), что является компенсаторной (сбалансированной) реакцией на повышение провоспалительного потенциала. На этом фоне уровень перекисей незначительно возрастал, также отмечалось увеличение активности СОД (в среднем на 10%), что свидетельствует о сохранности оксидантно-антиоксидантного баланса.

У беременных с гестозом средней степени тяжести выявляются значительные нарушения показателей кровообращения - увеличение ОПСС в среднем на 71% и снижение СИ на 21%, что является следствием развития генерализованного артериолоспазма. Исследование водных секторов организма регистрирует характерную при развитии гестоза интерстициальную гипергидратацию (12,5% превышения должного уровня).

Таким образом, у беременных с гестозом средней степени тяжести определяется значительное повышение провоспалительного потенциала (увеличение уровня провоспалительных цитокинов и активности системы мононуклеарных фагоцитов), субкомпенсированное состояние оксидантно-антиоксидантного баланса, активация гипофизарно-тиреоидной системы, что свидетельствует о напряженном течении адаптационных реакций перед оперативным родоразрешением.

Во время абдоминального родоразрешения у рожениц с гестозом средней степени тяжести эндокринный стресс-ответ сопоставим с показателями группы контроля. Системный воспалительный ответ на хирургическую травму имеет отличия: по сравнению с женщинами с неосложненной беременностью в 1-й группе определяется более высокая концентрации неоптерина (в среднем на 39%) и ИЛ-1в (на 45%), что отражает выраженную активацию системы мононуклеарных фагоцитов. Повышенный уровень г-интерферона (на 32%) и значительно сниженный ИЛ-4 (на 53%), свидетельствуют об усилении Th-1 зависимого иммунного ответа. Представленные результаты соответствуют общепризнанной концепции активации системной воспалительной реакции при оперативном родоразрешении женщин с гестозом (Бурухина А.М., 2003; Хонина Н.А., 2005). На этом фоне регистрируется компенсаторное увеличение концентрации ИЛ-10 (в среднем на 55% выше, чем у женщин группы контроля).

В условиях эндокринного стресс-ответа, активации фагоцитов и высокого уровня провоспалительных цитокинов определяется значительная интенсификация свободнорадикальных процессов с уровнем перекисей в среднем на 27% выше по сравнению с показателем женщин с физиологической беременностью.

На фоне спинномозговой анестезии у женщин с гестозом средней степени тяжести происходит снижение ОПСС в среднем на 40% и увеличение СИ на 42%. Более выраженное снижение ОПСС (аналогичный показатель группы контроля - 22%) во время спинномозговой анестезии свидетельствует о преимущественно нейрогенном механизме формирования генерализованного артериолоспазма у женщин с гестозом средней степени тяжести.

Во время оперативного родоразрешения определяется умеренное увеличение объема внутриклеточной жидкости (полученные данные отражают негативное влияние факторов хирургической травмы на внутриклеточный ионный гомеостаз).

Таким образом, у женщин с гестозом средней степени тяжести хирургическая травма вызывает значительную активацию системной воспалительной реакции и свободнорадикальных процессов.

В послеоперационном периоде отмечается развитие относительной недостаточности функциональных резервов надпочечников, что проявилось в сниженном уровне кортизола в первые, на третьи и пятые сутки (на 32, 26 и 22% соответственно) по сравнению с показателями группы контроля (рис. 2).

Рис. 2. Динамика концентрации кортизола у обследованных женщин

В первые сутки после кесарева сечения на фоне относительно сниженного уровня кортизола регистрируется повышенная концентрация ТТГ (в среднем на 35% по сравнению с аналогичным показателем женщин группы контроля). Данные изменения отражают преждевременную компенсаторную активацию гипофизарно-тиреоидной системы. На третьи и пятые сутки у женщин с гестозом средней степени тяжести показатели гипофизарно-тиреоидной системы существенно не отличались от аналогичных значений у женщин группы контроля.

У женщин с гестозом средней степени тяжести наиболее высокая активность системы мононуклеарных фагоцитов определяется в первые послеоперационные сутки, при этом концентрация неоптерина превышает уровень группы контроля в среднем на 39%. В дальнейшем регистрируется снижение концентрации неоптерина, и на пятые сутки его уровень становится ниже предоперационного. Сходная динамика определяется и в изменении концентрации ФНО-б: он достигает максимального уровня в первые сутки после операции. Концентрация ИЛ-1в также значительно повышена в первые сутки после кесарева сечения (в среднем на 43%), а на третьи и пятые сутки снижалась и существенно не отличалась от аналогичных показателей женщин с неосложненной беременностью. С третьих суток отмечается уменьшение концентрации г-интерферона на фоне повышения уровня ИЛ-4, что приводит на пятые сутки после операции к сопоставимым значениям с аналогичными показателями группы контроля. Подобные изменения свидетельствуют о восстановлении баланса дифференцировки Т-хелперов и начинающейся стимуляции гуморального иммунитета с пятых суток. Концентрация ИЛ-10 у женщин с гестозом средней степени тяжести во время и в первые трое суток после операции определяется на более высоком уровне, чем в группе контроля, что является компенсаторной реакцией, ограничивающей провоспалительный потенциал (рис. 3).

Рис. 3. Динамика концентрации ИЛ-10 у обследованных женщин

Изменение концентрации перекисей в послеоперационном периоде у женщин с гестозом средней степени тяжести подобно динамике этого показателя у родильниц группы контроля. Однако в первые и на третьи сутки отмечена более высокая концентрация перекисей по сравнению со значением у женщин с физиологически протекавшей беременностью: в среднем на 120 и 26% соответственно. Динамика уровня СОД характеризуется максимальной активностью данного антиоксидантного фермента в первые сутки после кесарева сечения (в среднем на 33% выше исходной) со снижением концентрации на третьи сутки (на 45% от предоперационной). При этом на третьи сутки после операции различие с аналогичным показателем женщин с неосложненной беременностью составило 18%. Восстановление активности СОД регистрируется на пятые сутки после операции.

У родильниц с гестозом средней степени тяжести определяется повышенная концентрация NSE в первые сутки после кесарева сечения, что свидетельствует об умеренном поражении нейронов сочетанным воздействием гипоксических (дисциркуляторные нарушения) и воспалительных (медиаторная «буря») факторов хирургической травмы и гестоза.

Изменение показателей кровообращения после абдоминального родоразрешения носит позитивный характер, и на пятые сутки различия с их значением у женщин с неосложненной беременностью значительно уменьшаются (в среднем ОПСС выше всего на 15%, а СИ ниже на 6%). При этом к пятым суткам послеоперационного периода у всех женщин с гестозом средней степени тяжести произошла нормализация артериального давления. Однако необходимо отметить отсутствие у них существенной динамики значений ОПСС и СИ в первые трое суток после абдоминального родоразрешения, что является следствием инертности гипоталамических центров регуляции кровообращения и повышенной реактивности микрососудов в результате эндотелиальной дисфункции на фоне высокого уровня медиаторов воспаления.

При оценке изменений водных секторов организма значительная положительная динамика определяется с третьих суток после операции.

Таким образом, у женщин с гестозом средней степени тяжести на фоне общепринятой периоперационной терапии и спинномозговой анестезии хирургическая травма сопровождается умеренными эндокринными, воспалительными и метаболическими изменениями (активацией с последующим относительным истощением функциональных резервов надпочечников, усилением системной воспалительной реакции и свободнорадикальных процессов). Следует отметить, что течение адаптационных реакций у женщин с гестозом средней степени тяжести сохраняет закономерности, которые выявлены в группе женщин с неосложненной беременностью. На основании этого можно сделать заключение, что у женщин с гестозом средней степени тяжести адаптационные возможности организма адекватны хирургической травме, реакции описываемых функциональных систем в целом соответствуют адаптационной стресс-реакции. Однако в результате проведенного исследования у женщин с гестозом средней степени тяжести установлен ряд особенностей:

1. Стимуляция гипофизарно-надпочечниковой системы во время абдоминального родоразрешения приводит к истощению функциональных резервов надпочечников в послеоперационном периоде, что особенно выражено в течение первых трех суток.

2. Регистрируется преждевременная компенсаторная активация гипофизарно-тиреоидной системы в первые сутки после операции.

3. В предоперационном периоде определяется повышенный провоспалительный потенциал. Абдоминальное родоразрешение закономерно активирует СВР, при этом наиболее высокая концентрация провоспалительных цитокинов и выраженная активность моноцитарно-макрофагальной системы определяется во время операции и в первые сутки после ее проведения.

4. Кесарево сечение вызывает интенсификацию свободнорадикальных процессов, что проявляется в повышенном уровне перекисей во время и в течение трех суток после операции и сопровождается на третьи сутки относительно сниженной активностью СОД.

5. На этом фоне, не смотря по положительную динамику, на пятые сутки после оперативного родоразрешения сохраняются умеренные нарушения показателей кровообращения и интерстициальная гипергидратация.

Таким образом, учитывая закономерности и особенности адаптационных реакций в периоперационном периоде у женщин с гестозом средней степени тяжести, с целью коррекции умеренного дисбаланса функциональных систем необходима:

1. Предоперационная подготовка, направленная на снижение активности СВР и свободнорадикальных процессов.

2. Интенсивная терапия в интраоперационном периоде и в первые сутки после операции, направленная на:

- снижение активности гипофизарно-надпочечниковой системы и предупреждение истощения надпочечников,

- коррекцию гормонального дисбаланса (заместительная терапия глюкокортикоидными препаратами),

- снижение уровня провоспалительных цитокинов,

- коррекцию оксидантно-антиоксидантного дисбаланса,

- улучшение энергетического потенциала на клеточном уровне (с целью снижения гипоксического повреждения).

С нашей точки зрения, несмотря на относительно благоприятное течение послеоперационного периода у женщин с гестозом средней степени тяжести, подобная терапия периоперационного периода целесообразна с позиции предотвращения необратимого разрушения структурной основы клеточных элементов, некротических и апоптозных изменений (подтверждением более значительного поражения клеточных элементов по сравнению с группой контроля является повышенный уровень NSE в первые сутки после кесарева сечения). В настоящее время сложился подход к проблеме адаптации организма после хирургической травмы в виде рациональной лечебной тактики ведения больных, обозначенной как «биоэкономическая». Согласно данной концепции основные лечебные воздействия должны быть направлены на максимальную экономию структуры и функций организма, минимизацию его метаболических энерготрат, сокращение длительности периода срочной адаптации (Шанин Ю.Н., 1993; Ерюхин И.А., 1993; Долгов Г.В., 1998).

При проведении разработанной терапии периоперационного периода у женщин с гестозом средней степени тяжести во время оперативного родоразрешения уровень АКТГ и кортизола определяется ниже (в среднем на 17 и 16% соответственно) по сравнению с 1-й группой. В первые сутки после операции сохранялось данное различие - на 18 и 21% соответственно. По всей видимости, данный эффект объясняется не столько отрицательной обратной связью заместительного введения дексаметазона, сколько действием лей-энкефалина (даларгина). Стресс-лимитирующее влияние даларгина заключается в его способности предупреждать чрезмерную активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Наиболее выраженный эффект разработанной терапии в снижении концентрации АКТГ и кортизола определяется во время и в первые сутки после операции (первичный и вторичный (длительный) эффект даларгина). Это способствует сохранению резервов гипофизарно-надпочечниковой системы, что проявилось в последующей положительной динамике концентрации кортизола. На пятые сутки после операции уровень кортизола существенно не отличался от аналогичного показателя группы контроля, что отражает возросшие функциональные возможности надпочечников.

При проведении разработанной терапии во время оперативного родоразрешения определяется более низкий уровень ИЛ-1в (в среднем на 16%) и повышенная концентрация ИЛ-4 (на 26%) по сравнению с 1-й группой. На фоне антиоксидантного эффекта применяемых лекарственных препаратов концентрация перекисей существенно не отличалась от аналогичного показателя женщин с неосложненной беременностью. Заместительное введение рексода способствовало значительному повышению активности СОД в венозной крови (на 32% по сравнению с 1-й группой).

Более выраженные положительные отличия по сравнению с 1-й группой определяются в первые сутки после кесарева сечения - ниже уровень ФНО-б на 30% и ИЛ-1в на 27%. Регистрируется более высокая концентрация ИЛ-4 (на 78%). На дальнейших этапах исследования значительных различий в уровне цитокинов в периферической крови между 1-й и 2-й группами не отмечалось. Таким образом, применение разработанной терапии снижает уровень провоспалительных цитокинов в период максимальной активности СВР.

В первые послеоперационные сутки концентрация перекисей регистрируется в среднем на 22% ниже, а активность СОД на 12% выше по сравнению с их значением у женщин 1-й группы. С третьих суток различий в концентрации перекисей и СОД по сравнению с аналогичными показателями группы контроля не определялось. На основании вышеизложенного можно сделать заключение, что в результате антиоксидантного эффекта применяемых препаратов снижается интенсивность свободнорадикальных процессов.

При этом также определяется положительное влияние разработанной терапии на кровообращение. Во время операции ОПСС регистрируется ниже (в среднем на 14%), а СИ выше (на 9%) по сравнению с аналогичными показателями женщин 1-й группы, что обусловлено симпатолитическим влиянием нейропептида даларгина, а также более низким уровнем концентрации медиаторов воспаления и стресс-гормонов. Данное позитивное отличие сохранялось и на последующих этапах исследования, что отражает более интенсивную нормализацию нейрогуморальной регуляции кровообращения.

В послеоперационном периоде определяется более интенсивная нормализация объема внеклеточной жидкости.

Следует отметить, что существенного влияния разработанной терапии на уровень NSE (степень поражения нейронов) не выявляется.

Таким образом, у женщин с гестозом средней степени тяжести определен ряд позитивных эффектов разработанной терапии:

1. Снижается стрессорная стимуляция гипофизарно-надпочечниковой системы во время абдоминального родоразрешения, что на фоне заместительного введения дексаметазона способствует сохранению функциональных резервов надпочечников в послеоперационном периоде.

2. Уменьшается во время и в первые сутки после кесарева сечения активность системной воспалительной реакции, улучшается цитокиновый баланс (уменьшается концентрация провоспалительных цитокинов и увеличивается уровень ИЛ-4).

3. Снижается интенсивность свободнорадикальных процессов и увеличивается активность СОД во время и в первые сутки после оперативного родоразрешения.

4. Более интенсивно происходит нормализация показателей кровообращения и водных секторов организма.

Особенностью состояния гомеостаза у беременных с гестозом тяжелой степени (по сравнению с группой женщин с неосложненной беременностью) явилось снижение уровня кортизола (на 32%) и тироксина (на 14%), что свидетельствует об относительной недостаточности функциональных резервов надпочечников и щитовидной железы. Представленные результаты согласуются с данными отечественных и зарубежных исследователей (Черний В.И., 1997; Садчиков Д.В., 1999; Лысенко О.В., 2001; Елютин Д.В., 2001; Левкова Е.А., 2006; Фролова М.А., 2008; Basbug M., 1999; Ho J.T., 2007).