Патогенетическая интенсивная терапия у женщин с гестозом в периоперационном периоде

У беременных с тяжелым гестозом выявляется значительное повышение в венозной крови уровня провоспалительных цитокинов (в среднем ФНО-б на 79%, ИЛ-1в на 183% по сравнению с аналогичными значениями у женщин группы контроля). Регистрируется активация системы мононуклеарных фагоцитов - увеличение концентрации неоптерина на 114%. Определяется увеличение уровня г-интерферона на 52% и снижение концентрации ИЛ-4 на 80% (по сравнению с группой контроля), что отражает значительное преобладание Th-1 зависимого иммунного ответа и стимуляцию специфического клеточного иммунитета. Одновременно выявляется более низкая концентрация ИЛ-10 (на 23%), несмотря на высокий уровень ФНО-б (при тяжелом гестозе нарушаются нормальные физиологические связи - ФНО-б является основным индуктором синтеза ИЛ-10). Marzi M. (1996) и Orange S. (2003) сниженную концентрацию ИЛ-10 в крови у женщин с тяжелым гестозом связывают с уменьшением синтеза данного противовоспалительного цитокина мононуклеарными фагоцитами. Вышеизложенное свидетельствует о дисбалансе цитокиновой системы и преобладании провоспалительного потенциала. На этом фоне регистрируется повышенный уровень перекисей (в среднем на 68%) и истощение системы эндогенной СОД (активность ниже на 17%) по сравнению с группой контроля.

У беременных с гестозом тяжелой степени выявляется в 96,6% случаев гипокинетический тип кровообращения (табл. 1).

Таблица 1. Динамика значения сердечного индекса у женщин с гестозом средней и тяжелой степени (л/мин·м2; M ± m)

Примечание: оценку различия уровней сердечного индекса проводили между сравниваемыми группами (1 и 2 - р2; 3 и 4 - р4), а также между контролем и группами - р1 на каждом этапе исследования.

Статистическая значимость различий:

- по сравнению с 1 этапом - * - р < 0,05, * * - р < 0,01, * * * - р < 0,001;

- по сравнению с 2 этапом - # # # - р < 0,001;

- по сравнению с 3 этапом - & - р < 0,05, & & & - р < 0,001;

- по сравнению с 4 этапом - Ј - р < 0,05, Ј Ј - р < 0,01, Ј Ј Ј - р < 0,001.

По сравнению с показателями женщин с неосложненной беременностью отмечается увеличение ОПСС в среднем на 112% и снижение СИ на 40%, что является следствием генерализованного артериолоспазма и неблагоприятного влияния высоких концентраций медиаторов воспаления на функциональные возможности миокарда (ФНО-б, ИЛ-1, кислородные радикалы обладают кардиодепрессорными свойствами и усиливают артериолоспазм (Мороз В.В., 2004; Shah T.J., 2007)).

У беременных с тяжелым гестозом регистрируется повышенная концентрация NSE, что свидетельствует о гипоксически-ишемическом поражении ЦНС (энцефалопатии).

Исследование водных секторов организма выявляет характерную при развитии гестоза интерстициальную гипергидратацию (в среднем на 14,79% превышающую должный уровень). Объем внутриклеточной жидкости статистически значимо (по сравнению с группой контроля) увеличен, что отражает нарушение внутриклеточного ионного гомеостаза.

Таким образом, у беременных с тяжелым гестозом определяется значительное повышение провоспалительного потенциала, сниженный уровень противовоспалительных цитокинов, оксидантно-антиоксидантный дисбаланс с повышенной концентрацией перекисей, относительное снижение функциональных резервов надпочечников и щитовидной железы. Учитывая этот дисбаланс, необходимо целенаправленное превентивное воздействие на скомпрометированные, теряющие ауторегуляцию функциональные системы с целью коррекции метаболических нарушений, увеличения адаптационных резервов.

Во время абдоминального родоразрешения у женщин с тяжелым гестозом уровень АКТГ и кортизола регистрируется ниже (в среднем на 15 и 19% соответственно) по сравнению с показателями группы контроля. Определяется более высокая концентрации неоптерина (в среднем на 68%) и провоспалительных цитокинов (ФНО-б на 126%, ИЛ-1в на 90%), что отражает выраженную активность системы мононуклеарных фагоцитов.

Повышенный уровень г-интерферона (на 66%) и сниженный ИЛ-4 (на 71%) свидетельствуют о значительном преобладании Th-1 зависимого иммунного ответа и активации специфического клеточного иммунитета. На этом фоне у женщин с тяжелым гестозом регистрируется компенсаторное увеличение концентрации ИЛ-10, которое, однако, менее выражено, чем у женщин с гестозом средней степени тяжести, что указывает на дисбаланс цитокиновой системы.

На фоне эндокринного стресс-ответа, активации фагоцитов и высокого уровня провоспалительных цитокинов определяется значительная интенсификация свободнорадикальных процессов (с уровнем перекисей выше в среднем на 85%) и недостаточная активность СОД (на 14% ниже) по сравнению с аналогичными показателями женщин с физиологически протекавшей беременностью.

В условиях спинномозговой анестезии у женщин с тяжелым гестозом сохраняется более высокое значение ОПСС (в среднем на 69%) и низкое СИ (на 29%) по сравнению с показателями женщин группы контроля, что свидетельствует о возрастании роли гуморальных механизмов в поддержании генерализованного артериолоспазма. Однако, несмотря на сохраняющиеся нарушения, необходимо подчеркнуть позитивное воздействие спинномозговой анестезии на кровообращение - повышение сердечного выброса (увеличение СИ на 49% от предоперационного) позволяет снизить тканевую гипоперфузию (гипоксию).

Таким образом, у женщин с гестозом тяжелой степени ряд факторов хирургической травмы реализуются через те же механизмы, что и патогенез гестоза, вызывая взаимное потенцирование. В результате определяется значительная активация свободнорадикальных процессов и системной воспалительной реакции, а также стимуляция гипофизарно-надпочечниковой системы с признаками истощения ее функциональных резервов. В условиях тяжелого гестоза стресс-реакция во время кесарева сечения из звена адаптации превращается в звено патологии и дезадаптации. Общепринятая (базисная) терапия и спинномозговая анестезия не предотвращают в полной мере дистресс-реакцию.

В послеоперационном периоде отмечается развитие относительной недостаточности функциональных резервов гипофизарно-надпочечниковой системы, что проявилось в более низком уровне АКТГ в первые, на третьи и пятые сутки после операции (в среднем на 26, 23 и 8% соответственно) и кортизола (на 44, 46 и 34% соответственно) по сравнению с аналогичными показателями женщин группы контроля. На фоне относительно сниженного уровня кортизола в первые сутки послеоперационного периода регистрируется преждевременная компенсаторная активация гипофизарно-тиреоидной системы, что проявляется повышенной концентрацией ТТГ (на 24%). Однако уровень тироксина остается сниженным по сравнению с группой контроля в первые, на третьи и пятые сутки после операции (в среднем на 13, 11 и 21% соответственно), что отражает относительную недостаточность функциональных резервов щитовидной железы. Следует отметить, что на пятые сутки у родильниц с тяжелым гестозом отмечается увеличение функциональных возможностей щитовидной железы (рост уровня тироксина на 32% относительно предоперационного).

У женщин с гестозом тяжелой степени наиболее высокая активность системы мононуклеарных фагоцитов регистрируется на третьи послеоперационные сутки, при этом концентрация неоптерина превышает уровень группы контроля в среднем на 110% (рис. 4). Подобная динамика определяется и в изменении концентрации ИЛ-1в, максимальный уровень которого достигается на третьи сутки (в среднем на 215% выше аналогичного показателя группы контроля). Уровень ФНО-б на третьи сутки после кесарева сечения также был значительно выше (на 166% от значений у родильниц группы контроля) и снижался на пятые сутки (на 22%). Максимальный уровень г-интерферона также определяется на третьи сутки после операции (на 62% выше группы контроля). В послеоперационном периоде на всех этапах исследования регистрируется более низкий уровень противовоспалительного цитокина ИЛ-4 по сравнению с аналогичными показателями группы контроля (на 67, 89 и 75% соответственно в первые, на третьи и пятые сутки), что свидетельствует о значительном преобладании Th-1 зависимого иммунного ответа у женщин 3-й группы. Концентрация ИЛ-10 в первые сутки послеоперационного периода регистрируется на более низком уровне, чем у женщин с гестозом средней степени тяжести, что свидетельствует о дисбалансе цитокиновой системы. На третьи и пятые сутки на фоне высокого уровня ФНО-б (ФНО-б является основным индуктором синтеза ИЛ-10) значительного уменьшения концентрации ИЛ-10 не происходит, и его уровень определяется выше группы контроля (на 48 и 141% соответственно). Сохраняющийся высокий уровень ИЛ-10 на фоне относительно высоких, но снижающихся концентраций провоспалительных цитокинов (ФНО-б, ИЛ-1в и г-интерферона) отражает уменьшение активности СВР на пятые сутки после кесарева сечения. Таким образом, у женщин с тяжелым гестозом максимальная активность СВР регистрируется на третьи сутки после операции.

Рис. 4. Динамика концентрации неоптерина у обследованных женщин

Изменение концентрации перекисей в послеоперационном периоде у женщин с гестозом тяжелой степени подобно динамике данного показателя в группе контроля, но происходит на значительно более высоком уровне. В первые сутки после кесарева сечения интенсивность свободнорадикальных процессов снижается до исходного уровня. На третьи сутки концентрация перекисей превышает предоперационное значение на 39% и аналогичный показатель родильниц с неосложненной беременностью на 79%. На пятые сутки после операции уровень перекисей оказался сопоставим с предоперационным, однако регистрировался в среднем на 77% выше, чем в группе контроля. Таким образом, наиболее высокий уровень перекисей определяется в первые трое суток после операции. Необходимо также отметить, что в первые, на третьи и пятые сутки после абдоминального родоразрешения у родильниц с тяжелым гестозом активность СОД в среднем на 21, 32 и 16% соответственно ниже, чем у женщин группы контроля.

В целом у женщин с гестозом тяжелой степени на фоне общепринятой периоперационной терапии и спинномозговой анестезии хирургическая травма вызывает активацию системной воспалительной реакции и свободнорадикальных процессов, истощает функциональные резервы гипофизарно-надпочечниковой системы и щитовидной железы.

Позитивный характер изменений показателей кровообращения у родильниц с тяжелым гестозом отмечен только на пятые сутки после оперативного родоразрешения (табл. 2). При этом ОПСС определяется выше на 43%, а СИ ниже на 21% по сравнению с аналогичными показателями женщин с неосложненной беременностью.

Таблица 2. Динамика значения общего периферического сосудистого сопротивления у женщин с гестозом средней и тяжелой степени (дин•с/см5; M ± m)

Примечание: оценку различия уровней ОПСС проводили между сравниваемыми группами (1 и 2 - р2, 3 и 4 - р4), а также между контролем и группами - р1 на каждом этапе исследования. Статистическая значимость различий:

- по сравнению с 1 этапом - * * - р < 0,01, * * * - р < 0,001;

- по сравнению с 2 этапом - # # # - р < 0,001;

- по сравнению с 3 этапом - & & - р < 0,01, & & & - р < 0,001;

- по сравнению с 4 этапом - Ј Ј - р < 0,01, Ј Ј Ј - р < 0,001.

В большинстве случаев у женщин с тяжелым гестозом на пятые сутки послеоперационного периода сохранялся гипокинетический тип кровообращения (у 58,6% родильниц). Необходимо отметить отсутствие существенной динамики значений ОПСС и СИ в первые трое суток после операции, что является следствием инертности гипоталамических центров регуляции кровообращения и повышенной реактивности микрососудов в результате эндотелиальной дисфункции на фоне высокого уровня медиаторов воспаления. При этом возрастает роль гуморальных механизмов в поддержании генерализованного артериолоспазма, о чем свидетельствует тенденция к усилению корреляционной связи между уровнем ОПСС и концентрацией перекисей, ФНО-б, ИЛ-1в (до операции коэффициент корреляции между ОПСС и перекисями составлял - r=0,26, а на третьи сутки после операции - r=0,48; между ОПСС и ФНО-б - r=0,32 и r=0,43 соответственно; между ОПСС и ИЛ-1в - r=0,33 и r=0,50 соответственно). Негативные эффекты вышеизложенного клинически проявились в наличии артериальной гипертензии на пятые сутки после кесарева сечения у 34,5% женщин с тяжелым гестозом.

В первые сутки после кесарева сечения у родильниц с тяжелым гестозом установлено увеличение объема внутриклеточной жидкости. Положительная динамика показателей водных секторов организма определяется с третьих суток после операции. Однако даже на пятые сутки сохраняется значительная интерстициальная гипергидратация, а объем внутриклеточной жидкости статистически значимо отличался от аналогичного показателя женщин группы контроля.

У женщин с тяжелым гестозом наиболее высокая концентрация NSE выявляется в первые сутки после кесарева сечения (выше исходной в среднем на 49% и аналогичного показателя группы контроля на 86%). На третьи сутки также сохраняется высокий уровень NSE. Подобные изменения концентрации NSE свидетельствуют об усилении поражения ЦНС в результате сочетанного воздействия гипоксических и воспалительных факторов хирургической травмы и гестоза.

Таким образом, у женщин с тяжелым гестозом на фоне общепринятой периоперационной терапии и спинномозговой анестезии хирургическая травма сопровождается выраженными эндокринными, воспалительными и метаболическими изменениями (нарушением последовательности активации эндокринных желез адаптационного комплекса с развитием относительной недостаточности их функциональных резервов в послеоперационном периоде, усилением системной воспалительной реакции на фоне выраженного дисбаланса про- и противовоспалительных цитокинов, интенсификацией свободнорадикальных процессов). Следует подчеркнуть, что реакции иммуно-реактивной и оксидантной систем выходят за рамки физиологических масштабов. При этом установлено, что развитие адаптационных реакций у женщин с тяжелым гестозом изменяет свою закономерность (выявленную у женщин с неосложненной беременностью). В послеоперационном периоде определяется значительное увеличение поражения нейронов (рост уровня NSE). На основании вышеизложенного можно сделать заключение, что у женщин с тяжелым гестозом реакции описываемых функциональных систем соответствуют дистресс-реакции. Наиболее напряженный период дезадаптации (дисбаланса функциональных систем) регистрируется на протяжении первых трех суток после операции.

Полученные данные отражают более напряженное течение периода срочной адаптации, что является следствием негативного влияния хирургического дистресса, сниженных адаптационных резервов (гормональных, антиоксидантных, противовоспалительных, энергетических…) и более значительного поражения клеточных элементов воспалительными и гипоксическими факторами. При этом длительная и напряженная реализация периода срочной адаптации у родильниц с тяжелым гестозом требует значительных наличных и функциональных резервов организма. В подобной ситуации возрастает «цена адаптации», снижается естественная резистентность организма, повышается частота осложненного течения послеоперационного периода. У женщин с тяжелым гестозом вышеизложенное клинически проявилось увеличением длительности периода нормализации показателей кровообращения и водных секторов организма.

Таким образом, на основании проведенного исследования у женщин с тяжелым гестозом определен ряд особенностей адаптационных реакций:

1. В предоперационном периоде выявляется относительное снижение функциональных резервов надпочечников. Стимуляция гипофизарно-надпочечниковой системы во время абдоминального родоразрешения приводит к истощению ее функциональных резервов в послеоперационном периоде, что особенно выражено в первые трое суток.

2. Преждевременная компенсаторная активация гипофизарно-тиреоидной системы в первые сутки после операции сопровождается относительным истощением функциональных резервов щитовидной железы.

3. В предоперационном периоде определяется повышенный уровень провоспалительных цитокинов. Оперативное родоразрешение вызывает прогрессирование системной воспалительной реакции, при этом наиболее высокая концентрация провоспалительных цитокинов и максимальная активность моноцитарно-макрофагальной системы регистрируется на третьи сутки после операции.

4. До операции определяется дисбаланс между процессами образования и нейтрализацией кислородных радикалов с повышением концентрации перекисей. Абдоминальное родоразрешение вызывает активацию свободнорадикальных процессов, что проявляется в высоком уровне перекисей во время и в течение пяти суток после операции и сопровождается относительно сниженной активностью СОД.

5. На пятые сутки после оперативного родоразрешения сохраняются нарушения показателей кровообращения и водных секторов организма, регистрируется артериальная гипертензия у 34,5% родильниц.

Таким образом, учитывая закономерности и особенности адаптационных реакций в периоперационном периоде у женщин с тяжелым гестозом, с целью коррекции дистресса необходима:

1. Предоперационная подготовка, направленная на снижение активности СВР и свободнорадикальных процессов, на коррекцию гормонального дисбаланса.

2. Интенсивная терапия во время абдоминального родоразрешения и в первые трое суток после операции (в период максимальной интенсивности дистресса), направленная на:

- снижение активности и предупреждение истощения гипофизарно-надпочечниковой системы,

- коррекцию гормонального дисбаланса (заместительная терапия глюкокортикоидными препаратами),

- снижение уровня провоспалительных цитокинов,

- коррекцию оксидантно-антиоксидантного дисбаланса,

- улучшение энергетического баланса на клеточном уровне во время операции и в первые сутки послеоперационного периода (с целью снижения гипоксического повреждения).

При проведении разработанной терапии у женщин с гестозом тяжелой степени во время абдоминального родоразрешения уровень АКТГ и кортизола регистрировался ниже (в среднем на 17 и 15% соответственно) по сравнению с показателями 3-й группы. В первые сутки после операции данное различие сохранялось - на 30 и 33% соответственно, что связано со стресс-лимитирующим влиянием даларгина на фоне заместительного введения дексаметазона. Данный эффект способствовал сохранению функциональных резервов гипофизарно-надпочечниковой системы, что проявилось в последующей положительной динамике концентрации АКТГ и кортизола. С третьих суток после кесарева сечения уровень АКТГ существенно не отличался от значений у женщин с неосложненной беременностью. Концентрация кортизола превышала аналогичный показатель родильниц 3-й группы на третьи и пятые сутки послеоперационного периода в среднем на 27 и 24% соответственно, что отражает возросшие функциональные возможности надпочечников. При проведении разработанной терапии не отмечено преждевременной активации гипофизарно-тиреоидной системы в первые сутки после операции, что связано с влиянием заместительного введения дексаметазона. На пятые сутки концентрация тироксина регистрировалась на 14% выше по сравнению с аналогичным показателем женщин 3-й группы, что свидетельствует об увеличении функциональных резервов щитовидной железы. Необходимо отметить, что данное повышение уровня тироксина является рациональным, так как совпадает с направленностью динамики данного показателя у женщин группы контроля.

В первые сутки послеоперационного периода определяется более низкий уровень ФНО-б (на 33%) и ИЛ-1в (на 15%). Повышенная концентрация ИЛ-4 (на 84%) и сниженный уровень г-интерферона (на 17%) по сравнению с их значением в 3-й группе свидетельствуют о меньшем сдвиге баланса дифференцировки Т-хелперов в сторону 1-го типа иммунного ответа. Уровень перекисей регистрируется в среднем на 26% ниже, а активность СОД на 21% выше, чем у женщин 3-й группы.

Более выраженное позитивное влияние разработанной терапии определяется на третьи сутки после кесарева сечения - ниже уровень неоптерина (в среднем на 15%), ИЛ-1в (на 24%) и г-интерферона (на 18%), выше концентрация ИЛ-4 (на 168%) по отношению к аналогичным показателям родильниц 3-й группы, что свидетельствует о снижении активности системы мононуклеарных фагоцитов и специфического клеточного иммунитета, улучшении баланса дифференцировки Т-хелперов. Концентрация перекисей ниже (в среднем на 14%), на фоне введения рексода определяется более высокая активность СОД (на 87%).

После проведения разработанной терапии положительные отличия по отношению к аналогичным показателям женщин 3-й группы сохраняются и на пятые послеоперационные сутки: ниже уровень ИЛ-1в (на 22%), г-интерферона (на 16%) и выше концентрация ИЛ-4 (на 77%), что свидетельствует о снижении активности СВР. Необходимо также отметить, что заместительное введение рексода и снижение активности свободнорадикальных процессов на фоне антиоксидантного эффекта применяемых лекарственных препаратов способствуют менее выраженной активации эндогенной СОД, что уменьшает ее истощение. При этом на пятые сутки после операции концентрация СОД определяется в среднем на 18% выше, чем у женщин 3-й группы.

На фоне улучшения течения адаптационных реакций также отмечается положительное влияние разработанной терапии на кровообращение. Во время операции ОПСС регистрируется ниже (в среднем на 12%) и СИ выше (на 8%) по сравнению с аналогичными показателями женщин 3-й группы, что обусловлено симпатолитическим влиянием нейропептида даларгина, а также более низким уровнем концентрации медиаторов воспаления и стресс-гормонов. Данное позитивное отличие сохранилось и на последующих этапах исследования. На пятые сутки значение ОПСС было ниже на 11%, а СИ выше на 10%, у 60% женщин гемодинамика определялась как эукинетический тип кровообращения (по сравнению с 41% случаев у женщин 3-й группы), что свидетельствует о рациональной перестройке нейрогуморальной регуляции в послеоперационном периоде и отражает более интенсивную нормализацию кровообращения.

Применение разработанной терапии позволило уменьшить поражение ЦНС, о чем свидетельствует более низкая концентрация NSE на 12% в первые сутки и на 20% на пятые сутки после операции по сравнению с показателями женщин 3-й группы (табл. 3).

Таблица 3. Динамика концентрации NSE в плазме венозной крови (мкг/л; M ± m)

Примечание: оценку различия уровней NSE проводили между сравниваемыми группами (1 и 2 - р2; 3 и 4 - р4), а также между контролем и группами - р1 на каждом этапе исследования. Исследование уровня NSE проводили в динамике: 1-й этап - до операции, 2-й, 3-й и 4-й этапы - в первые, на третьи и пятые сутки после операции (интраоперационный этап исключен). Статистическая значимость различий:

- по сравнению с 1 этапом - * - р < 0,05, * * - р < 0,01, * * * - р < 0,001;

- по сравнению с 2 этапом - # # - р < 0,01, # # # - р < 0,001;

- по сравнению с 3 этапом - & & & - р < 0,001.

Коррекция свободнорадикальных процессов, системной воспалительной реакции и компенсация биоэнергетических потребностей клеток организма с помощью антигипоксанта реамберина позволили уменьшить негативное влияние хирургического дистресса и тяжелого гестоза на физиологические механизмы регуляции водных секторов организма. В послеоперационном периоде определяется более интенсивная нормализация объема внутриклеточной и внеклеточной жидкости.

Отмечается также снижение частоты длительного сохранения артериальной гипертензии в послеоперационном периоде (с 34,5 до 20,0% на 5-е сутки), что отражает более интенсивное восстановление баланса нейрогуморальных систем регуляции кровообращения (вследствие уменьшения негативного влияния воспалительных и гипоксических факторов хирургической травмы и гестоза на ЦНС, миокард и микрососуды).

Таким образом, у женщин с гестозом тяжелой степени определен ряд позитивных эффектов разработанной терапии:

1. Снижается стрессорная стимуляция гипофизарно-надпочечниковой системы во время абдоминального родоразрешения, что на фоне заместительного введения дексаметазона способствует восстановлению функциональных резервов данной системы в послеоперационном периоде.

2. Предотвращается преждевременная активация гипофизарно-тиреоидной системы, на пятые сутки после операции увеличиваются функциональные резервы щитовидной железы.

3. Уменьшается активность системной воспалительной реакции во время оперативного родоразрешения и в послеоперационном периоде (улучшается цитокиновый баланс - уменьшается концентрация провоспалительных цитокинов и увеличивается уровень ИЛ-4, снижается активность системы мононуклеарных фагоцитов).

4. Снижается интенсивность свободнорадикальных процессов и увеличивается активность СОД во время и после операции.

5. Уменьшается степень поражения ЦНС.

6. Более интенсивно происходит нормализация показателей кровообращения и водных секторов организма, уменьшается частота длительного сохранения артериальной гипертензии.

Позитивные эффекты разработанной терапии свидетельствуют, что при снижении активности патогенетических механизмов гестоза и хирургического дистресса более полноценно реализуется адаптивный саногенетический потенциал организма.

Таким образом, при беременности, осложненной гестозом средней степени тяжести, развивается напряжение, а при прогрессировании гестоза до тяжелой степени - дисбаланс между процессами образования и нейтрализацией активных форм кислорода, что снижает адаптационные возможности организма и ведет к формированию хронического оксидантного стресса как одного из ведущих звеньев патогенеза заболевания. Оперативное родоразрешение вызывает активацию свободнорадикальных процессов. При гестозе средней степени тяжести оксидантно-антиоксидантный баланс можно характеризовать как субкомпенсированный, с умеренным повышением концентрации перекисей в интра- и послеоперационном периоде по сравнению с показателями женщинами с физиологической беременностью. Тяжелый гестоз характеризуется оксидантно-антиоксидантным дисбалансом с высоким уровнем перекисей до и во время абдоминального родоразрешения, а также в течение пяти суток послеоперационного периода. Разработанная терапия, в том числе заместительное применение рексода, введение реамберина, использование даларгина (учитывая его стресс-лимитирующий и антиоксидантный эффект), приводит к значительному эффекту. Результат проявляется в снижении активности процессов свободнорадикального окисления (уменьшении концентрации перекисей). Необходимо отметить, что свободнорадикальные процессы и цитокиновый каскад тесно взаимосвязаны и потенцируют активацию друг друга через целый ряд механизмов (эффект взаимного отягощения), в том числе имеется высокая чувствительность факторов транскрипции NF-kB и AР-1 к действию свободных радикалов, при этом увеличивается синтез провоспалительных цитокинов и молекул адгезии. С другой стороны, высокий уровень провоспалительных цитокинов вызывает «кислородный взрыв» фагоцитов и повышает активность свободнорадикальных процессов (Мороз В.В., 2004; Macdonald J., 2003).

У женщин с гестозом средней степени тяжести в периоперационном периоде умеренно повышенный уровень провоспалительных цитокинов компенсируется увеличенным синтезом противовоспалительного цитокина ИЛ-10, что соответствует второй стадии течения системной воспалительной реакции. У беременных с тяжелым гестозом провоспалительный потенциал значительно повышен перед абдоминальным родоразрешением. Оперативное вмешательство вызывает прогрессирование воспалительных изменений, проявляющихся длительным и значительным повышением концентрации провоспалительных цитокинов и активности моноцитарно-макрофагальной системы. На этом фоне регистрируются относительно сниженные концентрации противовоспалительных цитокинов, что свидетельствует об усилении дисбаланса цитокинового статуса. Подобная реакция соответствует третьей стадии течения системной воспалительной реакции. При этом высокий уровень провоспалительного потенциала у женщин с тяжелым гестозом определяется на протяжении пяти суток послеоперационного периода. Разработанная терапия и, прежде всего, применение пентоксифиллина, даларгина, а также заместительное введение дексаметазона, снижает активность иммунокомпетентных клеток и эндотелиоцитов, приводит к значительному эффекту. Результат проявляется в уменьшении концентрации провоспалительных цитокинов и активности моноцитарно-макрофагальной системы, а также в повышении уровня противовоспалительного цитокина ИЛ-4, что способствует восстановлению цитокинового баланса и снижению активности СВР у родильниц с гестозом. Позитивный эффект глюкокортикоидных препаратов на течение гестоза отмечается в работах Fuchisawa A. (2004) и Van Runnard Heimel R.J. (2008). По мнению ряда исследователей введение глюкокортикоидов перед оперативным вмешательством уменьшает воспалительную реакцию и стресс-индуцированную органную дисфункцию (Schulze S., 1992; Rosenberg J., 2001, Holte K., 2002; Kehlet H., 2000, 2003). Следует так же отметить, что эффективность применения пентоксифиллина в дозе 300 мг/сутки per os у женщин с гестозом средней и тяжелой степени в послеоперационном периоде с целью снижения активности системы мононуклеарных фагоцитов доказана результатами исследования Кинш Д.Н. (1999, 2000). Позитивное влияние пентоксифиллина на течение системной воспалительной реакции изучено при перитоните, сепсисе, в абдоминальной хирургии, кардиохирургии (Кулибаба Д.М., 1998; Костюченко А.Н., 2000; Мороз В.В., 2004; Руднев В.А., 2004; Craninger W., 1995; Ji Q., 2004; Vale M.L., 2004; Grinev M.B., 2004; Coimbra R., 2004, 2005; Iskesen I, 2006; Deree J., 2008).

О рациональности снижения высокого уровня провоспалительных цитокинов и их негативном влиянии на систему иммунитета свидетельствуют результаты исследований Н.А. Хониной (2005): при тяжелых формах гестоза после оперативного родоразрешения (на 2-е сутки) развивается Т-лимфоцитарно-моноцитарный иммунодефицит с высоким уровнем гибели (апоптоза) Т-лимфоцитов - 12,0% и моноцитов - 21,7% на фоне высокого уровня провоспалительных цитокинов в венозной крови. Аналогичные результаты исследования, но с более выраженными нарушениями (выше содержание апоптотических клеток в крови) получены и А.Н.Бурухиной (2003). На основании собственных исследований и литературных данных можно сделать заключение, что абдоминальное родоразрешение женщин с гестозом сопровождается повышенным синтезом провоспалительных цитокинов, нарушением цитокинового баланса. Цитокиновая «буря» и стимуляция эндогенными антигенами приводят к активации с последующим функциональным истощением и гибелью (апоптозом) лимфоцитов и фагоцитов. При этом дисбаланс иммунной системы и цитокинового статуса, создающий условия для аутоиммунных проявлений воспаления, ведет к прогрессированию генерализованного повреждения эндотелия (в том числе гематоэнцефалического барьера). Формируется аутоагрессия, усугубляется повреждение собственных тканей организма, прогрессируют органные и системные нарушения. Происходит трансформация компенсаторно-приспособительных реакций в патологический процесс с повреждением клеточных структур. Подобная ситуация усиливает иммунодефицит, угнетается специфический антиинфекционный клеточный и гуморальный иммунитет, создаются условия для развития инфекционно-воспалительных осложнений в послеоперационном периоде (Серов В.Н., 2002, 2004; Гребенкин Б.Е., 2007, 2008; Кахраманова В.А., 2008).

Развитие гестоза закономерно приводит к повышению активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы с последующим истощением ее функциональных резервов по мере прогрессирования и увеличения длительности заболевания (Садчиков Д.В., 1999; Лысенко О.В., 2001; Елютин Д.В., 2001; Левкова Е.А., 2006; Фролова М.А., 2008; Laatikainen T., 1991; Florio P., 2004; Ho J.T., 2007). Таким образом, установленный нами относительно сниженный уровень кортизола у беременных с тяжелым гестозом (по сравнению с группой контроля) согласуется с литературными данными. У беременных с гестозом средней и тяжелой степени выявляется умеренная активация гипофизарно-тиреоидной системы. Однако у беременных с тяжелым гестозом определяется сниженный уровень тироксина, что отражает относительную недостаточность функциональных резервов щитовидной железы (Лисовская Н.В., 1992; Черний В.И., 1997; Карпенко В.Г., 2001; Basbug M., 1999). У рожениц с гестозом средней и тяжелой степени во время оперативного родоразрешения в условиях спинномозговой анестезии происходит значительное повышение синтеза и секреции АКТГ и кортизола, что вызывает истощение функциональных резервов гипофизарно-надпочечниковой системы в послеоперационном периоде. На этом фоне закономерной является преждевременная компенсаторная активация гипофизарно-тиреоидной системы в первые сутки после операции, которая у женщин с тяжелым гестозом сопровождается истощением функциональных резервов щитовидной железы. Следует подчеркнуть, что наиболее выраженные нарушения гормонального статуса и неспособность гипофизарно-надпочечниковой и гипофизарно-тиреоидной систем обеспечить необходимый уровень гормонов для адекватного развития адаптационных реакций в послеоперационном периоде определяются у женщин с тяжелым гестозом (в условиях «повышенных требований» вследствие более выраженных нарушений гомеостаза). По мнению Черний В.И. (1997) недостаточность и дисбаланс катаболических гормонов эндокринных желез у женщин с тяжелым гестозом обусловлен неблагоприятным гуморальным влиянием гиперцитокинемии и эндотоксинемии, гипоксическим и эндотоксическим повреждением самих эндокринных желез, неадекватной нервной регуляцией. Необходимо подчеркнуть, что нарушение функции гипофиза, надпочечников и щитовидной железы, обусловленное дезадаптацией и относительным истощением их функциональных резервов, не является главным фактором патогенеза гестоза и возникает вторично, но влияет на частоту и выраженность послеоперационных осложнений (Елютин Д.В., 2001).

Учитывая вышеизложенное, у женщин с гестозом с целью коррекции гормонального дисбаланса в периоперационном периоде рациональным является применение заместительной терапии с использованием глюкокортикоидных препаратов. Целесообразность и клиническая эффективность данной терапии у женщин с гестозом доказана результатами работы отечественных исследователей (Садчиков Д.В., 1999; Елютин Д.В., 2001). Авторами предлагается применять высокие дозы глюкокортикоидных препаратов в течение 5-7 суток послеоперационного периода. Однако мы избрали иной способ терапевтического воздействия с целью коррекции гормонального дисбаланса. Он заключается в использовании стресс-лимитирующего эффекта нейропептида даларгина, что приводит к рациональному торможению секреции гормонов гипофизарно-надпочечниковой системы во время оперативного родоразрешения и в сочетании с заместительной терапией дексаметазоном сохраняет гормональные резервы в послеоперационном периоде. В результате проведенного нами исследования было установлено, что заместительное введение дексаметазона у родильниц с тяжелым гестозом при применении разработанной терапии можно проводить в течение 3-х суток после операции, используя средние терапевтические дозы. Снижение активности гипофизарно-надпочечниковой системы во время и в первые сутки после операции в результате воздействия даларгина (стресс-лимитирующий эффект) и заместительного введения дексаметазона (по механизму обратной отрицательной связи) способствует восстановлению функциональных резервов надпочечников. На данном фоне не происходит преждевременная активация гипофизарно-тиреоидной системы, сохраняются наличные и функциональные резервы щитовидной железы. Таким образом, разработанная терапия способствует нормализации гормонального статуса и восстановлению закономерной последовательности активации эндокринных желез.

Необходимо подчеркнуть, что наиболее уязвимыми к повреждающему действию сочетанного воздействия гипоксических и воспалительных факторов хирургической травмы и гестоза являются функционально активные и высокодифференцированные клеточные элементы, прежде всего, нейроны, иммунокомпетентные клетки, железистые эндокринные клетки, гепатоциты (Ерюхин И.А., 1993, 1995; Клигуненко Е.Н.,2005; Афанасьев В.В., 2005). С этих позиций большое значение в эффективности разработанной терапии у женщин с гестозом мы придаем коррекции энергетического обмена в условиях циркуляторной и гистотоксической гипоксии с помощью применения реамберина. Инфузия реамберина проводилась в наиболее критический период: интраоперационно и в первые сутки после абдоминального родоразрешения (подтверждением данного вывода является увеличение объема внутриклеточной жидкости, отражающее снижение энергетического потенциала и нарушение внутриклеточного ионного гомеостаза). Коррекция гипоэргоза способствует стимуляции адаптационно-энергетических механизмов, поддержанию структурной целостности и функциональной активности клеточных элементов.

У женщин с гестозом средней степени тяжести генерализованный артериолоспазм и артериальная гипертензия формируются преимущественно нейрогенными механизмами. Развитие артериолоспазма происходит вследствие перестройки гипоталамических центров нейрогуморальной регуляции кровообращения. Сформировавшийся новый уровень функционирования, направленный на перераспределение кровотока и улучшение плацентарного кровообращения, характеризуется определенной инертностью. Вследствие этого в послеродовом периоде сохраняется более-менее длительный период (в большинстве случаев до пяти суток) артериальной гипертензии. При прогрессировании гестоза до тяжелой степени возрастает роль гуморальных механизмов в развитии артериальной гипертензии (Шифман Е.М., 2005; Aya A.G., 2003). Оперативное родоразрешение через активацию СВР и свободнорадикальных процессов, формирование «медиаторной бури» и выброс стресс-гормонов увеличивает вазопрессорное влияние гуморальных механизмов на систему кровообращения. При этом гипоксические (дисциркуляторные) и воспалительные (медиаторная буря) факторы хирургической травмы и гестоза вызывают дальнейшее прогрессирование структурных и функциональных нарушений головного мозга. Наиболее выраженное усиление энцефалопатии выявляется у родильниц с тяжелым гестозом, что подтверждается ростом концентрации NSE до высоких значений в первые трое суток после абдоминального родоразрешения. Изменения в ЦНС при тяжелом гестозе могут носить стойкий патологический характер. Вследствие этого длительный период времени после оперативного родоразрешения сохраняется генерализованный артериолоспазм, гипокинетический тип кровообращения и артериальная гипертензия, повышается риск хронизации нарушений и развития гипертонической болезни (Мериакри А.В.,1996; Симаков И.В., 2004). Результаты исследования показали, что у женщин с гестозом снижение активности СВР и свободнорадикальных процессов, применение энерготропного антигипоксанта (с учетом нейропротекторного эффекта реамберина, т.к. в основе повреждения нейронов и развития энцефалопатии лежит гипоксия и гипоэргоз) способствуют более интенсивной перестройке центров регуляции кровообращения на нормальный уровень функционирования после родоразрешения, что проявилось в сокращении длительности периода нормализации показателей гемодинамики (ОПСС, СИ) и регрессе артериальной гипертензии в послеоперационном периоде.

Следует также отметить, что основным направлением первичной нейропротекции при гипоксически-ишемическом поражении ЦНС является прерывание быстрых реакций глутамат-кальциевого каскада, предупреждение активации NMDA-рецепторов. В настоящее время единственными безопасными и эффективными неконкурентными антагонистами NMDA-рецепторов, применение которых разрешено у беременных и родильниц, являются препараты магния, регулирующие кальциевый ток через вольтажчувствительные агонистзависимые каналы. Однако отличительной особенностью NMDA-рецепторов является то, что они блокируются ионами магния по потенциал-зависимому механизму, который работает при физиологических условиях, но ослабляется при снижении потенциала покоя в условиях церебральной гипоксии (Карлов В.А., 2000; Бархатова В.П., 2002; Фирулев Л.В., 2003; Meldrum B.S., 2000; Gathwala G., 2001; Clarke R.J., 2008). Можно предположить, что у женщин с гестозом тяжелой степени на фоне энергетического дефицита в ишемизированной ткани мозга (дисциркуляторные нарушения) даже при применении высоких доз сульфата магния не развивается полноценный нейропротекторный эффект. В подобной ситуации избыточное высвобождение глютамата приводит к стимуляции NMDA-рецепторов, открытию кальциевых каналов и усиленному входу кальция в нейрон. Свободный внутриклеточный кальций является токсичным для нейрона и ведет к серии нейрохимических реакций, митохондриальной дисфункции, усилению гипоэргоза, нарушению деятельности ионных насосов, деполяризации мембраны и последующей гибели клетки. Учитывая вышеизложенное, применение энерготропных антигипоксантов на фоне магнезиальной терапии у женщин с гестозом, на наш взгляд, является рациональным. Так как в подобной ситуации янтарная кислота (реамберин) повышая энергетический потенциал нейронов, способствует реализации нейропротекторного эффекта сульфата магния.

На основании собственных исследований и литературных данных можно сделать заключение: при развитии гестоза и нарушений функционального состояния плаценты (барьерной, перфузионно-диффузионной, гормональной и др. функций) возникает комплекс компенсаторных реакций и метаболических изменений организма женщины, отклонений гомеостаза, сопровождающихся сдвигами гипоталамической регуляции. Результаты исследований Г.Т. Каирова (1999) свидетельствуют, что при гестозе формируются инертные патологические системы регуляции с «жестким» характером доминирования высших регуляторных центров. При тяжелом гестозе указанная ситуация (отклонение гомеостаза, сдвиг регуляции функциональных систем) усугубляется развитием энцефалопатии. Кесарево сечение как наиболее травматичный и стрессорный вариант родоразрешения вызывает у женщин с тяжелым гестозом нарушение адаптационных реакций (дистресс), развитие «медиаторной бури», прогрессирование воспалительных и гипоксических изменений. При этом усиливается повреждение тканей и увеличивается дисфункция органов и систем, в частности прогрессируют структурные и функциональные нарушения ЦНС, что способствует развитию стойких патологических сдвигов гипоталамической регуляции. По нашему мнению ведущим механизмом нарушения физиологических систем регуляции и образования устойчивых патологических систем мозга у женщин с тяжелым гестозом является перестройка межнейрональных отношений, вызванных селективным повреждением нейронов и синапсов в результате воздействия гипоксии, свободнорадикальных процессов, системной воспалительной реакции, «медиаторной бури» и других факторов гестоза и хирургической травмы. В подобной ситуации после родоразрешения затягивается нормализация нейрогуморальной регуляции функциональных систем, сохраняются нарушения гомеостаза и длительный период определяется артериолоспазм, гипокинетический тип кровообращения и артериальная гипертензия.

В настоящем исследовании представлены новые данные, которые показали, что спинномозговая анестезия и общепринятая периоперационная терапия при гестозе средней и тяжелой степени не предотвращают в полной мере негативное влияние факторов хирургической травмы на ЦНС, гормональный статус, систему иммунитета (цитокиновый каскад и систему мононуклеарных фагоцитов), оксидантно-антиоксидантный баланс, кровообращение и состояние водных секторов организма. Если при гестозе средней степени тяжести резервов адаптации хватает на субкомпенсацию расстройств гомеостаза, вследствие чего послеоперационный период протекает относительно благоприятно, то при тяжелом гестозе хирургическая травма превышает компенсаторные возможности организма и вызывает дистресс, что способствует осложненному течению послеоперационного периода.

Применение разработанной интенсивной терапии периоперационного периода снижает интенсивность дистресса и ускоряет нормализацию нейрогуморальной регуляции функциональных систем (прежде всего кровообращения), уменьшает частоту и выраженность артериальной гипертензии у родильниц с тяжелым гестозом. Полученные результаты исследования и данные литературы, касающиеся влияния реамберина, рексода, пентоксифиллина, даларгина и дексаметазона на гомеостаз и течение адаптационных реакций, позволяют считать патогенетически обоснованным их применение в комплексе периоперационной терапии у женщин с гестозом. Широкое использование разработанных принципов терапии могло бы иметь важное медицинское и социальное значение.

Заключение

Выводы.

1. У беременных с тяжелым гестозом развивается дисбаланс между процессами образования и нейтрализацией активных форм кислорода с интенсификацией свободнорадикальных процессов и повышением уровня перекисей в среднем на 68%.

Оперативное родоразрешение женщин с гестозом средней и тяжелой степени на фоне общепринятой спинномозговой анестезии вызывает активацию свободнорадикальных процессов с увеличением концентрации перекисей на 27 и 85% соответственно по сравнению с аналогичным показателем рожениц с неосложненной беременностью.

Послеоперационный период у родильниц с гестозом средней и тяжелой степени характеризуется высокой активностью свободнорадикальных процессов на протяжении трех и пяти суток соответственно.

2. Беременность на фоне гестоза средней степени тяжести сопровождается умеренной активацией системы мононуклеарных фагоцитов и специфического клеточного иммунитета, о чем свидетельствует повышенный уровень неоптерина - в среднем на 64% и г-интерферона - на 37%, а также ИЛ-1в - на 80% по сравнению с аналогичными показателями женщин с неосложненной беременностью. Абдоминальное родоразрешение вызывает увеличение концентрации провоспалительных цитокинов и неоптерина с максимальным уровнем в первые сутки после операции. На этом фоне регистрируется высокий уровень ИЛ-10, что указывает на сбалансированность цитокиновой системы.

Беременность при тяжелой степени гестоза характеризуется выраженной активацией системы мононуклеарных фагоцитов и специфического клеточного иммунитета, о чем свидетельствует повышенный уровень неоптерина - в среднем на 114% и г-интерферона - на 52%, а также ИЛ-1в - на 183%, ФНО-б - на 79% по сравнению с аналогичными показателями женщин с неосложненной беременностью. Оперативное родоразрешение вызывает повышение концентрации провоспалительных цитокинов и неоптерина с максимальным уровнем на третьи сутки после операции. При этом определяется дисбаланс цитокиновой системы на фоне относительно низкой концентрации противовоспалительных цитокинов (ИЛ-10 и ИЛ-4).

3. Беременность на фоне гестоза тяжелой степени сопровождается развитием относительной недостаточности функциональных резервов надпочечников и щитовидной железы со снижением концентрации кортизола и тироксина в среднем на 32 и 14% соответственно по сравнению с аналогичными показателями женщин с неосложненной беременностью.

Абдоминальное родоразрешение женщин с гестозом средней и тяжелой степени на фоне общепринятой спинномозговой анестезии вызывает активацию гипофизарно-надпочечниковой системы с истощением функциональных резервов надпочечников и уровнем кортизола на пятые сутки после операции на 22 и 34% соответственно ниже, чем у женщин с физиологической беременностью.

В раннем послеоперационном периоде у родильниц с гестозом средней и тяжелой степени регистрируется преждевременная компенсаторная активация гипофизарно-тиреоидной системы, которая у женщин с тяжелым гестозом характеризуется истощением функциональных резервов щитовидной железы и уровнем тироксина на пятые сутки после операции на 21% ниже, чем у женщин с физиологической беременностью.