Биполярное аффективное расстройство (клинико-динамические, клинико-прогностические закономерности и аспекты психофармакотерапии)

Прогредиентность

30,6%

На следующем этапе исследования были изучены клинико-биологические характеристики больных с быстроциклическим течением БАР (54 пациента). Средний возраст на момент клинического обследования у них составил 40,3±1,6 года, а возраст ко времени начала расстройства - 26,5±1,0 года. Средний возраст начала заболевания у женщин - 29,4±2,0 года, у мужчин - 25,6±1,1 года (p = 0,1). Начало заболевания в возрасте до 20 года наблюдалось у 8 женщин (14,8%) и отсутствовало у мужчин (табл. 9).

Возраст от 20 до 29 лет (p<0,01) характеризуется наибольшим процентом начала БАР с быстроциклическим течением (55,5%) как у мужчин (50,0%), так и у женщин (57,1%). В возрастном интервале от 30 до 39 лет заболевание начинается у 25,9% пациентов с превалированием мужчин (41,7%) над женщинами (21,4%).

Таблица 9

Взаимосвязь пола пациента и возраста на момент начала БАР с быстроциклическим течением

В более старших возрастных группах быстроциклическое течение БАР развивается в единичных случаях. Средний возраст на момент клинического обследования у женщин с быстроциклическим течением БАР составил 38,6±1,5 года, у мужчин - 46,3±4,4 года (p = 0,1).

При межгрупповом сравнении среднего возраста к началу заболевания у женщин с быстроциклическим течением БАР (n = 42; 25,6±1,1) и в группе с отсутствием такового (n = 121, 36,2±0,6) наблюдаются статистически значимые различия (p<0,001). При межгрупповом сравнении среднего возраста к началу заболевания у больных мужчин БАР с быстроциклическим течением (n=12; 29,4±2,0) и в группе с отсутствием такового (n = 104; 28,1±0,7) наблюдается отсутствие статистически значимых различий (p>0,05).

При изучении исследовании взаимосвязи возраста на момент начала заболевания с наличием отягощения семейного анамнеза (психическим расстройством или соматической патологией родственников первой степени родства) более поздний возраст выявлен у пациентов с отсутствием наследственной отягощенности (28,0±2,1 года), однако данный показатель не имел статистической значимости (при наличии отягощения наследственности - 26,0±1,1 года; р = 0,1). В то же время статистический анализ показал наличие значимых отличий в показателях среднего возраста начала заболевания в зависимости от нозологической принадлежности патологии родственников пробандов первой степени родства, как внутри группы больных БАР с быстроциклическим течением, так и при межгрупповом сравнении с показателями у больных БАР, где быстроциклическое течение отсутствует.

Статистический анализ среднего возраста пациентов к началу заболевания БАР с быстроциклическим течением показал наличие значимых различий в зависимости от наследственной отягощенности (p<0,001).

Так, при наличии наследственной отягощенности у родственников пробандов первой степени родства шизофренией зафиксирован достоверно наиболее ранний возраст (p<0,05; 17,5±1,5 года) ко времени начала аффективных расстройств по сравнению с пациентами, наследственность которых отягощенна другими психическими расстройствами.

В группе пациентов с отсутствием наследственного отягощения наблюдается более ранний возраст ко времени начала заболевания, чем в группе больных БАР с быстроциклическим течением (28,0±2,1) по сравнению с пациентами с отсутствием быстроциклического течения БАР (37,9±0,9).

При проведении межгруппового сравнения у больных БАР с наличием и отсутствием быстроциклического течения установлен ряд отличий в зависимости от нозологической принадлежности патологии родственников пробандов первой степени родства. При отягощении семейного анамнеза депрессивными расстройствами наблюдается более поздний возраст времени начала расстройства настроения у больных БАР с быстроциклическим течением (28,4±3,2) по сравнению с пациентами у которых быстроциклическое течение отсутствует (23,1±0,6).

У пациентов с наследственным отягощением депрессивными расстройствами наблюдается наоборот более поздний возраст ко времени начала заболевания в группе пациентов с быстроциклическим течением БАР (28,4±3,2) по сравнению с больными БАР (23,1±0,6).

При отягощении наследственности БАР наблюдается более ранний возраст ко времени начала заболевания у больных БАР с быстроциклическим течением (25,3±2,2) по сравнению с больными БАР (30,6±2,4).

В группе пациентов с наследственным отягощением шизофренией наблюдается более ранний возраст ко времени начала заболевания у больных с наличием быстроциклического течения БАР (17,5±1,5) по сравнению с пациентами с отсутствием быстроциклического течения БАР (44,1±1,7).

У пациентов с наследственным отягощением онкологической и сердечнососудистой патологией также наблюдается более ранний возраст ко времени начала заболевания в группе больных с наличием быстроциклического течения БАР (23,0±1,7) по сравнению с пациентами с отсутствием такового (40,2±2,1).

При отягощении семейного анамнеза алкогольной зависимостью наблюдается более ранний возраст ко времени начала заболевания у пациентов с быстроциклическим вариантом течения БАР (27,2±2,0) по сравнению с больными БАР (32,3±1,2).

Среди пациентов с наследственным отягощением эпилепсией наблюдается более ранний возраст ко времени начала заболевания в группе больных с наличием быстроциклического течения (36,0±0,0) по сравнению с больными БАР у которых быстроциклическое течение отсутствует (41,6±1,1).

При отягощении наследственности тревожным расстройством наблюдается более ранний возраст ко времени начала заболевания у пациентов с быстроциклическим течением БАР (24,5±1,7) по сравнению с больными БАР (29,4±1,4).

У всех больных с наследственной отягощенностью наблюдается более ранний возраст ко времени начала заболевания у пациентов с быстроциклическим течением БАР (26,5±1,0) по сравнению с больными БАР (33,2±0,5).

Статистически оценивалось распределение больных БАР с быстроциклическим течением в зависимости от наличия или отсутствия отягощения семейного анамнеза психическими расстройствами и соматической патологией. Полученные данные свидетельствуют о преобладании пациентов с наследственной отягощенностью (22,2%) по сравнению с больными без таковой с высокой степенью достоверности (77,8%; p<0,001). Внутригрупповой анализ также показывает существенное качественное отличие в наследственной отягощенности больных БАР с быстроциклическим течением (p<0,01). Так, у данных пациентов наследственная отягощенность определяется спектром депрессивных расстройств (20,4%), далее следуют спектр тревожных расстройств (18,5%) и алкогольная зависимость (16,7%). Спектр БАР представлен в 11,1%, вся остальная патология регистрируется единичными случаями (7,4%).

Полученные результаты свидетельствуют, что внутри группы БАР с быстроциклическим течением наследственная отягощенность депрессивной и тревожной патологией, ранний возраст ко времени начала аффективных расстройств при наличии отягощения наследственности по шизофрении у родственников пробандов первой степени родства, определяются генетической предрасположенностью и биологическими особенностями больных. клинический ингибитор биполярный аффективный депрессия

При статистической оценке распределения наследственной отягощенности у родственников пробандов первой степени родства у пациентов с наличием и отсутствием БАР с быстроциклическим течением выявлены значимые взаимосвязи (p<0,001). Полученные данные свидетельствуют о преобладании пациентов с наследственной отягощенностью БАР среди пациентов с БАР с быстроциклическим течением (11,1%) по сравнению с пациентами с отсутствием быстроциклического течения БАР (2,2%). Наследственная отягощенность шизофренией преобладает также у больных БАР с быстроциклическим течением (3,7%) по сравнению с группой пациентов с наличием быстроциклического течения БАР (0,4%). Наследственная отягощенность тревожными расстройствами преобладает у больных БАР с быстрыми циклами (18,5%) по сравнению с группой больных с отсутствием быстроциклического течения БАР (13,4%).

В порядке убывающей частоты распределение вариантов преморбидных особенностей личности в вероятностных долях у больных БАР с быстроциклическим течением составляет следующий ряд: эмоционально неустойчивый, пограничный тип - 0,26; без характерологических особенностей - 0,19; смешанный - 0,13; эмоционально неустойчивый, импульсивный тип - 0,07; истерический - 0,07; ананкастный - 0,07; тревожный - 0,06; шизоидный - 0,06; зависимый - 0,06; диссоциальный - 0,04.

Приведем варианты личностных особенностей в зависимости от наличия или отсутствия БАР с быстроциклическим течением (p<0,05). Отсутствие специфических личностных особенностей в преморбидном периоде у больных БАР с быстроциклическим течением наблюдалось в 18,5% наблюдениях по сравнению с 8,0% у больных БАР. Шизоидный вариант личностных особенностей в преморбидном периоде в группе больных БАР с быстроциклическим течением отмечался в 5,5% наблюдениях, а у больных с отсутствием быстроциклического течения БАР - в 10,7%. В 10,7% случаев у больных БАР в преморбидном периоде наблюдался диссоциальный вариант личностных особенностей, а в группе больных БАР с быстроциклическим течением - в 3,7%.

Эмоционально неустойчивый вариант личностных особенностей, импульсивный тип преобладал у больных БАР - 16,0 против 7,4% у  больных БАР с наличием быстрых циклов.

Обратная ситуация наблюдалась при эмоционально неустойчивом варианте личностных особенностей, пограничном типе: 25,9% - у пациентов с наличием быстроциклического течения БАР и 16,4% - у больных БАР.

Истерический вариант личностных особенностей в преморбидном периоде отмечался у больных БАР в 9,8% наблюдениях, у 7,4% пациентов с наличием быстроциклического течения БАР. Ананкастный вариант личностных особенностей был отмечен у 1,3% больных БАР и 7,4% пациентов с наличием быстроциклического течения БАР. Тревожный вариант личностных особенностей выявлен у 12,0% больных БАР и 5,6% больных БАР с быстроциклическим вариантом течения.

Зависимый вариант личностных особенностей выявлен у 4,0% больных БАР и 5,6% пациентов с быстроциклическим течением БАР. Смешанный вариант личностных особенностей встречался у 16,9% больных БАР и у 13,0% пациентов с наличием быстроциклического течения БАР. Таким образом, как в группе больных БАР, так и у пациентов с быстроциклическим вариантом течения БАР выявлен широкий спектр вариантов преморбидных особенностей личности.

Методом сравнения долей не было выявлено статистически значимых различий в частоте встречаемости того или иного варианта инициального периода аффективного эпизода при БАР с быстроциклическим течением (p>0,05).

Диссомнический вариант встречался у 5,6% больных. Структура данного варианта включала весь спектр расстройств сна: укорочение или удлинение сна, трудности засыпания, ночные и ранние пробуждения, кошмарные сновидения, отсутствие чувства сна.

Диспептический вариант был отмечен у 7,4% пациентов. Здесь были широко представлены гастроинтестинальные расстройства в виде повышения, понижения, изменения аппетита и вкусовых ощущений, сухости во рту, болей в животе, изжоги, метеоризма, запоров и реже поносов. Психовегетативный вариант выявлен также в 7,4% наблюдениях. Характерными были боли и тяжесть в голове, недомогание, разбитость, сухость слизистых либо повышенная потливость, рецепторные расстройства в виде парестезий и элементарных сенестопатий.

Анергический вариант наблюдался у 14,8% больных. Преобладающими жалобами были вялость, лень, апатия, безволие, хроническое ощущение соматической разбитости. Затруднена была обычная деятельность, требующая постоянного волевого напряжения.

Аффективный вариант встречался у 9,3% больных. Колебания настроения, приступы тоски, тревоги, вспышки раздражения характеризуют этот вариант. Больные жалуются на неуверенность в своих действиях, снижение самоуважения и чувства самодостаточности, безысходность.

Алгический вариант отмечен у 9,3% больных. Доминирующие болевые ощущения различной локализации определяют данный вариант.

Гипогедонический вариант определен у 9,3% человек. Ослабление приятных чувств, пессимистичность характерны для этого варианта. Для него свойственно снижение удовольствия от обычно приятной деятельности, слабо выраженные реакции на приятные стимулы, события и окружение, притупление витальных ощущений.

Гипергедонический вариант встречался у 11,1% больных. Для данного варианта характерно патологическое повышение приятных чувств и излишняя оптимистичность и активная деятельность в различных сферах жизни.

Наркоманический вариант зафиксирован в 14,8% случаев. Для данного варианта характерно патологическое увеличение приема психоактивных средств, включая алкоголь.

Полипрагматический вариант был определен у 11,1% пациентов. Для данного варианта характерна излишне активная деятельность во многих сферах жизни.

Приведем варианты инициального периода аффективного эпизода в зависимости от наличия или отсутствия быстроциклического течения БАР (p<0,05). Диссомнический тип аффективного эпизода у больных БАР с быстроциклическим течением наблюдался в 5,6% случаев по сравнению с 4,9% у больных с БАР. Диспептический тип был отмечен у 7,4% больных БАР с быстроциклическим течением по сравнению с 3,6% у больных с БАР. Психовегетативный тип выявлен также у 7,4% больных БАР с быстроциклическим течением по сравнению с 7,6% больных БАР. Анергический тип распределился поровну у 14,8% больных БАР с быстроциклическим течением и у 20,9% больных с БАР.

Аффективный тип встречался у 9,3% больных БАР с быстроциклическим течением по сравнению с 13,8% больных с БАР. Алгический тип отмечен у 9,3% больных БАР с быстроциклическим течением по сравнению с 11,1% больных с БАР. Гипогедонический тип определен у 9,3% больных БАР с быстроциклическим течением по сравнению с 4,9% у больных с БАР. Гипергедонический тип встречался у 11,1% больных БАР с быстроциклическим течением по сравнению с 9,3% у больных с БАР. Наркоманический тип зафиксирован в 14,8% больных БАР с быстроциклическим течением по сравнению с 13,3% у больных с БАР. Полипрагматический тип был определен у 11,1% больных БАР с быстроциклическим течением по сравнению с 10,6% у больных с БАР.

Таким образом, полученные данные о вариантах инициального периода аффективного эпизода при наличии и отсутствии быстроциклического течения БАР имеют прогностическую и терапевтическую значимость.

Методом сравнения долей были выявлены статистически значимые различия в частоте встречаемости типов инициального периода, по показателю длительности инициальных проявлений, аффективного эпизода при БАР с быстроциклическим течением. Наиболее часто инициальный период начинается остро (21 (38,9%); p<0,01), реже внезапно (14 (25,9%; p<0,05). Подострое (20,4%) и постепенное (14,8%) начало БАР с быстроциклическим течением не имеют статистически значимых различий (p<0,05).

Статистический анализ выявил значимые различия в длительности инициальных проявлений аффективного эпизода при наличии и отсутствии быстроциклического течения БАР (p<0,01). Внезапное начало инициального периода незначительно чаще отмечалось в группе больных с наличием быстрых циклов (25,9%), чем у больных БАР (24,4%). Острое начало инициального периода не характерно для больных с быстроциклическим вариантом течения БАР (38,9%) по сравнению с пациентами, у которых быстроциклическое течение отсутствует (54,2%). Подострое начало инициального периода чаще наблюдалось в группе больных с наличием быстроциклического течения (20,4%) чем у больных БАР (19,6%). Постепенное начало инициального периода было более характерно для больных БАР с быстроциклическим течением (14,8%), чем с отсутствием такового (1,8%).

Синдромальные варианты первого аффективного эпизода описывались 12 синдромами. Остановимся на наиболее обобщенных и характерных проявлениях первого эпизода и клинических особенностях симптоматики.

При БАР с быстроциклическим течением первый аффективный эпизод чаще всего оформляется в виде дисфориоподобной депрессии (13,0%) и бредовой мании (13,0%), далее следуют простая депрессия (11,1%), атипичная депрессия/мания (11,1%), смешанная депрессия/мания (11,1%). В меньшем проценте случаев синдромальные варианты в течение первого аффективного эпизода БАР с быстроциклическим течением определяются анестетической, тревожной, бредовой депрессиями и простой манией (по 7,4%). В единичных случаях встречается адинамическая (5,6%), ипохондрическая (3,7%) и ананкастическая депрессии (1,9%).

Приведем зависимость синдромальных вариантов в течение первого аффективного эпизод от наличия или отсутствия быстроциклического течения БАР (p<0,001).

Простая депрессия первого аффективного эпизода более характерна для когорты пациентов с наличием быстроциклического течения БАР (11,1%), чем с отсутствием такового (6,2%). Адинамическая депрессия чаще присутствует у больных БАР (15,6%), чем у пациентов с быстроциклическим вариантом течения (5,5%). Анестетическая депрессия встречается примерно поровну как у пациентов с наличием быстроциклического течения БАР (7,4%), так и с его отсутствием (5,3%). Ананкастическая депрессия значимо чаще встречается у пациентов с наличием быстроциклического течения (4,0%), чем у больных БАР (1,9%). Ипохондрическая депрессия также чаще встречается у пациентов с быстроциклическим вариантом течения (7,1%), чем при отсутствии последнего (3,7%).

Тревожная депрессия несколько чаще встречается у больных БАР (8,9%), чем у пациентов с быстроциклическим течением БАР (7,4%). Дисфориоподобная депрессия наоборот реже наблюдается у больных БАР (5,8%), чем у пациентов с быстроциклическим течением (13,0%). Бредовая депрессия чаще отмечается у пациентов с наличием быстроциклического варианта течения (7,4%), чем у больных БАР с отсутствием быстрых циклов (4,9%). Смешанная депрессия/мания выявляется примерно поровну как у пациентов с наличием быстрых циклов (11,1%), так и у больных БАР (10,2%). Простая мания значимо реже фиксируется у пациентов с наличием быстроциклического течения (7,4%), чем у больных БАР (11,6%). Бредовая мания встречается примерно поровну у пациентов как с наличием быстрых циклов (13,0%), так и с отсутствием последних (11,1%). Атипичная депрессия/мания статистически значимо реже определяется у больных БАР (9,3%), чем пациентов с быстроциклическим течением БАР (11,1%).

Прогредиентность течения аффективной патологии генетически детерминирована, в случае БАР с быстроциклическим течением прогредиентность заболевания определялась наличием более 4 эпизодов в год.

Прогредиентное течение БАР с быстроциклическим течением превалирует у мужчин (25,9%) по сравнению с женщинами (8,5%) со статистически значимой степенью выраженности (p<0,001). При регредиентном течение БАР с быстроциклическим течением наоборот превалируют женщины (81,5%) по сравнению с мужчинами (18,5%) со статистически значимой степенью выраженности (p<0,001).

При сравнении частоты встречаемости регредиентного и прогредиентного типов течения у пациентов с наличием и отсутствием БАР с быстроциклическим течением, исключая пациентов с однократным депрессивным эпизодом, выявляются следующие статистические закономерности (p<0,001). Регредиентное течение примерно одинаково встречается у пациентов как с наличием быстроциклического течения БАР (50,0%), так и с отсутствием быстрых циклов (46,1%). Прогредиентное течение значимо чаще выявляется у пациентов с наличием быстроциклического варианта течения (50,0%), чем у больных БАР (30,6%).

По результатам факторного анализа качественных признаков выявлены значимые взаимосвязи следующих факторов прогноза формирования БАР с быстроциклическим течением: группа 1: синдромальный вариант инициального периода - 0,747921, вариант инициального периода - 0,737863, возраст ко времени начала заболевания - - 0,719857; группа 2 : пол - - 0,548, длительность заболевания - - 0,750, возраст на момент обследования - - 0,637 и наследственная отягощенность - - 0,522; и группа 3: наличие особенностей личности - 0,661; вариант преморбидных личностных особенностей - 0,648. (табл. 10).

Таблица 10

Факторы прогноза формирования БАР с быстроциклическим течением

С целью создания комплексной диагностической модели прогнозирования течения БАР с быстроциклическим течением нами были проанализированы и сгруппированы клинико-психопатологические, клинико-динамические и конституционально-биологические факторы, играющие основную роль в формировании данной аффективной патологии (табл. 11).

С целью углубленного исследования взаимозависимостей конституционально-биологических характеристик нами было проведено их изучение с помощью кластерного анализа, позволяющего выделить подклассы признаков, корреляции внутри которых больше, чем между самими подклассами (кластерами). На основе корреляционной матрицы, вычисленной для группы больных БАР с быстроциклическим течением, отчетливо выделяются 2 кластера и происходит перераспределение показателей по разным кластерам.

Первый кластер характеризуется наличием следующих показателей: половая принадлежность, возраст на момент начала заболевания и возраст ко времени обследования, длительность заболевания, наличие особенностей личности, длительность инициального периода. Второй кластер определяется личностными особенностями, вариантами инициального периода и синдромальными вариантами инициального периода.

Таблица 11

Клинико-биологические факторы, значимые для прогнозирования биполярного течения аффективного расстройства с быстроциклическим течением

Проведенный анализ кластеров показывает, что данные корреляционной матрицы конституционально-биологических характеристик в группе больных БАР с быстроциклическим течением отражают реально существующие взаимосвязи между различными клиническими характеристиками данной группы больных.

Таким образом, клинико-биологические характеристики больных БАР с быстроциклическим течением, описываемые двумя кластерами, разнообразие синдромальных вариантов в течение первого аффективного эпизода у больных данной группы позволяет выделить факторы прогноза формирования быстроциклического варианта течения БАР.

Несмотря на появление в последние годы антидепрессантов двойного механизма действия, обладающих большей эффективностью чем СИОЗС, «среднее» преимущество от них для отдельного пациента может оказаться достаточно скромным (Stahl S. et al., 2005). В связи с этим, нами было проведено открытое клиническое исследование основных представителей СИОЗС с отображением результатов терапии однократных, рекуррентных и биполярных депрессий умеренной и тяжелой степени. Исследование проводилось в 2005--2008 гг. в отделении аффективных состояний НИИПЗ СО РАМН.

В течение 2005--2009 гг. было обследовано 540 больных с аффективными расстройствами, получавших терапию СИОЗС в комбинации с другими психотропными препаратами и выбранных случайным образом. Данная группа состояла из 225 человек с БАР и контрольной группы из 189 пациентов с РДР и 126 больных с однократным ДЭ. Критерии включения больных в исследование: состояние пациента отвечает критериям текущего депрессивного эпизода умеренной или тяжелой степени тяжести по МКБ-10, что имеет значение в клиническом, лечебном и социально-реабилитационном подходах; согласие пациента на соблюдение протокола: обязательное обследование в установленном порядке в течение всего периода исследования; прием препарата по строго установленной схеме.

Критерии исключения больных из исследования: органическое расстройство ЦНС; шизофрения и бредовые психозы; зависимость от психоактивных веществ; нарушения функции почек и печени или другие нарушения, влияющие на всасывание, распределение, метаболизм и выведение препарата; беременность; выраженные отклонения в результатах лабораторных тестов; повышенный риск суицида; резистентность к проводившейся ранее терапии (прием антидепрессантов в течение восьми и более недель в адекватной терапевтической дозе); быстроциклическое и сверхбыстроциклическое течение.

Перед началом терапии проводилась двухнедельная отмена всех психотропных средств. Среди обследованных было 63,70% женщин и 36,30% мужчин. Средний возраст ко времени начала лечения составил 33,23±0,51 года. Клиническая характеристика пациентов была представлена следующим образом: однократный депрессивный эпизод умеренной или тяжелой степени - 23,33%, рекуррентное депрессивное расстройство, текущий депрессивный эпизод умеренной или тяжелой степени - 35,00%, БАР, текущий эпизод умеренной или тяжелой степени - 41,67%. На основании диагностических критериев и на основе суммарного исходного балла HDRS-17 у 40,00% больных отмечались депрессии тяжелой (суммарный балл превышал 24), у 60,00% - средней (от 17 до 24 баллов) степени, т. е. преобладали депрессии средней степени. Средняя длительность расстройства составила 9,24±0,37 месяца. Группу для клинического испытания циталопрама составили 94 больных (17,41%), сертралина - 101 (18,70%), флувоксамина - 118 (21,85%), флуоксетина - 128 (23,70%), пароксетина - 99 (18,33%) отвечающие критериям рандомизации.

В процессе исследования анализировались следующие показатели: выраженность общего терапевтического эффекта (количество респондеров по шкале общеклинического впечатления эффективности терапии (CGI); степень редукции симптомов депрессии по шкале депрессии Гамильтона (HDRS-17) (Hamilton М., 1960); сроки наступления положительного терапевтического эффекта; общая частота и выраженность побочных явлений, наиболее часто регистрируемые побочные явления - по шкале оценки побочных явлений (UKU).

Перед началом терапии (0 день), в ходе ее (3-й, 7-й, 14-й, 21-й, 28-й, 35-й дни) и в период окончания (42-й день) степень выраженности депрессивных расстройств оценивали по HDRS-17 и CGI. Критерием эффективности терапии было снижение исходного балла HDRS-17 между 4-й и 6-й неделями более чем на 50% от первоначального, или случаи, когда этот показатель к окончанию курса лечения составлял менее 8 баллов, а также балл шкалы общего клинического впечатления (CGI) по пункту CGI-тяжесть 1-3 (отсутствие психических нарушений - слабо выраженные психические нарушения) и по пункту CGI-улучшение как «значительное улучшение» или «существенное улучшение». Такие пациенты были отнесены к «респондерам». И наоборот, к «нонреспондерам» относились больные со снижением первоначального рейтинга по HDRS-17 менее чем на 50% и отсутствием динамики в сторону снижения исходного балла CGI-тяжесть и CGI-улучшение.

Побочные эффекты препаратов оценивались по шкале оценки побочных явлений (UKU), включающей 22 пункта. Все побочные эффекты, исходные показатели которых повышались в период терапии, отмечались с градациями их степени выраженности от 0 до 3 («отсутствуют» - «значительно выражены»). Слабо выраженные симптомы рассматривались в рамках эффектов, отражающих индивидуальную адаптацию пациентов к препарату. Эти особенности действия препарата имеют общую картину, характерную для спектра психотропной активности СИОЗС в целом.

В таблице 12 отражены основные характеристики пациентов, получавших терапию флуоксетином.

В группе больных, принимающих флуоксетин, уровень депрессии до лечения в среднем составлял: при ДЭ и РДР - 21,9±0,3 балла, при БАР - 24,5±0,4. Установлено статистически значимое снижение уровня депрессии: по окончании лечения количество баллов достигло 14,5±0,6 и 6,7±0,4 (p<0,001). Также клинически и прогностически важным являются достоверные изменения между показателями шкал CGI-S и CGI-I (rs=-0,6; p<0,001 и rs=-0,5; p<0,001) у пациентов с текущим эпизодом депрессии, отражающие патогенетические различия в терапевтическом ответе на препарат с серотонинергическим действием.

Таблица 12

Клинико-демографическая характеристика пациентов, получавших терапию флуоксетином (n = 128)

Выявлена положительная корреляционная связь между динамикой улучшения депрессивного аффекта и степенью когнитивных нарушений (rs = -0,5; p<0,001). Выраженные когнитивные симптомы обнаружены у 35 пациентов (27,3%), слабовыраженные - у 64 (50,0%), отсутствовали - у 29 (22,7%).

Шкала общего клинического впечатления к моменту завершения исследования в группе больных ДЭ и РДР имела 1,6±0,1 балла, а у больных БАР - 2,5±0,1. В группе пациентов с ДЭ и РДР в 56 (65,1%) случаях выявлено «значительное» улучшение, «существенное» улучшение - в 18 (20,9%), «незначительное» и состояние без перемены у 12 (14,0%) человек. У 15 (35,7%) больных БАР зафиксировано «значительное» улучшение; «незначительное» и состояние без перемены у 27 (64,3%) пациентов. Эффективность лечения незначительно зависела от тяжести депрессии - обнаружена статистическая значимость при низком корреляционном уровне (rs=0,2; p<0,01). Эффективность терапии и динамика редукции депрессивных симптомов обратно пропорционально зависели от повторности депрессивных эпизодов (rs=-0,6; p<0,001), что свидетельствовало в пользу более вероятной диагностики биполярного расстройства. Количество побочных эффектов в течение 6 недель терапии носит типичный для селективных ингибиторов обратного захвата серотонина характер с максимальным количеством в течение первой-второй недели в группе пациентов с ДЭ и РДР, а также у больных БАР (2,4±0,04 и 2,5±0,1 балла) и с понижением к 42-му дню терапии (0,6±0,05 и 0,7±0,1 балла) со статистически значимой разницей (p<0,001). Наиболее часто регистрируемые побочные явления и их выраженность не зависели от возраста (r=0,02, p>0,05).

В таблице 13 отражены основные характеристики пациентов, получавших терапию флувоксамином.

Таблица 13

Клинико-демографическая характеристика пациентов, получавших терапию флувоксамином (n = 118)

В группе больных, принимавших флувоксамин, уровень депрессии до лечения в среднем составлял: у пациентов с ДЭ и РДР - 22,0±0,4 балла, с БАР - 26,3±0,3 балла. Выявлено статистически значимое снижение уровня депрессии: по окончании лечения количество баллов достигло 7,3±0,4 и 17,4±0,4 (p<0,001). При рассмотрении терапевтического действия флувоксамина на когнитивную сферу выявляется положительная корреляция между степенью улучшения депрессивного аффекта и ассоциативными нарушениями (rs=0,62; p<0,01). Выраженность и частота встречаемости нарушения когнитивных функций имела статистически значимую и выраженную связь с тяжестью текущего депрессивного эпизода (r=0,83; p<0,001). Выраженные когнитивные симптомы обнаружены у 50 пациентов (42,4%), слабовыраженные - у 49 (41,5%), отсутствовали - у 19 (16,1%), что связано с относительно большим удельным весом биполярных пациентов. Шкала общего клинического впечатления к моменту завершения исследования в группе ДЭ и РДР имела 1,5±0,1 балла, а у больных БАР - 26,±0,1 балла. В группе пациентов с ДЭ и РДР в 56 (65,1%) случаев выявлено «значительное» улучшение, «существенное» улучшение - у 18 больных (20,9%), «незначительное» и состояние без перемены у 12 (14,0%) пациентов. У больных БАР «существенное» улучшение определялось у 15 (35,7%) человек, «незначительное» и состояние без перемены у 27 (64,3%) пациентов. Эффективность лечения не зависела от тяжести депрессии: при умеренных и тяжелых депрессиях не обнаружена статистически значимая взаимосвязь (rs=0,2; p>0,05). Процент ответивших на терапию и быстрота наступления терапевтического ответа существенно зависели от полярности и повторности текущих эпизодов депрессии (rs=-0,55 и rs=0,93; p<0,001). Количество побочных эффектов в исследуемый период терапии носит «пологий» характер с максимальным количеством в течение первых 3-х недель в группе больных с ДЭ и РДР, а также у больных БАР (2,6±0,05 и 2,7±0,1 балла) с понижением к 42-му дню терапии (0,8±0,05 и 1,1±0,1 балла) со статистически значимой разницей (p<0,001). Частота выявленных нежелательных явлений, их выраженность и продолжительность обратно пропорционально зависели от возраста (r=-0,27, p<0,05).

В таблице 14 приведены основные характеристики пациентов, получавших терапию циталопрамом.

Таблица 14

Клинико-демографическая характеристика пациентов, получавших терапию циталопрамом (n = 94)

В группе больных, получавших циталопрам, уровень депрессии до лечения в среднем составлял: при ДЭ и РДР - 24,5±0,2 балла, при БАР - 26,4±0,6 балла. Определено статистически значимое снижение уровня депрессии: по окончании лечения количество баллов достигло 4,0±0,4 и 17,1±0,7 балла (p<0,001). Выраженность и частота встречаемости нарушения когнитивных функций имела статистически значимую и выраженную связь с тяжестью текущего депрессивного эпизода (r=0,6; p<0,001). Выраженные когнитивные симптомы обнаружены у 25 пациентов (26,6%), слабовыраженные - у 62 (66,0%), отсутствовали - у 7 (7,5%). Шкала общего клинического впечатления к моменту завершения исследования в группе пациентов с ДЭ и РДР имела 1,2±0,1 балла, а у больных БАР - 2,8±0,1. В группе пациентов с ДЭ и РДР в 47 (92,2%) случаях выявлено «значительное» улучшение, «существенное» улучшение - в 4 (7,8%), «незначительное» и состояние без перемены у 0 (0,0%) пациентов. В группе БАР «существенное» улучшение определялось у 9 больных (20,9%), «незначительное» и состояние без перемены у 34 (79,1%) пациентов. Эффективность лечения зависела от тяжести депрессии: при умеренно-тяжелых депрессиях обнаружена статистическая значимость (rs=0,6; p<0,001). Эффективность терапии и динамика редукции депрессивных симптомов существенно зависели от повторности депрессивных эпизодов (rs=0,5; p<0,001). Количество побочных эффектов в течение 6 недель терапии носит «пологий» характер с максимальным количеством в течение первой недели в группе пациентов с ДЭ и РДР, а также у больных БАР (2,4±0,1 и 2,3±0,1 балла) и с понижением к 42-му дню терапии (0,7±0,1 и 0,9±0,1 балла) со статистически значимой разницей (p<0,001). Наиболее часто регистрируемые побочные явления и их выраженность обратно пропорционально зависели от возраста (r = -0,35, p<0,01).

В таблице 15 отражены основные характеристики пациентов, получавших терапию пароксетином.

Таблица 15

Клинико-демографическая характеристика пациентов, получавших терапию пароксетином (n = 99)

В группе больных, принимавших пароксетин, уровень депрессии до лечения в среднем составлял: при ДЭ и РДР - 24,6±0,7 балла, при БАР - 24,3±0,5 балла. Установлено статистически значимое снижение уровня депрессии: по окончании лечения количество баллов достигло 4,7±0,4 и 16,0±0,7 балла (p<0,001). Выраженность и частота встречаемости нарушения когнитивных функций имели статистически значимую и выраженную связь с тяжестью текущего депрессивного эпизода (r=0,73; p<0,001). Выраженные когнитивные симптомы обнаружены у 42 (42,4%) человек, слабовыраженные - у 40 (40,4%), отсутствовали - у 17. Шкала общего клинического впечатления к моменту завершения исследования в группе ДЭ и РДР имела 1,2±0,1 балла, а у больных БАР - 3,1±0,1. В группе пациентов с ДЭ и РДР в 41 (83,7%) случае выявлено «значительное» улучшение, «существенное» улучшение - в 7 (14,3%), «незначительное» и состояние без перемены у 1 (2,0%) пациента. У больных БАР «значительное» улучшение определялось у 6 (12,0%) пациентов, «существенное» улучшение у 2 больных (4,0%), «незначительное» и состояние без перемены у 42 (84,0%) пациентов. Эффективность лечения не зависела от тяжести депрессии: при умеренно-тяжелых депрессиях статистической значимости не обнаружено (rs=0,2; p>0,05). Эффективность терапии и динамика редукции депрессивных симптомов существенно зависели от повторности депрессивных эпизодов (rs=0,6; p<0,001). Количество побочных эффектов в течение 6 недель терапии носит «пологий» характер с максимальным количеством в течение первой-второй недель в группах больных с ДЭ, РДР и БАР (2,4±0,1 и 2,3±0,1 балла) и с понижением к 42-му дню терапии (0,7±0,1 и 0,8±0,1 балла) со статистически значимой разницей (p<0,001).

В таблице 16 отражены основные характеристики пациентов, получавших терапию сертралином.

Таблица 16

Клинико-демографическая характеристика пациентов, получавших терапию сертралином (n = 99)

В группе больных, принимавших сертралин, уровень депрессии до лечения в среднем составлял: при ДЭ и РДР - 24,4±0,7 балла, при БАР - 7,1±0,2 балла. Выявлено статистически значимое снижение уровня депрессии: по окончании лечения количество баллов достигло 5,8±0,5 и 16,5±0,6 балла (p<0,001). Выраженность и частота встречаемости нарушения когнитивных функций имела статистически значимую и выраженную связь с тяжестью текущего депрессивного эпизода (r = 0,84; p<0,001). Выраженные когнитивные симптомы обнаружены у 9 пациентов (8,9%), слабовыраженные - у 28 (27,7%), отсутствовали - у 9 (8,9%). Шкала общего клинического впечатления к моменту завершения исследования в группе ДЭ и РДР имела 1,3±0,1 балла, а у больных БАР - 2,6±0,1 балла. В группе пациентов с ДЭ и РДР в 45 (72,6%) случаях выявлено «значительное» улучшение, «существенное» улучшение - в 17 (27,4%). В группе БАР «существенное» улучшение зафиксировано у 10 больных (25,6%), «незначительное» и состояние без перемены у 29 (74,4%) пациентов. Эффективность лечения зависела от тяжести депрессии: при умеренно-тяжелых депрессиях обнаружена статистическая значимость (rs = 0,3; p<0,01). Эффективность терапии и динамика редукции депрессивных симптомов существенно зависели от повторности депрессивных эпизодов (rs = 0,5; p<0,001). Количество побочных эффектов в течение 6 недель терапии носит «пологий» характер с максимальным количеством в течение первой-второй недель в группах больных с ДЭ и РДР, а также у больных БАР (2,3±0,1 и 2,5±0,2 балла) и с понижением к 42-му дню терапии (0,6±0,1 и 0,7±0,1 балла) со статистически значимой разницей (p<0,001).

Подытоживая результаты клинического исследования сравнительной эффективности терапии аффективных расстройств основными представителями СИОЗС, необходимо остановиться на следующем. Применение максимальных доз антидепрессанта является оправданным при тяжелых биполярных депрессиях, требуя при этом более тщательного клинического контроля. Особенностью клинической динамики на фоне терапии селективным ингибитором обратного захвата серотонина является ослабление общих соматических симптомов и, прежде всего, вегетативных нарушений во всех возрастных группах. При тяжелых расстройствах настроения антидепрессант проявляет более мощный антидепрессивный эффект при рекуррентных депрессиях, нежели чем при биполярной основе текущего эпизода депрессии, что требует дальнейшей терапевтической коррекции с присоединением препаратов из группы нормотимического действия.

В стратегию терапии депрессии при БАР входит задача восстановления нейромедиаторного баланса при текущем эпизоде депрессии и учет влияния антидепрессивной терапии на последующее течение основного заболевания. Тактика применения антидепрессантов при БАР имеет свои особенности и ограничения по сравнению с нормативами их назначения при депрессиях в рамках других нозологических форм. Поэтому стратегической целью явилось создание надежных терапевтических алгоритмов для решения вопросов, касающихся прогноза и ресоциализации больных с БАР, включая быстроциклическое течение. На первом этапе имеется несколько точек начала терапии. Если после оптимизации терапии нормотимиками симптомы депрессии сохраняются, то добавляется ламотриджин. Варианты второго этапа для больных биполярной депрессией включают монотерапию арипипразолом или сероквелем. При переходе с первого этапа на второй рекомендуется тактика перекрывания и постепенного снижения/увеличения дозы соответствующих препаратов. Третий этап терапии включает сочетание любых двух из четырех препаратов, уже названных в этих терапевтических рекомендациях. Эти комбинации имеют относительно низкий риск провокации мании или ускорения смены фаз и отражают такую тактику терапии текущего эпизода, которая может быть особенно эффективной и при длительной терапии. Четвертый этап включает ряд других вариантов терапии, в том числе, ЭСТ и комбинации, состоящие из карбоната лития (производные вальпроевой кислоты), ламотриджина, сероквеля, арипипразола в сочетании с СИОЗС или велаксином. Пятый этап предлагает ряд вариантов терапии с ограниченными практическими доказательствами в пользу ее назначения.

На первом этапе терапии больных БАР быстроциклическим течением имеется несколько точек начала терапии. Если после оптимизации терапии нормотимиками симптомы депрессии сохраняются, то рекомендуется добавить ламотриджин или леветирацетам. Монотерапия ламотриджином или леветирацетамом рекомендуется в качестве варианта лечения на первой стадии только для тех больных, в анамнезе у которых имеется недавний и/или тяжелый маниакальный эпизод.

Варианты второго этапа для больных БАР с быстроциклическим течением включают монотерапию арипипразолом или сероквелем. Начало действия препаратов здесь происходит быстрее, чем при терапии ламотриджином или леветирацетамом. При переходе с первого этапа на второй рекомендуется тактика перекрывания и постепенного снижения/увеличения дозы соответствующих препаратов.

Третий этап терапии включает сочетание любых двух из трех препаратов, уже названных в этих терапевтических рекомендациях, а именно - ламотриджина, леветирацетама, сероквеля или арипипразола. Эти комбинации имеют относительно низкий риск провокации мании или ускорения смены фаз и отражают такую тактику терапии текущего эпизода, которая может быть особенно эффективной и при длительной терапии.

Четвертый этап включает ряд других вариантов терапии, в том числе, ЭСТ и комбинации, состоящие из ламотриджина, леветирацетама, кветиапина, арипипразола в сочетании с агомелатином. Имеющиеся ограниченные данные позволяют предполагать, что риск провокации мании при лечении агомелатином может быть ниже, чем при приеме СИОЗС (Stahl S. M., 2008), с которым проведено небольшое открытое исследование по дополнительной терапии биполярной депрессии, давшее положительный результат - 81% пациентов отметили выраженный результат, а 47,6% больных ответили на терапию в течение первой недели.

У больных БАР с быстроциклическим течением, включая резистентную к терапии форму, показана эффективность электросудорожной терапии (Ciapparelli A. et al., 2001; Grunhaus L. et al., 2002).

Пятый этап предлагает ряд вариантов терапии с ограниченными практическими доказательствами в пользу ее назначения. В этот последний этап алгоритма включены трициклические антидепрессанты, благодаря доказательствам их определенной эффективности при БАР с быстроциклическим течением (Shuji S. et al., 1999). Другими препаратами являются прочие атипичные антипсихотики, не включенные в алгоритм ранее. Другие варианты включают применения новых комбинаций препаратов, включенных в данный алгоритм, а также назначение акатинола мемантина (Yamamoto B.K. et al., 2006), пирацетама (Dimov S. et al., 1983), левотироксина (Bauer M.S. et al., 1990).

ВЫВОДЫ

1. Определена высокая частота встречаемости БАР в выборочной популяции пациентов с аффективными расстройствами специализированного психиатрического стационара: из 1860 больных с верифицированным диагнозом расстройства настроения, БАР выявлено у 279 (15%), включая быстроциклический вариант течения у 54 (2,9%) пациентов.

2. В результате исследования конституционально-биологических (пол, отягощение наследственности психической или соматической патологией у родственника пробанда первой степени родства; наличие преморбидных особенностей личности, возраст на момент начала заболевания), клинико-психопатологических (вариант преморбидных особенностей личности, вариант инициального периода, синдромальный вариант первого аффективного эпизода) и клинико-динамических (возраст на момент обращения, длительность инициальных проявлений, тип прогредиентности течения, длительность заболевания) характеристик больных аффективными расстройствами получены данные, значимые для ранней диагностики типа аффективного расстройства, прогноза течения заболевания и разработки подходов к терапии:

2.1 Установлено, что возраст на момент начала АР определяется типом расстройства настроения, наличием отягощения наследственности по психическому расстройству или соматическому заболеванию и нозологической принадлежностью патологии у родственника пробанда первой степени родства.

2.2 Выявлено, что при наличии отягощенного семейного анамнеза психическими расстройствами или соматическими заболеваниями родственников пробанда первой степени родства, возраст ко времени начала АР при всех его типах, за исключением ДЭ, был достоверно ниже при отсутствии наследственной отягощенности: БАР - 24,1±0,7 года и 22,5±0,4 года (p<0,05); РДР - 44,0±0,4 и 35,9±0,9 года; ХАР - 37,0±0,8 и 32,6±0,5 года; ДЭ - 42,2±1,1 и 44,6±0,8 года. При этом БАР начиналось в наиболее раннем возрасте (р<0,001) по сравнению с другими аффектив...