Заболевания верхних отделов желудочно-кишечного тракта у лиц молодого возраста, ассоциированные с наследственными нарушениями соединительной ткани (особенности клинической картины, этиологии, патоморфогенеза и прогноза клинического течения)

Размещено на http://www.allbest.ru//

Размещено на http://www.allbest.ru//

14.01.04 - Внутренние болезни

14.03.09 - клиническая иммунология, аллергология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Заболевания верхних отделов желудочно-кишечного тракта у лиц молодого возраста, ассоциированные с наследственными нарушениями соединительной ткани (особенности клинической картины, этиологии, патоморфогенеза и прогноза клинического течения)

Рудой Андрей Семёнович

Санкт-Петербург 2010

Работа выполнена в ФГОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор ГОЛОФЕЕВСКИЙ Вячеслав Юрьевич

доктор медицинских наук, профессор МОСКАЛЁВ Александр Витальевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор ШУЛЕНИН Сергей Николаевич

доктор медицинских наук, профессор ЗЕМЦОВСКИЙ Эдуард Вениаминович

доктор медицинских наук, профессор НАЗАРОВ Петр Григорьевич

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия имени И.И. Мечникова»

Защита диссертации состоится « ___» ……2010 года в «___» часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 215.002.06 при ФГОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ по адресу: 194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке

ФГОУ ВПО «Военно-медицинской академия имени С.М. Кирова» МО РФ

Автореферат разослан «___» _____________2010 года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор А.Е. ФИЛИППОВ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Хронические, в том числе кислотозависимые, заболевания органов пищеварения, по-прежнему, отличаются рецидивирующим течением, высоким уровнем трудопотерь, при этом чаще страдают лица в молодом и трудоспособном возрасте (Ивашкин В.Т., Лапина Т.Л., 2002; Вахрушев Я.М., 2004; Призенцов А.А., 2004; Ткаченко Е.И., 2009). Гастродуоденальные заболевания лидируют в структуре заболеваемости и причин увольнения (35-37% и 10-16%) из Вооруженных Сил Республики Беларусь и Российской Федерации (Близнюк А.И., Бова А.А., 2006).

Феноменология данной группы заболеваний значительно расширилась, выходя за рамки собственно гастроэнтерологии, нередко имея характер сочетанной патологии (Пиманов С.И., 2000; Ткаченко Е.И. и соавт., 2009), вт.ч. с наследственными нарушениями соединительной ткани (ННСТ). Так, высокая степень коллагенизации, врожденные формообразующие аномалии органов пищеварения предопределяют вовлечение их в диспластикозависимый процесс с формированием структурных и функциональных нарушений органов пищеварения (Беляева Е.Л., 2003; Кадурина Т.И., 2003). Однако гетерогенность и неоднородность системного дефекта мезенхимального матрикса организма до настоящего времени не позволяет определить клиническую тактику ведения таких пациентов с эзофагогастродуоденальной патологией (Земцовский Э.В., 2008). Реализация различных диагностических «порогов стигматизации» обуславливает противоречивые данные о распространенности дисплазии соединительной ткани в общей популяции (от 5% до 80%) (Мартынов А.И. и соавт., 1998; Викторова И.А., 2004).

Многочисленные исследования показали несовершенство диагностических критериев, невозможность молекулярного скрининга и отсутствие адекватного алгоритма диагностики ННСТ - заболеваний моногенной и полигенно-мультифакториальной природы. Последние принято рассматривать как соединительнотканную дисплазию (СТД), которую на основе общности внешних и/или висцеральных признаков объединяют в диспластические синдромы и фенотипы (ДСиФ). В основе лежат генетическая детерминация и/или врожденные аномалии структуры и функции соединительной ткани различных органов и систем, что обеспечивает клинический полиморфизм от субклинических форм до полиорганной и полисистемной патологии с прогредиентным течением (Трисветова Е.Л., 2003, 2005; Кадурина Т.И., Горбунова В.Н., 2005,2009; Земцовский Э.В., 2008, 2009). При СТД показано изменение матрично-клеточного взаимодействия на фоне аномалий волокнистых белков внеклеточного матрикса (Цветкова Т.А., 1990; Hollister D.W. et al., 1990), молекул клеточной адгезии (фибронектина, тенасцина-X) (Глотов А.В., 2003; Schalkwijk J. et al., 2001; Zweers M.C. et al., 2004) и белков-регуляторов морфогенеза соединительной ткани (фибриллина, лизилгидроксилазы, матричных металлопротеиназ и пр.) (Kinsey R. et al., 2008). Изменяется активность ростовых факторов (Robinson P.N., 2006; Gelb B.D., 2006; Pyeritz R.E., 2008; Pearson G.D. et al., 2008), возникают мутации и инактивация рецепторов трансформирующего ростового фактора-Я TGFЯ (Mizuguchi T., 2004; Pannu H. et al., 2005).

Вместе с тем врожденные метаболические особенности и изменения структурно-функциональных компонентов соединительной ткани, нарушение ее ремодуляции, дисфункция фибробластов могут предрасполагать к язвообразованию (Рабинович П.Д., 1987; Иванов И.А., 1999; Осадчук М.А., 1998; Потапова В.Б., 2004). Интегральными механизмами формирования эрозивных процессов и различных морфогенетических вариантов атрофического процесса могут служить имеющиеся при СТД дисфункция эндотелия и железистого компартмента, инволюция соединительной ткани в виде дисрегенераторно-дистрофических изменений эпителия (Смирнова Е.В., 2006). Однако взаимосвязи патоморфологических изменений слизистой оболочки желудка при хроническом атрофическом гастрите с учетом СТД до настоящего времени не охарактеризованы. Имеет прогностическое значение и выделение клинико-морфологических вариантов болезни у больных с первично диагностированными эрозивно-язвенными процессами (Дорофеев Г.И., Успенский В.М., 1984; Голофеевский В.Ю., 1994). Это особенно важно для лиц молодого возраста, в котором нередко при наличии H. pylori-негативности морфогенез язвы остается неясным (Peura D.A. et al., 2000). Неясна и дальнейшая эволюция заболеваний органов пищеварения при ассоциации с СТД, учитывая также и то, что хеликобактериоз может служить причиной взаимоисключающих заболеваний - дуоденальной язвы и дистального рака желудка (Uemura N. et al., 2001; Take S. et al., 2007).

В настоящее время известно, что СТД ассоциируется с иммунодефицитным состоянием (Яковлев В.М., 1994; Глотов А.В., 2003). С другой стороны иммунные нарушения играют существенную роль в патогенезе эрозивно-язвенных заболеваний (Москалев А.В., 1999; Циммерман Я.С., Михалева Е.Н., 2000; Калинина Н.М., 2001; Кондрашина Э.А., 2004). Кроме того, клетки иммунной системы играют важную роль в цитопротекции, оказывая мощные физиологические эффекты на организованную внеклеточную матрицу и продукцию коллагена через цитокиновую регуляцию. Так, мультифункциональный IFNг, аннулирует эффекты стимуляции TGFЯ на синтез коллагена, опосредованно через фибробласты, уменьшая десмоплазию - неправильную ориентировку и плотность расположения коллагеновых фибрилл, а дозозависимая активность IL-lв, IL-6, TNFб, модулирующих деградацию компонентов экстрацеллюлярного матрикса может определять структурную характеристику постъязвенного рубца (Симбирцев А.С., Громова Ф.Ю., 2005; Riquet F.B. et al., 2000; Yu Q. et al., 2006). Нарушения цитокиновой регуляции имеют прямое отношение к риску инфицирования Н. pylori и развития гастрита по «язвенному» или «раковому» фенотипу (Gyulai Z. et al., 2004;.Yakabi K. et al., 2005; ). Однако данные об участии цитокинов в молекулярных механизмах инициации иммунного ответа организма при заболеваниях органов пищеварения на фоне СТД практически отсутствуют (Семенова А.Б., 2007), что в значительной степени лимитирует развитие знаний в отмеченной области.

Также, остаются не изученными комплексные механизмы взаимодействия иммунной и нервной систем, выполняющих общую функцию поддержания динамического гомеостаза и взаимодействующие по принципу взаимной регуляции (Абрамов В.В. и соавт., 2001; Абрамова Т.Я. и соавт., 2005) при нарушениях структуры и функции соединительной ткани, являющейся важнейшей интегративной системой организма, влияющей на основные звенья физиологических и патологических процессов (Кадурина Т.И., 2000).

Многие аспекты, следовательно, требуют новых, глубоких исследований, в связи с чем сформулированы цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования

Изучить особенности клинической картины, этиологии, патоморфогенеза и прогноза клинического течения заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта, ассоциированных с наследственными нарушениями соединительной ткани у лиц молодого возраста.

Гипотеза. Наследственные нарушения соединительной ткани проявляются не только изменением анатомической формы и положения органов желудочно-кишечного тракта, но и формированием хронических эрозивно-язвенных заболеваний со специфическим комплексом клинических и функционально-морфологических нарушений, которые имеют в своей основе иммунопатогенетические и патоморфогенетические особенности и являются предиктором дальнейшего течения патологии с неблагоприятным прогнозом.

Задачи исследования

Определить распространенность заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта, ассоциированных с диспластическими синдромами и фенотипами у лиц молодого возраста, оценить их возможные этиологические факторы и факторы риска.

Изучить особенности и варианты клинического течения, оценить результаты клинико-лабораторного и инструментального обследования больных эзофагогастродуоденальными заболеваниями, ассоциированными с соединительнотканной дисплазией.

Оценить клинико-патогенетическую роль диспластических синдромов и фенотипов в формировании хронических гастродуоденальных заболеваний и, напротив, значимость этой патологии в дальнейшей эволюции СТД.

Изучить состояние вегетативной регуляции ритма сердца с оценкой адаптационно-компенсаторных механизмов регуляции системы кровообращения при заболеваниях верхних отделов желудочно-кишечного тракта, ассоциированных с СТД.

Изучить морфологические особенности слизистой оболочки желудка у больных хроническими гастродуоденальными заболеваниями органов пищеварения в зависимости от ассоциированных диспластических синдромов и фенотипов, оценить роль инфекции H. pylori в формировании морфологических изменений.

Изучить функциональное состояние иммунной регуляции при заболеваниях верхних отделов желудочно-кишечного тракта, ассоциированных с СТД.

Провести клинико-функциональные, морфологические и иммунологические сопоставления и оценить роль выделенных адаптационных и патологических изменений в формировании клинико-морфологических вариантов хронических гастродуоденальных заболеваний.

Разработать концепцию формирования и прогрессирования хронических кислотозависимых заболеваниях органов пищеварения у лиц молодого возраста, включающую критерии клинической, функционально-морфологической и иммунологической диагностики для прогнозирования течения этой патологии с учетом с диспластических синдромов и фенотипов.

Научная новизна. Впервые осуществлено комплексное клиническое, функционально-морфологическое и иммунологическое изучение заболеваний эзофагогастродуоденальной области, ассоциированных с СТД. Установлено и обосновано формирование коморбидного патогенеза хронических гастродуоденальных заболеваний с выделением клинико-патоморфологических вариантов течения при определенных диспластических синдромах и фенотипах.

Доказана роль СТД в качестве одного из ведущего иммунопатогенетического звена хронического атрофического гастрита, что изменяет взгляды на социальные аспекты патологии и требует особого подхода в тактике ведения и лечения заболеваний гастродуоденальной зоны. Проанализированы взаимосвязи дисрегенераторных и воспалительных изменений слизистой оболочки гастродуоденальной зоны с контаминацией H. pylori, которые указывают на существенные особенности течения и исходов заболеваний при сочетании с СТД. Впервые изучены закономерности иммунорегуляторных свойств парасимпатического и симпатического отделов вегетативной нервной системы (ВНС) в формировании особого иммунопатологического ответа на фоне СТД, что подтверждено зависимостью и модуляцией активности иммунологических процессов от вегетативной регуляции. В частности, показана связь и прогноз динамики сывороточных уровней цитокинов и количественных спектральных и временных параметров вариабельности ритма сердца (ВРС), что доказывает интеграцию иммунной и вегетативной нервной систем.

Сформулирована концепция иммунологического дефицита при развитии хронических гастродуоденальных заболеваний на фоне СТД. Выявлены основные дисфункции иммунного гомеостаза, доказан мультиформный характер дефектов функционирования иммунной системы при различных диспластических синдромах и фенотипах и их вклад в особенности патогенеза с формированием клинико-патогенетических вариантов течения заболеваний. Получены новые данные об изменении активности и роли иммунорегуляторного цитокина TGFв, способствующего прогрессированию фиброзирования стромы слизистых оболочек с риском формирования атрофического гастрита у молодых мужчин. При этом дана характеристика патогенетической значимости и взаимосвязи механизмов врожденного и адаптивного иммунитета с метаболизмом коллагена и состоянием коллагенсодержащих структур соединительной ткани по содержанию свободного оксипролина и профилями цитокинов в периферической крови. эзофагогастродуоденальный заболевание дисплазия

Впервые предложена концепция формирования и прогрессирования заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта у молодых лиц, включающая критерии клинической, функционально-морфологической и иммунологической диагностики для прогнозирования течения этой патологии с учетом диспластических фенотипов. Установлено, что в их основе лежат различные соотношения адаптационно-компенсаторных и патологических изменений со стороны иммунной системы и вегетативно-трофического обеспечения (нейрогуморальной регуляции), которые обеспечивают мультифакториальный патогенез данных заболеваний.

Практическая значимость. Показана целесообразность скрининга хронических гастродуоденальных заболеваний при наличии внешних проявлений соединительнотканной дисплазии. На основе комплексной оценки болевого и диспепсического синдромов, антропометрического и эндоскопического исследований, биохимического, иммунологического и гистологического исследований выделены прогностические критерии клинико-патоморфологических вариантов и коморбидного течения заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта, что позволяет идентифицировать группы больных с разным прогнозом на основе фенотипической выраженности СТД.

Определены показатели вегетативного гомеостаза и иммунологические критерии прогноза неблагоприятного течения хронических гастродуоденальных заболеваний при сопутствующей СТД, позволяющие использовать их для совершенствования ранней диагностики клинико-патоморфологических вариантов течения заболеваний и мониторинга лечения. Особенности вегетативных нарушений во взаимосвязи с цитокиновой продукцией и патологическими типами иммунного реагирования при ассоциированной СТД, позволяют разрабатывать подходы к рациональному комплексному лечению указанных заболеваний, дифференцированно применять препараты, воздействующие на симпатический и парасимпатический отделы ВНС. Полученные данные позволяют систематизировать морфологические критерии хронического гастрита и оценить их клинико-диагностическую и прогностическую значимость при ассоциированных диспластических синдромах и фенотипах. Возможно определение целесообразности превентивной, а в дальнейшем и контроля эффективности эрадикационной терапии H. pylori. Выделенные клинико-патоморфологические варианты хронических гастритов и язвенной болезни, ассоциированных с СТД, диктуют целесообразность обязательного гистологического исследования слизистой оболочки эзофагогастродуоденальной зоны. Оценка обмена оксипролина позволяет обосновать необходимость профилактических эндоскопических и гистологических исследований и своевременной коррекции лечения.

Обоснована необходимость оценки дисфункции иммунной системы по профилям цитокинов в периферической крови в связи с возможным риском рецидива язвенной болезни ассоциированной с СТД. Выделены прогностически значимые показатели продукции цитокинов, которые могут служить предикторами десинхронизации процессов пролиферации и дифференцировки клеток слизистой оболочки желудка на фоне сниженного регенераторного потенциала соединительной ткани. Показано значение определения свободного оксипролина в качестве важного биохимического маркера более глубоких изменении метаболизма коллагена на фоне соединительнотканной дисплазии, позволяющего прогнозировать течение заболеваний эзофагогастродуоденальной зоны.

Концепция формирования и прогрессирования хронических гастродуоденальных заболеваний у лиц молодого возраста на фоне ассоциированной СТД может использоваться для разработки и совершенствования методов лечения пациентов с проявлениями соединительнотканной дисплазии и с заболеваниями эзофагогастродуоденальной зоны, а также прогнозирования неблагоприятного течения ассоциированной патологии.

Основные положения, выносимые на защиту.

Наличие соединительнотканной дисплазии является фактором риска формирования хронических гастродуоденальных заболеваний, которые, в свою очередь, служат предиктором неблагоприятного течения дальнейшей ассоциированной патологии. Сочетание молодого возраста и СТД обуславливает клинико-эндоскопические особенности, характеризующие течение заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта как неблагоприятное. Частота “атипичного” болевого синдрома, проявлений желудочной и кишечной диспепсии, выявления эрозивных процессов эзофагогастродуоденальной слизистой оболочки, нарушений моторики пищевода и желудка в виде гастроэзофагеального рефлюкса нарастает в различных вариациях в зависимости от наличия того или иного диспластического синдрома и фенотипа.

Ассоциированные диспластические фенотипы определяют специфические варианты патоморфогенеза хронического гастрита с тесным взаимодействием трех основных факторов: иммунного, инфекционного, морфологического. СТД усугубляет развитие и прогрессирование хронического воспаления с нарушением нормальной клеточной дифференцировки и физиологической регенерации в желудке, выступая в роли эндогенного фактора риска раннего формирования атрофии слизистой оболочки желудка, при которой роль инфицированности H. pylori является относительной.

У больных язвенной болезнью и хроническим гастродуоденитом, ассоциированных с диспластикозависимыми процессами, имеют место дисфункции в различных звеньях как врожденного, так и адаптивного иммунитета. Дискордантность или разнонаправленность иммунного ответа при H. pylori-ассоциированных хронических гастродуоденальных заболеваниях с вовлечением преимущественно T-лимфоцитов хелперов 1 типа и при СТД с вовлечением преимущественно T-лимфоцитов хелперов 2 типа объясняют коморбидный иммунопатогенез сочетанной патологии.

Нарушения структурообразующей функции (интенсивности коллагенообразования) и метаболизма соединительной ткани, регуляции и механизмов нейроиммунного взаимодействия при доказанной интеграции иммунной и вегетативной нервной систем в виде зависящей динамики уровня цитокинов от количественных спектральных и временных параметров ВРС, свободного оксипролина сыворотки крови, по степени тяжести пропорциональны нарастанию выраженности соединительнотканных нарушений. При этом у больных с заболеваниями эзофагогастродуоденальной зоны в сочетании с СТД на фоне выраженной активации симпатической нервной системы, общей дезадаптации и ухудшении функционального состояния организма формируется иммунопатологический ответ.

Личное участие автора в получении результатов. Автором лично выполнен весь объем клинических исследований и большая часть инструментальных исследований. Автором разработана формализованная история болезни, сформирована база данных, осуществлены анализ медицинской документации и статистическая обработка полученных данных.

Реализация и внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены и используются в научной, учебной и лечебно-диагностической работе кафедры и клиники госпитальной терапии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, гастроэнтерологического центра 442 ОВКГ им. З.П. Соловьева, кардиологического и гастроэнтерологического центра 432 ГВКМЦ Вооруженных Сил Республики Беларусь, кафедры военно-полевой терапии Минского государственного медицинского университета Республики Беларусь.

Апробация и публикации. Результаты диссертации представлены в виде докладов и обсуждены на итоговой конференции Военно-научного общества слушателей и ординаторов I факультета (СПб, 2004); XI съезде терапевтов Республики Беларусь (Минск, 2006); X Всероссийском форуме с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (СПб, 2006); международном симпозиуме «Взаимодействие нервной и иммунной систем в норме и патологии» (СПб, 2007); международных Славяно-Балтийских научных форумах. - Гастроэнтерология Санкт-Петербурга (СПб, 2007; 2008; 2009; 2010); VIII международном конгрессе «Кардиостим» (М, 2008; 2009); I Всероссийском симпозиуме по проблеме диагностики и лечения диспластического сердца (СПб, 2008); научно-практической конференции «Актуальные проблемы современной медицины» (Минск, 2008); II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Некоронарогенные заболевания сердца: диагностика, лечение, профилактика» (СПб, 2008); научно-практическом симпозиуме «Лабораторная медицина: инновационные технологии в аналитике, диагностике, образовании, организации» в рамках традиционных Национальных дней лабораторной медицины России (М, 2008); IX Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном учреждении» (СПб, 2009); ежегодной Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Высокотехнологичные методы диагностики и лечения заболеваний сердца, крови и эндокринных органов» (СПб, 2009).

По теме диссертации опубликовано 36 печатных работ, в том числе 17 статей, из них 11 в рецензируемых журналах ВАК РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 388 страницах машинописного текста и состоит из введения, восьми глав (обзора литературы, описания материала и методов исследования, данных собственных исследований, обсуждения результатов), выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 37 рисунками, 62 таблицами. Список литературы содержит 431 библиографический источник, в том числе 252 отечественных и 202 иностранных источников.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Исследование было осуществлено в периоде с 2001 по 2009 г.г. в клинике госпитальной терапии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, гастроэнтерологическом центре 442 ОВКГ ЛенВО МО РФ, кардиоревматологическом и гастроэнтерологическом отделениях 432 ГВКМЦ РБ. Комплексно были обследованы 309 больных молодого возраста с язвенной болезнью, с разными вариантами хронического гастродуоденита, гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, которые были ассоциированы с наследственными нарушениями соединительной ткани (различными синдромами и фенотипами соединительнотканной дисплазии). Достоверность обеспечена методом случайной выборки.

Рандомизация и формирование групп обследованных. Больные были распределены по группам (таблица 1). В исследование также было включено 39 здоровых мужчин (22±2,5 лет) без соматической патологии и признаков дисморфогенеза соединительной ткани. Распределение по нозологическим формам заболеваний среди диспластических синдромов и фенотипов представлено в таблице 2.

В группу с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки вошли 94 больных в фазе обострения (n=78), в фазе ремиссии (n=16), в том числе 64 больных с признаками СТД (возраст 21,3±2,2 лет, средняя длительность заболевания - 0,8±0,14 года). Эти больные были разделены на 2 группы в зависимости от степени выраженности признаков дисморфогенеза соединительной ткани: с невыраженными проявлениями СТД (1-я группа, 31 больной, 32,3%) и с выраженными СТД (2-я группа, 33 больных, 35,1%). В группу контроля включено 30 больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в фазе обострения (n=25) и ремиссии (n=5) без признаков СТД (возраст 21±1,5 лет, анамнез 0,6±0,3 г).

Больные с эрозивными изменениями слизистой оболочки эзофагогастродуоденальной зоны также были разделены на группы (54 больных): 1-я и 2-я группы включали, соответственно, 20 и 27 больных, группа контроля - 7 человек (средний возраст составил - 21±1,4 лет, анамнез заболевания - 5,4±1,2 года). Больные с хроническими гастродуоденитами (143 больных): 1-я и 2-я подгруппы включали, соответственно, 53 и 57 больных, группа контроля - 33 человек (средний возраст- 21±1,3 год, анамнез заболевания - 4,7±0,9 года). Больные с хроническими эрозиями желудка входили в вышеперечисленные группы больных (n=6). ГЭРБ, как сопутствующая нозологическая форма, имела место у 121 больного (36%).

В основу распознавания соединительнотканной дисплазии был положен принцип разделения внешних проявлений СТД на три группы (костно-скелетные, кожно-мышечные и суставные). Алгоритм деления классифицируемых диспластических фенотипов заимствован из Национальных российских рекомендаций «Наследственные нарушения соединительной ткани», разработанных комитетом экспертов и рабочей группой во главе с проф. Э.В. Земцовским (2009г) с нашими модификациями. Выделяли фены, включенные в рекомендации по диагностике основных ННСТ, в частности использовали Гентские критерии диагностики синдрома Марфана (De Paepe A. et al., 1996), Вилльфраншскую классификацию (Beighton P. et al., 1998), диагностические критерии для доброкачественной формы синдрома гипермобильности суставов (Grahame R. et al., 2000). Мобильность суставов оценивалась по методике P. Beighton и F. Horan (1973). Кроме того, оценивали внешние фены, включающие малые аномалии развития (стигмы дисэмбриогенеза или дисморфогенетические признаки), и внутренние (висцеральные) фены дисплазии, которые оценивались в соответствии с рекомендациями Г.И. Лазюка (1983), О.М. Гофмана (1987), Н.П. Бочкова (2002), M.J. Glesby и R.E. Pyeritz (1989). При выявлении не менее четырех из шести внешних фенов Гентских критериев (предполагающих наличие только признаков вовлечения костно-скелетной системы при изъятии требования относительно высокой степени их выраженности) констатировали марфаноподобную внешность, а при условии вовлеченности и других органов и систем - марфаноподобный фенотип. Гипермобильный фенотип предполагал наличие признаков преимущественного вовлечения суставной системы (3 признака и более из критериев синдрома гипермобильности суставов) с обязательным показателем суставной гипермобильности 4 и более баллов по P. Beighton (1973). В связи с растяжимостью кожи и/или широкими атрофическими стриями только у 3 больных, отвечающих критериям элерсоподобного фенотипа, последних рассматривали в структуре гипермобильного фенотипа. Неклассифицируемый фенотип определяли при отсутствии достаточного количества признаков для диагностики вышеперечисленных фенотипов, при этом выявляли шесть и более любых внешних фенов дисплазии (признаки вовлечения костно-скелетной, суставной системы и кожи) или пять признаков с условием наличия висцеральной диспластической стигматизации. Первичный пролапс митрального клапана (ПМК) диагностировали при эхокардиографическом исследовании. Если пациент отвечал критериям вовлеченности суставной системы, то его относили к первичному ПМК, но при условии наличия признаков вовлечения кожи. В противном случае при вовлеченности только костно-скелетной системы ПМК рассматривали как плейотропное проявление в структуре марфаноподобного фенотипа. Повышенную диспластическую стигматизацию определяли по наличию разных вариантов сочетания костно-скелетных, кожных и суставных и висцеральных фенов, а также малых аномалий развития без самостоятельной клинической значимости (в целом 3-5 стигм дисэмбриогенеза). Изолированный ПМК диагностировали при отсутствии клинических данных за ПМК (в т.ч. без нарушения внутрисердечной гемодинамики и миксоматоза) и расценивали как эхокардиографический феномен.

В конечном итоге были сформированы две группы с выделением маловыраженных (легких) - 1-я группа и выраженных (тяжелых) - 2-я группа - проявлений СТД. К выраженным проявлениям дисплазии относили больных с первичным ПМК, марфано-, элерсданлоподобным, неклассифицированным и гипермобильным фенотипами. К маловыраженным (легким) проявлениям СТД относили больных, имеющих повышенную диспластическую стигматизацию и с феноменом (изолированным) ПМК. Группу, объединявшую пациентов с минимальной частотой клинических проявлений дисплазии (1-2 фена), не превышающих таковую в популяции, использовали как контрольную.

Этапы исследования: 1) анализ медицинской документации, анамнеза заболевания и жизни; генеалогическое исследование, позволяющее установить наследственный характер патологии; первичное иммунологическое обследование иммунодефицитных состояний, общеклинические методы исследования, с целью стандартной оценки клинико-функциональных показателей и контроля соответствия критериям включения; 2) оценка внешних и висцеральных признаков СТД с выделением контрольной группы (отсутствие дисморфогенеза) и 6-ти диспластических фенотипов СТД с последующим их разделением на более крупные группы: 1-я - невыраженные и 2-я - выраженные (классифицируемые синдромы и фенотипы); 3) проводили специальные методы исследования: эзофагогастродуоденофиброскопию (ЭГДФС) с использованием эндоскопа фирмы «Olympus» GIF-Q30 (Япония), рентгенологическое исследование желудка и двенадцатиперстной кишки проводили по общепринятой методике, УЗИ органов брюшной полости и малого таза, велоэргометрическую пробу. ЭхоКГ проводили по общепринятой методике на ультразвуковом аппарате SSH-140A с использованием датчика с частотой 3,75 МГц в М- и В-режимах (Toshiba, Япония). Допплер-ЭхоКГ проводили из апикального доступа при положении контрольного объема на уровне концов створок митрального клапана. Методом диагностики пролапса митрального клапана была двухмерная ЭхоКГ с применением критериев L.A. Freed и соавт. (2002). Для оценки размеров корня и диаметра аорты на уровне синусов Вальсальвы применяли номограммы и критерии с учетом допустимых колебаний от величины поверхности тела (Roman M.J. et al., 1989).

Анализ вариабельности ритма сердца (ВРС). Использовали аппаратно-программный комплекс ВНС-спектр (фирма «Нейро-Софт», Иваново). Исследование проводили в соответствии с Рекомендациями рабочей группы Европейского кардиологического общества и Северо-Американского общества стимуляции и электрофизиологии и анализировали в соответствии с рекомендациями Баевского Р.М. и соавт. (2001), Михайлова В.М. (2002). Проводили частотный анализ записей интервалов R-R с расчетом: общей мощности спектра (ТР; мс2); спектральных мощностей ультранизкочастотного (0,003-0,04 Гц; VLF; мс2), низкочастотного (0,04-0,15 Гц; LF; мс2), высокочастотного (0,15-0,4 Гц; HF; мс2) компонентов; отношения мощностей LF/HF, как меры баланса симпатического и парасимпатического влияния на синусовый ритм. Для их количественной оценки проводили кардиоваскулярные тесты (КВТ), где учитывали: дыхательный коэффициент (Кдых./мин), коэффициент 30:15 (К30:15), коэффициент Вальсальвы, степень снижения систолического артериального давления (АД) во время активной ортостатической пробы, степень прироста диастолического АД при проведении пробы с изометрическим напряжением. Первые два показателя оценивают парасимпатические влияния, последние два - симпатические, а коэффициент Вальсальвы характеризует усредненное влияние. В целом оценку реактивности парасимпатического отдела ВНС проводили по коэффициенту 30:15, как наиболее физиологически обоснованному. Уровень функционирования физиологической системы, текущее функциональное состояние, адаптационные резервы организма изучали на основе стресс-индекса напряжения и комплексной оценки показателей активности регуляторных систем в баллах, рассчитанных аппаратно-программным комплексом.

Иммунологические методы. Клеточный иммунитет изучали в реакции непрямой иммунофлюоресценции с использованием моноклональных антител научно-производственного центра "МЕДБИОСПЕКТР": CD3 (изотип IgG2a)- Т-клетки; CD4 (изотип IgG1) - Т-хелперы (Th); CD8 (изотип IgG1) - Т-цитотоксические; CD16 (изотип IgG1) - NK-клетки; CD20 (изотип IgG1) - B-лимфоциты, CD25 (IgG1) - рецептор интерлейкина-2. Результаты реакции через 24 часа оценивали на люминесцентном микроскопе ЛЮМАМ-Р8 с использованием объектива Ч90 и окуляра Ч7.

Для оцени гуморального иммунитета изучали концентрации иммуноглобулинов А, М, G методом радиальной иммунодиффузии в агаровом геле с моноспецифическими сыворотками против иммуноглобулинов человека по Manchini et al. (1965). Определение циркулирующих иммунных комплексов осуществляли в сыворотке крови по Алферову А.И. (1981) в собственной модификации.

Определение компонентов комплемента человека (С3, С5) и цитокинов (TNF, IFN, IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10), TGFв осуществляли с помощью диагностических тест-систем и реагентов для твердофазного иммуноферментного анализа ООО «Цитокин» (Санкт-Петербург) и ЗАО «Вектор-Бест» (Новосибирск), “BIOSOURCE” (Бельгия).

Кислородзависимые механизмы фагоцитоза изучали в цитохимическом варианте НСТ-теста по Виксман М.Е., Маянскому А.И. (1979), а кислороднезависимые - при помощи лизосомально-катионного теста (ЛКТ) по Пигаревскому В.Е. и соавт. (1981). Показатели фагоцитарной активности нейтрофилов оценивали по проценту фагоцитирующих нейтрофилов и среднему числу поглощенных микробов.

Биохимический метод определения оксипролина. Из белковых компонентов волокнистой части соединительной ткани исследовали свободный оксипролин в сыворотке крови колориметрическим методом И. Бергмана и Р. Локслей (1963) в модификации П.Н. Шараева с соавторами (1990) после пребывания больных на диете, не содержащей желатина. Полученные экстинкции сравнивали со стандартным разведением L-4-оксипролина.

Морфологическое исследование. При гастродуоденофиброскопии прицельно брали 3-5 биоптатов из фундального и антрального отделов желудка, которые фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина по Лилли в течение 12 часов, проводили в спиртах возрастающей концентрации и заливали в парафин. Срезы толщиной 5 мкм окрашивали гематоксилином и эозином, реактивом Шиффа (ШИК-реакция), по Романовскому-Гимзе для качественной обзорной и морфометрической оценки препаратов. Волокнистые структуры, включающие коллагеновые, эластические и ретикулярные волокна выявляли после окраски препаратов по Ван-Гизону, резорцин-фуксином по Вейеру, после импрегнации срезов серебром. Просмотр и фотографирование микропрепаратов осуществляли на микроскопе Nicon Eclipse 400 («Nicon» Япония) с использованием цифровой фотокамеры.

Структуру слизистой оболочки оценивали совместно с проф. В.Ю. Голофеевским с помощью визуально-аналоговой шкалы согласно рекомендациям В.Ю. Голофеевского (1994) и классификации хронического гастрита по M. Dixon с соавт. (1996) и Аруину Л.И. (1996). Учитывали топографию изменений, активность и степень воспаления и дистрофии, наличие кишечной метаплазии и атрофии, лимфоидных фолликулов, участков фиброза, степень обсемененности слизистой оболочки желудка Н. pylori. Состояние стромы слизистой оболочки оценивали по объемному содержанию нейтрофильных и эозинофильных гранулоцитов, лимфоцитов, плазматических клеток.

Инфицированность слизистой оболочки H. pylori оценивали биохимическим методом с помощью теста «ХЕЛПИЛ» (Санкт-Петербург) со специфичностью 92-94%, быстрого уразного теста сразу после взятия биоптата и гистологического анализа в процессе микроскопии гистологических препаратов при увеличении 1450 (об. Ч90, ок. Ч15). Выделяли 3 степени колонизации: слабую (+) - до 20 микробных тел в поле зрения; умеренную (++) - до 50 микробных тел в поле зрения и выраженную (+++) - свыше 50 микроорганизмов в поле зрения.

Методы количественного и статистического анализа. Результаты исследования обработаны на персональном компьютере Pentium-IV с использованиемь стандартных пакетов программ Correspondence Analysis ППП «Statistica 6.0 for Windows» для статистического анализа. Рассчитывали средние величины, их средние стандартные ошибки с оценкой различий по t-критерию Стьюдента. Для оценки значимости различий относительных величин частот наблюдений применяли методы максимального правдоподобия (М-П), медианный тест, анализ вариаций (ANOVA) по Краскелу-Уолису с использованием критерия согласия - ч2 критерий Пирсона, точного критерия Фишера или ч2 с поправкой Йетса на непрерывность. Множественные категорированные данные оценивалась с помощью многомерного метода анализа соответствий с расчетом величины инерции (ц2) и меры связи признаков (коэффициента сопряженности ц). Выполняли однофакторный и многофакторный параметрический дисперсионный анализ. Оценку значимости различия средних значений показатель-отклика для различных уровней факторов оценивали методом апостериорного сравнении средних с использованием критерия LSD, а значимость влияния факторов по F-критерию Фишера. Предшествующую гипотезу о равенстве дисперсий признака проверяли тестом Левена. Осуществлялся однофакторный корреляционный (в т.ч. непараметрический) и регрессионного анализа с расчетом коэффициента корреляции по Пирсону (Кендаллу (ф), Спирмену (R) и гамма-корреляции (г)), и регрессии, оценки их достоверности по F-критерию Фишера, оценки точности и надежности по вспомогательной переменной Фишера. Выполняли многомерный линейный регрессионный анализ с использованием алгоритма прямой пошаговой процедуры (Forward stepwise) и включением прогностических признаков, моделированием количественных выходных параметров-откликов на воздействующие факторы с последующим дисперсионным анализом и оценкой эффективности модели (при коэффициенте детерминации R2>0,5). Оценка степени влияния факторов (Kj,%) на моделируемый параметр рассчитывалась по величине стандартизированных коэффициентов регрессии (Beta). Проводился логистический регрессионный анализ с построением статистической модели для прогнозирования вероятности наступления события бинарного признака (атрофии слизистой оболочки желудка) по имеющимся данным (факторам риска), с расчетом для каждого из них отношения шансов.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Распространенность и клинико-эндоскопическая картина хронических эзофагогастродуоденальных заболеваний.

В процессе анализа соответствий выявлена умеренная взаимосвязь между выраженностью СТД и частотой впервые диагностированных эзофагогастродуоденальных заболеваний (ц=0,43; ч2=32,9; p<0,001; n=156). Так, в 1-й и 2-й группах без «гастритического» анамнеза отмечена более высокая частота и степень соответствия с хроническими (74,2% и 67,5%) и эрозивными гастродуоденитами (14,5% и 27% соответственно) в сравнении с группой контроля (52,6% и 3,5% соответственно; p<0,001). С помощью анализа соответствий была установлена умеренная связь (ц=0,3; ч2 =46,3; p<0,017; n=303), позволившая провести описательное сравнение структуры, частоты и взаимосвязи (сопряженности ц) хронических гастродуоденальных заболеваний среди диспластических фенотипов. Оценка этих взаимосвязей представлена на двумерной диаграмме в координатах первых 2-х базисных векторов, имеющих максимальный вклад в объяснение соответствий на 56,3% и на 30,7% (рис. 1). Для больных с признаками СТД были не характерны острые язвы луковицы двенадцатиперстной кишки (8-17%), а максимальная частота отмечена у больных без СТД (32%; p<0,02). Напротив, максимальная частота и соответствие хронической формы язвенной болезни луковицы двенадцатиперстной кишки и острых язв желудка обнаружена у больных с гипермобильным фенотипом (ц=0,5; 29% и 9% соответственно) в сравнении с контролем (10% и 0%; p<0,02). Острые эрозии эзофагогастродуоденальной слизистой оболочки были достоверно чаще отмечены у больных с марфаноподобной внешностью (ц=0,36; 35%) и марфаноподобным фенотипом (ц=0,36; 27%), в меньшей степени с гипермобильным (ц=0,51; 24%) и неклассифицированным фенотипами (ц=0,14; 21%) в сравнении с контролем (10%; p<0,02). Максимальная распространенность и связь хронического гастродуоденита выявлена у больных с первичным ПМК и марфаноподобным фенотипом (54%; ц=0,21 и 72%; ц=0,36 соответственно).

Анализ факторов риска показал, что наследственный анамнез язвенной болезни у пациентов с признаками СТД встречался не чаще, чем в контроле (38,3-57,2% против 44,8%). Принимая во внимание то, что у больных с острыми осложнениями ранее обнаружен наименьший вклад наследственного фактора (Голофеевский В.Ю., 1994), можно ожидать более тяжелое течение язвенной болезни при наличии СТД, которая также не имеет четкой генетической детерминированности. Поэтому у пациентов с клинической картиной предъязвенного состояния и повышенной диспластической стигматизацией имеется потенциальная 2-кратная угроза реализации наследственной отягощенности (32%) в сравнении с выраженными формами СТД и контролем (17%; p<0,2).

Рис. 1. Диаграмма взаимосвязи по показателю сопряженности ц2 между диспластическими фенотипами и хроническими гастродуоденальными заболеваниями.

Примечание: ^ 1 - хронический гастродуоденит, 2 - острый эрозивный гастродуоденит, 4 - впервые выявленная (острая) язва луковицы двенадцатиперстной кишки, 5 - хроническая язва луковицы двенадцатиперстной кишки, 6 - язва желудка; ? 1 - группа контроля; 2-8 - порядковые номера диспластических фенотипов.

Длительность «гастритического» анамнеза достоверно увеличивалась при нарастании выраженности СТД, совпадая с формирующимся в детстве хроническим гастродуоденитом (в среднем - 3 года в сравнении с 1,5 годами в контроле, p<0,05). Характерными особенностями «предъязвенного» состояния и язвенной болезни явилась отчетливая тенденция к нарастанию частоты стрессовых ситуаций, предшествующих госпитализации, психических факторов, совпадающих с выраженным болевым синдромом и формированием язвенных поражений на фоне СТД (50-53% и 30-40% против 17-32%). Особенностью больных с СТД также явилось значимое (ч2=5,2; p<0,02) нарастание частоты рецидивирующего течения дуоденальной язвы (40-42% против 17,5% в контроле). Оценка сроков рубцевания язв выявила их большую продолжительность у пациентов с СТД (18,8±2,6 дней по сравнению с 16,6±3,1 днями в группе контроля, p>0,1).

Вероятность иммунопатологических состояний подтверждается более высокой частотой в анамнезе рецидивирующих и хронических инфекций и аллергических реакций у больных с СТД (61-48,1%; p<0,004 и 26-27%; p<0,05) в сравнении с контролем (32,1-9,3% соответственно). Этот факт позволял уже на этапе донозологической диагностики считать таких пациентов иммунологически «компрометированными». Возможная иммунная недостаточность более чем у половины больных с СТД (54%) и сочетание инфекционного и аллергического компонентов в 6-9% случаев в сравнении с 1,1% случаев в контроле (p<0,005) существенно увеличивали вероятность дальнейшего лабораторного доказательства иммунных нарушений. Максимальная частота инфекционного синдрома в анамнезе (p<0,05) имелась у больных хроническими гастродуоденальными заболеваниями с первичным ПМК (68%; ц=0,49) и марфаноподобной внешностью (70%; ц=0,33).

Были получены данные о том, что совокупность болевого и диспепсического синдромов имеет существенную диагностическую ценность для прогностически более неблагоприятного варианта течения язвенной болезни. Так, болевой синдром в группе контроля по времени и связи с приемом пищи соответствовал классическим проявлениям язвенной болезни. В контроле имелась тенденция к ночной боли и натощак (до 57%; p<0,07 и 84%; p>0,1), связанные с ваготонией и кислотной гиперпродукцией, тогда как во 2-й группе на фоне преобладания симпатикотонии (p<0,05) боли чаще возникали вскоре после приема пищи (32%; R=0,2; p<0,05), в течение 2-3 последующих часов (55%) в сравнении с контролем (8% и 31%), отличаясь упорством, длительностью и эмоциональной окраской (80%; ф=0,3; p<0,01). Это характеризует «стирание» типичных особенностей рецидива язвенной болезни при СТД. Выраженность болевого синдрома при СТД принимала оттенок ноющих болей, чаще тупого характера (53% против 48%), тогда как в группе контроля - чаще острая (резкая, приступообразная - 60% против 43,3%; p>0,2). Сравнение частоты “атипичного” болевого синдрома (иррадиация или локализация вне эпигастрия, потеря связи с приемом пищи, отсутствие суточной динамики) показало ее различия с контролем (до 60% у больных с СТД, в контроле 20%; ч2=11,3; p<0,01), особенно при гипермобильном фенотипе и изолированном ПМК (до 66%; ц=0,4; p<0,05). Представляется важным одновременная и очевидная дисфункция билиарного тракта в виде рефлюксов и дискинезий желчного пузыря (до 70-90%) при СТД (Буланкина Е.В., 2002) и язвенной болезни. Дисфункция билиарного тракта при СТД проявляется симптомами боли в правом подреберье (до 20%), а у больных с первичным и изолированным ПМК - до 37-25% (ч2=12,6; p<0,04). Отсутствие типичного «язвенного» болевого синдрома или неопределенный абдоминальный дискомфорт в 9-10% случаев при сопутствующей СТД (при гипермобильном фенотипе в 13,3% случаев) наблюдались при хронической форме язвенной болезни (в контроле 3,8%), выявленной случайно при ЭГДФС. Таким образом, "язвенные" особенности боли у лиц с проявлениями СТД утрачивают свою яркость и выраженность, что может маскировать язвенную болезнь и приводить к ее несвоевременной диагностике.

Другим ведущим клиническим проявлением был диспепсический синдром (90,2%), а наиболее частыми проявлениями его были изжога (до 63 %) и отрыжка воздухом (43%), отражающий недостаточность нижнего сфинктера пищевода с гастроэзофагеальными рефлюксами. Частота этого синдрома при язвенной болезни достоверно нарастала при выраженной СТД (г=0,27; p<0,03 и г=0,4; p<0,001). Полученные нами данные свидетельствуют, что при язвенной болезни у лиц молодого возраста могут преобладать диспепсические жалобы, особенно изжоги (до 80%), с нарастанием частоты диагностики ГЭРБ. Подтверждение этого факта, особенно при высокой распространенности H. pylori, имеется и в литературе (Васильев Ю.В., 2004; Wu J.C.Y. et al., 2001). В целом встречаемость диспепсических жалоб была вариабельной и достоверно нарастала при диспластических фенотипах (при первичном ПМК в 100% случаев) в сравнении с контролем (80%).

Эндоскопические признаки нарушений гастродуоденальной моторики совпадали с появлением чувства тяжести и переполнения в эпигастрии после еды у больных с СТД (p>0,1). Следует заметить, что у больных с первичным ПМК частота раннего насыщения встречалась в 71%, чувство тяжести, вздутия и переполнения желудка - в 85%, рвота с предшествующей тошнотой - в 50% (в группе контроля - в 32% и 36% и 25 % случаев соответственно). На фоне СТД закономерно нарастала частота симптомов кишечной диспепсии, таких как метеоризм (34-41%), диарея (15-19%), тенденция к задержке стула (12-15%). При этом у больных с первичным ПМК и при повышенной диспластической стигматизации частота нарушения стула в виде диареи (46%; ц=0,67 и 24%; ц=0,44) превышала таковую в контроле (3,9%; ч2=7,2; р<0,01).

Таким образом, течение язвенной болезни на фоне СТД можно характеризовать как атипичное в 60% случаев, с высокой частотой сочетания с ГЭРБ.

При анализе болевого синдрома у больных с хроническим и эрозивным гастродуоденитом при наличии СТД частота его была достаточно высокой (58,1-63,6%; p<0,05) в виде диффузной боли (21,1-32,43%; ч2=8,1, р<0,03), тупых болей в правом подреберье (10,5-15,1%; р<0,06) в сравнении с контролем (25,5%; 5% и 0% случаев). Иррадиация боли отмечена у больных с СТД в 6,9-13,2% (p>0,18), но без типичной характеристики. В контроле боли были ограничены эпигастрием и левым подреберьем (15%), не имели иррадиации и отчетливой связи с приемом пищи, с тенденцией к появлению ночью (15%). Постоянные, тупые и распирающие боли отмечены в 1/3 случаев у больных с СТД (39-34,3%) в отличие от контроля (10,0%; р<0,04).

У больных с хроническими гастритами, в отличие от язвенной болезни, ведущим был диспепсический синдром в 90,2% случаев. У больных с «предъязвенным» состоянием на фоне СТД частота желудочной диспепсии достоверно нарастала (80-91%; p<0,001), увеличивалась частота симптомов ГЭРБ (52-74%; p<0,03) и билиарной дисфункции (24-28%; p<0,05) в сравнении с контролем (30%, 25% и 5% соответственно). Тяжесть и дискомфорт в эпигастрии после еды, отрыжка воздухом, тошнота, снижение аппетита, как проявления дисмоторных расстройств, чаще наблюдали при неклассифицированном фенотипе и марфаноподобной внешности (от 30% до 63% в сравнении с контролем, 10-15%; p<0,05). Это, вероятно, было связано с более частым развитием у них хронического атрофического гастрита с секреторной недостаточностью. Следует заметить, что при повышенной диспластической стигматизации частота изжоги, снижение качества жизни, при которой сопоставимо с пациентами, имеющими даже эрозивную ГЭРБ (Ивашкин В.Т. и соавт., 2004), достигала 77,7% (ц=0,41; p<0,004), тогда как при марфаноподобном фенотипе и в контроле - не более 25-27% случаев. Больные с изолированным и первичным ПМК часто жаловались на горечь во рту, как проявление возможной билиарной дисфункции (до 28-44%; ц=0,66; p<0,05), что являлось ярким примером ассоциированной патологии «диспластического» сердца и биллиарной системы. Кишечную диспепсию и признаки синдрома малабсорбции (метеоризм, послабления стула и др.) наблюдали у каждого третьего пациента с СТД (32-37%; p<0,05), в особенности с первичным ПМК (до 50%; p<0,05) в сравнении с 5-15% в контроле. Частота атипичных клинических проявлений хронических гастродуоденитов закономерно нарастала у больных с СТД (42-56%) в сравнении с контролем (5%; p<0,001). При этом наблюдали случаи атипичного (бессимптомного) течения катарального эзофагита при марфаноподобной внешности (до 15%) и безболевой формы эрозивной ГЭРБ при гипермобильном и элерсоподобном фенотипах.