Особенности формирования, прогрессирования и результаты длительной медикаментозной терапии хронической сердечной недостаточности у больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда, и у пациентов с ХОБЛ и хроническим легочным сердцем

Размещено на http://www.allbest.ru//

Размещено на http://www.allbest.ru//

14.01.05. - Кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Особенности формирования, прогрессирования и результаты длительной медикаментозной терапии хронической сердечной недостаточности у больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда, и у пациентов с ХОБЛ и хроническим легочным сердцем

Бакаев Рихард Герасимович

Москва, 2010 г

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению

и социальному развитию»

Научный консультант:

доктор медицинских наук,

профессор Струтынский Андрей Владиславович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук,

профессор Сидоренко Борис Алексеевич

Доктор медицинских наук,

профессор Люсов Виктор Алексеевич

Доктор медицинских наук,

профессор Рябыкина Галина Владимировна

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет»

Защита диссертации состоится «__»_________2010 г. в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.08 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д.1.

Автореферат разослан «___» ______________ 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор А.К.Рылова

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы: Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) в настоящее время занимает одно из ведущих мест среди всех причин смерти в промышленно развитых странах, что подчеркивает большое медико-социальное и экономическое значение этой патологии [Сидоренко Б.А. с соавт., 2002; Беленков Ю.Н. с соавт., 2006; Арболишвили Г.Н., 2006; Оганов Р.Г. с соавт., 2008, 2009; Сторожаков Г.И. с соавт., 2008; Sutton G., 2000]. По данным эпидемиологических исследований в РФ этим заболеванием страдает 8,1 миллионов человек, из которых более 40% имеют терминальную стадию заболевания (III-IV ФК по NYHA) [Агеев Ф.Т. с соавт., 2004; Беленков Ю.Н. с соавт., 2006]. Прогноз у пациентов с ХСН крайне неблагоприятный. Средняя 5-летняя смертность больных с ХСН I-IV ФК остается высокой и составляет 59% у мужчин и 45% у женщин [Даниэлян М.О., 2001; Senni M., 1999; Levy D., 2002].

Наиболее частыми причинами ХСН являются ИБС, в том числе перенесенный инфаркт миокарда (ИМ), артериальная гипертензия (АГ), дилатационная кардиомиопатия, клапанные пороки сердца [Беленков Ю.Н. с соавт., 2006]. Вместе с тем, в последние годы повсеместно отмечается рост числа больных с декомпенсированным хроническим легочным сердцем (ХЛС), развившимся у пациентов с ХОБЛ. По данным Европейского респираторного общества ХОБЛ и декомпенсированное ХЛС занимает в настоящее время 4-5 место среди ведущих причин смерти [Чучалин А.Г., 2008; Vasan R.S., Levy D., 2000; GOLD, NHBI/WHO, 2003]. Примерно 2/3 больных ХОБЛ и ХЛС умирают в течение первых 5 лет после появления признаков декомпенсации кровообращения [Ребров А.П. с соавт., 2002; Кокосов А.Н., 2002; Чучалин А.Г., 2008; WHO, 2005].

Известно, что, независимо от этиологии сердечной недостаточности, в основе ее формирования и прогрессирования лежит сложный процесс структурно-геометрического и функционального ремоделирования левых и правых отделов сердца [Беленков Ю.Н., 2002; Люсов В.А., 2003; Сторожаков Г.И. с соавт., 2008; Pfeffer M.A., Willenheimer R., 2000; Tailor G.J., 2004], основную роль в развитии которого играет длительная гиперактивация нескольких нейроэндокринных систем, важнейшими из которых являются САС, РААС, тканевые РАС, эндотелиальная дисфункция, система провоспалительных цитокинов - ФНОб, ИЛ-6, ИЛ-1 и др. [Беленков Ю.Н. с соавт., 2002; Васюк Ю.А. с соавт., 2003, 2006; Ройтберг Г.Е., Струтынский А.В., 2003]. Вместе с тем, непосредственные причины такой гиперактивации могут существенно отличаться у больных с различной этиологией ХСН, что и определяет важные особенности формирования и прогрессирования сердечной недостаточности, например у больных ИБС, перенесших ИМ, и у пациентов с ХОБЛ и декомпенсированным ХЛС [Беленков Ю.Н. с соавт., 2006].

В настоящее время процесс ремоделирования ЛЖ и формирования ХСН наиболее подробно изучен у больных, перенесших трансмуральный Q-образующий ИМ («Q-ИМ») [Белов Ю.В., Вараксин В.А., 2002; Бокерия Л.А., Бузиашвили Ю.И., 2002; Blaufarb I.S., Sonnenblick E.H., 1996; Blum A., Miller H. 1998; Faster V., Badimon L., Cohen M, et al., 1998; Bachetti T., 2000]. Вместе с тем, литературные сведения, касающиеся оценки постинфарктного и ишемического ремоделирования ЛЖ и возможного влияния этого процесса на ближайшие и отдаленные исходы заболевания у пациентов с «не-Q-ИМ», крайне скудны и противоречивы [Тамберелла М.Р., Уорнер Дж. Дж., 2000; Boden W.E. et al, 2003]. Между тем, в последние годы повсеместно отмечен рост заболеваемости именно этой формой ИМ, удельный вес которой достигает 50% и более от всех случаев ИМ [Ройтберг Г.Е., Струтынский А.В., 2003; Каллаева А.Н., 2005; Ventura S.J. et al., 1997; Тамберелла М.Р., Уорнер Дж. Дж., 2000]. Мало изучены общие закономерности формирования и прогрессирования ХСН у больных, перенесших «не-Q-ИМ», хотя все чаще встречаются сообщения, в которых подчеркивается, что отдаленный период «не-Q-ИМ» нередко отличается столь же высокой летальностью, частотой развития повторных нарушений коронарного кровотока, клинических проявлений ХСН и снижением физической активности больных, что и отдаленный период трансмурального Q-ИМ [Каллаева А.Н., 2005]. Тем не менее, прямые сопоставления тяжести течения постинфарктного периода и формирующейся ХСН у больных, перенесших трансмуральный и нетрансмуральный ИМ в современной литературе отсутствуют. Неясным остается вопрос, под действием каких факторов в одних случаях у больных с мелкоочаговым кардиосклерозом наблюдается вполне благоприятное течение ИБС, а в других быстро прогрессирует процесс ремоделирования сердца и формирования ХСН. Недостаточно изучены влияние на прогноз особенностей ЭПС, выраженности асинхронизма деполяризации ЛЖ и локализации постинфарктного рубца, наличия или отсутствие признаков гибернирующего миокарда и т.д.

Еще меньше изучены особенности процесса ремоделирования правых отделов сердца и формирования сердечной недостаточности у больных ХОБЛ и ХЛС, хотя по определению механизмы этих нарушений существенно отличаются от таковых у больных, перенесших ИМ [Беленков Ю.Н. с соавт., 2006; Чучалин А.Г., 2008; Сивцева А.И., 2009]. Недостаточно изучены факторы повышенного риска неблагоприятного течения заболевания, в частности взаимосвязь прогноза заболевания с выраженностью бронхообструктивного синдрома и ДН, а также с вовлечением в патологический процесс ЛЖ. Кроме того, отсутствуют сравнительные исследования роли повышенной активности системы провоспалительных цитокинов в прогрессировании процесса ремоделирования сердца и формировании ХСН у больных, перенесших ИМ, и у пациентов с ХОБЛ и ХЛС [Беленков Ю.Н. с соавт., 2002; Васюк Ю.А. с соавт., 2006; Корочкин И.М. с соавт., 2000; Кубышева Н.И. с соавт., 2007; Прибылов С.А., 2007].

Своевременная диагностика отдельных компонентов ремоделирования сердца и факторов, определяющих возникновение этих компонентов, имеет значение для разработки индивидуальных программ лечения и вторичной профилактики ХСН как у больных ИБС, перенесших ИМ, так и у пациентов с ХОБЛ и ХЛС [Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН, 2007]. Между тем, несмотря на достигнутые в последние годы успехи в лечении больных ХСН, перенесших ИМ, связанные, прежде всего, с внедрением в широкую клиническую практику комплексной терапии нейрогормональными модуляторами [Сидоренко Б.А., 2001; Беленков Ю.Н. с соавт. 2006; Cleland JG et al. 2003; Fox KM.. 2003], многие проблемы длительного лечения этими препаратами до сих пор мало изучены. Так, не совсем ясен вопрос о сравнительной эффективности длительной терапии больных ХСН ингибиторами АПФ и блокаторами рецепторов к ангиотензину II (БРА), о целесообразности применения БРА у пациентов с начальными проявлениями ХСН и сохраненной систолической функцией ЛЖ [Pitt B, Poole-Wilson PA et al. t. 2000; Yusuf S, Pfeffer MA et al.. 2003] и об эффективности сочетанного применения БРА и в-адреноблокаторов [Беленков Ю.Н. с соавт., 2006].

Кроме того, в сравнительном аспекте недостаточно изучено влияние селективных в1-адреноблокаторов или неселективного карведилола в сочетании с иАПФ на процесс постинфарктного ремоделирования ЛЖ и состояние интактного и гибернирующего миокарда у больных ХСН, перенесших различные формы ИМ [Каллаева А.Н., 2005; Gheorghiade M., Schultz L. et al., 1990; Bellenger N.G. et al., 2000].

Еще более сложной является проблема лечения больных ХОБЛ и декомпенсированным ХЛС. Несмотря на то, что эффективность лечебных мероприятий по прекращению или замедлению прогрессирования ХОБЛ и легочного сердца в полной мере зависит от возможности длительного лечения хронического воспаления дыхательных путей [Шмелев Е.И., 2002; Сивцева А.И., 2009], предупреждения процесса ремоделирования правых отделов сердца и снижения гиперактивации нейрогормональных систем организма [Дитятков А.Е. с соавт., 2001; GOLD, 2003], терапевтические подходы к медикаментозному лечению больных ХОБЛ и ХЛС до недавнего времени концентрировались главным образом на облегчении симптомов бронхообструктивного синдрома преимущественно с помощью бронходилататоров короткого действия, не обладающих прямым противовоспалительным действием и не влияющих на процесс ремоделирования ПЖ [Сивцева А.И., 2009].

В последние годы опубликовано лишь несколько сообщений [Балясинская Г.Л. с соавт., 2000; Венгеров Б.Б., 2000; Куницына Ю.Л., Шмелев Е.И., 2002; Чучалин А.Г., 2005; Шахурдина С.В., 2009], об эффективном применении у больных ХОБЛ и ХЛС нескольких современных препаратов, обладающих отчетливым противовоспалительным действием на слизистую дыхательных путей: высокоселективного агониста в2-адренорецепторов пролонгированного действия салметерола (серевента), комбинированного препарата серетида (салметерол + ингаляционный глюкокортикостероид флутиказон), а также фенспирида, которые оказывают положительное влияние на выраженность клинических симптомов заболевания и качество жизни больных, улучшение бронхиальной проходимости, значительное снижение частоты обострений заболевания [Венгеров Б.Б., 2000; Сивцева А.И., 2009] и, вероятно, увеличивают выживаемость больных ХОБЛ и ХЛС [Crockett AJ, 2001; Fishman A, 2003]. Тем не менее, опубликованные по этой проблеме работы ограничиваются лишь относительно кратковременным использованием этих препаратов (3-12 мес), а сведения о результатах длительного (более 1-2 лет) целенаправленного лечения салметеролом, серетидом и фенспиридом больных ХОБЛ и ХЛС представлены лишь в единичных исследованиях [Светайло И.П., 2005; Шахурдина С.В., 2009]. Мало того, до сих пор остается неясным, влияет ли прием этих препаратов на процесс ремоделирования правых и левых отделов сердца и формирование правожелудочковой сердечной недостаточности [Сивцева А.И., 2009].

Кроме того, в литературе до сих пор не решен вопрос о целесообразности длительного применения у больных ХОБЛ и ХЛС, в том числе у пациентов с компенсированным легочным сердцем, ингибиторов АПФ, поскольку в некоторых случаях существует риск ухудшения вентиляционно-перфузионных соотношений в легких, усугубления артериальной гипоксемии и активации механизмов гипоксической легочной вазоконстрикции [Ройтберг Г.Е., Струтынский А.В., 2005; Чучалин А.Г., 2008]. Лишь в единичных работах [Дягтерева с соавт., 2000; Сивцева А.И., 2009], результаты которых достаточно противоречивы, оценивалась эффективность лечения больных ХОБЛ и ХЛС ингибиторами АПФ нового поколения (периндоприлом, лизиноприлом и др.).

Наконец, мало изучен вопрос о клинической эффективности длительного применения у больных ХСН, перенесших ИМ, и у пациентов с ХОБЛ и ХЛС пентоксифиллина, обладающего отчетливым антицитокиновым действием [Васюк Ю.А., 2006; Fishman A. et al. 2003; Waag A., 1995; Feldman A., Young J. et al.. 1997; Torre-Amione G. 1999], и влиянии этого препарата на скорость прогрессирования отдельных признаков ХСН и уровень ФНО-б, ИЛ-6 и других цитокинов [Беленков Ю.Н. с соавт., 2002; Корочкин И.М. с соавт., 2007].

Цель исследования: В сравнительном аспекте изучить основные закономерности процесса ремоделирования левых и правых отделов сердца и формирования и прогрессирования ХСН у больных, перенесших различные формы ИМ, и у пациентов с ХОБЛ и декомпенсированным ХЛС, оценить прогностическое значение некоторых факторов повышенного риска неблагоприятного течения заболевания и летальных исходов, а также разработать оптимальные схемы длительной комплексной медикаментозной терапии ХСН в зависимости от этиологии сердечной недостаточности.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности формирования и прогрессирования ХСН и постинфарктного ремоделирования левых и правых отделов сердца у больных, перенесших различные формы ИМ (Q-образующий и не-Q-образующий ИМ).

2. Оценить прогностическое значение некоторых ФР и разработать оптимальный алгоритм прогноза неблагоприятного течения постинфарктного периода у больных ХСН, перенесших различные формы ИМ.

3. На основе анализа сегментарной электрической активности ЛЖ с использованием методики многополюсного ЭКГ-картирования сердца изучить особенности ЭПС у больных, перенесших Q-образующий и не-Q-образующий ИМ.

4. Оценить патогенетическое и прогностическое значение повышенной концентрации провоспалительных цитокинов (ФНО-б и ИЛ-6) в сыворотке крови у больных, перенесших различные формы ИМ, и определить взаимосвязь концентрации цитокинов в крови с систолической и диастолической функцией ЛЖ и характером дальнейшего течения заболевания.

5. Сравнить клиническую эффективность длительного (на протяжении 2-х послеинфарктных лет) лечения больных ХСН, перенесших ИМ, иАПФ периндоприлом или БРА кандесартаном в сочетании с селективными в1-адреноблокаторами и оценить влияние терапии на процесс постинфарктного и ишемического ремоделирования ЛЖ и ПЖ, состояние ишемизированного и «интактного» миокарда и уровень провоспалительных цитокинов.

6. Оценить клиническую эффективность длительной терапии больных, перенесших ИМ, неселективным б1-, в1,2-адреноблокатором карведилолом или карведилолом и пентоксифиллином в сочетании с иАПФ периндоприлом.

7. На основании результатов длительного (в течение 2-х лет) наблюдения за больными ХОБЛ и ХЛС контрольной группы изучить общие закономерности прогрессирования ХЛС, процесса ремоделирования правых и левых отделов сердца и формирования правожелудочковой ХСН.

8. Оценить прогностическую ценность отдельных клинических и инструментальных признаков, ассоциированных с повышенным риском неблагоприятного течения заболевания, летальными исходами и прогрессированием правожелудочковой ХСН у больных ХОБЛ и ХЛС и разработать оптимальный алгоритм прогноза характера дальнейшего течения заболевания.

9. Оценить зависимость уровня ФНО-б и ИЛ-6 от наличия обострений ХОБЛ, тяжести течения заболевания и выраженности ДН и ХСН и определить патогенетическое и прогностическое значение повышенной концентрации провоспалительных цитокинов у больных ХОБЛ и ХЛС контрольной группы.

10. Провести сравнительный анализ эффективности различных вариантов комплексной медикаментозной терапии больных ХОБЛ и ХЛС с использованием селективных в2-адреномиметиков пролонгированного действия (салметерола), противовоспалительных препаратов (фенспирида или ингаляционного ГКС флутиказона), иАПФ (периндоприла или лизиноприла) и пентоксифиллина.

11. В сравнительном аспекте оценить влияние длительной терапии бронхолитиками, противовоспалительными препаратами, иАПФ и пентоксифиллином на динамику показателей ФВД, эхокардиографические признаки ремоделирования правых и левых отделов сердца и концентрацию в крови провоспалительных цитокинов (ФНО-б и ИЛ-6).

Научная новизна:

1. Впервые в сравнительном аспекте на протяжении 5 послеинфарктных лет изучены особенности формирования и прогрессирования ХСН и процесса ремоделирования левых и правых отделов сердца у больных, перенесших различные формы ИМ (Q-образующего и не-Q-образующего ИМ). инфаркт сердечный недостаточность медикаментозный

2. Впервые изучена зависимость характера дальнейшего течения заболевания (благоприятного или неблагоприятного) и скорости прогрессирования сердечной недостаточности у больных, перенесших различные формы ИМ, от степени структурно-функциональных изменений ЛЖ, выявляемых при первичном исследовании, локализации и распространенности постинфарктного рубца, выраженности ЭКГ-картографических признаков преходящей посленагрузочной ишемии, состояния жизнеспособного миокарда, а также от концентрации провоспалительных цитокинов (ФНО-б и ИЛ-6) в плазме крови.

3. Впервые на основании результатов длительного (на протяжении 2-х лет) наблюдения за больными ХОБЛ и ХЛС контрольной группы изучены общие закономерности прогрессирования ХЛС, процесса ремоделирования правых и левых отделов сердца и формирования правожелудочковой ХСН, а также оценена прогностическая значимость отдельных клинико-лабораторных и инструментальных признаков, включая повышенный уровень провоспалительных цитокинов, ассоциированных с повышенным риском неблагоприятного течения заболевания, высокой частотой летальных исходов и быстрым прогрессированием сердечной недостаточности.

4. Впервые проведена сравнительная оценка эффективности различных вариантов длительного (на протяжении 2-х лет) лечения больных, перенесших ИМ, с использованием ингибитора АПФ периндоприла или блокатора рецепторов к АII кандесартана, селективных в1-адреноблокаторов или неселективного вазодилатирующего б1-, в1,2-адреноблокатора карведилола, а также пентоксифиллина и показано положительное влияние этих препаратов на процесс постинфарктного и ишемического ремоделирования ЛЖ и ПЖ, скорость прогрессирования ХСН и активность системы провоспалительных цитокинов. Продемонстрирован высокий антиишемический и антицитокиновый эффект комбинированного лечения периндоприлом, карведилолом и пентоксифиллином, способствующий замедлению процесса ремоделирования сердца, прогрессирования сердечной недостаточности и снижению летальности.

5. Впервые продемонстрированы существенные преимущества длительного лечения больных ХОБЛ и ХЛС в2-адреномиметиком пролонгированного действия салметеролом в сочетании с приемом ингибиторов АПФ (периндоприла и лизиноприла), противовоспалительной терапией фенспиридом (у пациентов с ХОБЛ I-II стадии) или ингаляционным ГКС флутиказоном (у больных ХОБЛ III-IV стадии), а также пентоксифиллином и оценено положительное влияние такого лечения на клинические проявления бронхообструктивного синдрома, скорость процесса ремоделирования ПЖ и ЛЖ, прогрессирование правожелудочковой сердечной недостаточности, а также на уровень провоспалительных цитокинов.

Практическая значимость

1. На основании динамического наблюдения за больными ХСН, перенесшими различные формы ИМ, разработан алгоритм ориентировочного прогноза неблагоприятного дальнейшего течения заболевания, характеризующегося быстрым прогрессированием ХСН, частым возникновением повторных ИМ и высоким риском летальных исходов, основанный на клинических данных, результатах оценки шкалы ШОКС, теста 6-минутной ходьбы, данных ХМ ЭКГ и некоторых ЭхоКГ-изменениях, а также результатах анализа сегментарной электрической активности ЛЖ и значениях концентрации провоспалительных цитокинов ФНО-б и ИЛ-6 в плазме крови. Вероятность правильного прогноза у больных ХСН, перенесших различные формы ИМ, достигает 80-85%.

2. На основе модифицированной методики многополюсного ЭКГ-картирования сердца впервые разработан способ анализа сегментарной электрической активности ЛЖ, который у больных, перенесших ИМ, позволяет точно оценивать локализацию и распространенность постинфарктного рубца, определять признаки компенсаторной гиперфункции отдельных сегментов ЛЖ, выявлять преходящую посленагрузочную ишемию миокарда и феномен «электрической гибернации» сегментов, косвенно отражающий наличие жизнеспособного (гибернирующего) миокарда, а также оценивать степень асинхронизма возбуждения сегментов ЛЖ, что может быть использовано в качестве дополнительных критериев прогноза неблагоприятного течения заболевания у больных ХСН, перенесших ИМ.

3. Доказано, что количественная оценка тяжести течения ХОБЛ и индивидуальных значений показателя ОФВ1, вместе с выявлением эхокардиографических признаков структурно-функциональных нарушений правых отделов сердца (в виде увеличения размеров ПЖ и ПП, повышения давления в ЛА или/и наличия парадоксального диастолического движения МЖП или трикуспидальной регургитации II-III степени) и оценкой некоторых клинических и электрокардиографических данных позволяет выделить группу больных ХОБЛ и ХЛС с повышенным риском дальнейшего неблагоприятного течения заболевания, характеризующегося быстрым прогрессированием ДН и правожелудочковой сердечной недостаточности и высокой частотой внеплановых госпитализаций и летальных исходов. Вероятность правильного прогноза достигает 80%.

4. Доказаны преимущества длительного (на протяжении 2-х лет) лечения больных, перенесших различные формы ИМ, ингибитором АПФ периндоприлом, неселективным вазодилатирующим б1-, в1,2-адреноблокатором карведилолом и пентоксифиллином, применение которых оказывает максимальное положительное действие на процесс постинфарктного и ишемического ремоделирования ЛЖ, приостанавливая процесс дальнейшего прогрессирования ХСН, снижая летальность, число повторных ИМ и частоту достижения комбинированной конечной точки, что во многом связано с выраженным антиишемическим действием карведилола и периндоприла, способствующих восстановлению функции жизнеспособного миокарда, ограничению активности нейрогормональных систем и провоспалительных цитокинов и улучшению коронарного кровотока.

5. Разработана оптимальная методика длительного комплексного медикаментозного лечения больных ХОБЛ и ХЛС, включающая иАПФ (периндоприл или лизиноприл), высокоселективный в2-адреномиметик пролонгированного действия салметерол (серевент) и противовоспалительные препараты: фенспирид (у больных ХОБЛ I-II стадии и компенсированным ХЛС) или ингаляционный ГКС флутиказон (у пациентов с ХОБЛ III-IV стадии и декомпенсированным ХЛС). Доказано, что систематическое применение комбинированной терапии сопровождается наиболее выраженным бронхолитическим и противовоспалительным эффектом и не только способствует уменьшению клинических признаков бронхообструктивного синдрома и ДН и улучшению показателей ФВД, но и оказывает положительное действие на процесс ремоделирования правых и левых отделов сердца, замедляет формирование и прогрессирование сердечной недостаточности и способствует небольшому снижению летальности пациентов с ХОБЛ III-IV стадии и декомпенсированным ХЛС.

Положения, выносимые на защиту

1. Независимо от формы перенесенного ИМ (крупно- или мелкоочаговой), у значительной части больных ХСН контрольной группы на протяжении 5 послеинфарктных лет наблюдается неуклонное прогрессирование сердечной и коронарной недостаточности, снижение толерантности к физической нагрузке, высокая частота повторных ИМ (31-36%) и летальных исходов (34-36%). Эти изменения ассоциируются с прогрессированием признаков постинфарктного и ишемического ремоделирования ЛЖ: увеличением систолического МС, ММЛЖ, сферизацией желудочка, расширением его полости и формированием умеренной систолической и выраженной диастолической дисфункции ЛЖ и ПЖ. На протяжении первых 2-х послеинфарктных лет летальные исходы, случаи выявления тяжелой ХСН III-IV ФК, снижения толерантности к физической нагрузке, а также диастолической и систолической дисфункции ЛЖ чаще наблюдаются у больных, перенесших «Q-ИМ», тогда как частота приступов стенокардии и число повторных ИМ выше у больных, перенесших «не-Q-ИМ». К концу 2-3-го года после ИМ разница в частоте выявления этих признаков у больных обеих подгрупп резко уменьшается, а к концу 4-5-го года наблюдения полностью нивелируется.

2. У больных ХСН, перенесших ИМ, быстрое прогрессирование ХСН, частое возникновение повторных ИМ и высокий риск летальных исходов, независимо от формы перенесенного ИМ (крупно- или мелкоочагового), ассоциированы с локализацией инфаркта или преходящей посленагрузочной ишемии миокарда в передней стенке ЛЖ, с отсутствием или малой выраженностью признаков «электрической гибернации» в сегментах, непосредственно граничащих с рубцовой зоной, и увеличением асинхронизма возбуждения сегментов передней стенки. Важными факторами, определяющими неблагоприятный прогноз заболевания, являются также III-IV ФК ХСН или ФВлж меньше 45%, выявляемые в первые 1-2 месяца после инфаркта, возраст больных старше 70 лет, наличие сопутствующих СД или АГ III степени, а также результаты оценки шкалы ШОКС, теста 6-минутной ходьбы, данных ХМ ЭКГ, и повышенная концентрация провоспалительных цитокинов в крови. Вероятность правильного прогноза с учетом приведенных признаков достигает 80-85%.

3. Высокий риск прогрессирования правожелудочковой ХСН и летальных исходов у больных ХОБЛ и ХЛС ассоциирован с наличием при первичном обследовании признаков выраженного бронхообструктивного синдрома и ДН, снижением ОФВ1 ниже 50%, увеличением СрДЛА > 24 мм рт. ст., возрастом больных старше 60 лет, а также с клиническими и ЭхоКГ-признаками систолической и диастолической дисфункции ПЖ, наличием эксцентрической ГПЖ и/или полной БПНПГ и повышенным уровнем провоспалительных цитокинов (ФНО-б и ИЛ-6). Положительная предсказательная ценность перечисленных критериев неблагоприятного прогноза достигает 73-90%.

4. Всем больным ХСН, перенесшим ИМ, независимо от его формы (крупно- или мелкоочаговой) показано длительное медикаментозное лечение иАПФ или БРА в сочетании с блокаторами адренергических рецепторов. Наибольшим клиническим эффектом обладает сочетанное применение иАПФ (например, периндоприла) и вазодилатирующего б1-в1,2-адреноблокатора карведилола, длительное применение которых оказывает максимальное положительное влияние на процессы постинфарктного ремоделирования ЛЖ и ПЖ и прогноз заболевания и отличается более выраженным антиишемическим эффектом по сравнению с терапией иАПФ или БРА и селективными в1-адреноблокаторами, что способствует достоверному уменьшению риска неблагоприятного течения заболевания и снижению летальности.

5. У больных ХОБЛ III-IV стадии и декомпенсированным ХЛС наибольшим клиническим эффектом обладает длительная медикаментозная терапия иАПФ (периндоприлом или лизиноприлом) и комбинированным препаратом серетидом, которая обеспечивает максимальный бронходилатационный и противовоспалительный эффект, способствует уменьшению признаков ДН, снижению СрДЛА, скорости дальнейшего прогрессирования процесса ремоделирования ПЖ и ЛЖ и клинических признаков ХСН и сопровождается снижением общей летальности и частоты достижения 2-й комбинированной конечной точки на 28-25% по сравнению с контрольной группой. У больных ХОБЛ I-II стадии и компенсированным ХЛС показана длительная терапия иАПФ в сочетании с селективным в2-адреномиметиком пролонгированного действия салметеролом и противовоспалительным препаратом фенспиридом, применение которых приостанавливает процесс ремоделирования сердца и препятствует появлению первых признаков правожелудочковой ХСН.

6. У больных ХСН, у которых определяется повышенный уровень провоспалительных цитокинов (ФНО-б >10 пг/мл и ИЛ-6 >12,0 пг/мл), в первую очередь у пациентов с ХОБЛ и ХЛС (независимо от стадии заболевания) и у пациентов, перенесших ИМ и имеющих признаки ХСН III-IV ФК по NYHA, дополнительное назначение пентоксифиллина в дозе 800 мг в сутки, обладающего выраженным антицитокиновым действием, способствует заметному улучшению качества жизни и еще большему уменьшению клинических симптомов ДН и ХСН, снижению давления в ЛА и улучшению диастолической функции ПЖ и ЛЖ, но не влияет на летальность больных и частоту достижения ими комбинированных конечных точек.

Внедрение в практику

Полученные результаты внедрены в практику лечебно-диагностической работы терапевтических отделений ГКБ №31 г. Москвы, ГЛПУ «Поликлиника 209» г. Москвы и в практику научной и учебной деятельности кафедры пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ГОУ ВПО «РГМУ Росздрава».

Апробация диссертации

Результаты работы доложены и обсуждены на объединенной научно-практической конференции сотрудников кафедры пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета РГМУ, и сотрудников терапевтических отделений ГКБ № 31 9 апреля 2010 г. Материалы исследования были доложены также на Всероссийской конференции с международным участием «Факторы риска, адаптация, первичная и вторичная профилактика хронических неинфекционных заболеваний» (г. Иваново, 2001), на Всероссийской ежегодной научной конференции «Спорные и нерешенные вопросы сердечной недостаточности» (М., 2003), на международной научно-практической конференции, посвященной памяти Маймонида (М., 2005), на Российском национальном конгрессе кардиологов и конгрессе кардиологов стран СНГ (М., 2007), на 1Х Всероссийском конгрессе Российского общества холтеровского мониторирования и неинвазивной электрокардиологии (РОХМИНЭ) «Неинвазивная электрокардиология в клинической медицине» (М., 2008), на научно-практической конференции, посвящённой 40-летию ГКБ №31 г. Москвы. (М., 2010).

Публикации

Всего по теме диссертации опубликована 31 печатная работа, в том числе 18 - в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, 7-ти глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Текст изложен на 368 страницах машинописи, иллюстрирован 25 рисунками и 134 таблицами. Список литературы содержит 471 российских и иностранных источников.

Содержание работы

Материал и методы исследования и лечения

В основу работы положены результаты длительного динамического клинико-инструментального наблюдения за 459 больными ХСН различной этиологии.

Исследование состояло из двух этапов. На первом этапе изучали основные закономерности формирования и прогрессирования ХСН и процесса ремоделирования левых и правых отделов сердца у 276 больных ИБС, перенесших различные формы ИМ (Q-образующего и не-Q-образующего ИМ), а также эффективность различных способов дифференцированной медикаментозной терапии сердечной недостаточности. «Q-ИМ» перенесли 130 чел., «не-Q-ИМ» - 146. Во всех случаях диагноз ИБС и перенесенного ИМ подтверждался документированными анамнестическими и клиническими данными, а также результатами ЭКГ- и ЭхоКГ-исследования. Диагноз ХСН ставился в соответствии с Национальными рекомендациями ВНОК/ОССН по диагностике и лечению ХСН 2006 г.

Критерии включения: 1) перенесенный за 1-2,5 месяца до включения в исследование первичный ИМ; 2) наличие у больных клинических и инструментальных признаков ХСН I-IV ФК по NYHА; 3) возраст от 45 до 75 лет; 4) наличие информированного согласия на продолжение исследования.

Критерии исключения: 1) повторный ИМ; 2) мозговой инсульт, перенесенный менее 6 месяцев назад; 3) тяжелые обструктивные заболевания легких с прогрессирующей ДН; 4) наличие органических поражений клапанов и врожденных заболеваний сердца, ГКМП, ДКМП или РКМП; 5) сахарный диабет I типа; 6) отказ больных от продолжения исследования и лечения после первичного обследования.

В зависимости от характера дальнейшей медикаментозной терапии, назначаемой после первичного обследования, все больные были разделены на 5 групп: больным 1-й (основной) группы (48 человек) в составе комплексной терапии назначался иАПФ периндоприл и один из селективных в1-адреноблокаторов; больным 2-й основной группы (40 человек) - БРА кандесартан в сочетании с одним из селективных в1-адреноблокаторов; больным 3-й основной группы (50 человек) назначали иАПФ периндоприл и неселективный б1-в1,2-адреноблокатор карведилол; больным 4-й основной группы (28 человек) назначали иАПФ периндоприл и карведилол в сочетании с пентоксифиллином (тренталом).

Контрольную группу составили 110 больных ХСН (52 пациента, перенесших «Q-ИМ» и 58 больных - «не-Q-ИМ»), которые по разным причинам, не зависящим от исследователей, не получали адекватного лечения современными ЛС, отказываясь от систематического лечения нейрогормональными препаратами и предпочитая «лечиться самостоятельно».

Таблица 1.

Сравнительная клиническая характеристика больных ХСН, перенесших ИМ

Примечание: разница всех показателей между группами статистически недостоверна (р >0,05)

По основным клиническим характеристикам больные 5 групп практически не отличались друг от друга (табл. 1).

На втором этапе исследования изучали основные закономерности формирования и прогрессирования ХСН у 183 больных ХОБЛ и ХЛС, а также эффективность длительной (на протяжении 2-х лет) дифференцированной медикаментозной терапии этих больных. Основными критериями включения больных в эту часть исследования явилось [GOLD, 2003; Чучалин А.Г., 2008]: 1) наличие достоверных клинических и инструментальных признаков ХОБЛ; 2) ОФВ1/ФЖЕЛ меньше 70% от должных величин; 3) наличие клинических и ЭхоКГ-признаков ХЛС; 4) информированное согласие пациента. Тяжесть течения заболевания оценивалась по классификации GOLD, пересмотра 2003 г. Критериями диагностики ХЛС являлись: 1) oбщепринятые клинические и инструментальные признаки ГПЖ и/или расширения полости ПЖ [GOLD, 2003]; 2) ЭхоКГ-признаки повышения СрДЛА >20 мм рт.ст.; 3) клинические признаки «застоя» в большом круге кровообращения; 4) ЭхоКГ-признаки систолической дисфункции ПЖ. В каждом конкретном случае клинико-инструментальная диагностика ХЛС основывалась на выявлении 2-х и более критериев, описанных выше.

Критериями исключения пациентов из исследования явились: 1) бронхиальная астма с частыми приступами удушья; 2) наличие сопутствующей тяжелой АГ. 3) мозговой инсульт, перенесенный менее 6-ти месяцев назад; 4) сопутствующее органическое поражение клапанов; 5) миокардит, перикардит или кардиомиопатии; 6) отказ больного от продолжения исследования.

Все больные были разделены на 4 группы. Больные 1-й группы (46 человек) в составе комплексной терапии регулярно получали высокоселективный в2-адреномиметик пролонгированного действия салметерол (серевент фирмы Glaxo Wellcome, Великобритания) в дозе 50 мкг 2 раза в сутки, а также противовоспалительные препараты: фенспирид (эреспал фирмы Servier, Франция) в дозе 80 мг 2 раза в день (пациенты с ХОБЛ I-II стадии и компенсированным ХЛС) или ингаляционный ГКС флутиказон (в составе комбинированного препарата серетида фирмы Glaxo Wellcome) в дозе 250 мкг 2 раза в сутки (больные ХОБЛ III-IV стадии и декомпенсированным ХЛС). Больные 2-й группы (50 человек) лечились комбинацией из 3-х препаратов: бронхолитика салметерола, противоспалительных препаратов (фенспирида или флутиказона), а также ингибитора АПФ - периндоприла (престариума фирмы Servier, Франция) в дозе 4 мг в сутки или лизиноприла (диротона фирмы Gedeon Richter, Венгрия) в дозе 10 мг 1 раз утром.

Пациенты 3-й группы (42 человека) в составе комплексной терапии получали выше описанную комбинацию салметерола и противовоспалительных препаратов (фенспирида или флутиказона) в сочетании с иАПФ (периндоприлом или лизиноприлом), а также дополнительно - пентоксифиллин (трентал фирмы Sanofi Aventis) в дозе 400 мг 2 раза в день. Трентал назначался курсами по 4-6 недель с перерывом 2 недели. При необходимости все больные периодически, особенно в начале исследования, дополнительно получали селективные в2-симпатомиметики короткого действия, М-холинолитики (атровент) или теопэк, а в период обострения заболевания - антибиотики и муколитические средства, а пациенты с декомпенсированным ХЛС - мочегонные средства и сердечные гликозиды.

В контрольную группу включены 45 больных ХОБЛ и ХЛС, лечение которых по разным причинам, не зависящим от исследователей, не включало длительного регулярного приема салметерола, флутиказона, фенспирида и/или ингибиторов АПФ, а также пентоксифиллина.

По основным клиническим характеристикам в момент первичного обследования больные всех 4-х групп мало отличались друг от друга (табл. 2).

Длительность наблюдения больных ХСН, перенесших ИМ, контрольной группы составила 5 лет, а остальных пациентов, в том числе больных ХОБЛ и ХЛС, - 2 года. У всех обследованных больных оценивалась частота достижения нескольких конечных точек: летального исхода, внеплановой госпитализации в связи с повторным ИМ, обострением ХОБЛ или усугублением признаков ХСН, а также комбинированных конечных точек (летальный исход или/и внеплановая госпитализация). Тяжесть клинических проявлений ХСН у больных, перенесших ИМ, оценивали с использованием шкалы ШОКС [Мареев В.Ю., 2004], а клинической симптоматики ХОБЛ - по бальной системе, предложенной Е.И.Шмелевым (2002).

Таблица 2.

Сравнительная клиническая характеристика больных ХОБЛ и ХЛС

Примечание: Разница всех показателей 4-х групп статистически

недостоверна (р >0,05).

В работе использовалась стандартная методика ЭхоКГ-исследования на аппаратах «Acuson-128 XP» (США) и Sonoage 4800 (Ю.Корея) с определением общепринятых показателей, характеризующих систолическую и диастолическую функцию ЛЖ и ПЖ [Рыбакова М.К., Алехин М.Н., Митьков В.В., 2008; Струтынский А.В., 2008 и др.], а также СрДЛА по методике A. Kitabatake. Суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру проводили на приборе «Schiller CS-100» по общепринятой методике [Аронов Д.М., Лупанов В.П., 2003]. Толерантность к физической нагрузке определяли по результатам теста 6-минутной ходьбы и на велоэргометре фирмы «Schiller CH-6340 BAAR»(Швейцария). Исследование ФВД у больных ХОБЛ и ХЛС проводили на компьютерном спирографе «Master Sereen» фирмы Erich Jaeger (Германия) с автоматическим определением основных параметров кривой зависимости «поток/объем» и расчетом общепринятых показателей ФВД. Для определения обратимости бронхиальной обструкции у больных ХОБЛ использовали бронходилатационный тест с сальбутамолом. Многополюсное автоматическое ЭКГ-картирование сердца выполнялась на аппарате PREDICTOR BSM-32 (США). У части больных ХСН, перенесших ИМ, проводилась селективная КАГ по Сельдингеру и нагрузочная сцинтиграфия миокарда с 201Тl. Количественное определение провоспалительных цитокинов (ФНО-б и ИЛ-6) в плазме крови определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа на спектрофотометре типа Multiskan (ThermoLabSystems, Германия) с использованием реактивов BioSourse.

Статистическая обработка полученных результатов производилась в программной среде Microsoft Excel (2003) и включала в себя определение средних значений параметров (М), среднего квадратичного отклонения (±у), ошибки средней (±m), критерия Стьюдента (t), коэффициента достоверности отличий групп (р <0,05) и коэффициента парной корреляции (r).

Результаты исследования

Основные закономерности прогрессирования ХСН у больных, перенесших Q-образующий и не-Q-образующий ИМ

Рис. 1. Летальность(%) Рис. 2. Повторные ИМ (%) Рис. 3. Длит-ть ишемии (ХМ)

Основные закономерности прогрессирования ХСН и ИБС после перенесенного ИМ были изучены нами у 110 больных ХСН контрольной группы, из которых 52 пациента перенесли «Q-ИМ» и 58 - «не-Q-ИМ».

В течение первого послеинфарктного года недостоверно (р >0,1) преобладала летальность больных, перенесших «Q-ИМ», однако уже через 2 года число умерших в обеих подгруппах выравнивалось, а на протяжении 4-5-го года летальность больных, перенесших «не-Q-ИМ», даже несколько превышала таковую у пациентов с крупноочаговым ПИКС (рис. 1). Существенной разницы в общей 5-летней летальности и причинах смерти больных обеих подгрупп выявлено не было (36,5% и 34,5%), хотя повторные ИМ как причина смерти преобладали в подгруппе больных, перенесших «не-Q-ИМ» (рис. 2), у которых на протяжении 5 лет повторные ИМ развивались несколько чаще (36,2%), чем у больных, перенесших «Q-ИМ» (30,8%) (р >0,05). По данным ХМ ЭКГ вскоре после выписки из стационара число эпизодов болевой и безболевой ишемии миокарда и их средняя длительность были значительно более выражены у больных, перенесших «Q-ИМ», что отражало тяжесть исходного нарушения коронарного кровотока и значительное снижение коронарного резерва у этих больных. Однако уже через 1 год после ИМ у пациентов, перенесших «не-Q-ИМ», опережающими темпами нарастали все признаки преходящей ишемии, так что к концу 5-летнего периода наблюдения происходило полное нивелирование первоначальной разницы в тяжести нарушений коронарного кровотока у больных обеих подгрупп (рис. 3).

К моменту выписки больных из стационара у больных, перенесших «Q-ИМ», средние значения ФК ХСН по НИХА (2,21±0,3) в 1,2 раза превышали таковые у пациентов с мелкоочаговым кардиосклерозом (1,84±0,2) (р >0,05). Однако уже в конце 2-го года наблюдения разница значений ФК резко уменьшалась, а к концу 4-5-го года наблюдения средние значения ФК ХСН (2,48±0,2 и 2,55±0,3), значения шкалы ШОКС (6,7±0,5 бал. и 6,6±0,4 бал.), результаты нагрузочных тестов (табл. 3) и частота достижения комби-

Рис.4. Динамика ФК ХСН нированной конечной точки у больных, перенесших различные формы ИМ (98,1% и 96,4%), практически не отличались друг от друга.

Таблица 3.

Динамика результатов теста 6-минутной ходьбы у больных ХСН

Примечание: * и штриховкой обозначены статистически достоверные отличия (р <0,05) с исходными данными.

Таким образом, в целом тяжесть течения ИБС и ХСН у пациентов, перенесших «не-Q-ИМ», немногим отличалась от таковой у больных с крупноочаговым рубцовым поражением ЛЖ. Можно предположить, что во многом это связано с многососудистым атеросклеротическим поражением КА [Каллаева А.Н., 2005], а также со своеобразной незавершенностью окклюзионного процесса в КА, которая характерна для «не-Q-ИМ» [Ройтберг Г.Е., Струтынский А.В., 2003; . Park S.E. et al. 1990; Cools F.J., 1992; Braunwald E. 2000], что сопровождается выраженной нестабильностью коронарного кровотока в инфаркт-связанной КА и приводит, по меньшей мере, к более частому возникновению повторных ИМ или эпизодов нестабильной стенокардии [Тамберелла М.Р. с соавт., 2000].

Таблица 4.

Сравнение результатов первичного и повторного (через 5 лет после ИМ) ЭхоКГ-исследования ЛЖ у б-ных контрольной группы, перенесших различные формы ИМ

Примечание: знаками * и #, а также штриховкой обозначены статистически достоверные отличия (р <0,05 и р <0,01) от нормы при первичном исследовании.

Эти данные подтверждались результатами динамического ЭхоКГ-исследования. Так, при первичном исследовании у пациентов контрольной группы выявлялось статистически значимое увеличение ММЛЖ, индекса сферичности и размеров ЛЖ, систолического МС и признаки выраженной диастолической дисфункции ЛЖ, преимущественно по типу замедленной релаксации (табл. 4). Наблюдалось также небольшое, но достоверное увеличение СрДЛА, размеров полости ПЖ и ПП и признаки диастолической дисфункции ПЖ I типа. При этом у больных, перенесших «Q-ИМ, выявлялись наиболее значительные нарушения, сформировавшиеся в остром и подостром периодах ИМ [Белов Ю.В., Вараксин В.А. , 2002; Васюк Ю.А., 2003; Рябова Т.Р. с соавт., 2003; Беленков Ю.Н. с соавт., 2006].

В процессе 5-летнего наблюдения практически у всех больных контрольной группы выявлялось прогрессирование ГЛЖ, выраженный процесс сферизации, постепенное увеличение систолического и диастолического размеров ЛЖ, а также систолического МС, который, как известно, является ключевым фактором, инициирующим процессы ремоделирования ЛЖ [Беленков Ю.Н. с соавт., 2002; Бокерия Л.А. с соавт., 2002; Ускова О.В., 2003] и стимулирующим активацию тканевых нейрогормональных систем и выработку эффекторов, «запускающих» длительный процесс структурно-функционального ремоделирования сердца [Blaufarb I.S., Sonnenblick E.H., 1996]. Прогрессировала также диастолическая дисфункция ЛЖ, причем у части больных обеих подгрупп признаки диастолической дисфункции ЛЖ I типа трансформировались в более неблагоприятную в прогностическом отношении дисфункцию II (рестриктивного) типа [Васюк Ю.А., 2003], отражая увеличение числа пациентов с признаками ХСН III ФК. При этом различия между двумя подгруппами больных к концу 5-летнего периода наблюдения почти полностью нивелировались.

В связи с этим большой интерес представляло изучение наиболее значимых факторов риска дальнейшего неблагоприятного течения у больных ХСН, перенесших различные формы ИМ. Было показано, что независимо от формы перенесенного ИМ, неблагоприятное течение заболевания (летальные исходы и/или внеплановые госпитализации в связи с усугублением признаков ХСН или повторными ИМ) достоверно чаще (в 70,4% случаев; р <0,05-0,01) выявлялось у пациентов с признаками ХСН III-IV ФК по NYHA во время первичного исследования, более высокими значениями ШОКС (>4,5 баллов), низкими показателями теста 6-минутной ходьбы (дистанция <300 м), мощности нагрузки при ВЭП (<100 Вт), сниженной ФВлж (<45%) и при суммарной длительности преходящей ишемии миокарда во время ХМ ЭКГ более 12 мин в сутки. Отрицательное влияние на прогноз оказывали также возраст > 70 лет, передняя локализация инфаркта, наличие у больных до возникновения ИМ СД II типа, тяжелой АГ III степени, стенокардии напряжения или ХСН III-IV ФК и другие ФР. Однако несмотря на высокую положительную предсказательную ценность (от 73% до 100%) и специфичность перечисленных ФР (от 81 до 100%), их чувствительность (частота выявления признака в гру...